TIJDELIJKE COMMISSIE MENSELIJKE GENETICA EN ANDERE NIEUWE TECHNOLOGIEËN IN DE MODERNE GENEESKUNDE HOORZITTING VAN 26 april 2001
Peter GOODFELLOW Senior vice-voorzitter, Heuristisch onderzoek, GlaxoSmithKline Peter Goodfellow kwam in 1996 bij SmithKline Beecham om er de afdeling biofarmaceutisch onderzoek en ontwikkeling te leiden. Daarvoor werkte hij 13 jaar bij het Britse Fonds voor Kankeronderzoek (ICRF) in Londen, waar hij kartering van menselijke genen en de genetica van geslachtsbepaling bestudeerde. In 1983 werd dr. Goodfellow bij het ICRF vast benoemd en in 1986 werd hij er professor. Hij kreeg de Balfour-leerstoel genetica aan de Universiteit van Cambridge en werd in 1992 lid van de Royal Society. Dr. Goodfellow kreeg onder meer de Louis Jeantet-prijs voor geneeskunde en de Francis Amory-prijs. Hij trad veelvuldig op als adviseur in de biotechnologische industrie, was één van de oprichters van Hexagen, een genoom-onderzoekonderneming en is lid van de Commissie menselijke genetica van het VK. *** Genetica en de moderne geneeskunde Een informatief document van GlaxoSmithKline aan het Europees Parlement, Tijdelijke commissie menselijke genetica, april 2001 Peter Goodfellow – Senior vice-voorzitter, Heuristisch onderzoek Elizabeth McPherson – Ethisch adviseur genetica Andrew Freeman – O&O-beleid Allen Roses – Senior vice-voorzitter, Genetisch onderzoek Inleiding Genetisch onderzoek en het aanleggen, bijhouden en gebruiken van genetische gegevensbanken zullen voor grote vooruitgang op het gebied van ontdekking, ontwikkeling en gebruik van nieuwe geneesmiddelen zorgen. GlaxoSmithKline (GSK) erkent dat geheimhouding van gegevens, vertrouwelijkheid en geïnformeerde toestemming in verband met genetisch onderzoek bijzonder belangrijk zijn. Dit document bevat de volgende voor Europese wetgevers relevante informatie:
________________ Externe vertaling
DV/436218NL.doc
1/8
1. te overwegen punten met betrekking tot de uitvoering van genetisch onderzoek, het gebruik van genetische gegevensbanken en de ethische implicaties daarvan; 2. achtergrondinformatie over het nut van de verschillende soorten genetisch onderzoek, de bescherming van de vertrouwelijkheid van de subjecten door GSK en de door GSK gehanteerde beginselen van geïnformeerde toestemming voor genetisch onderzoek. Te overwegen punten Het publiek moet erop kunnen vertrouwen dat bij genetisch onderzoek voldoende veiligheidsmechanismen aanwezig zijn om persoonlijke belangen te beschermen en dit gerechtvaardigd en nuttig medisch onderzoek mogelijk te maken. Doorzichtige procedures voor geïnformeerde toestemming, met inbegrip van consistente terminologie in verband met de mate waarin informatie over genetisch onderzoek met subjecten aan dat onderzoek in verband kan worden gebracht (zie Bijlage 1), zullen het gemakkelijker maken om het vertrouwen van het publiek te winnen. Hetzelfde geldt voor de vraag wie onder welke omstandigheden toegang tot de gegevens heeft.
·
·
In de lidstaten van de Europese Unie (waaronder Zweden en het VK) worden een klein aantal grootschalige, geheel of gedeeltelijk door de overheid gefinancierde genetische epidemiologische gegevensbanken gepland of bestaan ze reeds. Als die gegevensbanken met inachtneming van hoge ethische normen worden samengesteld, bijgewerkt en gebruikt, kunnen ze belangrijke onderzoeksinstrumenten zijn, die ervoor zullen zorgen dat de Europese burgers de grote voordelen van het genetisch onderzoek kunnen genieten en meer investeringen in de Europese sector van de biomedische wetenschappen zullen aantrekken. Door de overheid gefinancierde gegevensbanken voor genetisch onderzoek hebben daarom een groot potentieel. Systemen voor gezondheidszorg zijn in heel Europa een belangrijke, doch te weinig benutte hulpbron die mogelijkheden biedt op het gebied van epidemiologisch onderzoek en effectenstudies over ziekten die de levenskwaliteit van de Europese burgers het sterkst beïnvloeden. De Europese Unie zou zich daarom met grote openheid over de mogelijkheden van genetica en de waarde van gezondheidsgegevensbanken als onderzoeksbron moeten beraden.
