86. Ischémie mozku. Náhlé cévní mozkové příhody patofyziologie

10.7.2012

86. Ischémie mozku. Náhlé cévní mozkové příhody – patofyziologie 87. Intrakraniální hypertenze. Mozkový edém 88a. Změny neurotransmiterů – glutamát,GABA 88b. Změny neurotransmiterů – dopamin, acetylcholin, serotonin Prof. MUDr. Zuzana Kubová, CSc. Ústav patologické fyziologie, Lékařská fakulta UK v Hradci Králové

86. Ischémie mozku. Náhlé cévní mozkové příhody – patofyziologie

Průtok krve mozkem = 50 ml/100 g tkáně/min závisí na: • perfůzním tlaku • cerebrovaskulární rezistenci autoregulace průtoku (při art.TK 60 - 150 torrů)

1

10.7.2012

Poruchy prokrvení centrálního nervového systému akutní chronické -------------------------------------------------------------------- globální – hypoxicko-ischemická encefalopatie  lokalizované - ischemické náhlé mozkové příhody  

Globální ischemie mozku Etiologie - otrava CO - pokles perfuze mozku – zástava respirace, zástava srdce, cirkulační šok Ischemická odpověď CNS aktivována TK  60 torrů, maximální kolem 20 torrů  aktivity vazomotorického centra → → povšechná periferní vazokonstrikce Mozková smrt

Ischemická ataka - etiologie 85% iktů (15% - hemoragické) Etiologie lokalizované ischemie: Okluze cévy - cévní spasmus - arterioskleróza - poruchy normálních vlastností krve - onemocnění cévní stěny - embolizace

2

10.7.2012

Klasifikace mozkových ischemických příhod Tranzitorní ischemická ataka

Reverzibilní ischemický neurologický deficit

TIA

(RIND)

1 DEN

Mozkový infarkt IKTUS

1 TÝDEN

Klinické projevy ischemické ataky závisí na: • závažnosti a trvání ischemie • lokalizaci ischemického ložiska Závažnost a trvání ischemie • ↓ perfůze pod cca 20 ml/100g/min (= fční práh) → reverzibilní změny (oploštění EEG) • ↓ perfůze pod cca 10 ml/100g/min (= infarktový práh) po dobu > cca 5 minut → ireverzibilní změny

Ischemická kaskáda

nedostatek ATP

ISCHÉMIE = dysbalance mezi přívodem O2 a jeho potřebou

hyperkapnie acidóza

vazodilatace v okolí (↑ produkce NO) luxusní hyperperfůze

porucha iontových kanálů výtok K, vtok Na (+ vody) porucha el. vlastností + intracel. edém + vtok Ca

Anaerobní metabolismus

nadbytek GLUTAMÁTU v ECT

smrt neuronu

LAKTACIDÓZA VOLNÉ RADIKÁLY aktivace intracelul. enzymů – NOS

3

10.7.2012

Mozkový infarkt 

nekrotická oblast je obklopena „penumbrou“ („polostínem“)

Mozkový infarkt Neurologické dělení:  teritoriální infarkty (v povodí terminální větve a.)  interteritoriální infarkty (v oblasti „letzten Wiesen“)  lakunární infarkty (penetrující aa)

Klinická symptomatologie mozkových infarktů

řeč

sluch

zrak A cerebri anterior A. cerebri media A. cerebri posterior

4

10.7.2012

Včasná terapie ischemických atak

Okluze

Ischémie Poškození buňky Nekróza Rekanalizace trombolýza Neuroprotektiva

Principy terapie ischemických atak  trombolytická terapie - pro-urokináza - tkáňový aktivátor plasminogenu (do 3 hodin!)  neuroprotektiva - blokátory NMDA kanálů - inhibitory NOS  antitrombotická terapie (Acylpyrin)  léčba epileptických záchvatů

Hematoencefalická bariéra (HEB) význam hematoencefalické bariéry  udržení konstantního prostředí pro CNS neurony  ochrana před interními i externími toxiny  ochrana před únikem mediátorů CNS do krve  ochrana před únikem hormonů z krve do CNS

endothel – tight junctions vývoj po narození - nejprve vysoká propustnost např. vstup bilirubinu při velkém rozpadu ery - BG - „kernicterus“

