TESTEN VAN MENSEN ? GENETISCHE DIAGNOSTISCHE TESTS EN HUN IMPACT OP MENS EN MAATSCHAPPIJ
20.04.2002 VERSLAG
Dit rapport kwam tot stand naar aanleiding van het symposium Testen van mensen? dat door de Koning Boudewijnstichting werd georganiseerd op 20 april 2002
Coördinatie Koning Boudewijnstichting: Gerrit Rauws, directeur Brigitte Duvieusart, programma-adviseur Linda Meersman, assistente
Het merendeel van de teksten werd opgemaakt door Pierre Dewaele en Marleen Finoulst op basis van interviews met de sprekers
Dit rapport is tevens beschikbaar op de internetsite www.kbs-frb.be onder de rubriek Publicaties of bij het Contactcentrum van de Koning Boudewijnstichting, Postbus 96, Elsene 1 – 1050 Brussel, tel. 070-23 37 28, e-mail:
[email protected], fax: 070-23 37 27 Bestelnummer: 1306
2002 D/2002/2893/20 ISBN- 90-5130-415-3
2
Inhoudstafel Voorwoord ....................................................................................................................................... 5 Programma van de conferentie ........................................................................................................ 6 Testen van mensen? ....................................................................................................................... 8 Liefst een mooi, gezond en intelligent kind ..................................................................................... 13 Prenatale genetische tests en preimplantatie genetische diagnostiek ............................................. 14 Preimplantatie genetische diagnostiek ........................................................................................... 20 Het “recht om niet te weten” - een kritische voorstelling ................................................................. 26 Van gedroomd kind tot genetische realiteit ..................................................................................... 30 Moderne genetica of de nieuwe Janus van onze samenleving ........................................................ 34 Onheilspellende genetische berichten ............................................................................................ 37 De mate van zekerheid .................................................................................................................. 38 De psychologische impact van predictief genetisch testen voor de ziekte van Huntington ............... 43 Predictieve tests: van voorspelling naar onzekerheid...................................................................... 50 De erfelijke aanleg voor ziekten blootgelegd................................................................................... 53 Genetische tests en maatschappij - state of the art......................................................................... 54 Genetische kennis en biotechnologische ontwikkelingen ................................................................ 60 De erfelijke aanleg voor ziekten blootgesteld – over susceptibiliteitstests........................................ 67
3
4
Voorwoord
Met het colloquium, dat een eerste stap is van het programma Governance van de Koning Boudewijnstichting, wil de Stichting een “state-of-the-art” opmaken van het onderzoek, de reflectie en het debat op het vlak van genetische (menselijke) informatie en in een toegankelijke taal de in België bestaande expertise en competenties naar voren brengen . Genetische tests roepen ethische, psychologische, sociale en juridische vragen op waarmee generaties vóór ons nooit geconfronteerd werden. Dat legt een zware verantwoordelijkheid op ons, de huidige generatie. Weloverwogen antwoorden op de nieuwe ethische en maatschappelijke vragen vormen de basis van regels die nodig zijn om de genetische toepassingen in goede banen te leiden. Veelal wordt het debat hierover enkel gevoerd binnen wetenschappelijke kringen of in de discussies tussen de bedrijfswereld en belangengroepen. Alleszins gaat dit debat vaak over de hoofden van de burgers heen, die de werkelijke inzet en inhoud moeilijk kunnen vatten. Wij zullen nochtans steeds meer geconfronteerd worden met maatschappelijke en persoonlijke keuzes die moeten worden gemaakt. Daarom is het belangrijk en realistisch om vanaf nu meer betrokken te worden bij het debat en de besluitvorming. In die geest organiseert de Koning Boudewijnstichting in 2003 een Publieksforum, waar dertig burgers de gelegenheid krijgen te debatteren over diverse aspecten van genetische tests en suggesties zullen formuleren die nadien worden voorgesteld aan de betrokken partijen. De Stichting zal achteraf nog andere participerende initiatieven over de diverse aspecten van menselijke genetica organiseren en stimuleren.
5
Programma van de conferentie
Testen van Mensen ? Genetische diagnostische tests en hun impact op mens en maatschappij Conferentie Zaterdag 20 april 2002
Voormiddag
9u–9u30
Onthaal van de deelnemers
9u30
Openingsrede Herman Vanden Berghe, Voorzitter van de Koning Boudewijnstichting
Liefst een gezond, mooi en intelligent kind Prenatale tests en pre-implantatiediagnose Voorzitter
Yvon Englert, Hôpital Erasme, ULB Voorzitter van het Raadgevend Comité voor bio-ethiek
10u00
Inge Liebaers, departement Medische Genetica, VUB Huidige situatie
10u30
Michel Dupuis, Unité d’éthique biomédicale, UCL Ethische aspecten van prenataal onderzoek en pre-implantatiediagnose
10u45
Gilbert Hottois, Centre de recherches interdisciplinaires en bioéthique, ULB Het recht om niet te weten
11u00
Koffiepauze
11u30
Paneldebat Anne Joos de ter Beerst, Psycho-analyticus, Hôpital Fabiola, Montigny-sur-Sambre Psychologische implicaties van prenataal onderzoek en preimplantatiediagnose Koen Raes, Vakgroep Grondslagen en geschiedenis van het recht, RUG Verantwoordelijkheid van de arts Pierre Mertens, Internationale Vereniging Kinderen met Spina Bifida Ouder zijn van een kind met Spina Bifida
12u30
Conclusies door de voorzitter
12u45
Lunch
14u00
Start namiddagsessies
6
Namiddag Sessie A Onheilspellende genetische berichten - Predictieve genetische tests Voorzitter :
Sigrid Sterckx, Vakgroep Wijsbegeerte en moraalwetenschap, RUG
14u00
Marc Abramowicz, Service de Génétique– Hôpital Erasme, ULB Huidige situatie
14u30
Gerry Evers-Kiebooms, Eenheid Psychosociale Genetica - Departement Menselijke Erfelijkheid, KULeuven Impact van predictieve tests voor de ziekte van Huntington op het persoonlijke leven
15u00
Koffiepauze
15u15
Paneldebat Beatrice De Schepper, lid van de Huntington-Liga Leven met het Huntington-gen Kris Dierickx, Interfacultair centrum voor Biomedische ethiek en recht, KUL De tendens tot ‘geneticalisering’ Wauthier Robyns, association professionnelle des compagnies d’assurances Het standpunt van de verzekeringsmaatschappijen
16u00
Conclusies door de voorzitter
Sessie B De erfelijke aanleg voor ziekten blootgelegd - Over susceptibiliteitstests Voorzitter :
Gilbert Vassart, Hôpital Erasme, ULB
14u00
Jean-Jacques Cassiman, Centrum Menselijke Erfelijkheid, KUL Huidige situatie
14u30
Erik Tambuyzer, Genzyme Europe, voorzitter EuropaBio Rol van de biotechnologische industrie in de ontwikkeling van susceptibiliteitstests
15u00
Koffiepauze
15u15
Paneldebat Guy Lebeer, Centre de Sociologie de la Santé, ULB Hoe staan de sociale partners tegenover genetische tests bij aanwerving? Karel Van Damme, Centrum voor Menselijke Erfelijkheid, KUL Genetische tests bij aanwerving van werknemers Philippe Monfils, Eerste Ondervoorzitter van de Bijzondere Senaatscommissie voor bio-ethische problemen Situatie en perspectieven op wetgevend vlak in België
16u00
Conclusies door de voorzitter
7
Inleiding Testen van mensen? Genetische diagnostische tests en hun impact op mens en maatschappij
Sedert een paar jaar wordt de burger door de media overstelpt Prof. Herman Vanden Berghe, Voorzitter van de Koning Boudewijnstichting, oprichter en voormalig directeur van het Centrum voor menselijke erfelijkheid van de KUL
met doorgaans sensationele, niet zelden ook onvolledige, onjuiste of eenzijdige berichtgeving over ontwikkelingen in de genetica. Zowel bij planten als dieren en niet het minst bij de mens. Men spreekt over genetisch gemodificeerde organismen of GMO's zowel in de meest positieve als in de meest negatieve termen. Voor de enen zijn GMO's dé oplossing voor het voedselprobleem in de (vooral) derde-wereld. Voor de anderen zijn ze een felle bedreiging voor milieu en biodiversiteit en er wordt geponeerd dat zij oorzaak zouden kunnen zijn van catastrofen voor reproductie en gezondheid van de mens. Bepaalde groeperingen ondernemen zelfs gewelddadige acties tegen proefdieren en vernietigen proefvelden. Wat de mens betreft, werden superlatieve termen gebruikt bij vooruitzichten op nieuwe behandelingen, gesteund op genetische technologie, voor de grote kwalen van de geïndustrialiseerde wereld zoals kanker, hart- en vaatziekten en mentale aftakeling. Voor anderen is de maakbare mens in het vooruitzicht: de baby met superkwaliteiten op bestelling. Vooral de nu nagenoeg volledige opheldering van de structuur van het menselijk genoom evenals de klonage van Dolly hebben zowel reeds bestaande verwachtingen verder benadrukt als heftig verzet opgeroepen.