·
In de klinische praktijk maakt de heterogeniteit van de genetische tests het moeilijk om een passend beleid aan te bevelen. Het is daarom belangrijk tegen een niet-gedifferentieerde benadering te waarschuwen. Zo kan een wettelijk en regelgevend kader dat een overheidsbeleid voorschrijft dat uitsluitend op de ethische, juridische en sociale kwesties in verband met genetische tests voor monogene afwijkingen is gebaseerd, onbedoeld de ontwikkeling en toepassing vertragen van andere genetische technologieën die op ethisch, juridisch en sociaal vlak van een andere orde zijn maar de gezondheidszorg grote voordelen kunnen opleveren.
Definities Genetisch onderzoek is de studie van erfelijke DNA-variatie en vereist DNA- (genotypes) en klinische informatie (fenotypes) van grote, grondig en consistent gekenmerkte populaties. De term farmacogenetica verwijst naar de studie van erfelijke DNA-variatie met betrekking tot reactie op geneesmiddelen. Heuristisch genetisch onderzoek is het onderzoek van zieke en gezonde individuen om te bepalen welke genen voor ziekte vatbaar maken.
DV/436218NL.doc
2/8
Voordelen van genetisch onderzoek Bij genetisch onderzoek met het oog op de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen om aan de huidige medische behoeften te voldoen hecht GSK veel belang aan doeltreffendheid en de inachtneming van hoge ethische normen. Met dit onderzoek wil GSK verbanden zoeken tussen gegevens over het DNA van onderzoekssubjecten (genotypes bij DNA-merkstoffen) en de kenmerken van hun ziekte (ziekte-genetica) of hun reactie op geneesmiddelen (farmacogenetica). GSK dient daarvoor genetische gegevensbanken aan te leggen, bij te houden en te gebruiken, zodat de gegevens kunnen worden geanalyseerd en verbanden kunnen worden vastgesteld. De gegevensbanken kunnen in twee categorieën, namelijk ziekte-genetica en farmacogenetica, worden ingedeeld. In de toekomst kan de toegang van GSK tot grootschalige, geheel of gedeeltelijk door de overheid gefinancierde genetische epidemiologische gegevensbanken bijzonder belangrijk zijn voor het genetisch onderzoek in het belang van de gezondheidszorg. Bij het aanleggen, bijhouden en gebruiken van deze gegevensbanken moeten de ethische beginselen van de beste werkwijze in acht worden genomen. De voordelen van die categorieën van genetische gegevensbanken worden hieronder onderzocht. Genetisch onderzoek bij GlaxoSmithKline (i) Onderzoek op het gebied van ziekte-genetica Doelstelling van het onderzoek op het gebied van ziekte-genetica is te bepalen welke genen (vatbaarheidsgenen genaamd) het risico om veel voorkomende ziekten te ontwikkelen beïnvloeden. Het inzicht in de werking van de verschillende vormen van deze genen bij ziekten zal tot een beter begrip van ziekte leiden en het mogelijk maken gericht naar geneesmiddelen te zoeken. Die geneesmiddelen zullen de onderliggende oorzaken van ziekte aanpakken. Verwacht wordt dat ze een belangrijke vooruitgang op het gebied van de behandeling, genezing of preventie van ziekte zullen betekenen. Het vinden en ontwikkelen van geneesmiddelen is een langdurig proces, dat vanaf de identificatie van een vatbaarheidsgen voor een ziekte tot de beschikbaarheid van een nieuw geneesmiddel 10 à 15 jaar duurt. Om vatbaarheidsgenen voor een ziekte te identificeren, zijn DNA-stalen van grote, grondig en consistent getypeerde populaties nodig. GSK heeft daarom in samenwerking met universiteiten zeven internationale studies opgezet waarbij van families wordt uitgegaan (Genetics Networks genaamd) om gegevens over astma, hartziekte op jonge leeftijd, metabolisch syndroom (een aantal risicofactoren voor hart- en vaatziekte), chronische obstructieve longziekte, osteoartritis, depressie en Parkinson te verzamelen. In elk netwerk brengen deze studies klinisch-medische experts uit ongeveer 10 verschillende ziekenhuizen in heel de wereld en vooraanstaande wetenschappers op het gebied van genetica samen. Bij die studies zijn vele ziekenhuizen in de Europese Unie betrokken, meer bepaald in Denemarken, Finland, Duitsland, Griekenland, Italië, Spanje, Nederland en het Verenigd Koninkrijk. Genetisch onderzoek is daarom belangrijk voor het identificeren en valideren van doelstellingen met het oog op het vinden en ontwikkelen van kleine-moleculegeneesmiddelen. In de toekomst kan genetisch onderzoek ook leiden tot nieuwe behandelingsvormen als
