A szívműködés molekuláris biológiája
Szív feladata, munkája A szív egy életen át, pihenés nélkül működő szabályozott ritmussal rendelkező kettős izompumpa, amely, jobb oldalán a vért oxigén frissítés céljából a tüdő felé pumpálja, a bal oldaláról pumpált vér a test minden régiójába eljut. A szív egy ritmuson belüli összehúzódását és elernyedését harmonizált ion áramlások (Na+, K+, Ca2+) vezérlik. Egy élettartam alatt (kb. 70 év) 3 milliárd ciklusban átlagban 10 millió hlnyi vért mozgat meg.
A szív pumpa funkciója
Szívizom felépítése
A szívizom szöveti jellemzése
Az Ebert-féle vonalak
A miofibrillum alapegysége a szarkomer
Izolált szívizomsejtek
Szívizomsejtek (kardiomiociták) jellemzői
A szívritmus generálása, terjedése
Szinusz-csomó→AV-csomó →His-köteg →Tawara-szárak →Purkinje-rostok Az akciós hullámokat időfüggvényében a test felületén detektálva EKG görbét kapunk.
A pacemaker (ritmusgeneráló) sejtek jellemzői
Szívfal ingervezetése: Purkinje-rostok
A szívritmus külső idegi befolyásolása
Szimpatikus
Paraszimpatikus
A szívizom működésének jellemzői Működésük átmenetet képeznek a harántcsíkolt és a simaizom között. Akaratunktól független, gyors működésűek (automácia). cia Nagy erőkifejtésre képes és sohasem fárad el. A refrakter stádium már az elernyedés kezdetén fellép, ezért tetániás kontrakció nem hozható létre. A szívizom a "minden vagy semmi" semmi elv alapján működik (már a küszöbinger is maximális kontrakciót vált ki, a küszöbinger megegyezik az inger maximummal).
Ionok eloszlása az izomsejten belül és kívül nyugalmi állapotban
Szívizom akciós potenciálja
A váz és a szívizom akciós potenciáljának jellemző különbségei
A váz- és szívizom refrakter stádiumának különbsége
Időtartambeli különbség
Szívizom akciós potenciálját kialakító ionáramok
Az akciós potenciált kialakító fő ioncsatornák
Fő kamrai ionáramok génjei
Elektromos szinapszis Ingerület gyors terjedése sejtről sejtre
Az izom működés alapja: a szarkomer rövidülése
A mikrofilamentumok szerkezete
Az aktin és miozin kapcsolódása az izom működés során
Ca2+ jel mint kritikus tényező
Az izom kontrakció alapja: a Ca2+ jel szabályozása a citoplazmában
Az izom kontrakció alapja: a Ca2+ jel szabályozása a citoplazmában
Izom energetikája
Folyamatosan L-tejsav termelődik a laktát-dehidrogenáz nevű enzim (LDH) hatására biológiai erjedés, metabolizmus (lebontás) vagy munkavégzés során. Koncentrációja viszonylag állandó, mert képződésével azonos ütemben kerül lebontásra monokarboxilát-transzporterek és a szövetek oxidatív képessége miatt.
A szív afféle „mindenevő”: 60-80%-ban zsírsavak, 20-30%-ban szénhidrátok és 0-10%-ban fehérjék, laktát, ketontestek égetéséből fedezi energiaszükségletét. A zsírsavak oxidációja nagy mennyiségű energiát termel, azonban a folyamat fajlagos oxigén igénye magasabb. A szénhidrátok égetésével egységnyi oxigénre vetítve kb. 15%-kal több energia nyerhető. A kontraktilis funkciót fenntartó kémiai energia az ATP-ből származik. A szívben az ATP elsősorban a szénhidrát- és zsírsav anyagcseréből származik. A glükóz metabolizmus másik fő útja a glükóz oxidációja, ja melynek során képződő pyruvátot a mitokondrium felveszi és beépíti a pyruvátdehydrogenáz komplexbe. Az enzimkomplex terméke az acetyl koenzim (CoA), mely a mitokondriumban metabolizálódik, és ATP termelést eredményez.