Wat het klonen betreft. Tot de seksualiteit een miljard jaar geleden ontstond, was klonen de enige manier van voortplanting op aarde. Los van de krachttoeren die biologen momenteel uithalen, speelt deze methode nog steeds een fundamentele rol bij de reproductie van microorganismen en planten. De mythe van de ongeslachtelijke voortplanting bij mens en zoogdieren is zeer oud. Axel Kahn maakte in Médecine et Science van februari 2002 gewag van Paracelsus die refereert aan de auteurs uit de oudheid en beschrijft de manier om een homunculus te maken. Kahn heeft het verder over de Golem uit de Joodse kabbala en het Bokanovsky-procédé dat Aldous Huxley creëerde voor The Brave New World in 1932. Volgens dit principe zou reproductief klonen leiden tot een perfecte sociale stabiliteit. In de sciencefiction romans van na de oorlog stelt de Pool Lem in 1963 voor het eerst voor gekloonde menselijke ‘dubbels’ te maken die dan zouden dienstdoen als orgaanreserve voor transplantatie (Summa Technologiae). In 1976 publiceert Ira Levin The boys from Brazil - 94 klonen van Hitler, een werk dat later verfilmd zou worden. In 1978 verschijnt het verhaal Naar zijn beeltenis, klonen van een mens van David Rorvik, waarin de ongeslachtelijke voortplanting van een excentrieke miljardair verteld wordt. Het publiek dacht dat het om een waar gebeurd verhaal ging en kocht het boek massaal. Pas vanaf 1986 begon men zoogdieren te ‘klonen’ door transfer van een somatische kern, eerst blastomeren van embryo’s en daarna somatische cellen van de foetus en tot slot volwassen somatische cellen. Op 23 februari 1997 begon het tijdperk van Dolly.
8
Het hek is onmiddellijk van de dam. Het gekloonde schaap wordt een internationale ster. Het krijgt zelfs de aandacht van de paus, de president van de Verenigde Staten en de meeste andere grote landen, de religieuze instanties, filosofen en nog vele anderen. Het schaap Dolly is zeker de voorloper van menselijke klonen – volgens ene Antinori is het proces zelfs al in wording – klonen als die van de miljardair van Rorvik, de dubbels van Hitler, van Levin en de orgaanreserves van Lem. De stem van het publiek in dit alles werd nauwelijks gehoord. Sommigen – de meeste mensen – geven uiting aan hun angst; anderen hebben vooral onthouden dat het mogelijk wordt stamcellen van embryo’s te gebruiken die verkregen worden op basis van een gekloond individu, om de orgaanfunctie te herstellen. Zij nuanceren hun mening. Deze genetisch identieke cellen aan het individu zouden niet door het lichaam worden afgestoten, iets wat tot dusver de grootste handicap vormt bij orgaantransplantaties. De laatste resultaten die werden geboekt bij modellen van de ziekte van Parkinson bij muizen en ratten tonen aan dat de stamcellen van embryo’s echt een rol gaan spelen bij experimentele behandelingen. Het fenomeen en het probleem van het klonen hebben dus verschillende facetten; de kwestie is volop in beroering en weinig toegankelijk voor het publiek dat alleen maar kan wachten tot het geïnformeerd wordt en de problematiek besproken wordt. Het wordt waarschijnlijk het onderwerp van een conferentie achteraf, zoals alle andere grote problemen als germinale therapie en de transgene mens wat ons zeer ver zou kunnen leiden, zelfs tot een deelras van ‘rijke genen’ dat zich niet meer zou voortplanten met de andere ‘arme genen’. Wat ons vandaag echter samenbrengt zijn de onmiddellijke gevolgen van de ontwikkeling van onze kennis van het menselijk genoom. Deze zijn op korte termijn veel omvangrijker en belangrijker dan wat zo-even werd geschetst. De reusachtige onderneming van het verkennen van de structuur van ons genoom werd in nagenoeg 12 jaar voltooid. Er is nog steeds flink wat aanvullend werk aan de gang, er is nog veel 'op te kuisen' zoals dat heet. Maar wij kennen vandaag de structuur van de ongeveer 32.000 genen die de mens rijk is, heel wat minder dan aanvankelijk geraamd op basis van het aantal verschillende eiwitten. Doch één gen codeert blijkbaar vaker dan gedacht voor meerdere zij het verwante eiwitten. Is aldus de structuur van deze genen gekend, hun functies zijn het lang nog niet, en nog veel minder de interacties van de genproducten, de proteïnen. Op de fase genomics is inmiddels nu de fase proteomics gevolgd en die zal langer duren dan de 12 jaar die door de structuuranalyse in beslag werden genomen. Wat ons in deze conferentie vooral ter harte gaat, is dat voor heel wat genen deze functie wel beter bekend is, namelijk van die genen waarvan reeds geruime tijd bekend was dat ze alleen of als genenpaar, samengesteld uit een vaderlijk en een moederlijk gen, afwijkingen en ziektetoestanden veroorzaken, wanneer in deze genen een mutatie is opgetreden. Men spreekt in dit geval van monogene of mendeliaanse genetische pathologie waarvan ongeveer 5.000 entiteiten bekend zijn. Ongeveer 2.000 daarvan staan bekend als dominant omdat de aanwezigheid van één gemuteerd gen, het vaderlijk of het moederlijk, volstaat om de aandoening te zien verschijnen. Voorbeelden daarvan zijn de achondrophasie, een vorm van dwerggroei, bij het publiek goed bekend als de gezellen van Sneeuwwitje, en de Chorea van Huntington, een deshumaniserende aandoening van de basale grijze hersenkernen, aanzettend in de vierde decade, met progressieve aftakeling en dood na 10 à 15 jaar. Ons land telt ettelijke duizenden dergelijke zieken en gendragers. Ongeveer 2.500 entiteiten staan bekend als recessief omdat beide genen van een paar, moederlijk en vaderlijk, afwijkend moeten zijn om de aandoening te zien verschijnen. Tot deze groep behoren de zwaarste aangeboren misvormingen en vrijwel alle aangeboren stofwisselingsziekten. De bij de bevolking best bekende recessieve aandoening is de mucoviscidose waarvan 1/30 van de bevolking drager is. 1/900 van de huwelijken vindt plaats tussen twee dragers en geeft aanleiding tot 1 mucokind op 3.600 geboorten.
