Toxicologie behandelinformatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Cyanide/Cyaanverbindingen Algemeen Cyanide is een chemische verbinding welke in vele vormen in de (metallurgische) industrie en in huishoudelijke producten voorkomt. Cyanide intoxicatie kan optreden na inhalatie (gasvorm, ook na rookinhalatie bij brand) en door opname door de huid resp. ingestie (cyanidezouten). De voornaamste toxische effecten worden veroorzaakt door de remming van de aerobe stofwisseling en overdracht van zuurstof door binding aan en inactivering van cytochroomoxidase. Preparaten HCN, calcium-, natrium, en kaliumcyanide, diverse bestrijdingsmiddelen, nitroprusside, gehalogeneerde verbindingen o.a. cyanogeenchloride (= chloorcyanide) en cyanogeenbromide, acetonitril, acrylonitril, propionitril en isobutyronitril, Cyanide kan ook vrijkomen bij de verbranding van kunststoffen als polyurethaan en polyacrylonitril en van natuurproducten als wol en zijde. Synoniemen Blauwzuur, cyaankali Toxische dosis Cyanide in gasvorm: inhalatie van concentratie van 270 ppm is direct dodelijk Cyanide zouten oraal: 50 - 200 mg Kinetiek Absorptie Snelle opname van HCN via de longen, maag-darm en waarschijnlijk huid (enkele minuten); cyanide zouten langzamer (tientallen minuten). Vd Na absorptie snelle verdeling over lichaam en bloed; circa 1,5 l/kg. Concentrering in erythrocyten. Eiwitbinding Onbekend Eliminatie Cyanide wordt voornamelijk omgezet in thiocyanaat (hiervoor is thiosulfaat noodzakelijk). Dit wordt vervolgens renaal geklaard. Kleine hoeveelheden worden, ook in de vorm van HCN, uitgescheiden via de faeces en longen. Halfwaardetijd De halfwaardetijd van cyanide bedraagt circa 20-60 minuten, van thiocyanaat circa 4 uur. De eliminatie constanten zijn invers proportioneel met de creatinine klaring.
Klinisch beeld Cyanide bindt aan driewaardig ijzer in het mitochondriale cytochroomoxidase. Hierdoor wordt de oxidatieve fosforylering en dus de vorming van ATP geremd (zie figuur 1). Het metabolisme
Monografie Cyanide– versie 2 d.d. maart 2013
Pagina 1 van 7
Toxicologie behandelinformatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM schakelt tgv hiervan over van pyruvaat op de anaerobe lactaat productie. Weefsels met een hoog zuurstofverbruik worden het meest getroffen. Tevens remt cyanide de overdracht van haemgebonden zuurstof naar de weefsels.
Figuur 1: mechanisme toxiciteit cyanide Binding van cyanide aan cytochroom oxidase in de mitochondriën. Het gevolg is directe onderbreking van de oxidatieve fosforylering. Stap 1: Cyanide bindt aan het cytochroom a3 complex. Stap 2: De elektronentransport keten wordt geremd. Hierdoor wordt het aerobe metabolisme en de vorming van ATP onderbroken. Stap 3: Natriumnitriet en 4-DMAP reageren met oxyhemoglobine waardoor methemoglobine ontstaat. Dit verdrijft cyanide uit de mitochondriën onder vorming van cyanomethemoglobine. Stap 4: Cyanomethemoglobine wordt gebonden aan thiosulfaat, waardoor minder toxisch thiocyanaat ontstaat, dat via de nieren kan worden uitgescheiden. Stap 5: Methemoglobine wordt omgezet in oxyhemoglobine door het enzym methemoglobine reductase.