5

10.7.2012

oblasti mozku bez HEB uvolnění hormonů (neurohypofýza, adenohypofýza, epifýza)  chemorecepční zóny – area postrema (chemorecepční zóna pro zvracení) – organum vasculosum laminae terminalis (osmorecepce pro řízení ADH) – subfornikální orgán - chemorecepce pro angiotensin II – řízení příjmu tekutin 

Narušení HEB  vasogenní edém Etiologie:  acidóza ( permeability kapilár)  zánět (histamin, serotonin, bradykinin)  jaterní a uremická encefalopatie  ischemie, hypoxie (acidóza + narušení tight junctions)  hypertermie, horečka (zvl. u dětí!)  RSM (vliv prozánětlivých cytokinů)

87. Nitrolební hypertenze, edém mozku

6

10.7.2012

Nitrolební hypertenze Intrakraniální tlak  norma - 7-15 torrů  Hze - od 20-25 torrů výš Intrakraniální tlak = souhrnem tlaku 3 objemů  mozková tkáň  krev  mozkomíšní mok

Nitrolební hypertenze Etiologie • poruchy drenáže mozkom. moku u dospělých • mozkový edém • objemu krve - intracerebrální krvácení - intrakraniální hematom - vazodilatace (např. výšková nemoc) • benigní intrakraniální Hze (pseudotumor cerebri) těhotenství, menstruační poruchy, myxedém léky - antikoncepce, tetracyklin

Symptomy nitrolební Hze • bolest hlavy, zvracení, porucha pohledu vzhůru • diplopie, rozmazané vidění až ztráta zraku • charakteristický nález na očním pozadí - papilloedema • poruchy fcí mozku v důsledku ischémie • poruchy fcí mozku při mozkové herniaci

7

10.7.2012

Mozkové hernie tonsilární - konus occipitalis Důsledky mozkové herniace • porucha mozkových fcí • blok toku cerebrospinálního moku • blok místního krevního průtoku • smrt

Mozkomíšní mok plexus chorioideus

subarachnoideální prostor

postranní komora

achnoideální klky sinus sagitalis

III. komora aqaeductus Sylvii IV. komora apertura mediana ventriculi IV

Poruchy odtoku mozkomíšního moku dospělí → projevy nitrolební Hze děti → hydrocefalus Etiologie  Kongenitální - např. Stenóza aquaeductu, Dandy Walker sy - atrézie f. Luschkae a Magendi  Traumatické poranění hlavy  Subarachnoideální krvácení  Meningitis  Mozkové nádory

8

10.7.2012

Hydrocefalus - klasifikace  Komunikující (vnější) H. -sekrece mozkom. moku (hypersekreční) - obstrukce v subarachn. prostoru (hyporesorpční) např. po meningitidě, subarachn. krvácení  Nekomunikující (vnitřní) H. - obstrukce uvnitř komorového syst. např. stenóza aqueductus Sylvii  Hydrocefalus Ex-Vacuo: u dospělých, bez příznaků nitrolební Hze zmenšení mozku (např. Alzheimerova ch.)

Symptomy hydrocefalu    

vyklenutí fontanely zvracení, spavost, záchvaty rychlé obvodu hlavy deviace očí “západ slunce” – Parinaudův sy

Terapie opakované lumbální punkce chirurgické řešení - shunty

Mozkový edém = abnormální kumulace tekutiny v mozkovém parenchymu (intra- nebo extracelulárně) → objemové  mozk. tkáně Etiologie  Cytotoxický: porucha Na/K pumpy např. u ischémie  Osmotický: při hypo-osmolaritě plazmy – hypoNa, dysequilibrium sy  Vazogenní: narušení H-E bariéry – urémie, hypoxie, RSM, záněty, acidóza, horečka  Hypoxický: vazodilatace + narušení H-E bariéry  Hydrostatický: transkapilární při akutní systémové Hzi  Intersticiální: u akutního bloku odtoku mozkom. moku

9

10.7.2012

Základy terapie mozkového edému      

hyperventilace osmotická diuretika (Furosemid, Manitol) glukokortikoidy barbituráty kraniální dekomprese profylaxe záchvatů