9
Een 300-tal aandoeningen zijn te wijten aan een gemuteerd gen op het X-chromosoom, en zijn het triestig voorrecht van de man aangezien vrouwelijke draagsters van het gen in hun vroegembryonaal leven één van beide X-chromosomen at random inactiveren en aldus functionele mozaïeken zijn met één celpopulatie mèt, en één zonder X met de mutatie geactiveerd. Zij blijven aldus beschermd tegen de zware uitingen van de aandoening, zijn vaak symptoomloos, doch geven het afwijkend gen door aan gemiddeld de helft van hun zonen en dochters. Een klassiek voorbeeld is de hemofilie waarvan Koningin Victoria draagster was met fatale gevolgen voor haar kleinzoon, zoon van de laatste tsaar, voor het koningshuis van Portugal en nog andere familieleden. Ook de belangrijkste individuele oorzaak van mentale handicap bij jongens is een groep van genen op het X-chromosoom, waaronder het zogenaamde fragiele X-syndroom. Doch hoe indrukwekkend deze ± 5.000 aandoeningen ook mogen zijn, zij zijn niet verantwoordelijk voor de frequentste genetische pathologie, de zogenaamde multifactoriële aandoeningen waarvan de neurale buisdefecten, de zogenaamde spina bifida het meest tot de verbeelding spreekt. In deze groep is steeds meer dan één gen verantwoordelijk en is er ruimte voor een invloed van de omgeving. Hart- en vaatziekten, de frequentste kankers, diabetes, rheumatoïde arthritis behoren allen tot deze groep. Het ontrafelen van de genetische componenten van deze aandoeningen is thans een grote opgave voor het wetenschappelijk onderzoek. De ontwikkeling van de genetische technologie in de jongste jaren heeft een vlotte en snelle genetische diagnostiek mogelijk gemaakt van enkele honderden chromosomale afwijkingen verantwoordelijk voor zware misvormingen en mentale handicaps, van de meest frequente en zwaarste monogene afwijkingen en, nog wat aarzelend, van enkele genetische componenten van multifactoriële aandoeningen. Voor deze diagnostiek is slechts een minieme hoeveelheid cellen nodig en ze kan zowel prenataal als postnataal worden uitgevoerd, en voor sommige aandoeningen zijn de testen bovendien predictief, m.a.w. voorspellen dat een embryo in zijn later leven de opgespoorde aandoening al dan niet zal vertonen. De verantwoordelijkheid voor de implementatie van deze genetische technologie in de gezondheidszorg ligt sedert jaar en dag bij de genetische centra van ons land, formeel in een samenwerkingsverband opgericht in 1974. Dit Belgisch model was een voorloper in het genre en men kan stellen dat de genetische gezondheidszorg in dit land en in Nederland dat ons model heeft nagevolgd, niet alleen kwalitatief bij de beste, zo niet dé beste is ter wereld, maar ook dat deze hoogkwalitatieve zorg voor iedere burger bereikbaar is, zonder drempel, zonder wachtlijsten, zonder kosten, en met een warmmenselijke, holistische opvang en begeleiding, vaak vele jaren lang. De genetische centra hebben trouwens als enig doel de bestrijding van het menselijk leed daar waar het veroorzaakt wordt door genetische afwijkingen en aangeboren misvormingen. Niemand in deze centra denkt eraan het genetisch patrimonium van de soort te willen verbeteren. Onze centra doen met jaarlijks honderden lezingen ook aan zeer intensieve informatie van de bevolking en besteden zéér veel aandacht en zorg aan specifieke doelgroepen: MPI's, blinden, doven, mentaal geretardeerden en zwak begaafden, motorisch gestoorde en autistische kinderen. Zij hebben patiëntenverenigingen opgericht of de oprichting ervan gesteund, zij liggen aan de basis van het totstandkomen van thuishulp en hebben globaal ten volle hun verantwoordelijkheid opgenomen naar de maatschappij toe. Zij hebben het ook tot hun plicht gerekend te waarschuwen voor het reusachtig probleem dat zich stelt tengevolge van de groeiende kloof tussen diagnostische en therapeutische mogelijkheden. Deze laatste zijn nagenoeg onbestaande en er zijn geen spectaculaire ontwikkelingen in dit gebied te verwachten in de nabije toekomst. De enorme en snel groeiende mogelijkheden van de genetische diagnostiek, vooral dan in het prenataal segment, leiden tot een nieuw paradigma, namelijk kwaliteitsbewaking van de foetus bij elke zwangerschap, waarbij op één DNA-chip honderden belangrijke genen op hun normale of abnormale expressie kunnen worden getest.
10
Meteen wordt hier duidelijk welke enorme opdracht hier ligt voor de maatschappij. Hoe gaan wij met deze genetische kwaliteitsbewaking die technologisch door onze centra meer dan voortreffelijk zal zijn uitgevoerd, omgaan als maatschappij. Grote ethische vragen die zich hier stellen en waarop de centra reeds jaren terug herhaald hebben gewezen, zijn welke keuzes zullen worden gemaakt als gevolg van de testen, wat zullen wij beschouwen als 'voldoende normaal' (normaal zijnde wat het meest voorkomt), welk leven zullen wij beschouwen als beschermenswaardig, m.a.w. ‘who shall live and who shall die’. Het is evident dat deze keuzes niet aan de genetische centra kunnen worden overgelaten. Moet en gaat de maatschappij hier regulerend optreden? Het lijkt mij persoonlijk volkomen onmogelijk lijsten te willen opstellen van wat normaal is, en wat niet, van wat beschermenswaardig is en wat niet, evenmin als een aanvaardbaarheidsschaal te willen voordragen. Regulerend, wetgevend optreden lijkt in deze context moeilijk, vrijwel onmogelijk en misschien zelfs ongewenst. Misschien zijn guidelines, richtlijnen die vanuit een tot nog toe algemeen aanvaard waardengoed positief oriënteren, die flexibel zijn en niet sanctioneren, beter. In zwart-wittermen gezegd: ofwel reguleert de maatschappij ofwel beslist het individu, in casu de ouders zelf over de toekomst van hun genetisch geteste foetus. Het is dus absoluut evident dat een maatschappelijk debat hier dringend en dwingend noodzakelijk is. Daarom heeft de Koning Boudewijnstichting dit initiatief genomen dat kadert binnen een van de vier grote actieterreinen, meer bepaald naast de sociale rechtvaardigheid, de burgersamenleving, de fondsen en eigentijdse filantropie, nu ook governance. Met dit programma wil de Koning Boudewijnstichting meer burgers betrekken bij het beslissingsproces op het vlak van wetenschap en technologie en de productie- en consumptiemodi. Ze wil haar forumfunctie benutten als een plaats voor onpartijdig overleg om nieuwe modellen te zien ontstaan voor het openbare debat en de beslissingsprocessen. Maar in hoeverre moeten deze modellen nieuw zijn? We leven in een parlementaire democratie. Ontbreekt ze in het aangaan van de discussie en in het aanpakken van deze grote problemen? Er zijn er die beter geplaatst zijn dan ik om deze vraag te beantwoorden. Het is evenwel een feit dat een jammer genoeg klein stuk van de bevolking geïnformeerd wil worden van de vooruitgang die wetenschap en technologie boeken. Deze groep wil hierover praten en zelfs bepaalde ontwikkelingen in vraag stellen; hij wil dat zijn stem gehoord wordt en heeft de indruk dat zijn vragen en kritieken niet doordringen tot het parlement en de overheid. Wat moet hij dan doen? Kunnen wij de media motiveren? De kans lijkt mij klein. Slechts een paar bladen brengen geregeld wat wetenschapsnieuws waarvan de duiding veel te wensen overlaat. De wetenschapsvoorlichting op de televisie is bedroevend en beschamend voor een land als België. Radio en tv worden geteisterd door permanente luister- en kijkcijferterreur. Uitzendingen over wetenschap en technologie worden in dit klimaat van terreur preventief geweerd en helaas is de meerderheid van de bevolking niet gevoelig voor deze informatie zodat van hen geen reactie te verwachten is. De Koning Boudewijnstichting wil tenminste proberen aan de burger een forum te bieden waar hij informatie kan krijgen over deze reusachtige problematiek en waar hij in vertrouwen zijn stem kan laten horen. Wij hebben geen klaargemaakte innovatieve modellen voor hoe dit moet en kan gebeuren. Later zullen wij een publieksforum over de problematiek organiseren en inmiddels ook via studiewerk en wereldwijde contacten nieuwe uitwegen trachten te vinden.