De snelheid van ontstaan van symptomen is afhankelijk van de blootstellingroute • Inhalatie: hyperpneu (sec) gevolgd door bewustzijnsverlies, bij hoge concentratie kan de dood binnen enkele minuten veroorzaakt worden. • Ingestie: zoutvorm kan in 15-45 minuten dood tot gevolg hebben. • Dermaal: afhankelijk van pH, concentratie en oppervlak • Cardiovasculair In vroeg stadium atriumfibrilleren, ectopische ventriculaire slagen, abnormaal QRS complex, tachycardie en hypertensie, later sinus bradycardie en hypotensie, AV-block. Metabole acidose, verhoogd serum lactaat • Longen Amandelgeur in uitademingslucht (niet herkend door circa 60% van de bevolking), irritatie, tachypneu, pulmonair oedeem, cyanose (laat)
Monografie Cyanide– versie 2 d.d. maart 2013
Pagina 2 van 7
Toxicologie behandelinformatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM • Gastro-intestinaal Misselijkheid, braken, lokale irritatie (corrosie) bij orale inname en pijn. • Neurologisch Hoofdpijn, verwarring, agitatie, opisthotonus, convulsies, coma. • Zintuigen/huid Mydriasis (late-onset), “rode” ogen, flushing and diaphoresis, pruritus soms bij intensief huidcontact brandwonden. Differentiaal diagnose Waterstofsulfide, koolmonoxide Volbloedspiegelbepaling Benodigd voor het bepalen van Cyanide: Medium : volbloed Methode : spectrofotometrisch, capillaire GC De behandeling van de patiënt dient bij verdenking op cyanide intoxicatie meteen te starten en niet te wachten op bevestiging door analyse (meestal achteraf). Wel kan mbv de analyse het verloop en de duur gemonitord/bewaakt worden. Asymptomatische waarde : < 0,2 mg/l Toxische waarde (in bloed na acute blootstelling): • Tachycardie : 0,5 – 1 mg/l • Coma : 2,5 – 3 mg/l • Levensbedreigend : > 3 mg/l Overige diagnostiek • Bloedgassen (arterieel normaal, veneus verhoogde PaO2), pH, elektrolyten lactaat • Methemoglobine concentraties (serieel) • ECG • Eventueel salicylaat/methanol Interactie Hydoxycobalamine met Laboratoriumbepalingen Beïnvloeding van colorimetrische laboratoriumbepalingen door de roodverkleuring van plasma en urine na toediening van hydroxocobalamine is aangetoond voor o.a. bilirubine en creatinine. Ook worden de bepalingen van methemoglobine en CO-hemoglobine beïnvloedt. In vivo worden topspiegels van 359-1360 mg/liter gemeten na toediening van 5 gram hydroxocobalamine. Omdat significante en ook klinisch relevante beïnvloeding mogelijk is, moet altijd bekend zijn bij de klinisch chemicus en de behandeld arts dat een patiënt hydroxocobalamine toegediend heeft gekregen. Bloedafname voor toediening van hydroxocobalamine is aan te raden. Daarnaast moet afname binnen 1 uur na toediening worden afgeraden om de invloed van aanwezig hydroxocobalamine tot een minimum te beperken. Therapie Bij een vermoede intoxicatie is snel handelen echter van levensbelang. Als gevolg van de snelle absorptie en verdeling van cyanide kan de dood binnen enkele (tientallen) minuten intreden.
Monografie Cyanide– versie 2 d.d. maart 2013
Pagina 3 van 7
Toxicologie behandelinformatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM Algemene en absorptieverminderende therapieën mogen dus nooit de verbindingsspecifieke therapie vertragen. 1. Algemeen • patiënt meteen uit risicovolle omgeving brengen (cave: ademmasker helpers!) • Intuberen en beademen met 100% zuurstof. Liever geen directe mond-op-mond beademing uitvoeren maar via kapje/ballon. De hulpverlener dient echter inademing van de door de patiënt uitgeademde lucht te voorkomen! • Als iemand na een uur nog geen symptomen heeft zijn deze niet alsnog te verwachten. Bij intoxicatie: intensieve bewaking gedurende 24-48 uur. 2. Absorptievermindering • Mogelijk gecontamineerde kleding onmiddellijk verwijderen (beschermende kleding/handschoenen dragen). De huid grondig wassen met water en zeep. • Gecontamineerde ogen ruim spoelen met water gedurende tenminste 5 minuten • Bij orale inname direct na inname: maagspoelen met 500 ml natriumthiosulfaat 5%; gedeelte in maag achterlaten (NB. maagspoelsels als risicoafval behandelen). 3. Eliminatieversnelling • Nvt 4. • • •
Symptoombestrijding Hypotensie behandelen met inotropica. Acidose (bij pH < 7,2) corrigeren met bicarbonaat Bij convulsie diazepam i.v. toedienen.
Ernstige Intoxicaties: • Hydroxycobalamine intraveneus toedienen volgens tabel 1. De werking berust op stabiele complexering van cyanide aan het kobalt ion van hydroxocobalamine. Dit leidt tot de vorming van cyanocobalamine, dat renaal wordt uitgescheiden Bijwerkingen: urticaria en voorbijgaande milde hypertensie en tijdelijke roodkleuring van de urine, de slijmvliezen en de huid. • Natriumthiosulfaat intraveneus, bij ernstige intoxicaties onmiddellijk door zelfde naald na hydroxycobalamine toediening. Natriumthiosulfaat dient als exogene zwavelbron nodig voor de conversie van cyanide naar cyanaat. Bijwerkingen: hypotensie, misselijkheid, braken en pijn en roodheid op de plaats van infusie • Bij onvoldoende klinische verbetering na hydroxycobalamine en natriumthiosulfaat natriumnitriet intraveneus Matig ernstige intoxicaties (geen ademnood, geen bewustzijnsverlies) • Hierbij kan worden volstaan met de toediening van 100% zuurstof en natriumthiosulfaat (50 ml van 25% oplossing). . r a a b g j i r k r e v t d r o w r u u t a r e t i l e d n i : . B . N tabel 1. doseerschema geneesmiddelen
Monografie Cyanide– versie 2 d.d. maart 2013
Pagina 4 van 7
Toxicologie behandelinformatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM geneesmiddel Diazepam
leeftijd (in jaren) Volwassenen
Dosering i.v. 0,15 – 0,25 mg/kg
kinderen
i.v. 0,1 – 1 mg/kg (max. 0,25 mg/kg in 3 min.)
