TINJAUAN PUSTAKA Kinetika Glukosa dan Insulin Berbagai eksperimen in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa laju sekresi insulin dari pankreas, berosilasi dalam beberapa skala waktu yang berbeda. Osilasi tercepat pertama memiliki jangka waktu puluhan detik dan mereka telah terbukti berada dalam tahap dengan osilasi dalam kadar Ca2+ bebas dari sel β, kemudian disusul oleh osilasi cepat kedua yang memiliki jangka waktu 5-15 menit dan osilasi lambat disebut biasanya sebagai osilasi ultradian, memiliki periode dalam rentang 50-120 menit. Osilasi yang cepat disebabkan oleh insulin keluar diatur secara periodik meledak dari sel β. Semburan ini merupakan mekanisme yang dominan melepaskan insulin pada keadaan basal. Dalam beberapa senyawa kasus meledak terjadi, istilah yang dimaksud semburan episodik terkumpul bersama dan senyawa meledak bertanggung jawab untuk osilasi insulin dengan jangka waktu sekitar 5 menit. Osilasi ultradian kadar insulin tersebut diasosiasikan dengan osilasi yang sama dengan kadar glukosa plasma, dan terlihat sangat baik setelah konsumsi makan, asupan glukosa oral, nutrisi enteral continue atau infus glukosa intravena (Makroglou et al. 2006). Sistem kontrol glukosa-insulin tidak hanya paling banyak dipelajari dalam hal pemodelan, tetapi pemodelan ini memiliki pengaruh besar pada riset dan terapi diabetes. Skema dari sistem ini seperti ditunjukkan pada Gambar 1. Glukosa dihasilkan terutama oleh hati, didistribusikan, dan dimanfaatkan baik pada jaringan tak tergantung insulin misalnya, sistem saraf pusat dan sel darah merah dan pada jaringan tergantung insulin yaitu jaringan otot dan adiposa. Sistem glukosa dan insulin berinteraksi dengan sinyal kontrol umpan balik, misalnya, jika terjadi gangguan glukosa setelah makan, sel beta mensekresikan lebih banyak insulin sebagai respon terhadap meningkat kadar glukosa plasma dan pada gilirannya
insulin
signaling
mempromosikan
pemanfaatan
glukosa
dan
menghambat produksi glukosa sehingga membawa dengan cepat dan efektif glukosa plasma ke kadar sebelum gangguan. Interaksi kontrol ini biasanya disebut sebagai sensitivitas insulin dan responsivitas sel beta. Dalam diabetes tipe 2 penurunan ini awalnya hadir sebagai pradiabetes, dicirikan oleh kemunduran progresif
baik
sensitivitas
insulin
dan
responsivitas
sel
beta.
8
Dalam diabetes tipe 1, sel beta rusak sehingga tidak mensekresikan insulin ada dan insulin harus disediakan dari luar oleh pasien untuk mencegah hiperglikemia. Namun, pengobatan insulin dapat berpotensi risiko hipoglikemia parah dan dengan demikian orang dengan diabetes tipe 1 menghadapi masalah perilaku disiplin seumur hidup untuk mempertahankan kontrol glikemik yang ketat dan mengurangi
hiperglikemia,
tanpa
meningkatkan
resiko
hipoglikemia
(Cobelli et al. 2009).
Gambar 1 Bagan sistem glukosa-insulin (diadaptasi dari Cobelli et al. 2009).