11
Vandaag brengen wij experts in de materie naar voor, om meer dan één reden. Experts staan centraal in deze discussie, al wordt over hun rol wereldwijd fel gediscussieerd. Doch, experts in genetica, door hun onderzoek, genereren nieuwe kennis en zij kunnen ook wat elders is gevonden, evalueren en incorporeren. In de publieke sector communiceren zij ook hun oude en nieuw verworven kennis en zij implementeren deze in de gezondheidszorg. Zij zijn het die ook aan publieksvoorlichting doen, in België via honderden lezingen per jaar. Experts doen ook aan lobbying bij de autoriteiten zowel voor fondsen voor onderzoek als voor de financiering van het maatschappelijk dienstbetoon. Sedert jaar en dag leggen zij de problemen bloot die zich in hun ogen stellen en hebben zij contacten en discussies met andere experts van hoog niveau en diverse bij de problematiek betrokken of te betrekken disciplines. Sommigen van hen zijn hier vandaag aan het woord. Deze conferentie wil ook aantonen dat dit land topexperts bezit in al de deelgebieden en facetten die bij deze problematiek te pas komen en wil bovendien en vooral aan de geïnteresseerde burger aantonen dat deze experts meer dan gevoelig zijn voor informatieverstrekking en dialoog. Wij hopen ten stelligste dat deze eerste conferentie een begin van doorbraak moge betekenen voor een grotere betrokkenheid van de burger in dit en andere gebieden die letterlijk van levensbelang zijn, waarin zijn stem moet worden gehoord en zijn participatie in de besluitvorming moet worden verzekerd.
12
Sessie 1 Liefst een mooi, gezond en intelligent kind Prenatale tests en pre-implantatiediagnose (PID)
Dankzij prenatale tests kan een groeiend aantal genetische afwijkingen vandaag reeds worden opgespoord in de zwangerschap. Heeft de foetus een ernstige afwijking, Downsyndroom bijvoorbeeld, dan kunnen vrouwen kiezen voor een zwangerschapsafbreking. Dragen de ouders zelf een genetische afwijking, mucoviscidose bijvoorbeeld, dan komen ze in aanmerking voor in vitro fertilisatie. Prenatale tests lijken dé manier om de mensheid te verbeteren. Maar worden we er wel beter van? Moeten koppels voortaan kiezen voor een wel of niet gezond kind? Mogen we de natuur niet gewoon zijn gang laten gaan? En hoe ver zullen we ingrijpen?
13
Prenatale genetische tests en preimplantatie genetische diagnostiek
I
Prof. Dr. Inge Liebaers, Departement medische genetica, VUB
« s alles goed dokter?» is heel vaak de eerste vraag die ouders stellen na de geboorte van hun kind. Meestal is het antwoord 'ja' en is er een gezonde baby geboren. Soms loopt het echter anders. In Westerse landen schat men dat ongeveer drie procent van alle pasgeborenen een aangeboren afwijking heeft. In de meeste gevallen gaat de afwijking of handicap terug op een genetisch defect in het DNA van de baby. Vroeger konden ouders alleen maar aanvaarden wat de natuur hen toebedeelde. De afwijking werd betreurd, maar het kind werd aanvaard. Mensen hadden geen andere keuze dan te leren leven als ouder van een gehandicapt kind. Dat veranderde met de opkomst van de prenatale diagnostiek die sinds de jaren tachtig op grote schaal wordt toegepast om afwijkingen in een vroeg stadium van de zwangerschap op te sporen.
De meest bekende vorm van prenatale diagnostiek is de echografie. Alle Belgische vrouwen krijgen tijdens hun zwangerschap minstens drie echografieën terugbetaald door het ziekenfonds. Daar waar men twintig jaar geleden nog naar een universitair ziekenhuis moest voor een echografie, biedt nu bijna elke gynaecoloog deze mogelijkheid. Via een echografie kan het beeld van de vrucht zichtbaar worden gemaakt op een scherm door de terugkaatsing van geluidsgolven. Zo kunnen groeiachterstand, te weinig of te veel vruchtwater en enkele foetale misvormingen worden vastgesteld. Tussen de 10de en 14de week van de zwangerschap kan men echografisch onderzoek doen naar een abnormale vochtopstapeling in de nek van de foetus. Dit prenataal onderzoek, beter bekend als nekplooimeting, laat toe om een mogelijke chromosoomafwijking zoals trisomie 21 op het spoor te komen. Wanneer men meer dan 3 mm dik nekoedeem kan meten, heeft men een risico van 70 tot 80 procent dat de vrucht het syndroom van Down heeft. Een andere, veilige vorm van prenatale diagnostiek is de triple-test (mogelijk tussen de 14de en 17de week van de zwangerschap). In een staal bloed van de moeder onderzoekt men een aantal eiwitten en vrouwelijke hormonen. Afwijkende concentraties kunnen wijzen op een afwijking in het zenuwstelsel van de foetus, zoals een open ruggetje, of op het syndroom van Down. Ook deze test geeft enkel een risico-percentage weer en gaat bovendien gepaard met een hoog aantal vals-negatieve en vals-positieve resultaten. Prenatale genetische diagnostiek Echografie, nekplooimeting en tripletest geven geen volledige zekerheid. Zekerheid over de aanwezigheid van een genetische afwijking bekomt men enkel en alleen door bijkomend genetisch onderzoek. Genetisch onderzoek verwijst doorgaans naar laboratoriumprocedures die gericht genen, genproducten of chromosomen evalueren. Om dit te kunnen doen voor het nageslacht heeft men foetale of embryonale cellen nodig. De vruchtwaterpunctie en de vlokkentest zijn de meest gebruikte procedures om deze cellen te bekomen. Bij een vruchtwaterpunctie tijdens de 15de of 16de week van de zwangerschap wordt vruchtwater afgenomen via een naald doorheen de buikwand. Er bestaat een zeker risico dat de zwangerschap hierdoor wordt afgebroken (1/200). De wachttijd voor een definitieve uitslag is tegenwoordig erg kort geworden zodat ouders niet te lang in onzekerheid moeten leven. Bij een vlokkentest worden cellen afgenomen van de moederkoek of placenta. Deze cellen hebben dezelfde genetische samenstelling als de foetus. Op deze wijze kan men de chromosomen van de baby onderzoeken, reeds in de 10de week van de zwangerschap. Er is echter wel een groter risico op verlies van de zwangerschap (1/100).
14
Het embryonale of foetale weefselstaaltje wordt via klassiek cytogenetisch onderzoek onderzocht. Soms worden chromosomen gekleurd of gemerkt met de veelkleurige fluorescente in situ hybridisatie (FISH), waarbij foute aantallen of abnormale vormen van chromosomen aan het licht komen. Afhankelijk van de betrokken chromosomen kan de ernst van de te verwachten problemen bij het zich ontwikkelende kind bij benadering worden voorspeld. Naast FISH, kan men nog andere genetische onderzoekstechnieken toepassen die toelaten specifieke gendefecten op te sporen. Meestal maakt men hiervoor gebruik van de polymerase kettingreactie (PCR). PCR laat toe specifieke DNA-fragmenten (nucleotidesequenties) zodanig te vermenigvuldigen dat ze kunnen gezien worden. Door vergelijking van normale fragmenten met abnormale fragmenten kan vervolgens een prenatale diagnose gesteld worden. Nog andere diagnosen worden gesteld op basis van biochemisch of enzymatisch onderzoek. Als inspanningen worden gedaan om een prenatale diagnose te stellen, dan is dat om het beleid aangaande de zwangerschap zo aangepast mogelijk te kunnen voeren. Dat beleid hangt uiteraard af van de aard van de afwijking die werd vastgesteld en van de omstandigheden waarin ze werden vastgesteld. Gelukkig is het resultaat van een prenatale genetische diagnose vaker geruststellend dan omgekeerd. Bij een slecht resultaat echter zal de zwangerschap meestal beëindigd worden op vraag van de ouders, omdat voor de meeste ernstige genetische aandoeningen vandaag nog geen afdoende behandeling bestaat. Bovendien vragen ouders die sowieso geen zwangerschapsafbreking wensen te doen, onafhankelijk van het resultaat, doorgaans geen prenatale tests aan. De vruchtwaterpunctie en vlokkentest zijn niet zonder risico en leiden in respectievelijk 0,5 tot 1% van de gevallen tot een miskraam. Daarom wordt prenataal genetisch onderzoek bij voorkeur voorbehouden voor koppels met een verhoogd risico op een genetische afwijking. In de praktijk onderscheidt men drie scenario’s. De prenatale diagnostiek bij de oudere, zwangere vrouw is veruit de meest frequente indicatie. Vanaf de leeftijd van 35 jaar wordt de optie met de toekomstige moeder besproken. Het risico op chromosomale afwijkingen is vanaf die leeftijd iets groter. Vooral het risico op het syndroom van Down neemt toe, al blijft het op zich relatief laag. Doorgaans hebben de oudere zwangere vrouwen die kiezen voor prenatale diagnostiek vooraf reeds de beslissing genomen om de zwangerschap af te breken indien een ernstige chromosoomafwijking (trisomie 21, 18 of 13) wordt vastgesteld. Wordt toevallig een andere, minder ernstige afwijking gevonden, bijvoorbeeld van de geslachtschromosomen, dan wordt zeker niet altijd overgegaan tot een zwangerschapsafbreking. Prenatale diagnostiek wordt vaak ook uitgevoerd wanneer een zeker genetisch risico bekend is, bijvoorbeeld wanneer het koppel reeds een kind met een genetische afwijking heeft. Het herhalingsrisico is vaak hoog en ook in dat geval beslist men meestal op voorhand om de zwangerschap af te breken indien de ziekte zich herhaalt bij de ongeboren vrucht. Vaak is het zelfs zo dat, zonder de mogelijkheid van prenatale diagnostiek, deze ouders zouden afgezien hebben van een volgend kind. Een derde scenario waarbij wordt overgegaan tot prenatale diagnostiek is wanneer onverwacht problemen opduiken tijdens de zwangerschap. De diagnosestelling is in dat geval wel moeilijker dan in de vorige scenario’s, omdat men minder gericht kan zoeken naar een genetische afwijking. Arts en ouders hebben dan onvoldoende elementen om vooraf een goed beleid uit te stippelen. Vruchtwaterpuncties worden in zowat iedere ziekenhuis uitgevoerd terwijl vlokkentesten in een beperkter aantal centra worden uitgevoerd. De genetische analyse op de afgenomen stalen blijft het domein van gespecialiseerde referentielaboratoria in de centra voor Medische Genetica.
