Trombofilie a tromboembolismus Jan Kvasnička,Trombotické centrum VFN, Praha
Úvod • Očekává se, že po objevu lidského genomu dojde v dalším desetiletí k zásadní změně i v stávajícím přístupu k onemocněním oběhové soustavy • v medicinské praxi převládne strategie t.zv. individualizované prevence, vycházející z reálné možnosti snižovat u každého jednotlivce vliv zevních rizik na vznik a rozvoj kardiovaskulárních chorob podle jeho geneticky podmíněné dispozice Collins FS: Shattuck lecture. NEJM,341,1999: 27- 8
• V tomto směru je perspektivní zejména individuální prevence tromboembolické nemoci • Jaký je současný stav ?
Incidence úmrtí na akutní infarkt myokardu, iktus a žilní trombózu v závislosti na věku u 100 000 obyvatel ročně VĚK 0 - 14 15 - 24 25 - 39 40 - 54
AIM 0,1 0,7 18,6 175,0
IKTUS 1,0 1,9 6,6 45,4
ŽT 0,6 20,2 39,3 74,2
SIG,Medische Registratie,Utrecht,1994
Výskyt ŽT (EPI-GATBO Studie) • Výskyt žilní trombózy je 1,24/1000 ročně a plicní embolie je 0,60/1000 ročně • Výskyt ŽT se u obou pohlaví zvyšuje se vzrůstajícím věkem - 1 případ ŽT / 100 osob starých 75 let a více ( Oger E. et al.,Thromb. Haemost., 83, 2000,p.657)
Roční výskyt žilního tromboembolismu u obyvatel Olmsted County, Minnesota, 196690, dle věku a pohlaví
Incidence žilních trombóz v České republice • 20 000 nových ŽT / rok • asi 25 000 osob s TEN je ročně hospitalizováno • v ambulantní praxi je léčeno asi 40 000 osob s chronickými komplikacemi / postrombotický sy, rekurence, aj./
Žilní trombóza: tvorba koagula za žilní chlopní při stáze krve 1. Pomalé proudění krve a stáza v žilních chlopních podporuje koagulaci
2. Fibrinová vlákna stabilizují krevní sraženinu
3. Růst trombu
DEFINICE TROMBOFILIE • trombofilie ( synonymum hyperkoagulační stav ) znamená zvýšenou dispozici k tvorbě trombů v cévním systémů , která předchází vlastnímu procesu trombogeneze
trombogeneze podnět trombofilie
trombus
ŽT je multifaktoriální onemocnění, jehož riziko se zvyšuje přítomností různých faktorů: Např. riziko ŽT je při FVL je asi 2 – 3x vyšší než bez této mutace, při kombinaci FVL a traumatu 8x vyšší a při kombinaci s OC již 30 x vyšší.
A) dědičné příčiny žilní trombofilie : • 1) zvýšení hladiny koagulačních faktorů
• 2) dysfunkce přirozených inhibitorů
koagulace • 3) selhání fibrinolýzy
• 4) metabolické poruchy- Lp(a), MTHFR • 5) jiné
Protitrombogenní - protektivní mutace: • Mutace genu inhibitoru tkáňového faktoru TFPI ( -33 T C ) - homozygoti CC mají zvýšenou hladinu celkového TFPI ( cca 80 -100 ng/ml), - homozygoti TT méně ( cca 65-72 ng/ml) - frekvence mutace v populaci : CC asi 10,2% , CT asi 43,3%, TT asi 46,5% (studie Pathros, Tromb.Haemost.,2002,s.195)
Dědičné trombofilie
Zvýšení hladiny koagulačních faktorů
mutace protrombinu 20210 G-A • porucha kontroly translace mRNA na produkovaný protein =
= hladina FII 130% • výskyt 1-2% v populaci, u ŽT 6% • riziko vzniku ŽT se zvyšuje 2-3x
Zvýšení hladiny FVIII F VIII
150 %
• porucha kontroly translace mRNA? nebo vliv vyššího věku ? , zánět ? • výskyt 11 % v populaci, u ŽT 25% • riziko vzniku ŽT se zvyšuje 6x, • klinicky je významná rekurence ŽT (27% po vysazení antikoagulancií za 2 roky léčby)
Zvýšení hladiny fibrinogenu : Fibrinogen 4 g/ l • mutace G 455-A genu pro beta řetezec , • (nebo vyšší věk , jedná se také o protein akutní fáze), • izoformy fibrinogenu A/´, která obsahuje přídatné vazebné místo pro trombin a F XIII, je pak rezistentní vůči fibrinolýze. ( normálně tvoří asi 15 % z celkového množství fibrinogenu).
Dědičné trombofilie
dysfunkce přirozených inhibitorů koagulace
Obr. 2.1.