Kadar glukosa darah dikendalikan oleh berbagai hormon dalam tubuh kita seperti insulin, hormon pertumbuhan, glukagon, epinefrin yang lebih dikenal sebagai adrenalin, glukokortikoid dan tiroksin (Rosado 2009). Glukosa yang memegang peranan penting terhadap kinerja tubuh yang tergantung pada sistem metabolisme. Glukosa menyediakan energi untuk jaringan dan organisme namun tingkat yang disediakan bergantung pada berbagai hormon seperti insulin, hormon pertumbuhan, glukagon, epinefrin yang lebih dikenal sebagai adrenalin, glukokortikoid dan tiroksin. Hormon insulin dibuat dalam sel-sel beta pankreas dan dikeluarkan saat tubuh menyajikan kadar glukosa darah tinggi. Bila hanya 10-20% dari sel beta bekerja dengan benar maka tanda-tanda diabetes cenderung ditunjukkan. Insulin menyebabkan sebagian besar sel-sel tubuh mengambil glukosa dari darah termasuk hati, otot, dan sel-sel jaringan lemak, menyimpannya sebagai glikogen
9
di hati dan otot, dan berhenti menggunakan lemak sebagai sumber energi. Bila insulin tidak ada atau rendah, glukosa tidak diambil oleh sel-sel tubuh dan tubuh mulai menggunakan lemak sebagai sumber energi yaitu transfer lipid dari jaringan adiposa ke hati untuk mobilisasi sebagai sumber energi. Ketika kadar glukosa tinggi dalam tubuh maka hormon insulin dipisahkan. Ketika kontrol kadar insulin gagal, hasilnya diabetes mellitus. Dengan kata lain, kelebihan insulin dihasilkan dalam hipoglikemia (Rosado 2009).
Model Minimal Bergman Model minimal diusulkan oleh tim dari Bergman dan Cobelli pada awal tahun
’80-an
(Boutayeb
&
Chetouani
2006).
Walaupun
atau
karena
kesederhanaannya model minimal terus digunakan saat ini baik sebagai alat klinis dan pendekatan untuk memahami efek gabungan sekresi insulin dan sensitivitas insulin pada toleransi glukosa dan risiko pada diabetes mellitus tipe 2. Asumsi asli model ini telah memberikan pemahaman tentang kinetika insulin in vivo, seperti kegagalan sel β dalam patogenesis diabetes (Bergman 2005). Model minimal telah digunakan secara luas untuk analisis data glukosa dan insulin dari IVGTT untuk mengestimasi SI pada studi klinis dan epidemiologi (Morbiducci et al. 2007). Model minimal juga dikenal sebagai model Bergman, digunakan untuk menafsirkan kadar glukosa dan insulin dari IVGTT yang terbagi dalam dua bagian: (1) model minimal penghilangan glukosa, terdiri atas persamaan diferensial pertama dan kedua, yang menyatakan pengaruh insulin untuk mempercepat penyerapan glukosa dan (2) model minimal kinetika insulin, persamaan diferensial ketiga, yang menyatakan pengaruh glukosa untuk meningkatkan sekresi insulin (Bergman 2005). Model matematika dari model minimal diuraikan di bawah ini (Pacini & Bergman 1986): 𝑑𝐺 𝑑𝑡 𝑑𝑋 𝑑𝑡 𝑑𝐼 𝑑𝑡
= − 𝑝1 + 𝑋 𝑡
∙ 𝐺 𝑡 + 𝑝1 ∙ 𝐺𝑏 ,
G 0 = G0 ................. (1)
= −𝑝2 ∙ 𝑋 𝑡 + 𝑝3 ∙ 𝐼 𝑡 − 𝐼𝑏 ,
X 0 = I0 ................... (2)
= −𝑛 ∙ 𝐼 𝑡 + 𝛾 ∙ 𝐺 𝑡 − ℎ ∙ 𝑡,
I 0 = I0 .................. (3)
10
Tabel 1 menunjukkan variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari persamaan di atas: Simbol G(t) I(t) X(t) Gb Ib G0 I0 γ
h
n p1 p2 p3
Tabel 1 Variabel dan Parameter Model Bergman Satuan keterangan mg/dl kadar glukosa pada saat t setelah injeksi glukosa µU/ml kadar insulin pada saat t setelah injeksi glukosa -1 menit aksi insulin mengembalikan glukosa ke tingkat basal pada saat t setelah injeksi glukosa mg/dl kadar glukosa basal sebelum injeksi glukosa µU/ml kadar insulin basal sebelum injeksi glukosa mg/dl kadar glukosa teoritis dalam plasma pada saat t sama dengan nol yaitu segera setelah injeksi glukosa µU/ml kadar insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama dengan nol, di atas Ib, yaitu segera setelah injeksi glukosa -2 menit laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi glukosa, (µU/ml). per menit dan per mg/dl dari kadar di atas “target” (mg/dl)-1 glikemia mg/dl “target glikemia” pankreatik, yang menggambarkan nilai kritis plasma glukosa dimana glukosa mulai memberi pengaruh pada besaran tahap kedua sekresi insulin. -1 menit Time constant penghilangan insulin atau konstanta laju fraksi penghilangan insulin endogen -1 menit SG = efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa bantuan insulin pada jaringan menit -1 konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan glukosa, atau dengan kata lain laju fraksi insulin yang muncul dalam plasma interstitial -2 menit peningkatan kemampuan penyerapan glukosa(µU/ml)-1 tergantung insulin dalam jaringan, per Unit kadar insulin di atas insulin basal, dengan kata lain fraksi pembersihan insulin dari kompartemen interstitial
Bergman (2005) menemukan bahwa realitas fisiologis tertentu yang sangat mendasar harus diwakili dalam model: (1) glukosa, setelah ditinggikan oleh injeksi, kembali ke tingkat basal kerena dua dampak yaitu pengaruh glukosa sendiri untuk menormalkan kadar sendiri serta efek katalis insulin memungkinkan glukosa untuk menormalkan diri, dan (2) pengaruh insulin pada hilangnya glukosa total harus lamban yaitu insulin yang bertindak lambat kerena insulin pertama harus berpindah dari plasma ke kompartemen larutan interstitial mengerahkan tindakan pada pelepasan glukosa.