15
Preimplantatie genetische diagnostiek Preimplantatie genetische diagnostiek (PGD) is een zeer vroege vorm van prenatale diagnose die nog voor de eigenlijke zwangerschap plaatsvindt. De te onderzoeken weefselcellen zijn afkomstig van embryo’s bekomen door in vitro fertilisatie, nog voor ze teruggeplaatst worden in de baarmoeder. De gebiopsieerde embryo’s die drager blijken van een genetisch defect worden niet teruggeplaatst in de baarmoeder. Enkel de gezonde exemplaren komen hiervoor in aanmerking. Op die manier kan men zwangerschapsafbreking vermijden of tot een minimum herleiden. Voor risicokoppels, die naast een genetisch probleem ook een fertiliteitprobleem hebben, is PGD een vrij logische stap. Aangezien zij slechts zwanger kunnen worden via in vitro fertilisatie, is het bijna vanzelfsprekend dat ze indien mogelijk gebruik zullen maken van deze nieuwe technologie. Hun embryo’s, aangemaakt in het laboratorium, worden vooraleer men ze terugplaatst in de baarmoeder, nagekeken op de aan- of afwezigheid van gendefecten, die later aanleiding zouden geven tot ziekten als mucoviscidose of myotone dystrofie (een progressieve spierziekte). De lijst van genetische afwijkingen die via PGD kunnen opgespoord en uitgesloten worden is lang en groeit gestaag. Ook koppels die herhaalde miskramen hadden, omdat één van hen drager is van een chromosomale afwijking zoals een translocatie, vragen naar de nieuwe procedure. Voor hen kan PGD de kans op zwangerschap, gevolgd door de geboorte van een kind zonder de afwijking, vergroten. Er zijn echter ook koppels die, hoewel normaal vruchtbaar, kiezen voor PGD omdat ze in het verleden meermaals, na prenatale diagnose, een zwangerschap dienden af te breken omdat de foetus het ‘zieke’ gen had geërfd. Ze zijn erfelijk belast, maar normaal vruchtbaar. Er zijn steeds meer normaal vruchtbare koppels met een genetisch risico voor wie een zwangerschapsafbreking gewoon geen optie is. Zij zien via PGD de mogelijkheid om hun kinderwens te vervullen zonder abortussen, ondanks de noodzaak de hele IVF procedure te moeten ondergaan met een slaagkans van maar 20% per cyclus. In deze groep geïnteresseerden zien we bv. koppels die drager zijn van het afwijkende gen voor mucoviscidose, voor myotone dystrofie van Steinert, maar ook voor ziekten die later in het leven optreden, zoals de ziekte van Huntington of erfelijke vormen van borstkanker en nog vele andere. De pionier van preimplantatie diagnostiek was Robert Edwards, de Britse wetenschapper die ook aan de wieg stond van Louise Brown. Edwards experimenteerde reeds in 1967 met PGD op konijn-embryo’s. Hij slaagde er in door middel van biopsies op blastocysten (een blastocyst is een embryo op dag vijf) het geslacht van de toekomstige diertjes te bepalen. De eerste toepassing van preimplantatie genetische diagnostiek bij de mens dateert uit 1990. Toen werd in Groot-Brittannië een X-gebonden afwijking opgespoord bij embryo’s in vitro en werden enkel niet-aangetaste embryo’s in de baarmoeder teruggeplaatst. In het AZ-VUB van Jette werd de eerste baby na PGD voor mucoviscidose geboren in 1994. Lang daarvoor reeds vroegen risicokoppels begeleid voor in vitro fertilisatie of het niet mogelijk was de in vitro verkregen embryo’s prenataal te testen vooraleer ze werden teruggeplaatst in de baarmoeder. Een moeizaam verkregen IVF-zwangerschap moeten afbreken na een tegenvallend prenataal testresultaat ligt immers niet voor de hand. Dat er vraag zou zijn naar een procedure die dat kan vermijden was al lang voor de eerste toepassing van PGD duidelijk. Preimplantatie genetische diagnostiek kende van 1990 tot vandaag een belangrijke evolutie. Vandaag zijn een groot aantal monogenetische aandoeningen en enkele chromosomale aandoeningen met de nieuwe techniek opspoorbaar. En de lijst wordt alsmaar langer. Wereldwijd passen reeds meer dan 30 centra de techniek toe. In België zijn er drie actief in het domein. Voorwaarde voor het kunnen aanbieden van PGD is de aanwezigheid van een fertiliteitscentrum en een genetisch centrum onder één dak die bovendien onderling goed kunnen samenwerken.