DV/436218NL.doc
3/8
somatische gentherapie, waarbij de behandeling bestaat uit de afgifte van DNA dat voor een therapeutische proteïne codeert. Deze methode kan misschien worden toegepast voor de vervanging van een specifiek defect gen dat voor een door één enkel gen bepaalde ziekte als mucoviscidose verantwoordelijk is. Meer in het algemeen kunnen deze technologieën als alternatieve afgiftesystemen voor therapeutische proteïnen of voor het op kankercellen toespitsen van geneesmiddelen worden gebruikt. (ii) Farmacogenetica (het juiste geneesmiddel voor de juiste patiënt) Doelstelling van farmacogenetisch onderzoek bij GSK is DNA-merkstoffen te identificeren waarmee de reactie van een individu op een geneesmiddel kan worden voorspeld. Stalen voor farmacogenetisch onderzoek worden betrokken uit klinische programma’s voor reeds op de markt gebrachte geneesmiddelen en verbindingen in de ontwikkelingsfase in verband met meer dan 15 verschillende ziekten. Het gaat om programma’s in veertig landen in heel de wereld, waaronder 14 van de 15 lidstaten van de Europese Unie (Oostenrijk, België, Denemarken, Finland, Frankrijk, Duitsland, Griekenland, Ierland, Italië, Portugal, Spanje, Zweden, Nederland en het VK). In de komende 3 à 5 jaar kan dit onderzoek het risico van patiënten op ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen nauwkeuriger helpen voorspellen. In de komende 5 à 10 jaar zal de technologie waarschijnlijk kunnen worden toegepast om nauwkeuriger te voorspellen of individuele patiënten van een bepaald geneesmiddel therapeutisch nut zullen ondervinden. Succesvolle behandeling zal zo waarschijnlijker worden en het doeltreffender gebruik van geneesmiddelen zal de gezondheidszorg kosten besparen. SNP-karteringstechnologie – een zeer belangrijk instrument voor genetisch onderzoek Vooruitgang op het gebied van enkelvoudige nucleotide polymorfie (SNP)karteringstechnologie zal het ziektegenetisch en farmacogenetisch onderzoek bevorderen. SNP’s zijn enkelvoudige baseverschillen in de DNA-volgorde van individuen en zijn de eenvoudigste vorm van DNA-polymorfie. Ze komen in heel het menselijke genoom met een frequentie van ongeveer 1 per 1000 DNA-basenparen voor. Het is nu mogelijk honderdduizenden SNP’s in hoge-dichtheids-SNP-kaarten te identificeren en te karteren. De SNP’s werken als bakens en maken het de onderzoekers gemakkelijker tussen de 3 miljard basenparen van het menselijk DNA te navigeren. Door hun frequentie, stabiliteit en gelijkmatige verdeling zijn SNP’s waardevolle genetische bakens. Het SNP-Consortium, een non-profitgroep van farmaceutische ondernemingen, bio-informatieondernemingen, academische centra en het Wellcome Trust, werkt aan een hoge-dichtheids-SNP-kaart van het menselijk genoom die momenteel meer dan 800.000 SNP’s omvat. De kaart is voor iedereen beschikbaar (http://snp/cshl/org) en zal tegen eind 2001 klaar zijn. Een hoge-dichtheids-SNP-kaart kan worden gebruikt om vatbaarheidsgenen voor ziekte sneller te identificeren en informatie over het DNA van patiënten met hun (gunstige of ongunstige) reactie op geneesmiddelen in verband te brengen. De SNP-gegevens kunnen dan worden gebruikt om de reactie van een individuele patiënt op een geneesmiddel te voorspellen (Figuur).