11
Profil metabolik sebagai parameter deskriptif dapat muncul dari pemodelan IVGTT, yang mungkin memiliki kegunaan untuk menetapkan resiko diabetes. Faktor resiko penting untuk diabetes tipe 2 adalah resistensi insulin atau kebalikannya sensitivitas insulin yang didefinisikan dalam istilah kuantitatif sebagai pengaruh insulin untuk mengkatalisis hilangnya glukosa dari plasma sehingga dengan mudah resistensi insulin dapat dihitung dari parameter model minimal (Bergman 2005). Model glukosa dan insulin minimal memungkinkan kita untuk menandai data IVGTT dalam empat indeks metabolik (Pacini & Bergman 1986): 1. SI adalah sensitivitas insulin: kemampuan insulin untuk mempercepat hilangnya glukosa dari plasma 2. SG adalah efektivitas glukosa: kemampuan glukosa untuk menurunkan kadar sendiri dalam plasma tanpa bantuan insulin 3. Ø1 adalah responsivitas tahap pertama pankreas: ukuran dari tinggi puncak pertama insulin akibat injeksi glukosa, dan 4. Ø2 adalah responsivitas tahap kedua pankreas: ukuran dari tinggi puncak kedua insulin yang mengikuti puncak pertama dan periode refraktori.
Jadi, profil metabolik satu individu kemudian ditentukan oleh parameter berikut: P3 P2
1. Sensitivitas Insulin:
SI =
2. Efektivitas Glukosa:
SG = P1
3. Responsivitas tahap pertama pankreas:
∅1 =
4. Responsivitas tahap kedua pankreas:
∅2 = γ × 104
Imax − Ib n G0 − Gb
Model minimal glukosa dan insulin biasanya digunakan untuk menganalisis hasil tes toleransi glukosa pada manusia dan hewan laboratorium, sampel darah diambil dari subyek puasa pada interval waktu yang teratur, setelah injeksi intravena glukosa tunggal. Sampel darah kemudian dianalisis untuk mengetahui kadar glukosa dan insulin (Andersen & Hojbjerre 2003). Respon khas dari subjek normal ditunjukkan pada Gambar 2.
12
Gambar 2 Kadar glukosa dan insulin yang disampel selama 180 menit setelah IVGTT pada subjek normal (Andersen & Hojbjerre 2003). Dosis glukosa intravena segera meningkatkan kadar glukosa dalam plasma memaksa sel β pankreas untuk mensekresikan insulin. Insulin dalam plasma dengan ini meningkat, dan pengambilan glukosa dalam otot, hati dan jaringan meningkat oleh aksi insulin interstitial. Hal ini akan menurunkan kadar glukosa dalam plasma, menyiratkan sel β untuk mensekresikan insulin lebih sedikit, dari efek umpan balik yang muncul (Andersen & Hojbjerre 2003). Model minimal Bergman menggunakan kadar insulin yang diukur sebagai input data untuk mendapatkan parameter pada persamaan pertama dan kedua, kemudian menggunakan kadar glukosa diukur sebagai input data untuk mendapatkan parameter pada persamaan ketiga (Boutayeb & Chetouani 2006). Model minimal Bergman dalam perkembangannya banyak mengalami modifikasi baik dalan teknik estimasi parameter maupun validasi model (Boutayeb & Chetouani 2006), sebagai contoh Riel N Van (2004) dan Zheng & Zhou (2005) menggunakan model minimal dengan mengupayakan beberapa perbaikan.