AKTIVACE A REGULACE KREVNÍ KOAGULACE A FIBRINOLÝZY
Agregace trombocytů
XIa
GP IIb IIIa APC + Protein S
Fibrinogen destičky
IXa + VIIIa
GP IIb IIIa
Annexin V GP V
Trombomodulin
TF - VIIa
Xa + Va
Thrombin
Fibrin
Fibrinolysa
F XIIIa Antitrombin TFPI
TAFI
Vysvětlivky: TF - tkáňový faktor (tissue factor), TFPI - inhibitor kaskády tkáňového faktoru (tissue factor-pathway inhibitor), TAFI - trombinem aktivovatelný inhibitor fibrinolýzy (trombin-activatable fibrinolysis inhibitor), APC - aktivovaný protein C (activated protein C).
deficit antitrombinu • riziko ŽT zvyšuje 10x • výskyt v populaci 0,02 % , u ŽT v 1%, • snížení v graviditě, OC, HRT(estrogeny), při dysfunkci jater, nefrotickém sy, sepsi, (trombofilie pod 50% AT , u těhotných a při sepsi pod 80% AT). • zjištěno 92 různých mutací .
deficit proteinu C • je již známo 160 mutací genu PC,
• při deficitu PC je riziko ŽT 10 x vyšší, • v populaci se vyskytuje v 0,2–0,4 % osob, je zjistitelný u 3 % nemocných se ŽT • pozor při léčbě warfarinem ( PC je závislý
na vitaminu K )- kumarinová nekróza
Umístění Proteinu C na chromozomu 2
Protein C Mutace v homozygotní konstituci T->C => GAT->GAC => kys. Aspargová => kys. Aspargová Chromozom 2, exon 8 +214,D ->D
deficit proteinu S • deficit PS je nalézán asi u 1–5 % ŽT,
• zvyšuje 5-10x riziko ŽT. • volný PS se snižuje při zánětu ( vázán na C4BP), po estrogenech (gravidita,OC) • je závislý na vitaminu K , • má vyšší afinitu k C4BP.
rezistence na aktivovaný protein C je způsobena mutací genu pro F V : -a) bodovou mutací FV Leiden se záměnou argininu v pozici 506 za glutamin (F V R506Q) výskyt heterozygotů v populaci 8,7%, homozygot 1:5000, výskyt u osob s ŽT 20-40%, riziko vzniku ŽT zvyšuje 2-3x,(homozyg.80x)
Detekce mutace FV Leiden (Arg506Gln)
Dědičné trombofilie
dysfunkce fibrinolýzy
Zvýšení inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 • polymorfismus PAI-1: 4G/4G, je spojen se zvýšením hladiny PAI-1 a potlačením fibrinolytické aktivity • PAI – 1 je proteinem akutní fáze , zvyšuje se v těhotenství, u obesních osob s DM 2.typu
Polymorfismus PAI-1 (4G/5G) - výskyt v české populaci
PAI-1 (4G/5G) n= 4G/4G 4G/5G 5G/5G
Počet 1450 445 730 275
% 30,69% 50,34% 18,97%
Dědičné trombofilie
Metabolické poruchy
hyperhomocysteinemie způsobená homozygotní mutací termolabilní MTHFR C677 T, výskyt T/T 20% v populaci , klinicky nízké rel.riziko ŽT , narůst s karencí kys.listové – staří lidé, gravidita zvýšení tHcy >15 μmol/L : zátěž endotelu (PAI-1, TF , TFPI ) riziko ICHS, defektu vývoje neurální trubice aj.
Dědičné trombofilie
Jiné příčiny
dysfunkce , nebo deficit F XII deficit či dysfunkce F XII je spojena s poruchou fibrinolýzy ( vnitřní systém), pozor - nález prodloužení APTT
Prevalence různých druhů trombofilií u pacientů s žilním tromboembolismem • • • • •
APC rezistence (Faktor V Leiden) Mutace protrombinu G20210A Deficit antitrombinu III, PC, PS Hyperhomocysteinémie Antifosfolipidový syndrom
12 - 40% 6 - 18% 5 - 15% 10 - 20% 5 - 10%
Trombofilie
Získané , druhotné příčiny
B) získané příčiny žilní trombofilie • obecná rizika - vyšší věk , obesita, nehybnost, komprese cév ( let 5000 km) • zánět ( infekce, sterilní trauma a nekróza ) • antifosfolipidový sy ( SLE ) • jiné: rakovina, varixy, aneurysma, exogenní estrogeny( OC, HRT) , patologické těhotenství a j.
antifosfolipidový sy • V 80% žilní a arteriální trombóza ( APTT) • v 20% krvácení : inhibice F II ( PT ) nebo trombocytopenie • autoimunní onemocnění ( Ab proti annexinu V) • výskyt u nemocných s reumatickými chorobami pojiva ( SLE ). • v těhotenství se AF sy většinou poprvé manifestuje ( příčina potratu)
Reativní riziko ŽT u osob s Ca u Ca tl.střeva je 1,36, u Ca ledvin je 1,41, u mal.lymfomů je 1,8 ,
u pankreasu je 2,05 , u Ca ovaria je 2,16, u leukemií je 2,18, u Ca CNS je 2,37 u Ca dělohy je až 3,4 . (Thodiyil ,P.A., Kakkar, A.K.: Throm.Haemost., 87,2002,s. 1076-1077)
Profylaxe a léčba ŽT s LMWH • Profylaxe – dle výrobce ( clexane 40 mg /24 hod s.c.) inhibice FXa 0,2 – 0,4 j/ml • Terapie - clexane 1 mg /kg po 12 h s.c. 1,5 mg/ kg 24 h s.c. inhibice F Xa 0,5 – 1,2 j/ml Pozor ! Odběr za 3-4 hod po poslední s.c. aplikaci
Trombofilie v gynekologickoporodnické praxi U žen ve věku 15 - 35 ( 44) let : • hrozí výskyt ŽT při kombinaci protrombotického rizika OC a dědičných či získaných rizik TEN • U těhotných žen hrozí riziko ŽT a AT (preeklampsie ) u žen s dědičnými a získanými riziky,eventuelně DIC sy. U žen ve věku 44-65 let ( v klimakteriu) • po HRT hrozí riziko ŽT a aterotrombózy.
