Traumatické poškození mozku od patofyziologie k terapii

Traumatické poškození mozku od patofyziologie k terapii

Renata Pařízková Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové Fakultní nemocnice Hradec Králové

Úvod  Příčina morbidity a mortality  Primární poškození  Sekundární poškození  

Hypoxémie, hypotenze, hyper/hypoglykémie Hypertenze, hypertermie, hyperkapnie

Sekundární mozkové poškození  Excitační neurotransmitery (glutamát) 

Zvýšení Ca intracelulárnně

 Kyslíkové radikály, proinflamatorní cytokiny

 ATP deplece 



Disrupce iontové homeostázy Nekontrolovatelný influx Ca a Na intraneuronálně Brno 2010

Sekundární mozkové poškození  Excitační neurotransmitery (glutamát) 

Zvýšení Ca intracelulárnně

 Kyslíkové radikály, proinflamatorní cytokiny

 ATP deplece 



Disrupce iontové homeostázy Nekontrolovatelný influx Ca a Na intraneuronálně Brno 2010

Sekundární mozkové poškození  Excitační neurotransmitery (glutamát) 

Zvýšení Ca intracelulárnně

 Kyslíkové radikály, proinflamatorní cytokiny

 ATP deplece 



Disrupce iontové homeostázy Nekontrolovatelný influx Ca a Na intraneuronálně Brno 2010

Management/terapie TBI  Klinická praxe Primární poranění (evakuace hematomu) Terapie inzultů zhoršujících sekundární poškození mozku (hypotenze, hypoxémie, hyperglykémie…)

Brno 2010

Management/terapie TBI Nový směr

Inhibice sekundárních inzultů (patofyziologie neuroinflamace)

Brno 2010

Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury 2007

   

The Brain Trauma Foundation 3rd edition (1995, 2000) 6 nových topics v 15 kapitolách Zlepšení outcome nemocných po 1. edici, rozšíření a zvýšení compliance (např. monitorace ICP) po 2. edici

J Neurotrauma, 24, Suppl 1, 2007

Brno 2010

Oxygenace paO2  60 mmHg, SpO2  90% Level II

Systémový krevní tlak TKs  90 mmHg Level III

Hyperosmolární terapie Manitol je účinný pro kontrolu zvýšeného ICP v dávce 1g/kg

 Manitol 

Mechanismus účinku •

•

Plasma expandér, Ht, deformabilita ery, viskozity, CBF, DO2, ICP během minut Osmotický efekt ze 1515-30 min

 Hypertonický roztok NaCl 

Level II

Mechanismus účinku •

•

Zlepšení mikrocirkulace – dehydratace endotelu a erytrocytů průsvitu cév, deformabilita ery, adheze leukocytů Osmotický efekt

Hypertonický NaCl  Volumoexpander, osmoterapie (rychlost podání) TK, perfuze, pozitivní inotropní efekt  dehydratace endotelu a erytrocytů  Transkapilární přesun tekutiny intravaskulárně  4 ml/kg 7,7% NaCl během 22-5min (trvání účinku 15--75 min) 15  Rychlejší pokles ICP než u manitolu, delší účinek 

Profylaktická hypotermie Hypotermie déle než 48 hodin snižuje významně riziko úmrtí Level III

Hypotermie významně zlepšuje GOS Level III

Monitorace ICP Závažné TBI s GCS 33-8 a patologický nález na CT mozku Závažné TBI s normálním nálezem na CT mozku a dva symptomy: věk nad 40 let, hypotenze, uni/bilaterální motorický deficit Level II

Léčba nitrolební hypertenze má být započata při ICP nad 20 mmHg Kombinace ICP, klinického nálezu a nálezu na CT determinuje potřebu léčby nemocného. Level III

Prahová hodnota CPP

Agresivní léčba tekutinami a katecholaminy s CPP nad 70 mmHg vede ke zvýšení výskytu ARDS

Level II

Zabránit poklesu CPP pod 50 mmHg Level III

CPP = 5050-70 mmHg Brno 2010

 N=30 (SAH, TBI, ICH)  Monitorace ICP/PbO2  Nicardipin iv. 55-15 mg/hod

 Výsledky

Výrazné snížení MAP bez negativního vlivu na PbO2

MAP

CPP

PbO2

FiO2

Mozková oxygenace SvjO2 < 60 mmHg a PbO2 < 15 mmHg jsou prahové hodnoty pro terapii Level III

 Monitorace oxygenace mozkové tkáně PbO2  Horší outcome (mortalita) • PbO2 < 15 mmHg – zvýšení mortality (Valadka 1998) • PbO2 < 10 mmHg po 30min – zvýšení mortality, zhoršení GOS (Bardt 1998) • PbO2 < 15 mmHg po 4h – 50% riziko smrti (van den Brink 2000)

 Oxygen Oxygen--directed therapy?  FiO2 = 1 – zlepšení ICP, parametrů mikrodialýzy, outcome? (Tolias 2004)  Terapie dle ICP, CPP a navíc PbO2 nad 25 mmHg – pokles Brno 2010 mortality (Stieffel 2005)