Model Minimal Riel N Van Riel N Van (2004) membagi model minimal dalam dua bagian yang sama seperti model minimal klasik (model Bergman) yaitu model minimal
untuk
kinetika glukosa, ditunjukkan pada persamaan (4) dan (5) dan model minimal untuk
kinetika
insulin,
ditunjukkan
pada
persamaan
(6).
13
𝑑𝐺 𝑡
= 𝑘1 𝐺𝑏 − 𝐺 𝑡
𝑑𝑡 𝑑𝑋 𝑡 𝑑𝑡 𝑑𝐼 𝑡 𝑑𝑡
−𝑋 𝑡 𝐺 𝑡 ,
................................................. (4)
= −k 3 S1 I t − Ib − X t ,
................................................ (5)
=
𝛾 𝐺 𝑡 − 𝐺𝑇 𝑡 − 𝑡0 − 𝑘𝐼 𝑡 −𝑘𝐼 𝑡
Tabel 2 menunjukkan
𝑖𝑓 𝐺 𝑡 > 𝐺𝑇 , 𝑖𝑓 𝐺 𝑡 < 𝐺𝑇
I (t0) = I0 .... (6)
variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari
persamaan di atas: Tabel 2 Variabel dan Parameter Model Minimal modifikasi Riel N Van Simbol G(t) I(t) X(t)
Satuan mg/dl µU/ml menit -1
Gb Ib G0
mg/dl µU/ml mg/dl
I0
µU/ml
γ
GT
menit -2 (µU/ml) (mg/dl)-1 mg/dl
k k1
menit -1 menit -1
k2
menit-2 (µU/ml)-1
k3
menit -1
t t0
menit menit
keterangan kadar glukosa dalam plasma kadar insulin dalam plasma aktivitas insulin interstitial (tidak menggambarkan fisiologis, kuantitas diukur, tetapi tetap merupakan variabel yang menirukan aktivitas insulin efektif kadar glukosa basal kadar insulin basal kadar glukosa teoritis dalam plasma pada saat t sama dengan nol yaitu segera setelah injeksi glukosa kadar insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama dengan nol, di atas Ib, yaitu segera setelah injeksi glukosa ukuran dari respon pankreas tahap kedua pada glukosa,
kadar glukosa di atas ambang batas, kurang lebih setingkat glukosa basal plasma Konstanta laju fraksi penghilangan insulin endogen SG = efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa bantuan insulin pada jaringan peningkatan kemampuan penyerapan glukosa-tergantung insulin dalam jaringan, per Unit kadar insulin di atas insulin basal, dengan kata lain pembersihan fraksi insulin dari kompartemen interstitial konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan glukosa, atau dengan kata lain laju fraksi insulin yang muncul dalam plasma interstitial waktu waktu injeksi glukosa
Perhatikan bahwa dalam model ini, penambahan sejumlah insulin akan menyebabkan jumlah insulin interstitial berubah, yang menyebabkan tingkat pemanfaatan glukosa berubah. Sensitivitas insulin didefenisikan sebagai SI = k2/k3 dan efektivitas glukosa sebagai SG = k1.
14
Model minimal glukosa dan insulin memberikan kuantitatif dan diskripsi kadar glukosa dan insulin dalam sampel darah setelah injeksi glukosa. Model glukosa minimal melibatkan fisiologis dua kompartemen: kompartemen plasma dan kompartemen jaringan interstitial, model insulin minimal hanya melibatkan kompartemen plasma tunggal. Diagram yang ditunjukkan pada Gambar 3 merangkum model minimal untuk kinetika glukosa dan diagram yang ditunjukkan pada Gambar 4 merangkum model minimal kinetika insulin.