Doporučení ACCP 2012 vycházejí z faktu, že těhotenství zvyšuje riziko TEN , zejména : • u žen, které do těhotenství užívaly antikoagulační léčbu a pak ji vysadily a • u žen s deficitem AT III, AF sy nebo opakovanou ŽT je doporučena profylaxe hepariny během celé gravidity, • za rizikové se považuje šestinedělí, kdy se doporučuje antikoagulační léčba ve všech případech zjištěné dědičné trombofilie , • Při nálezu asymptomatické dědičné trombofilie - F V Leiden, nebo mutace F II je doporučena jen dispenzarizace během gravidity.
orální kontraceptiva a risiko trombofilie: a) ve věku 16-24 let rel.riziko ŽT při O.C. 1.0-2.6,
b) OC v kombinaci s mutací FV Leiden
však relativní risiko ŽT zvyšují 30x, c) progestiny 3.generace (desogestrel, gestogen, norgestimat) zvyšují riziko ŽT proti progestinům 2.generace 2x (Helmerhost F.M. et al., Thromb.Haemost.78,1997:327)
Studie Cílem studie bylo odpovědět na dvě otázky:
• kdy se poprvé objeví ŽT u nositelů mutace FVL, když u starých osob FVL neznamená vyšší riziko? • existuje rozdíl mezi ženským a mužským pohlavím ve výskytu ŽT u nosičů FVL vzhledem k věku , respektive vlivu exogenních estrogenů ?
Metody u 496 nositelů mutace FVL (209 mužů a 287 žen), kteří byli léčeni pro ŽT v Trombotickém centru VFN a IKEM Praha bylo zjišťováno kdy měli poprvé ŽT. • Mutace FVL byly stanoveny pomocí klasické DNA amplifikace a enzymové restrikční analýzy nebo pomocí PCR v reálném čase (Light cycler®).
Výskyt první ŽT u mužů s mutací faktor V Leiden
Výskyt první ŽT u žen s mutací faktor V Leiden
Nová antitrombotika po r.2000 Koagulační kaskáda Zahájení koagulace
TF/VIIa X
IX IXa VIIIa
Propagace
Apixaban Otamixaban
Xa
Rivaroxaban
Va
II Účinek trombinu Fibrinogen TF: Tkáňový faktor TFPI: inhibitor TF
IIa
Dabigatran Fibrin
Variabilita odpovědi na clopidogrel v populaci ( n 544 )
Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. JACC 2005; 45:246 –51.
úmrtí/ nefatální MI /urgentní revaskularizace 1.0
0.0 0.8 CYP 2C19 *1/*1 *1/*2 or *2/*2
0.7 0.6 0.5 0.2
HR=3.66; 95%CI (1.69-8.05) P=0.0005
0.1 0.0 0
1
2
3
4
Collet JP et al. Lancet. 2009 Jan 24;373(9660):309-17
5
years
genotyp *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *3/*3 *2/*3
kontrola Stabilní AP (n 1450) (n 696) 74,48% 72,41% 22,83% 25.14% 0,14% 0,14% 2,28% 1,87% 0,00% 0,00% 0,00% 0,00%
Konsensus ČSTH, ČAS,SLG,ČIS – doporučená genetická vyšetření u trombofilie (2010) V praxi je z genetických testů zatím vhodné jen vyšetření FVL a FII 20210G >A. Tato vyšetření mají být indikována selektivně: • před zahájení OC u žen s pozitivní OA, nebo RA TEN, • u osob po prodělané TEN, • po opakovaných 3 potratech v 1. trimestru gravidity, nebo u každé ztráty plodu po tomto období gravidity, • u těhotných žen s OA, nebo RA prodělané TEN, nebo při těžkých formách preeklampsie, retardaci plodu a po abrupci placenty, • z jiných indikací v TC. V TC (ÚHKT) je ve zdůvodněných případech povoleno ještě vyšetření dalších polymorfismů
Faktor V Leiden (1691 G>A) a Faktor II (20210G>A) - výskyt v české populaci
FVL (1691 G>A) n= HET HOM neg F II (20210G >A) n=
HET HOM neg
Počet 1450 128 1 1321 Počet 1450 36 1 1413
% 8,83% 0,07% 91,10% %
2,48% 0,07% 97,45%