 N=629  Monitorace ICP/CPP (506) vs ICP/PbO2 (123)  Terapie PbO2 < 20 mmHg  Poloha hlavy, snížení TT, CPP nad 60 torr, tekutiny, SvjO2  FiO2 = 0,6, Hb 100 g/l  FiO2 = 1,0, sedace, drenáž likvoru, osmoterapie

 N=139  Monitorace/terapie ICP/PbO2 vs ICP/CPP  Výsledky

Snížení mortality, zvýšení GOS (ICP/PbO2) Perzistující vysoké ICP a nízké PbO2 bez efektu na terapii – nepříznivý outcome

   

the National Institute of Neurological Disorders and Stroke the National Institute of Child Health and Development the National Heart, Lung, and Blood Institute the Department of Veterans Affairs

Identifikace nejslibnější kombinace terapie TBI Cíl – regenerace, reparace, neuroprotekce Prvních 72 hodin od inzultu

Margulies Susan: Combination therapies for traumatic brain injury. Journal of Neurotrauma, 2009, 26:925–939

Citicoline

Hypotermie

Erytropoetin

NaCl

Progesterone

Cyklosporin A

Statiny

Margulies Susan: Combination therapies for traumatic brain injury. Journal of Neurotrauma, 2009, 26:925–939

Citicoline  Neuroprotekce, potenciace neuroreparace  



Syntéza fosfatidylcholinu Inhibice oxidativního stresu a apoptózy Aktivace cholinergních a dopaminergních neurotransmisí Adibhatla 2002, Hatcher 2002, Secades 2006

 Kombinace  

Preklinická studie u CMPi v kombinaci s tPA, urokinázou TBI – látky cílené na axonální poranění a antiinflamatorní účinek - NaCl, statiny, progesteron, erytropoetin, cyklosporin Velká multicentrická studie „on going“

Erytropoetin  Neuroprotekce       

Produkce mozkem při poranění Snížení mortality u traumat (Corwin 2007) Terapeutické časové okno 6 hodin (Cherian 2007) Inhibice apoptozy, antiinflamační efekt Snížení vasospasmů, zvýšení CBF Neurogeneze a angiogeneze Zvýšené riziko DVT!!! (Corwin 2007) – prevence heparinem

Brines 2000, Grasso 2001, Springborg 2002, Chong 2003, Wang 2004, Lu 2005 Brno 2010

Hypotermie  Aktivace „cell survival pathways“  

 

Redukce mozkového metabolismu, poškození axonů, mikrovaskulární dysfunkci, edém mozku Rozšíření terapeutického okna pro zhášeče kyslíkových radikálů Vaskulární protekce Aditivní efekt s ostatními postupy (vliv clearance léků)

 Jaká hypotermie? Jak dlouho?  Přínos x vedlejší účinky Brain Trauma Foundation 2007, Peterson 2007, STUDIE – FÁZE III

Progesteron  Neuroprotekce Protekce hematoencefalické bariéry  Modulace aquaporinových kanálů (regulace vasogenního a cytotoxického edému) 

 Antiinflamatorní účinek Inhibice zánětlivé kaskády a proinflamatorních cytokinů  Snížení volných radikálů, apoptózy, lipoperoxidace 

Progesteron  Kombinace Hypotermie, fáze zahřívání  S postupy které chrání cerebrální vaskulaturu, snižují produkci glutamátu a influx kalcia, přímá ochrana mitochondrií, zhášeče radikálů, protekce axonálního poranění 

Wright 2007, Xiao 2008, STUDIE – FÁZE III

Cyclosporin A  Snížení mitochondriální dysfunkce  

 

Dysbalance energie, iontů Snížení množství ATP v mozku, apoptoza Potentní stabilizátor mitochondriálních transitních porů Ochrana bioenergetiky v mozku

 Nevýhoda  

Obtížná penetrace HEB Chronické použití (imunosuprese) x akutní

 Kombinace - hypotermie, mitochondriální protekce Sullivan 2000, Suehiro 2003, Signoretti 2004, Mbye 2009, STUDIE – příprava FÁZE III

Statiny  Neuroprotektivní efekt  Antiinflamatorní efekt

 Stabilizace endotelu, upregulace eNOS  Neurogeneze, angiogeneze   vasospasmů SAH,  outcome TBI, ICH Kasner 2001 Chen 2007, Wang 2007, Lu 2004, 2007 , Tseng 2005

Hypertonický NaCl  Snížení excitotoxicity mozku 

Reuptake extitačních aminokyselin intracelulárně

  adhezi leukocytů, antiinflamatorní efekt

 Součást terapie cílené na neuronální a axonální mechanismus poškození

Tommasino 2007, Picozzi 2007,

Závěr  Poranění mozku = neuroinflamace

 Terapie Postupy dle TBF Nové směry terapie – ovlivnění patofyziologie, kombinace postupů/léků – aditivní efekt Nejsou EBM, ale dostatek dat pro jejich použití Brno 2010