Gambar 3 Diagram model minimal kinetika glukosa Riel N Van (2004)
Gambar 4 Diagram model minimal kinetika insulin Riel N Van (2004)
Glukosa meninggalkan atau memasuki kompartemen plasma pada tingkat sebanding dengan perbedaan antara kadar glukosa plasma, G(t), dan tingkat plasma basal, Gb, jika kadar glukosa plasma turun di bawah tingkat basal, glukosa memasuki kompartemen plasma, dan jika tingkat glukosa naik di atas tingkat basal, glukosa meninggalkan kompartemen plasma. Glukosa juga menghilang dari kompartemen plasma melalui jalur kedua pada tingkat sebanding dengan 'aksi' insulin dalam jaringan interstisial X(t). Insulin meninggalkan atau memasuki kompartemen jaringan interstitial pada tingkat sebanding dengan perbedaan antara tingkat insulin plasma, I(t), dan tingkat plasma basal, Ib, jika tingkat insulin plasma turun di bawah tingkat basal, insulin meninggalkan jaringan interstitial kompartemen, dan jika tingkat insulin
15
plasma meningkat di atas tingkat basal, insulin memasuki kompartemen jaringan interstisial. Insulin juga menghilang dari kompartemen jaringan interstitial melalui jalur kedua pada tingkat sebanding dengan jumlah insulin dalam kompartemen jaringan interstisial. I(t) adalah input model. Insulin memasuki kompartemen plasma insulin pada tingkat proporsional terhadap produk waktu dan kadar glukosa di atas ambang batas GT. Di sini, waktu adalah interval t-t0, dalam hitungan menit, dari injeksi glukosa. Jika kadar glukosa plasma turun di bawah nilai ambang batas, tingkat plasma insulin yang memasuki kompartemen adalah nol. Insulin akan dihapus dari kompartemen plasma pada tingkat sebanding dengan jumlah insulin dalam kompartemen plasma. Riel N Van (2004) menunjukkan sebuah implementasi MATLAB untuk mensimulasikan tingkat insulin dan glukosa plasma selama IVGTT dan menentukan nilai-nilai dari indeks metabolisme (Pacini & Bergman 1986) dari suatu kumpulan data melalui estimasi parameter pada kasus orang sehat.
Model Minimal Zheng dan Zhao Model minimal telah dimodifikasi berdasarkan asumsi bahwa laju peluruhan insulin akibat dirangsang oleh glukosa tidak selalu proses orde pertama, dan pengenalan laju infus insulin. Modifikasi model menggunakan sistem glukosainsulin sebagai sistem yang terintegrasi dinamis dan, dikombinasikan dengan proses single-step fitting, menghasilkan suatu pendekatan optimal pada pengukuran data glukosa dan insulin. Model tetap memakai informasi insulin pada respon pankreas untuk sirkulasi glukosa. Pengenalan fungsi untuk laju infus insulin model yang diajukan mencerminkan situasi nyata IVGTT sebenarnya. Suatu fungsi matematis yang mewakili proses infus insulin diperkenalkan ke dalam model minimal Bergman (Zheng & Zhao 2005). Model minimal modifikasi yang dikembangkan (Zheng & Zhao 2005) adalah sebagai berikut: 𝑑𝐺 𝑡 𝑑𝑡 𝑑𝑋 𝑡 𝑑𝑡 𝑑𝐼 𝑡 𝑑𝑡
= −[𝑝1 + 𝑋 𝑡 ]𝐺 𝑡 + 𝑝1 𝐺𝑏 , = −p2 X t + p3 I t − Ib
n
G 0 = G0 ................. (7) X 0 = 0 .................. (8)
,
= 𝑝4 𝐺 𝑡 − 𝑝5 +𝑡 − 𝑝6 𝐼 𝑡 − 𝐼𝑏
𝑛
+
𝑈 𝑡 𝑉𝐿
,
I 0 = p7 + Ib ........... (9)
16
Tabel 3 menunjukkan variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari persamaan di atas: Tabel 3 Variabel dan Parameter Model Minimal modifikasi Zheng dan Zhao Simbol G(t) I(t) X(t) Gb Ib p0 p7 p4 p5 n p1 p2 p3 p6 U(t) VL
Satuan mmol/L µU/ml menit-1