A glükóz oxidáció zavara tejsav felszaporodást idéz elő, ami tovább fokozza a zsírsavbontást. Mindezek következtében a szív energiaigényének kielégítése szinte teljes mértékben a zsírsavak oxidációjától függ. Ez a túlzott függés vezethet a kontraktilis diszfunkció kialakulásához. Minél inkább a zsíranyagcsere felé tolódik el az energiatermelés, annál inkább gazdaságtalan, drága és mégsem elegendő az ATP termelés. Igen erőteljes az eltolódás az anaerob glikolízis felé és hamar kialakul intracelluláris acidózis és laktátszaporulat. tszaporulat A H+ és Ca2+ ionok intracelluláris felhalmozódása mellett nagyobb mennyiségű ATP-re van szükség a szarkoplazmatikus Ca2+ pumpa működéséhez a kémiai munkára. Ennek következtében kevesebb energia marad a összehúzódásra, ezért pl. cukorbetegekben az iszkémiás elváltozások is súlyosabbak. Reperfúzió alkalmával a piruvát lebomlása, valamint a szív mechanikai hatékonysága csökkent mértékű marad, marad a nagyarányú zsírsav oxidáció miatt az oxigén felvétel magas szintet ér el. A reperfúzió során a szabadgyök termelés további szöveti károsodást okoz.
Szívritmus zavarok (aritmia) Aritmiák: szabálytalan szívritmus amelyet az ingerület kialakulásának vagy vezetésének abnormalitásai okoznak. Normál frekvencia: 60-100/perc Tachykardia: > 100/perc (tolerábilis 100-150, intolerábilis > 150) Bradykardia < 60/perc (tolerábilis 40-60, intolerábilis < 40)
Szívritmuszavar - Aritmia Az szív szabálytalan (nem ritmusos) működése által a szív pumpafunkciója gyengülhet. Az aritmia kétféleképpen gyengítheti a pumpafunkciót: - Ha a szívverés túl gyors, gyors a szív nem tud megfelelő mennyiségű vérrel megtelődni, a telítődésre nem jut elegendő idő, - Ha a szívverés túl lassú, a szív nem tud elegendő mennyiségű vért keringtetni, vagy működése koordinálatlanná válik. Bármelyik mechanizmussal lép fel a ritmuszavar, ha a szív nem tudja a megfelelő keringést fenntartani, a betegség tünetei a szívelégtelenségben jelentkeznek.
Aritmiák (arrhytmiák) típusai Szupra ventricularis aritmiák Pitvari eredetű ritmus zavarok Sinustachycardia Pitvarfibrilláció Sinusbradycardia
Kamrai aritmiák Kamrai extrasystolék Kamrai tachycardia Akut myocardialis infarktusban a kamrai tachycardiák általában polimorf morfológiát mutatnak. A szerzett hosszú-QT-szindrómának létezik egy újonnan felismert formája, amikor az infarktusban egyébként jól ismert QT-megnyúlás az infarktus akut szakaszában pauza dependens torsade de pointes polimorf kamrai tachycardia felléptéhez vezethet: akut infarktusban jelentős QT-megnyúlást észlelünk a hosszabb pauzát követően.
Aritmia kiváló és hajlamosító tényezők Életkor. A kor előrehaladtával a szívizom természetes módon meggyengül, és veszít rugalmasságából. Ez befolyásolhatja az elektromos impulzusok vezetését. Genetikai adottságok. A veleszületett szívbetegségek befolyásolhatják a szív elektromos működését. Koszorúér betegség, más szívbetegségek, korábbi szívműtét. A beszűkült koszorúerek, a szívinfarktus, a billentyűbetegségek, a korábbi szívműtét, a kardiomiopátia és más szívkárosodások bármilyen típusú aritmia rizikótényezői lehetnek. Pajzsmirigy betegségek. Ha a pajzsmirigy túl sok hormont termel, az anyagcsere felgyorsul. Ez gyors, illetve szabálytalan szívverést okozhat, ami igen gyakran pitvarfibrillációvá alakul át. Ha a pajzsmirigy hormonszint alacsony, az bradycardiát (lassú szívverést) eredményezhet.