Figuur: Gebruik van SNP-kaarten voor farmacogenetica
DV/436218NL.doc
4/8
Patiënten met neveneffect
Patiënten z onder nev eneffect
Sectie van SNP Genotype-profiel SNP Scan
SNP PRINT
Voorspelt neveneffect
Voorspelt geen neveneffect
Genetische epidemiologische gegevensbanken Uitgebreide longitudinale epidemiologische gegevensbanken van subjecten van wie het fenotype consistent is vastgesteld met het oog op de aanwezigheid of afwezigheid van algemeen voorkomende ziekten en van wie DNA beschikbaar is om de ziekte van het subject op basis van genotype te classificeren, zijn een mogelijk waardevolle onderzoeksbron voor het bestuderen van: · · · · ·
de natuurlijke geschiedenis van ziekten met inbegrip van begin en ernst bij verschillende populaties; de interactie van vatbaarheidsgenen met elkaar en met milieufactoren; de gevolgen van verschillende medische ingrepen voor het begin en het verloop van ziekte; de doeltreffendheid van preventieve therapieën voor ziekte; de mogelijkheid om DNA-merkstoffen voor ernstige bijwerkingen te identificeren met het oog op het voorschrijven van geneesmiddelen waarop patiënten waarschijnlijk gunstig reageren.
In de lidstaten van de Europese Unie (waaronder Zweden en het VK) wordt een klein aantal grootschalige, geheel of gedeeltelijk door de overheid gefinancierde genetische epidemiologische gegevensbanken gepland of bestaan ze reeds. Als die gegevensbanken met inachtneming van hoge ethische normen worden samengesteld, bijgehouden en gebruikt, kunnen ze voor onderzoekers in de academische wereld en de industrie belangrijke onderzoeksinstrumenten zijn. Bescherming van de privacy en vertrouwelijkheid bij genetisch onderzoek GSK ondersteunt op de volgende manieren beginselen en maatregelen in overeenstemming met ethische richtsnoeren om de privacy en vertrouwelijkheid van de persoonlijke gegevens te beschermen die door genetisch onderzoek werden vergaard. · ·
Vooraleer genetisch onderzoek wordt gedaan, moeten alle onderzoeksprotocollen en toestemmingsformulieren door ethische commissies worden goedgekeurd. Deelname is geheel vrijwillig en heeft geen invloed op deelname aan andere klinische tests (behalve wanneer een specifiek genotype een toegangscriterium voor de studie is) of de medische behandeling van de patiënt.
DV/436218NL.doc
5/8
· · · · · ·
Alvorens aan genetisch onderzoek deel te nemen moet het subject uitdrukkelijk zijn geïnformeerde toestemming geven. Het subject weet hoe zijn staal zal worden gebruikt. De naam en het adres van de subjecten worden niet aan GSK doorgegeven, de gegevens van de subjecten worden alleen van een codenummer voorzien. Gezien het vroege stadium waarin het onderzoek van GSK verkeert, zullen aan subjecten geen resultaten worden verstrekt (behalve indien wettelijk vereist). Gegevensbanken zijn met een wachtwoord beveiligd en worden alleen door bevoegd personeel geraadpleegd. Zodra het belang van resultaten is bevestigd, worden de resultaten van de groep gepubliceerd en tijdig en op verantwoordelijke wijze met de medische gemeenschap gedeeld.