keterangan kadar glukosa dalam plasma pada saat t kadar insulin dalam plasma pada saat t ‘remote insulin’ sebanding dengan kadar insulin dalam kompartemen jauh kadar glukosa basal kadar insulin basal kadar awal plasma glukosa segera setelah injeksi glukosa kadar awal plasma insulin segera setelah injeksi glukosa laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi
mmol/L µU/ml mmol/L µU/ml (µU/mL) ((L/mmol)-1 menit -1)-1 mmol/L nilai ambang pankreas menit-1 keadaan untuk orde proses ke-n pada laju peluruhan plasma insulin dan laju peningkatan remote insulin menit-1 SG = efektivitas glukosa, yaitu konstanta laju peluruhan glukosa -1 menit laju hilangnya remote insulin menit-2 laju peningkatan remote insulin oleh plasma insulin n (mL/µU) (µU/mL)1-n konstanta laju peluruhan untuk plasma insulin dan (menit-1) memainkan peran yang serupa untuk insulin sebagai p1 lakukan untuk glukosa mU/(kg laju infus insulin eksogen menit) L/kg berat volume distribusi glukosa badan
Hampir semua publikasi menggunakan model minimal untuk deskripsi IVGTT diterapkan secara terpisah. Sebagaimana dinyatakan (Pacini & Bergman 1986), fitting model parameter harus dilakukan dalam dua tahap, pengukuran kadar insulin digunakan sebagai data masukan untuk memperoleh parameter dalam dua persamaan untuk profil glukosa dan remote insulin, dan kemudian dicatat kadar glukosa digunakan sebagai data masukan untuk memperoleh parameter dalam persamaan untuk profil insulin.
17
Menurut Zheng dan Zhao (2005), sistem glukosa-insulin sebagai suatu sistem dinamis yang terintegrasi dalam fisiologis, bagaimanapun, harus digambarkan secara matematis sebagai satu keseluruhan. Ketika sebuah sistem yang dinamis terintegrasi dibagi menjadi dua interaksi sub-sistem, kemudian, parameter sistem dioptimasi dengan fitting data diukur secara terpisah, parameter yang dihasilkan tidak dapat dianggap sebagai yang optimal bagi keseluruhan sistem. Dalam sistem fisiologis insulin-glukosa baik glukosa dan insulin memiliki efek umpan balik satu sama lain melalui respon pankreas dan stimulasi. Proses single-step fitting parameter menghasilkan pendekatan yang optimal nyata untuk sistem dinamik terintegrasi glukosa-insulin tanpa kehilangan informasi interaksi implisit yang terkandung dalam profil kadar diukur. Pada DM tipe 2 biasanya didahului keadaan pradiabetes yaitu pasien dengan toleransi glukosa terganggu, dimana respon insulin terhadap glukosa mungkin ditekan sebagian atau seluruhnya. Tanpa respon insulin, model minimal tidak dapat memberikan perkiraan metabolik yang tepat karena tidak ada input untuk model penghilangan glukosa. Keadaan ini dapat diatasi dengan pemberian agen farmakologik misalnya tulbotamid, dengan tujuan untuk mendapatkan respon dinamika insulin yang cukup untuk mencapai perkiraan yang akurat dari SI (Pacini & Bergman 1986). Model minimal yang dikembangkan Riel N Van (2004) dapat digunakan untuk memperoleh profil indeks metabolik orang sehat, model minimal yang dikembangkan Zheng dan Zhao (2005) memberikan hasil yang bagus untuk orang sehat dan orang sakit melalui single-step fitting. Model minimal yang dikembangkan Riel N Van maupun model Zheng dan Zhao, memiliki kesamaan dengan Model minimal klasik (model Bergman) yaitu pada persamaan model minimal kinetika glukosa (persamaan 1 dan 2), yang berbeda hanya pada persamaan model kinetika insulin. Oleh karena itu kami mengusulkan model minimal yang dapat digunakan untuk mendeteksi profil indeks metabolik orang sehat, orang dengan toleransi glukosa terganggu (pasien pradiabetes), dan pasien DM tipe 2 dengan memodifikasi persamaan model minimal kinetika insulin Riel N Van (2004).