Aritmia kiváló és hajlamosító tényezők Gyógyszerek és gyógyhatású készítmények. A különböző vény nélkül kapható köhögéscsillapító, illetve megfázás elleni gyógyszerek efedrin tartalmuk révén, továbbá. néhány vényköteles gyógyszer aritmia kialakulását eredményezheti. Magas vérnyomás. A magas vérnyomás fokozza a koszorúér betegség kialakulásának kockázatát, továbbá a bal kamra fal megvastagodásához vezethet, ami a szív elektromos ingerületvezető képességét befolyásolhatja. Elhízás. Amellett, hogy a koszorúér betegség kialakulásának egyik rizikófaktora, az elhízás önmagában is növelheti az aritmia kialakulásának kockázatát. Cukorbetegség. Mind a koszorúér betegség, mind a hipertónia kialakulásának kockázata magasabb a kezeletlen cukorbetegség esetén. Emellett az időszakosan kialakuló alacsony vércukorszint is (hypoglykaemia) aritmiát provokálhat.
Obstruktív alvási apnoe. Ez a rendellenesség bradycardiát és pitvarfibrillációs epizódokat hozhat létre. Az ion szintek felborulása. A különböző ionok, például a kálium, a nátrium, a kalcium és a magnézium az ingerület keletkezéséhez és az ingerület vezetéséhez elengedhetetlenek. A túl magas vagy túl alacsony ionszint befolyásolhatja a szív elektromos aktivitását, és hozzájárulhat az aritmia kialakulásához. Alkoholfogyasztás. Túlzott alkoholfogyasztás számos olyan tényezőt befolyásolhat, amelyek aztán módosítják a szív elektromos ingerületvezetését, ezáltal fokozva a pitvarfibrilláció kialakulásának kockázatát. A krónikus alkoholfogyasztás kardiomiopátiát okozhat, illetve deprimálhatja a szív működését. Mind a két tényező szívritmus zavar kialakulásához vezethet. Különböző stimulánsok használata. A koffein és a nikotin használata korai szívütéshez vezethet, ez által súlyosabb aritmiák kialakulásával szemben érzékenyíti az embert. A kábítószerek alkalmazása alapjaiban befolyásolhatja a szív működését és többféle aritmia kialakulásához, illetve hirtelen szívhalálhoz vezethet. És a stressz
A hirtelen szívhalál Hirtelen szívhalálnak nevezik azt, ahol a tünetek fellépése és a halál bekövetkezése között maximálisan egy óra telik el. A hirtelen szívhalál hátterében mindig szívritmuszavar áll. Az esetek nagy részében ez kizárólag elektromos úton kezelhető ritmuszavart, leggyakrabban kamrai fibrillációt jelent. Magyarországon évente 26 ezer, tehát naponta 70 ember életét követeli, és ezzel vezeti a halálozási okok statisztikáját. Minden segítség nélkül eltelt perccel 10 százalékkal csökken az életesély, 3-5 percen túl pedig agykárosodás következik be. A hirtelen szívhalál nem csak a sportolókat fenyegeti, mégis ezekre az esetekre kapja fel a fejét a világ. Elég, ha Fehér Miklós vagy Kolonics György tragikus halálára gondolunk.
Hosszú QT szindróma Hosszú QT-szindrómában szenvedő beteg torsade de pointes ritmusa.
A megnyúlt QTc-vel járó hosszú QT-szindrómának veleszületett és szerzett formája is van. A QT-intervallum a kamrai aktivációt és repolarizációt jelzi. A QT távolság megnyúlása (az ún. hosszú QT szindróma) a repolarizációban részt vevő K+csatornák csökkent működését jelzi. Veleszületett forma A veleszületett hosszú QT-szindróma gyakorisága etnikai hovatartozástól függetlenül 1:5–10 ezer. A veleszületett QT szindrómában szenvedő betegek mintegy 33%-a tünetmentes, azonban ők is ki vannak téve a hirtelen halál kockázatának. A további 67%-nak vannak tünetei főként syncope, görcsök, palpitáció, amelyet gyakran megerőltető torna, úszás, emocionális stressz hatás vagy hirtelen hanghatás vált ki, azonban néha spontán vagy alvás alatt is előfordulhatnak.
Újszülöttkori hosszú QT-szindróma Az újszülöttek és a csecsemők QTc-intervalluma valamivel hosszabb. A második posztnatális hónapban a QTc fiziológiásan megnyúlik, hossza a második és harmadik hónap között a legnagyobb, és a hatodik hónap környékére tér vissza a születéskori értékre.