Natriumthiosulfaat maagspoeling
Hydroxycobalamine
500 ml van een oplossing 50 mg/ml.
Volwassenen
kinderen
Natriumthiosulfaat intraveneus
Natriumnitriet intraveneus
Volwassenen
kinderen Volwassenen Kinderen
5 gram intraveneus in 15 min, zo nodig vervolgens 5 gram in 15 min. – 2uur (eventueel nog een keer herhalen bij onvoldoende klinische verbetering) 70 mg/kg (max. 5 gram) in 15 min, zo nodig vervolgens 70 mg/kg (max. 5 gram) in 15 min. – 2uur (eventueel nog een keer herhalen) 50 ml inj. vloeistof 250 mg/ml (snelheid 2,5 - 5 ml/minuut) 1,6 ml/kg of 400 mg/kg volwassenen 300 mg in ten minste 5 min (10 ml inj.vlst. 30 mg/ml), onmiddellijk gevolgd door natriumthiosulfaat; kinderen met een hemoglobinegehalte (Hb) van 5 mmol/l 6.6 mg/kg lich.gewicht, Hb 6.2 mmol/l 8.7 mg/kg, Hb 7.45 mmol/l 10 mg/kg, Hb 8.7 mmol/l 11.6 mg/kg. Zo nodig herhalen op geleide van de methemoglobineconcentratie (20-25% metHb)
bijzonderheden max. 5 mg/min
Bevordert omzetting in thiocyanaat. Gedeelte v.d. oplossing in maag achterlaten Oplossen in 100 ml Natriumchloride 0,9%. Alleen wanneer dit niet beschikbaar is, mag ook Ringerlactaat of glucose 5% oplossing voor injectie worden gebruikt.
Langzamere MetHb vorming (10-15 minuten)
Auteurs • • • •
Dr R.J.E. Grouls, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Catharina-Ziekenhuis, Eindhoven Dr A.J.G.H. Bindels, internist-intensivist, Catharina-Ziekenhuis, Eindhoven Dr A.N. Roos, internist-intensivist, Catharina-Ziekenhuis, Eindhoven Dr. G.B.G.J. van Rooy, Institute for Risk Assessment Sciences l Division Environmental Epidemiology, Utrecht University
Monografie Cyanide– versie 2 d.d. maart 2013
Pagina 5 van 7
Toxicologie behandelinformatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Literatuur 1. Ellenhorn MJ. Medical Toxicology. 2 ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1997:1476-1488. 2. Bhattacharya R. Antodotes to cyanide poisoning: present status. Ind J Pharmacol 2000; 32: 94-101. 3. Cummings TF. The treatment of cyanide poisoning. Occup Med (Lond). 2004;54:82-5. 4. Mokhlesi B, Leikin JB, Murray P, Corbridge TC. Adult toxicology in critical care: Part II: specific poisonings. Chest. 2003 Mar;123(3):897-922 5. Mannaioni G, Vannacci A, Marzocca C, Zorn AM, Peruzzi S, Moroni F. Acute cyanide intoxication treated with a combination of hydroxycobalamin, sodium nitrite, and sodium thiosulfate. J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40(2):181-3. 6. Baud FJ, Borron SW, Bavoux E, Astier A, Hoffman JR. Relation between plasma lactate and blood cyanide concentrations in acute cyanide poisoning. BMJ. 1996;312:26-7. 7. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 9th ed. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2011:16781683. 8. Lammers HJW, Grouls RJE, Broeke R ten, Franssen EJF. Snelheid geboden bij cyanideintoxicaties. Antidotum hydroxocobalamine effectief en veilig. Pharmaceutisch Weekblad 08 juni 2012 Revisie Versie 1, 14-10-2004 Versie 2, 16-09-2012. Algehele update en aanpassen therapie naar 1e keuze hydroxycobalamine
Monografie Cyanide– versie 2 d.d. maart 2013
Pagina 6 van 7
Toxicologie behandelinformatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM Flowchart
Monografie Cyanide– versie 2 d.d. maart 2013
Pagina 7 van 7