18
Model Minimal yang diusulkan Kami mengusulkan perluasan model minimal berdasarkan aspek laju infus insulin eksogen dari model minimal yang dikembangkan Zheng dan Zhao (2005). Infus insulin eksogen diperlukan ketika sekresi insulin endogen tidak cukup meskipun dirangsang oleh injeksi glukosa. Kami ingin menunjukkan bahwa kami tidak mengembangkan model baru atau estimasi nilai baru untuk parameter model minimal yang dikembangkan Riel N Van (2004) tetapi kami menambahkan bagian baru yaitu laju infus insulin eksogen U(t) dari model minimal yang dikembangkan Zheng dan Zhao. Variable dan parameter yang kami gunakan sesuai dengan variabel dan parameter model minimal yang dikembangkan Riel N Van, sehingga persamaan model minimal yang diusulkan sebagai berikut: 𝑑𝐺 𝑡 𝑑𝑡 𝑑𝑋 𝑡 𝑑𝑡 𝑑𝐼 𝑡 𝑑𝑡
= 𝑘1 𝐺𝑏 − 𝐺 𝑡
−𝑋 𝑡 𝐺 𝑡 ,
.................................. (10)
= −𝑘3 S1 I t − Ib − X t ,
.................................. (11)
=
𝛾 𝐺 𝑡 − 𝐺𝑇 𝑡 − 𝑘 𝐼 𝑡 − 𝐼𝑏 + 𝑈 𝑡 −𝑘 𝐼 𝑡 − 𝐼𝑏 + 𝑈 𝑡
I (t0) = I0
𝑖𝑓 𝐺 𝑡 > 𝐺𝑇 , 𝑖𝑓 𝐺 𝑡 < 𝐺𝑇 ................................. (12)
Bentuk k1Gb menyatakan kecenderungan alami tubuh bergerak ke arah tingkat glukosa basal. Efektifitas glukosa SG yang dinyatakan oleh k1 merupakan kemampuan glukosa untuk menurunkan kadar sendiri dalam plasma tanpa bantuan insulin, yaitu laju pembuangan glukosa pada otot, hati dan jaringan adipose. Bentuk γ [G(t) – GT] (t) menyatakan fungsi pengaturan internal yang meformulasikan sekresi insulin endogen, bernilai negatif untuk kasus DM tipe 1 dan bernilai positif untuk kasus DM tipe 2 yaitu ketika G(t) lebih besar daripada GT (Yasini et al 2009). Paremeter GT persisnya sama dengan kuantitas Gb pada pengamatan eksperimen, kenyataannya GT tidak diketahui tetapi merupakan nilai yang benar untuk parameter model, dalam banyak kasus GT = Gb adalah solusi yang mungkin (Gaetano & Arino 2000) oleh sebab itu, pada model yang kami usulkan nilai parameter GT adalah sama dengan nilai Gb. Selanjutnya untuk mendeteksi seseorang sehat atau pasien pra diabetes dan pasien diabetes tipe 2 berdasarkan model yang kami usulkan, kami menggunakan profil metabolik SI, SG, Ø1, Ø2
19
(Pacini & Bergman 1986) di samping itu teori umum diabetologis yang menyatakan bahwa periode alami tubuh orang sehat mampu menyerap glukosa secara cepat setelah puasa 8-12 jam kurang dari 2 jam, dengan kata lain, kadar glukosa kembali ke tingkat normal dalam waktu kurang dari 2 jam (Shiang et al 2010). Parameter
efektivitas
glukosa
SG
pada
orang
sehat
bernilai
0.0026-0.039 menit-1 dan parameter sensitivitas insulin SI orang sehat bernilai 0.00021-0.00182 menit-1 (µU/mL)-1 (Steil et al 1993). Parameter responsivitas insulin
tahap
pertama
Ø1
pada
orang
sehat
bernilai
2.0
sampai
4.0 menit-1 [(µU/ml)(mg/dl)]-1 dan parameter responsivitas insulin tahap kedua Ø2 pada orang sehat bernilai 20-35 menit-2 [(µU/ml)(mg/dl)]-1 (Bergman et al 1981). Menurut penelitian (Chen & Tsai 2010), orang sehat memiliki kadar insulin 5-10 mU/l, produksi glukosa hati 5-10 menit, sekresi insulin dari sel β karena distimulasi oleh peningkatan glukosa 5-30 menit, pemanfaatan glukosa pada sel otak dan sel saraf tanpa bantuan insulin 0.7-1 menit, pemanfaatan glukosa pada lemak dan otot yang memerlukan insulin 0.5-1 menit, konstanta laju pembersihan insulin pada otot, hati, ginjal 0.05–0.2 