Identificatie van stalen en gegevens Met betrekking tot de mate waarin stalen en gegevens met individuen in verband kunnen worden gebracht, zijn er verschillende types van genetische gegevensbanken. Hoewel dat algemeen wordt erkend, kan het gebruik van verschillende terminologie door beleidsadviesgroepen en onderzoekers tot verwarring leiden bij mogelijke subjecten, onderzoekers, ethische commissies en regelgevende instanties. Om deze kwestie aan te pakken heeft een internationale industriële werkgroep farmacogenetica1 de verschillende terminologie in verband met de vergaring van biologische stalen voor menselijk genetisch onderzoek onderzocht en een lijst van termen opgesteld die aan de behoeften van de betrokken partijen kan voldoen (Bijlage 1). Welke categorie voor een bepaalde studie het meest geschikt is, hangt af van de aard van het onderzoek, het voorgenomen gebruik van de gegevens, het regelgevende en wettelijke kader (dat van land tot land kan verschillen) en specifieke overwegingen van de onderzoeker, de ethische commissie of de sponsor van de studie. GSK ondersteunt het algemene gebruik van deze termen en hun definities en zal de standaardterminologie bij zijn activiteiten gebruiken. Voor toekomstige initiatieven op het gebied van epidemiologische genetische databanken is het mogelijk gedeïdentificeerde stalen en gegevens te gebruiken (Bijlage 1). De onderzoekers zouden de stalen en gegevens dan in een dubbel gecodeerd formaat krijgen en de codesleutel zou door een derde partij worden bewaard. De derde partij, die subjecten kan identificeren, zou dan voor elk toekomstig genetisch onderzoek geïnformeerde toestemming kunnen vragen. Tussen de derde partij en de subjecten zou van moderne communicatietechnologie (e-mail) gebruik kunnen worden gemaakt om de geïnformeerde toestemming voor specifiek toekomstig gebruik te hernieuwen. Dit systeem zou het mogelijk maken: · ten volle van het wetenschappelijke nut van die waardevolle verzamelingen gebruik te maken; · dat voor elk toekomstig genetisch onderzoek specifieke geïnformeerde toestemming wordt gevraagd; · dat van subjecten extra informatie wordt verkregen (na geïnformeerde toestemming); · dat subjecten zich, als zij dat wensen, op elk moment kunnen terugtrekken; 1
De werkgroep farmacogenetica bestaat uit vertegenwoordigers van Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Pfizer, Pharmacia, Roche, Schering AG en Schering-Plough. Deze industriële groep werd ingesteld om het begrip en de ontwikkeling van farmacogenetica te bevorderen door niet-concurrerende, ethische, regelgevende en wettelijk kwesties aan te pakken.
DV/436218NL.doc
6/8
·
Geïnformeerde toestemming in klinisch genetisch onderzoek De procedure voor geïnformeerde toestemming is een belangrijk onderdeel van de bescherming van het subject. Mogelijke subjecten kunnen dankzij die procedure de bijdrage die zij door hun deelname leveren en het persoonlijke risico of voordeel dat dit oplevert, beoordelen. Het beleid van GSK is geen genetisch onderzoek te doen voordat een gepaste, ondertekende geïnformeerde toestemming is gegeven overeenkomstig de wettelijke vereisten en internationale overeenkomsten met betrekking tot onderzoek waarbij menselijke subjecten zijn betrokken. Geïnformeerde toestemming wordt verkregen via een onderzoeksarts, na goedkeuring van het protocol en het formulier voor geïnformeerde toestemming door de ethische commissie. Voor door GSK verricht klinisch genetisch onderzoek bevat het formulier voor geïnformeerde toestemming informatie over: · · · · · ·
de doelstelling van de studie en het onderzoeksgebied; procedures (bijvoorbeeld het nemen van een bloedstaal, de medische geschiedenis); de risico’s; het nut; maatregelen om de privacy van het subject en de vertrouwelijkheid van de gegevens te beschermen; de vrijwilligheid van deelname en de opties voor terugtrekking;