16
Geen abortus, wel een gezond kind Preimplantatie genetische diagnostiek is er in eerste instantie voor koppels met een zeer hoog risico (minstens 25-50%) om een genetische ziekte door te geven aan hun nageslacht. De indicaties voor PGD zijn dezelfde als voor prenatale diagnostiek. Doel is chromosomale afwijkingen en monogenetische aandoeningen (X-gebonden, autosomaal recessief of autosomaal dominant) vroegtijdig op te sporen bij een nog ongeboren vrucht. Maar in tegenstelling tot de klassieke prenatale genetische tests, moet het genetisch onderzoek bij PGD gebeuren op één enkele cel. Die cellen worden afgenomen van in vitro embryo’s op de derde dag na de in vitro fertilisatie. Bovendien is de tijd om het genetisch onderzoek te doen beperkt, want op dag vijf moet men de gezonde embryo’s kunnen terugplaatsen. Om alles tijdig en nauwkeurig klaar te krijgen, vraagt een preimplantatie genetische diagnose gemiddeld zes maanden voorbereiding. Voor elk koppel moet de genetische afwijking vooraf zeer precies geïdentificeerd worden en dient men een genetische test te ontwikkelen die dat welbepaalde gendefect opspoort. In feite moet er een PGD-test op maat gemaakt worden. Voor koppels die na counseling kiezen voor preimplantatie genetische diagnostiek, verloopt de IVF-procedure iets anders. In de eerste plaats moeten er voldoende rijpe eicellen voorhanden zijn. Men gaat de vrouw in die mate hormonaal stimuleren dat minstens tien eicelletjes rijpen. Eens de oöcyten rijp zijn, komt de vrouw naar het centrum voor een eicelpick-up. Ondertussen vraagt men de man om zaad te produceren. Indien er geen zaadcellen in het sperma aanwezig zijn, wordt een teelbalbiopsie uitgevoerd waarbij rechtstreeks zaadcellen uit de teelbal worden afgenomen. Om technische redenen verkiest men ter voorbereiding van PGD voor een speciale IVF-procedure, waarbij één zaadcel rechtstreeks, onder microscopische begeleiding, geïnjecteerd wordt in het cytoplasma van één eicel. Deze techniek noemt men intracytoplasmatische sperma-injectie of ICSI. Van de embryo’s die hieruit ontstaan wordt op de derde dag een celletje of blastomeer afgenomen. Op dag drie bestaat een embryo uit precies acht cellen. Met een fijne naald aspireert men onder microscopische begeleiding één celletje. In de praktijk neemt men er vaak twee, waarbij het tweede gebruikt wordt voor een controleonderzoek. Totnogtoe wijst alles er op dat de afname van één of twee blastomeren geen invloed heeft op de verdere ontwikkeling van het embryo. De geaspireerde blastomeren worden via de gepersonaliseerde FISH- of PCR-test genetisch onderzocht op die afwijking waarvan één of beide ouders drager zijn. De embryo’s zelf worden ondertussen terug in de incubator geplaatst. In sommige centra in de Verenigde Staten wordt niet het embryo maar wel de bevruchte eicel gebiopsieerd. Men neemt het poollichaampje, dit is een satellietcelletje van de eicel, weg voor genetisch onderzoek. De genetische toestand van dit satellietcelletje zegt iets over het genetisch materiaal van de eicel zelf. In Brussel wordt deze techniek niet gebruikt. Op basis van de resultaten van het genetisch onderzoek kan men de embryo’s die het defecte gen dragen onderscheiden van de gezonde embryo’s. Op dag vijf worden vervolgens enkel gezonde embryo’s teruggeplaatst in de baarmoeder. Soms zijn er geen gezonde embryo’s beschikbaar en dan plaatst men geen embryo’s terug. Aangetaste embryo’s dienen verder het wetenschappelijk onderzoek en zullen na afloop van dit onderzoek vernietigd worden, met medeweten en goedkeuring van de ouders. Soms zijn er meer gezonde exemplaren dan nodig voor de terugplaatsing en dan worden de overtallige embryo’s ingevroren. Met ontdooide embryo’s na PGD heeft men totnogtoe echter geen zwangerschap kunnen induceren. Waarom dit niet lukt, is totnogtoe niet duidelijk. Gezonde embryo’s, die het gendefect niet dragen, leiden niet automatisch tot een succesvolle zwangerschap. Nog andere factoren, waaronder de morfologie van het embryo, spelen daarin een rol. Na PGD en selectie van gezonde embryo’s blijft de kans op een succesvolle zwangerschap nog steeds klein, en vergelijkbaar met het slaagpercentage bij een gewone IVFprocedure: namelijk 20%. Indien er een zwangerschap volgt, dan wordt aanbevolen om een prenatale diagnose te doen, omdat PGD een nog recente techniek is en er een zeer klein risico op een verkeerde diagnose bestaat. Niet alle koppels gaan op die vraag in. Velen kiezen immers voor PGD om een zwangerschapsafbreking te vermijden.
17
Enkele cijfers Tussen 1994 en 2001 werden aan de VUB 802 PGD-cycli uitgevoerd. Daaruit werden 119 kinderen geboren, waarvan twee onmiddellijk na de geboorte stierven. Van de 117 kinderen in leven zijn er 71 éénlingen, 39 tweelingen en 4 drielingen. De meeste kinderen zijn vandaag (maart 2002) nog jonger dan één jaar. Van de 119 kinderen geboren na PGD bleek er toch eentje drager van het gendefect. Er was dus één misdiagnose. Totnogtoe waren mucoviscidose, myotone spierdystrofie, de ziekte van Huntington en verschillende geslachtsgebonden aandoeningen de belangrijkste indicaties. Tweederde van de aanvragen voor PGD aan het AZ-VUB zijn afkomstig uit het buitenland. Niet alleen omdat het centrum in Brussel wereldbefaamd is en op een ruime ervaring kan buigen, maar ook omdat PGD in sommige landen verboden is (in Duitsland bijvoorbeeld). De groep kinderen geboren na PGD is nog beperkt (ook wereldwijd gaat het om een nog vrij beperkte groep) en daarom is het te vroeg om veralgemeende uitspraken te doen over hun gezondheids- en ontwikkelingstoestand. Van de 119 kinderen geboren aan de VUB lag het geboortegewicht gemiddeld iets lager (gemiddeld 3200 gram voor de eenlingen) dan in de normale populatie. Op het eerste gezicht blijkt de ontwikkeling goed te verlopen en alles wijst erop dat gezondheidstoestand van PGD-kinderen vergelijkbaar is met deze van andere ICSIen IVF-kinderen. Maar de PGD-kinderen zijn doorgaans nog zeer jong en de toekomst zal moeten uitwijzen of hun ontwikkeling ook op latere leeftijd normaal blijft verlopen. Om veralgemeende uitspraken te doen zijn er tenminste 1000 PGD-kinderen. De kosten voor preimplantatie genetische diagnostiek zijn momenteel nog zeer hoog en worden grotendeels opgevangen door de centra zelf. Het zijn nog grotendeels ontwikkelingskosten die zullen verminderen naarmate er meer op maat gemaakte PGD tests ter beschikking komen. In Brussel rekent men momenteel aan de in België wonende koppels ongeveer 1500 Euro aan (4200 Euro indien het om mensen uit het buitenland gaat). Gesprekken over een tussenkomst vanuit de ziekenfondsen zijn aan de gang. Wat brengt de toekomst? Verwacht wordt dat de vraag naar preimplantatie genetische diagnostiek in de toekomst nog zal toenemen. Wetenschappers hopen de techniek ook verder te verfijnen: het slaagpercentage moet verbeteren en het aantal meerlingzwangerschappen moet verminderen. Ook de lijst van indicaties zal verder uitbreiden. Nu reeds is er vraag naar PGD voor erfelijke borstkanker en erfelijke Alzheimerdementie, ziekten die later in het leven verschijnen (‘late onset’ ziekten). Er zijn ook vragen naar ‘designerbaby’s’, waarbij PGD zou gebruikt worden voor selectie van een embryo dat, eens geboren, een ziek broertje of zusje zou kunnen redden. Elke vraag wordt grondig bestudeerd, niet alleen door genetici maar ook door een ethische commissie. In principe kan men PGD toepassen voor alle ziekten waarvoor een gendefect geïdentificeerd is, maar in de praktijk wordt rekening gehouden met maatschappelijke en ethische implicaties. Niet alles wat kan, wordt ook gedaan. PGD wordt bijvoorbeeld geweigerd louter en alleen omdat ouders