Intrakraniální hematomy  Epidurální hematom (mezi dura mater a kostí) - ruptura meningeální arterie - rychlé zvětš. objemu  Subdurální hematom (mezi arachnoideou a durou mater) - ruptura přemosťujících vén - narůstá pomalu a postupně  Subarachnoideální hematom (mezi arachnoideou a pia mater) - aneurismata, AV malformace

Intracerebrální hematomy Etiologie: • trauma • aneuryzma • arteriální Hze • ↓srážlivost krve (léky! - Warfarin) trombocytopenie, DIK hemofilie Klinické projevy: • klinicky velmi podobné infarktu • pozitivní rtg nález

10

10.7.2012

88. Poruchy neurotransmiterů

Nejdůležitější neurotransmitery  Acetylcholin  Aminokyseliny: glutamát, aspartát, glycin  Katecholaminy: dopamin, noradrenalin a adrenalin  Biogenní aminy: GABA, β-alanin, serotonin, histamin  Endorfiny a enkefaliny ------------ Plyny: NO

Glutamát - mírný nadbytek → epilepsie - velký nadbytek → excitotoxicita (přes influx Ca)  ischemická kaskáda  neurodegenerativní choroby − Alzheimerova ch. − Parkinsonova ch. − Huntigtonova ch. − Amyotrofická laterální skleróza (ALS)

11

10.7.2012

GABA = hlavní inhibiční neurotransmiter v CNS Nedostatek - epilepsie - hyperkinetické sy (porucha produkce GABA v BG)

Dopamin 4 hlavní systémy:

1) nigrostriátový systém – BG

- vztah k motorickým fcím - nedostatek – Parkinsonova choroba

2) mezolimbický systém

- spjatý s emocemi, kognicí a chováním - nedostatek – obezita, drogová závislost, deprese - nadbytek – schizofrénie, Tourettův sy

3) mezokortikální systém

- emoční chování, motivace - nadbytek - hyperaktivní sy (ADHD)

4) tubero-infundibulární systém

- vliv na hypothalamo-pituitární endokrinní systém (dopamin ↓ sekreci prolaktinu)

Bazální ganglia - přímá cesta MK (senzi-motorická) Glu Striátum 1  GABA

motorická aktivita D1 rec

G. pallidus i.

 GABA

 Glu Thalamus inhibiční

Dopamin GABA Substantia nigra

RF

12

10.7.2012

Bazální ganglia - nepřímá cesta MK (senzi-motorická) Glu Ach Striátum 2 ↑ GABA g. pallidus e.  GABA

D2 rec

g. pallidus i.  GABA

↓ motorická aktivita

↓ Glu Thalamus

STN ↑ Glu Dopamin GABA Substantia nigra

inhibiční RF

γ syst ↑svalový tonus

STN – ncl. subthalamicus

Chorea - porucha - striatum - trhavé záškuby obličeje (grimasování) + trupu Dětská (Syndenhamova) - „tanec Sv. Víta“ • streptokoková infekce – autoimunní - PL x bb striáta Degenerativní - Huntigtonova choroba • dědičná (autozomálně dominantní) – chromozom 4 - gen pro protein Huntigtin • střední věk • abnormální Huntigtin se kumuluje v bb striáta a cortexu • smrt buněk (glu excitotoxicita ? dysfce mitochondrií?) → chorea + změny osobnosti + demence Hemibalismus

Chorea MK (senzi-motorická) Glu ↓ Ach

x g. pallidus e. ↓ GABA

Striátum 1 - ↑GABA Striátum 2 - ↑GABA

D1 D2 rec rec

g. pallidus i.  GABA

x STN ↑ Glu

motorická aktivita

 Glu Thalamus

posílení přímé cesty ↑Dopamin ↓GABA Substantia nigra

inhibiční RF

γ syst svalový tonus

13

10.7.2012

Parkinsonova choroba chronické degenerativní onemocnění Etiologie:  genetické faktory (Parkin gen – juvenilní forma)  infekce (španělská chřipka)  toxiny  degenerace SN – glu excitotoxicita? Histologie Lewyho tělíska v neuronech středního mozku