Het formulier voor geïnformeerde toestemming bevat bovendien verklaringen dat subjecten uit deelname aan de studie geen financieel voordeel zullen halen, dat de onderzoeksresultaten commerciële en intellectuele eigendomswaarde kunnen hebben en dat GSK eigenaar van de resultaten van het onderzoek zal zijn. Nieuw gebruik van bestaande genetische gegevensbanken van GSK voor onderzoek wordt per geval en rekening houdend met de aanbevelingen van beleidsadviesgroepen (bijvoorbeeld de WGO, HUGO Ethische commissie, de MRC in het VK) beoordeeld. GSK zal genetische informatie van derde partijen (bijvoorbeeld academische instellingen) bovendien alleen raadplegen als die informatie met gepaste geïnformeerde toestemming werd verkregen. Afsluitende opmerkingen GSK erkent ten volle het bestaan van belangrijke sociale, ethische en wettelijke overwegingen in verband met genetische gegevensbanken en ondersteunt de volledige en eerlijke overweging ervan. De Europese Unie bevindt zich in een geschikte positie om de kwestie van de oprichting van genetisch gegevensbanken en de daarmee samenhangende ethische en administratieve kwesties in overweging te nemen op een manier die bevorderlijk is voor de belangen van het publiek, de gezondheidszorg en de onderzoeksgemeenschappen. Als deze gelegenheid ten volle wordt aangegrepen, zullen de burgers van de Europese Unie de grote voordelen van genetisch onderzoek het gebied van gezondheid kunnen benutten en zullen in een wereldwijd steeds concurrerender omgeving extra investeringen in de Europese farmaceutische en wetenschappelijke sectoren worden aangetrokken. Het standpunt van de commissie ten aanzien van genetisch onderzoek en de toepassingen ervan voor de gezondheidszorg is daarom bijzonder belangrijk.
DV/436218NL.doc
7/8
Bijlage 1: Voorgestelde terminologie voor categorieën van DNA-stalen en gegevens* Categorie
Geïdentificeerd
Verband tussen de identiteit van het subject en zijn genetische gegevens Ja, direct
Gecodeerd
Indirect, via codenummers
Gedeïdentificeerd
Zeer indirect, via twee niveau’s van codenummers
Anoniem gemaakt
Nee. De sleutel tussen de eerste en de tweede code is vernietigd Anoniem Nee * Werkgroep farmacogenetica
Verband identificeerbaar met het oog op klinische monitoring Ja
Ja, via door een protocol vastgestelde procedures Ja, via door een protocol vastgestelde procedures Nee
Opties bij intrekking van de toestemming
Mate van privacy van het subject
Staal kan worden vernietigd. Gegevens kunnen worden gewist
Vergelijkbaar met in gezondheidszorg algemene vertrouwelijkheid Norm voor klinisch onderzoek In overeenstemming met ICH-richtsnoeren Biedt extra privacy door enkelvoudige codering die alleen via vastgestelde procedures wordt gebroken. Genetische gegevens zijn niet met individuen verbonden, wat extra privacy biedt Maximaal
Staal kan worden vernietigd en gegevens kunnen worden gewist via door een protocol vastgestelde procedures Staal kan worden vernietigd en gegevens kunnen worden gewist via door een protocol vastgestelde procedures Staal en gegevens zijn nietidentificeerbaar en kunnen niet worden vernietigd zodra de sleutel is gewist Geen
Nee
Geïdentificeerde stalen en gegevens zijn voorzien van een persoonlijke identificatie zoals naam of nationaal verzekeringsnummer. Stalen en gegevens worden door een klinischetestsubjectnummer niet geïdentificeerd. Gecodeerde stalen en gegevens zijn van een klinische-testsubjectnummer voorzien dat alleen door de onderzoeker kan worden nagetrokken of met het subject verbonden. Stalen dragen geen persoonlijke identificatie. Gedeïdentificeerde stalen en gegevens zijn dubbel gecodeerd en van een uniek tweede nummer voorzien. Het verband met het klinische-studiesubjectnummer blijft bewaard maar is voor onderzoekers en patiënten onbekend. Stalen dragen geen persoonlijke identificatie. Anoniem gemaakte stalen en gegevens zijn dubbel gecodeerd en van een uniek tweede nummer voorzien. Het verband tussen het klinische-studiesubject nummer en het unieke tweede nummer wordt gewist. Stalen dragen geen persoonlijke identificatie. Anonieme stalen en gegevens dragen geen persoonlijke identificatie en de identiteit van het subject is onbekend. Anonieme stalen kunnen informatie in verband met populatie (bijvoorbeeld, de stalen kunnen komen van patiënten met diabetes), maar geen extra individuele klinische gegevens dragen.
DV/436218NL.doc
8/8