persé een zoon of een dochter willen. De procedure dient het voorkomen van genetische afwijkingen en daar hoort een geslachtskeuze uiteraard niet in thuis. In België bestaat geen wettelijke regeling aangaande PGD, maar wordt iedere bijzondere vraag bestudeerd door een ethische commissie van experten. In het Europees parlement is het debat omtrent preimplantatie genetische diagnostiek volop aan de gang. De meningen lopen zeer sterk uiteen, sommige landen staan hierin zelfs lijnrecht tegenover elkaar. In Groot-Brittannië is men bijvoorbeeld zeer liberaal, terwijl Duitsland een restrictief beleid voert. Een consensus zal wellicht nooit bereikt worden. De vraag is of dit wel nodig is. We hebben regels nodig die een correct gebruik van de nieuwe genetische ontwikkelingen mogelijk maken, een nauwgezette controle garanderen en misbruiken voorkomen. Kinderen die via PDG worden geboren moeten geregistreerd en opgevolgd worden, zoals dat onder andere in Brussel gebeurt. Op die manier kan men zicht krijgen op de gevolgen van deze nieuwe techniek. Mensen moeten leren accepteren dat er verschillende meningen bestaan en dat de ene mening niet beter of verhevener is dan een andere. Wanneer een koppel vraagt naar PGD moeten we
18
die vraag binnen bepaalde grenzen accepteren en ze kunnen onderzoeken zonder morele uitspraken te doen. Het kernprobleem in de hele discussie is het statuut van het menselijk embryo: op welk moment in de embryonale ontwikkeling begint het menselijk leven? Beschouwen we de bevruchte eicel als een mens, dan is het logisch dat tegen PGD ernstige ethische bezwaren rijzen. Begint het menselijk leven daarentegen bij de innesteling van het embryo in de baarmoeder, dan is er geen discussie en kan PGD. Ouders die nadenken over PGD worden begeleid en gecounseld. Als ze voor de procedure kiezen, ondertekenen ze een informed consent. Daarin wordt overeengekomen wat er met de aangetaste en wat met de gezonde en overtallige embryo’s gebeurt. Verder wordt in het contract afgesproken dat aangetaste embryo’s niet worden teruggeplaatst in de baarmoeder, maar het wetenschappelijk onderzoek dienen en daarna vernietigd worden. Overtallige gezonde embryo’s worden ingevroren, al ondervindt men dat cryopreservatie of invriezen totnogtoe niet werkt bij PGD. Worden ze niet meer gebruikt voor terugplaatsing, dan zullen ze na een afgesproken termijn (drie tot vijf jaar) vernietigd worden. Op dat moment worden de ouders hiervan nogmaals op de hoogte gebracht. PGD als screeningsmethode bij IVF Het slaagpercentage van in vitro fertilisatie blijft frustrerend laag. Koppels moeten rekenen op gemiddeld drie IVF-pogingen voor een gezond kind. De ervaring leert dat teruggeplaatste embryo’s vaak niet willen innestelen. Op basis van morfologische kenmerken poogt men die embryo’s te selecteren die meer kans maken op een succesvolle implantatie. De resultaten van de morfologische selectie zijn niet denderend. PGD komt in aanmerking om deze selectie verder te verfijnen. Wanneer niet alleen de morfologie, maar ook de chromosomen van het embryo bekeken worden voor de terugplaatsing, kan men enkel de embryo’s met normale chromosomen terugplaatsen. Vermoed wordt dat het succespercentage hiermee zal stijgen. Dat de kans op een succesvolle terugplaatsing zo beperkt is, zou immers voor een belangrijk deel te wijten zijn aan de terugplaatsing van embryo’s met genetische afwijkingen. Uit onderzoek blijkt dat 60% van de in vitro verkregen embryo’s van moeders ouder dan 37 jaar genetische afwijkingen dragen. Door de embryo’s met genetische defecten via PGD te selecteren en enkel de genetisch gezonde exemplaren terug te plaatsen, hoopt men de succesratio bij IVF te verbeteren. Tegelijkertijd kan men ook alle embryo’s met trisomie 21 (syndroom van Down) uitsluiten voor terugplaatsing. Indien men er in slaagt de kans op een succesvolle zwangerschap te vergroten, ligt de weg open om het aantal meerlingen te beperken, omdat minder embryo’s moeten worden teruggeplaatst. Momenteel wordt de mogelijkheid om PGD te gebruiken als screeningsmethode bij IVF onderzocht in een klinische studie bij vrouwen vanaf 37 jaar die aan het AZ-VUB begeleid worden voor een IVF-zwangerschap. De studie werd opgestart in 2000. Er zijn nog geen definitieve resultaten bekend.
19
Preimplantatie genetische diagnostiek De kloof tussen weten en doen
De
Prof. Michel Dupuis, Unité d’ethique biomédicale, UCL
preimplantatie genetische diagnostiek vormt één van de recente verworvenheden van de medische genetica. Vandaag staan we op de grens tussen twee werelden: de wereld van de onwetendheid en die van de kennis; we moeten een keuze maken. Maar wat willen we eigenlijk weten en hoe zullen we straks reageren op de antwoorden die we zullen krijgen? Voor het merendeel van de genetische aandoeningen bestaat vandaag geen geschikte therapie, maar mogelijk zullen we in de toekomst kunnen inwerken op de genen, via gentherapie. Vandaag kan dat nog niet. Is het dan verantwoord om een beroep te doen op alle mogelijke diagnostische middelen om genetische aandoeningen of handicaps te vermijden? Is het nietterugplaatsen van embryo’s of het afbreken van een zwangerschap een aanvaardbare oplossing? Kunnen we het voor ons ideale kind op bestelling krijgen? Op deze vragen moeten we in eer en geweten een antwoord zoeken. Antwoorden die ook maatschappelijke implicaties zullen hebben…
Het is belangrijk de prenatale genetische diagnostiek (tijdens de zwangerschap) te onderscheiden van de preimplantatie genetische diagnostiek (die plaatsvindt vooraleer IVFembryo’s worden teruggeplaatst). Naast de technische en wetenschappelijke verschillen waarvan wordt aangenomen dat ze voldoende gekend zijn, bestaan er andere, vanuit ethisch oogpunt, essentiële verschillen. De resultaten van dergelijke tests zijn doorgaans zeer betrouwbaar, maar nog niet waterdicht. De technieken evolueren voortdurend. Het zou vandaag zelfs mogelijk zijn de genetische gezondheidsstatus van de foetus te kennen door eenvoudig bloedonderzoek van de moeder. Prenataal onderzoek tracht de huidige of toekomstige gezondheid van de foetus in de buik van de moeder te evalueren, terwijl de preimplantatie diagnostiek het embryo in vitro evalueert, voor een eventuele implantatie. Belangrijk om weten is dat preimplantatie genetische diagnostiek slechts kan uitgevoerd worden in het kader van in vitro fertilisatie. In vitro fertilisatie lijkt tegenwoordig bijna banaal geworden, maar het blijft een zware ingreep, zowel op psychologisch als op financieel vlak. Dit laatste niet alleen voor het koppel, maar ook voor de gemeenschap. Indien het onderzoek een genetisch defect aan het licht brengt, zal het embryo niet worden teruggeplaatst en worden vernietigd. De mythe van het perfecte kind De impact van het leed kan men niet berekenen. Toch bestaat er een hemelsbreed verschil tussen het afbreken van een zwangerschap en het niet-terugplaatsen van een embryo. Een embryo is onbetwistbaar iets menselijks, dat respect verdient, maar helemaal nog niet vergelijkbaar met een foetus of een toekomstig kind. Het is veel minder traumatiserend voor een vrouw te weten dat haar embryo niet kan worden teruggeplaatst, dan dat ze een medische zwangerschapsafbreking moet ondergaan. Vanuit een ethisch oogpunt ligt het probleem van de verantwoordelijkheid verschillend, al kan men in beide gevallen van een schending spreken. Sommige prenatale tests zijn vandaag gemeengoed geworden (een bepaald aantal echografieën en bloedtests gedurende de zwangerschap lijken normaal). Voor preimplantatie genetische diagnostiek bestaat die duidelijkheid daarentegen niet. We kunnen dat illustreren aan de hand van drie voorbeelden.