A szülés utáni első héten a QTc normális tartományának felső határa 0,47 s, és korai csecsemőkorban 0,45 s. Néhány közölt adat szerint az összetett (kompound) heterozigóták vagy két különböző gén mutációjával rendelkezők esetén valószínű a hosszú QT-szindróma súlyos formáinak kialakulása, korai és súlyos manifesztációkkal.
Szerzett forma Számos gyógyszert kapcsolatba hoztak a QTc megnyúlásával.: Anti-anginás szerek, Antiaritmiás szerek Antimikrobiális (erythromycin, cotrimoxazol) Gombaellenes, Egyes antidepresszívumok, Antihisztaminok, Antipszichotikum, Lipidcsökkentő szerek, Orális antidiabetikum, szerves foszfátok, stb Ez egy reprezentatív, ám korántsem teljes lista.
A veleszületett hosszú QT szindrómához kapcsolódó gének
A hosszú QT szindróma diagnosztikai kritériumai
Romano-Ward szindróma A hosszú QT szindróma leggyakoribb előfordulása. Az állapot a normál szívritmus megszakadása idézi elő. Ez a rendellenesség a hosszú QT azon formája, amelynél a szívdobbanások között a szívizom hosszabb ideig töltődik újra. A kezeletlen szívritmus ájuláshoz, szívrohamhoz vagy hirtelen halálhoz vezethet. Öröklődés: Autoszomálisan domináns módon öröklődik, ez az öröklődő hosszú QT szindróma legáltalánosabb formája, minden 5000 emberből 1-et érint, bár a legtöbb érintett ember soha nem tapasztalja a szindróma egyetlen tünetét sem. Okok: A KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNQ1, és SCN5A gének mutációi okozzák a Romano-Ward syndrome. Ezek a gének fehérjéi a normál szívműködés fenntartásához pozitív töltésű ionokat szállítanak a membránon keresztül ki és be (K+, Na+). Mutációik megváltoztatják az ioncsatornák struktúráját és funkcióját, amely az RW szindrómát jellemző abnormális szívritmusához vezet.
Ismertebb kritikus LQT mutációk LQT1 LQT1 a leggyakoribb típusa a hosszú QT szindrómáknak, kb. 30 to 35%-a az összes esetnek. Az LQT1 génje a 11 kromoszómán a KCNQ1, KCNQ1 amely a szívben erősen expresszálódó KvLQT1 felszültség-szabályozott kálium csatornát kódolja. A KCNQ1 gén mutációja autoszómális domináns vagy autoszómális recesszív módon is öröklődhet egy családban. Az gén autoszómális recesszív mutáció esetén a KVLQT1 génben a homozigóta mutációk erős QT intervallum eredményeznek a közel teljes IKs csatorna funkció kiesése miatt és ehhez társuló tünetek a kamrai aritmiák és kongeniális süketség. Ezen LQT1 úgy ismert mint Jervell and LangeNielsen szindróma. Az LQT1-es betegek epinephrin injekciókra paradox QT intervallum megnyúlással reagálnak.
Ismertebb kritikus LQT mutációk Jervell and Lange-Nielsen szindróma esetén, az egyes szívdobbanások között több időt vesz igénybe a szívizom repolarizációja. Ha nem kezelik a szabálytalan szívritmust, akkor ez ájulásokhoz, szívrohamokhoz vagy hirtelen szívhalálhoz vezethet. A KCNE1 and KCNQ1 gének specifikus pont mutáció okozzák. A kezeletlen betegek kb. 50%-a 15 éves kora előtt ventrikuláris aritmiákban hal meg. LQT2 Az LQT2 típus a második leggyakoribb hosszú QT szindrómához kapcsolatos gén társul, az esetek 25-30%-t adják. A hosszú QT szindróma ez a formája a leggyakrabban a humán 7 kromoszóma ether-a-go-go related gene (HERG) mutációjából ered. A HERG gén (szintén ismert mint KCNH2) egy gyors komponense a kálium kiegyenlítő áramnak (IKr). (Az IKr áram felelős főleg a szívizom akciós potenciál befejezéséért, így a QT intervallum hosszáért.). A normálisan működő HERG gén védő hatású a depolarizációt követő korai szakaszban.