Parkinsonova choroba MK (senzi-motorická) Glu Ach Striátum 1 - ↑GABA Striátum 2 - ↑GABA g. pallidus e. ↓ GABA

STN ↑ Glu

g. pallidus i. ↑ GABA

x

D1 D2 rec rec

motorická aktivita

↓ Glu Thalamus

posílení nepřímé cesty ↑Dopamin ↓GABA Substantia nigra

inhibiční RF

γ syst svalový tonus

Klinický obraz  rigidita -  EPR - fenomén „ozubeného kola“ - strnulé držení těla a končetin   motorické aktivity - problémy s chůzí -“šouravé kroky“ - hypomimie - obtíže se započetím pohybu  klidový třes - „počítání penízků“  demence

14

10.7.2012

Mezolimbická dráha - „reward“ systém prefrontální kortex

mezolimbická dráha ventrální tegmentální oblast (VTA) Ncl accumbens

Mezolimbický systém = modulace vstupu signálů z limbického systému do Ncl. accumbens („reward“ centrum)

Mezolimbická dráha - modulace

prefrontální cortex VTA Ncl accumbens

Drogová závislost = spojována s dopaminem  Kokain → ↓ reuptake DA - prodl. působení  Amphetamin  hladinu dopaminu  Heroin, morphin vazba na opiátové receptory ↑DA  Marihuana - THC (delta-9-tetrahydrocannabinol) vazba na THC receptory ↑DA Nadměrná stimulace   počtu a citlivosti receptorů = tolerance

15

10.7.2012

Mezokortikální dráha prefrontální kortex frontální kortex

mezolimbická

Ncl accumbens

dráha ventrální tegmentální oblast (VTA)

mezokortikální dráha

Mezokortikální dráha = VTA – frontální kortex – zadní prefrontální kortex - důležitá pro normální kognitivní fce, emoční chování

Schizofrénie schizofrénie = „rozštěpení osobnosti“, cca 1% populace Symptomy Pozitivní: - bludy, halucinace, nevhodné emoce, bizarní chování Negativní: - nedostatek sociálního chování, nedostatky v řeči, emoční oploštěnost, anhedonie, apatie, poruchy pozornosti Etiologie  genetická predispozice  malformace mozku, porodní komplikace  nitroděložní virová infekce, toxoplazmóza  psychosociální stresy  drogy

Schizofrénie  komplexní dopaminová dysregulace hypofce mezokortikální dráhy (↓ DA) → negativní symptomy hyperfce mezolimbické dráhy (↑ DA) → pozitivní symptomy ↓ glutamát dekarboxylázy (GABA-syntetizující enzym) v prefrontální kůře  dysbalance v opiátovém systému (↑ nebo ↓různých opiátů)  dysbalance v serotoninovém + NoA systému

16

10.7.2012

Dopaminová hypotéza mezolimbická

prefrontální kortex

dráha

frontální kortex

NA

VTA

mezokortikální dráha ↓ DA v mezokortikální dr. → neg. symptomy + ↓ inhibici ncl. acc. → ↑ aktivitu ncl. acc. → pozitivní symptomy

Další nemoci spjaté s nadbytkem dopaminu Tourettův syndrom nadbytek dopaminergních receptorů ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) 3 - 6 % školních dětí nadbytek DA ve frontálním laloku

Deprese Serotonin

mozková kůra

mozková kůra bazální limbická ganglia kůra

Noradrenalin

thalamus

thalamus nuclus raphe rostralis

nuclus raphe caudalis

amygdala

nuclus ceruleus nuclus raphe caudalis

17

10.7.2012

Deprese ↓ přenos serotoninu – hl. receptory 1a SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) ↓ katecholaminů - dopamin + noradrenalin • ↓NoA  deprese (↑NoA  euforie, mánie) • ↓DA v mezolimbickém systému ↓stimulace „reward“ syst. • DA a NoA systémy - interakce se serotoninovým systémem ↓serotonin  ↓DA + NoA  Estrogeny - ↑ hladinu serotoninu + NoA (menopauza  deprese)  Nedostatek cholesterolu →  schopnost přenosu serotoninu  deprese / agrese