menit-1. Nilai parameter SI yang digunakan sebagai ambang batas antara orang pradiabetes (toleransi glukosa terganggu) dan orang sehat adalah 0.00028 menit-1 (µU/ml)-1 dan nilai 0.00069 menit-1 (µU/ml)-1 sebagai ambang batas orang tanpa resistensi insulin (Morbiducci et al 2007). Dalam keadaan fisiologis, insulin disekresikan sesuai dengan kebutuhan tubuh normal oleh sel beta dalam dua tahap, sehingga sekresinya berbentuk biphasic. Sekresi insulin normal yang biphasic ini akan terjadi setelah adanya rangsangan seperti glukosa yang berasal dari makanan atau minuman atau berasal dari injeksi bolus glukosa 300 (mg/kg berat badan) pada IVGTT standar. Insulin yang dihasilkan ini, berfungsi mengatur regulasi glukosa darah agar selalu dalam batas-batas fisiologis, baik saat puasa maupun setelah mendapat beban. Dengan demikian, kedua tahap sekresi insulin yang berlangsung secara sinkron tersebut, menjaga kadar glukosa darah selalu dalam batas-batas normal, sebagai cerminan metabolisme glukosa yang fisiologis.
20
Sekresi tahap 1 (acute insulin secretion responce = AIR), ditunjukkan dengan responsivitas insulin tahap pertama Ø1, adalah sekresi insulin yang terjadi segera setelah ada rangsangan terhadap sel beta, muncul cepat dan berakhir juga cepat. Sekresi tahap 1 biasanya mempunyai puncak yang relatif tinggi, karena hal itu memang diperlukan untuk mengantisipasi kadar glukosa darah yang biasanya meningkat tajam, segera setelah makan. Kinerja AIR yang cepat dan cukup memadai ini sangat penting bagi pengaturan glukosa yang normal karena pada gilirannya berkontribusi besar dalam pengendalian kadar glukosa darah setelah makan. Dengan demikian, kehadiran AIR yang normal diperlukan untuk mempertahankan berlangsungnya proses metabolisme glukosa secara fisiologis. AIR yang berlangsung normal, bermanfaat dalam mencegah terjadinya hiperglikemia akut setelah makan. Selanjutnya, setelah sekresi tahap 1 berakhir, muncul sekresi tahap 2 (sustained phase, latent phase) ditunjukkan dengan responsivitas insulin tahap pertama Ø2, dimana sekresi insulin kembali meningkat secara perlahan dan bertahan dalam waktu relatif lebih lama. Setelah berakhirnya tahap 1, tugas pengaturan glukosa darah selanjutnya diambil alih oleh sekresi tahap 2. Sekresi insulin tahap 2 yang berlangsung relatif lebih lama, seberapa tinggi puncaknya (secara kuantitatif) akan ditentukan oleh seberapa besar kadar glukosa darah di akhir tahap 1, disamping faktor resistensi insulin. Jadi, terjadi semacam mekanisme penyesuaian dari sekresi tahap 2 terhadap kinerja tahap 1 sebelumnya. Apabila sekresi tahap 1 tidak cukup memadai, terjadi mekanisme mengimbangi dalam bentuk peningkatan sekresi insulin pada tahap 2. Peningkatan produksi insulin tersebut pada hakikatnya dimaksudkan memenuhi kebutuhan tubuh agar kadar glukosa darah (setelah makan) tetap dalam batas batas normal. Dalam prospektif perjalanan penyakit, tahap 2 sekresi insulin akan banyak dipengaruhi oleh tahap 1. Biasanya, dengan kinerja tahap 1 yang normal, disertai pula oleh aksi insulin yang juga normal di jaringan (tanpa resistensi insulin), sekresi tahap 2 juga akan berlangsung normal. Dengan demikian tidak dibutuhkan tambahan (ekstra) sintesis maupun sekresi insulin pada tahap 2 diatas normal untuk dapat mempertahankan keadaan glukosa darah normal.