Ismertebb kritikus LQT mutációk LQT3 A hosszú QT szindróma LQT3 típusa Na+ ion csatorna alfa alegységét kódoló gén mutáció eredménye. Ez a gén a 3. kromoszóma rövid karján lokalizálódó SCN5A. Az SCN5A mutációi okozzák az ún. Brugada szindrómát, szív ingerület vezetésből eredő betegséget és dilatációs kardiomiopátiát. A Brugada szindróma a genetikai eredetű betegség, amelyet abnormális abnormális elektrokardiogram (EKG) jellemez és ventrikuláris fibrillációk kiváltásával megnöveli a hirtelen szívhalál kockázatát. 1992-ben a Brugada testvérek írták le.
LQT7 Andersen-Tawil szindróma is egy autoszómális domináns formája az LQTS-nek amelyhez csontváz deformitások társulhatnak.
Iszkémia
Iszkémia (Ischaemia): lokális szívizomszövetet érintő vérellátási hiány. Az iszkémia során kialakuló oxigén ellátási zavar különböző elváltozásokat eredményez. A szívizom iszkémiás megbetegedések az egyik leggyakoribb halálokot jelentik Magyarországon. Kiváltó ok: A vérkeringés helyi akadályai idézik elő Ilyenek: az artériák szűkülése azok izomzatának működése folytán, pl. Koszorúér artériák betegsége (CAD). Az edényfalak kóros megvastagodása (pl. atherosclerosis), összenyomása, (pl. daganat által) az véredény elzáródása vérrög vagy más, a vérkeringésbe jutó test által.
A vérellátás szünetelésnek vagy megszűnésének alapproblémája: A myocardium vérigényének és vérellátás közötti egyensúly felborul, ideiglenes vagy tartós szöveti hipoxia alakul ki. „Reverzibilis”, ha az iszkémia megszűnésével (reperfúzió) a normál metabolikus, funkcionális, elektrofiziológia állapot helyreállhat. „Irreverzibilis”, ha tartós iszkémia során szöveti nekrózis, infarktus alakul ki Sztenózis (érszükűlet) -> enyhe iszkémia Okkluzió (elzáródás) -> súlyos iszkémia A vérellátás elmaradása az oxidatív mediátorok felszabadulásával gyors szövetelhaláshoz vezethet -> a szívizomszövet esetében ez az infarktus. Angina pectoris: klinikai tünetegyüttes, melyet a szívizomzat (miokardium) vérellátási elégtelensége vált ki fő jellemzője az éles szorító mellkasi fájdalom
Iszkémia hatásai
A ritmus szabályozás eszköze: a pacemaker
Szívfunkció regenerációjának lehetőségei
Őssejt terápia mint szívfunkció regenerációjának ígéretes módszere
Több sejt típust és módszert javasolt a szív terápiára
Ős sejtek és progenitor sejtek autológ vagy allogén forrásból izolálhatók. A különböző eredetű ős- és progenitor sejtek különböző módszerekkel és parakrin hatásokkal differenciáltathatóak új pl. izom, endotel sejtekké. Stem-cell therapy for cardiac disease Vincent F. M. Segers & Richard T. Lee Nature 451, 937-942(21 February 2008) doi:10.1038/nature06800
Csontvelő a felnőtt multipotens őssejtek forrása
Az endogén szív regeneráció mechanizmusai és potenciális akadályai A szívizom sejtek többségében (kivétel embrionális időszak) nem rendelkeznek proliferációs, regenerációs képességgel. A csontvelő eredetű sejtek beinjektálását követően, nagyon alacsony arányban lehet kimutatni csontvelő sejtekből differenciált kardiomiocitákat, azok terminálisan differenciálódva keverednek a létező szívizom sejtekkel. A szívben szívizom (felnőtt) (cardiac stem cells (CSCs)) őssejtek léteznek, ugyanakkor a differenciálódásuk akadályai nem ismertek.
Az őssejt terápia kihívásai a szív betegségekben
A őssejtekkel végzett sikeres szív regenerációhoz folyamatos figyelmet igényel a sejt izolálástól a biztonságos hosszú távú (tartós) beépülésig.
A klinikai próbálkozások ős- vagy progenitor sejtekkel a szívizom regenerálásra
Figyelmeztetés: Életmódunkkal őrizzük meg (A) görbét, hogy ideje előtt ne következzen be (B) esemény!
A
B