Sezónní deprese = podzimní deprese Symptomy: deprese spavost, chuť k jídlu, hl. na sladké přibývání na váze Etiologie: melatonin - epifýza (“3. oko”) serotonin  melatonin prodl. produkce melatoninu v důsl.  dne →  serotonin → deprese

Alzheimerova choroba • nejčastější demence Příčiny demence 56% Alzheimerova nemoc 14% vaskulární demence 12% smíšené demence 8% Parkinsonova nemoc 4% jiné degenerativní onemocnění mozku

• Incidence stoupá s věkem 60 – 65 let – 0,6% 65 – 70 let – 1% 70 – 75 let – 2 % 75 – 80 let – 4 % 80 – 85 let – 8% nad 85 let – 16% Prevalence = cca 40% ve věku nad 80 let

18

10.7.2012

Histologické známky Alzheimerovy choroby - přítomnost nerozpustných proteinů  Neurofibrilární smotky - tau protein - uvnitř neuronů „Senilní“ amyloidové plaky - beta-amyloid - vně neuronů

Klinický obraz Alzheimerovy demence postupně se rozvíjející poruchy paměti, kognitivních fcí, řeči, anomia (neschopnost pojmenovat předměty) zmatenost, neklid, výkyvy nálad

Etiologie Alzheimerovy demence je stále neznámá, existují různé teorie dnes – hlavně „amyloidová“ hypotéza

Amyloidová hypotéza Prekursor amyloidového proteinu (APP) fyziologický stav

alternativní stav

α-sekretáza

β a γ-sekretázy

rozpustné β-proteiny (40 AK)

nerozpustné fragmenty (42 AK) agregace

proteinkinázy

fosforylace tau proteinu

β-amyloid sterilní zánět

volné O2 radikály

aktivace NMDA receptorů ↑ glutamátu ↑ influx Ca

???

smrt neuronů

19

10.7.2012

Příčiny vzniku β amyloidu 1  Genetická predispozice – 5-10% ACH • chromozom 21 - gen pro syntézu APP – aberace chromozomu 21 (Downův sy) – ↑ produkce APP nebo abnormální AP • chromozomy 1 a 14 • chromozom 19

Příčiny vzniku β amyloidu 2  Faktory zev. prostředí - Al?, priony?  Chronické záněty, mikrotraumata → volné radikály → ↑ agregace β-amyloidu  Pokles estrogenů estrogeny: ↑ produkci Ach in vitro – neuroprotektivní vliv

Patogeneza Alzheimerovy demence progresivní úbytek Acetylcholinu • deteriorace cholinergních neuronů •↓Ach-transferázy v presynaptické části ↓produkce Ach •↑Ach-esterázy →↑rozpad Ach Dysfce cholinergních drah - z ncl Meynerti do hipocampu → problémy s učením a pamětí - v MK → kognitivní poruchy

20

10.7.2012

Progrese ACH Časná fáze ACH minimální příznaky Mírná až středně těžká ACH občasné problémy s pamětí, zmatenost Těžká ACH postižení většiny kůry → neschopnost • komunikace • rozpoznání blízkých • péče o sebe sama

Diagnostika ACH  psychologické testy - MMSE (Mini-mental state examination) - ADAS (Alzheimer disease assessment scale) - test kreslení hodin  kognitivní potenciály P300

ERP na vzácné podněty

Základy terapie Alzheiemerovy demence  prekursory Ach - lecitin  inhibitory cholinesterázy  antagonisté NMDA kanálů - Memantin

21

10.7.2012

Literatura  KUBA, Miroslav and KUBOVÁ, Zuzana. Pathophysiology – Basic overview for medical students. Praha. Karolinum, 2006. 255s.  NEČAS, Emanuel a spol. Patologická fyziologie orgánových systémů – část 2. Praha, 2000, 349s.  HULÍN, Ivan. Patofyziológia. Bratislava, 2002, 1333s.

Kontaktní informace prof. MUDr. Zuzana Kubová, CSc. Ústav patologické fyziologie, LFUK v Hradci Králové

+420495816391 [email protected]

22