20
Eerste voorbeeld: Een koppel komt op consultatie op een afdeling medische genetica. In de familie van één van de toekomstige ouders heerst een ernstige, erfelijke ziekte, waarvoor momenteel geen behandeling bestaat. Dit koppel vraagt raad aan een geneticus en overweegt gebruik te maken van preimplantatie genetische diagnostiek. Het staat hen vrij om al dan niet een beroep te doen op deze technieken of te kiezen voor de natuurlijke weg met het risico dat hun kind het genetisch defect zal overerven. Tweede voorbeeld: Een koppel komt op consultatie omdat het precieze ‘verwachtingen’ heeft ten aanzien van het toekomstig kind. Ze vragen een ‘kind op maat’, met vooraf bepaalde karakteristieken. In beide families zijn geen genetische ziekten bekend. De ouders willen dus geen ziekte uitsluiten, maar verkiezen bijvoorbeeld een dochter boven een zoon. «Mijns inziens rechtvaardigt deze laatste vraag absoluut geen in vitro fertilisatie noch preimplantatie genetische diagnostiek. De meeste wetenschappers in België delen die mening, maar dat sluit niet uit dat sommige artsen hier anders over kunnen beslissen. Een argument dat dikwijls wordt aangevoerd, maar volgens mij ongepast is, is dat een geslachtskeuze ook toegestaan wordt bij adoptie. Ik denk dat in vitro fertilisatie met preimplantatie diagnostiek voor andere redenen dan medische zeldzaam blijft, gezien het zowel medisch als maatschappelijk een zware en dure ingreep is. Toch ben ik ervan overtuigd dat sommige gespecialiseerde centra op dergelijke vragen in gaan en hun eigen criteria toepassen.» Derde voorbeeld: Een koppel komt op consultatie omwille van vruchtbaarheidsproblemen. De verlaagde fertiliteit is te wijten aan chromosomale afwijkingen die echter nog niet geïdentificeerd zijn. In vitro fertilisatie heeft in dit geval weinig kans op slagen. Het embryo in vitro zal net als een natuurlijk verwekt embryo genetische defecten dragen waardoor de zwangerschap niet door gaat. Hier kan preimplantatie genetische diagnostiek de kansen op zwangerschap verbeteren. Het geslacht kiezen? Kan elk koppel dat kiest voor in vitro fertilisatie ook kiezen voor preimplantatie genetische diagnostiek? Of moeten we de wettige indicaties van preimplantatie genetische diagnostiek afbakenen? Sowieso wordt er bij in vitro fertilisatie ook een zekere selectie van de terug te plaatsen embryo’s doorgevoerd. Zo probeert men enkel de beste embryo’s terug te plaatsen om de kans op een zwangerschap zo hoog mogelijk te houden en zo min mogelijk embryo’s te moeten terugplaatsen. Hoe minder embryo’s in de baarmoeder geplaatst worden, hoe kleiner het risico op een meervoudige zwangerschap. Deze kwalitatieve evaluatie van embryo’s, die ongetwijfeld nuttig is, verschilt van de preimplantatie genetische diagnostiek. Ze laat bijvoorbeeld niet toe het geslacht van het embryo te bepalen, noch bepaalde karakteristieken in kaart te brengen. Het komt er veeleer op neer de embryo’s met de beste levensvatbaarheid uit te kiezen. Preimplantatie genetische diagnostiek gaat veel verder. Of men nu wil of niet, preimplantatie genetische diagnostiek laat toe een aantal afwijkingen te selecteren en een kind op maat te creëren. Volgens sommigen berokkent de procedure weinig kwaad voor zover ze zich beperkt tot bepaalde welomschreven wensen van een koppel, zoals het voorkomen van een ernstige genetische afwijking. Toch bestaat het gevaar dat deze methode ook voor niet levensbedreigende of normale karakteristieken wordt uitgevoerd: in dat geval kan men spreken van eugenetica. «Privé-eugenetica is mijns inziens volledig onaanvaardbaar.» Laten we even teruggaan naar het voorbeeld van het onvruchtbare koppel. Het is duidelijk dat bijkomende onderzoeken, waaronder preimplantatie genetische diagnostiek, een oplossing kunnen betekenen. Hebben de ouders bij deze gelegenheid het recht aan de clinicus te vragen om enkel embryo’s van een bepaald geslacht terug te plaatsen? En heeft de clinicus het recht deze vraag in te willigen? Als we het idee van een preimplantatie genetische diagnostiek aanvaarden voor deze koppels, is het ingaan op de specifieke wensen als deze dan ook aanvaardbaar?
21
«Mijns inziens niet. Ik vind dat preimplantatie genetische diagnostiek moet voorbehouden blijven voor uitzonderlijke indicaties: kortom, sommige bijzonder ernstige en ongeneeslijke genetische ziekten en vruchtbaarheidsproblemen die gebonden zijn aan chromosoomafwijkingen.» Nota: Het Raadgevend Comité voor Bio-Ethiek zal weldra een advies openbaar maken over de keuze van het geslacht van het kind omwille van redenen van persoonlijke voorkeur en niet omwille van medische redenen. Uit de voorbereidende studie blijkt dat er twee overheersende opinies zijn: sommigen vinden dat de selectie van het geslacht nooit wenselijk is, omdat het volgens hen gaat over een inpalming van het leven en de identiteit van het toekomstig kind, anderen hebben er geen principieel bezwaar tegen, waarbij de enen wel grenzen stellen (bijvoorbeeld in het kader van het evenwicht van de geslachten in een gezin) terwijl anderen er van uitgaan dat de autonomie van de ouders de enige regel is… Broers en zussen… Genetische informatie heeft een bijzonder karakter. Dit onderwerp zal waarschijnlijk verscheidene malen tijdens het colloquium worden aangekaart, maar het is dan ook belangrijk genoeg om er telkens op terug te komen en wel vanuit verschillende gezichtspunten. Het specifiek karakter van genetische informatie heeft al een groot debat op gang gebracht in de gespecialiseerde literatuur, gezien men moet stellen of het statuut van genetische informatie verschilt met dat van medische informatie over het algemeen. Medische informatie is zoals iedereen weet zeer persoonlijk en verdient een vertrouwelijke behandeling. Maar genetische informatie vertoont een specifiek karakter gezien ze ons niet alleen iets leert over het individu, maar ook over zijn biologische bronnen en biologische ‘producten’. De genetische informatie betreft dus in eerste instantie de onderzochte persoon, maar in een bepaalde mate ook zijn of haar ouders, broers, zussen en nakomelingen. Bovendien beschikt men met genetische informatie en dit is uniek in de geneeskunde, over gegevens betreffende de huidige, maar evenzeer de toekomstige gezondheidstoestand van personen. Zelfs van personen die daar niet om gevraagd hebben en zich helemaal niet bewust zijn van de risico’s die ze lopen. De informatie kan bovendien onrechtstreeks en zonder hun medeweten verkregen worden. Het is duidelijk dat hierover een wettelijk regeling noodzakelijk is die momenteel ontbreekt, omdat de huidige deontologie is opgesteld vooraleer de genetische diagnostiek haar intrede deed. Genetische diagnostiek is evenwel niet nieuw. Specialisten-genetici worden sinds geruime tijd met dit probleem geconfronteerd. Zij maken gebruik van counseling, waarbij mensen goed op de hoogte gebracht worden van de implicaties van genetische tests voor zichzelf en voor hun familie. Voorbeeld: Een vrouw die op consultatie komt voor een genetisch test hoort dat ze drager is van een gen dat mogelijk een relatief ernstige ziekte kan veroorzaken en die, volgens de wetten van de genetica, bijvoorbeeld ook haar zus kan treffen en ook de kinderen van die zus. Heeft de clinicus die deze informatie bezit het recht om de zus te informeren? «De huidige deontologie blijft te vaag met betrekking tot dit soort nieuwe vragen. Het begrip individuele verantwoordelijkheid moet herzien worden. Het antwoord op deze belangrijke vraag is vandaag eenvoudig: «Nee!». Genetisch advies geldt enkel voor de persoon die om het advies gevraagd heeft en niet voor zijn naasten. De geteste persoon is eigenaar van de informatie, en niemand anders. Toch is deze visie onhoudbaar, want ze is kortzichtig. We zullen op termijn wettelijk bepaalde compromissen moeten vinden …» Leren sterven… Eenvoudige overdracht van informatie volstaat duidelijk niet als het gaat om het meedelen van de resultaten van genetische tests. De patiënt moet ook echt begeleid worden. Omgekeerd is een paternalistisch model waarbij de dokter het gewicht van de verantwoordelijkheid over de informatie alleen draagt en in het belang van de patiënt beslissingen neemt, evenzeer ongepast. We moeten nadenken over de manier waarop genetische informatie wordt
22
meegedeeld. De betrokkenen moeten goed voorbereid worden om in eer en geweten keuzes te kunnen maken naar aanleiding van de genetische informatie. Wij zijn vandaag wel veel beter geïnformeerd dan vroeger, maar onze mentale capaciteiten om dergelijke gegevens te verwerken zijn niet aangepast. We worden veeleer overstelpt door de massale hoeveelheid gegevens. Dat geldt eveneens voor genetische informatie. Zijn wij er klaar voor om te horen dat we over 10 of 15 jaar een hartinfarct zullen krijgen of een borst- of prostaatkanker zullen ontwikkelen, omwille van een afwijkend genetisch testresultaat? Moeten we terug een stap achteruitgaan en deze tests verbieden? Willen we wel achteruitgaan? Misschien moeten we ons veeleer toeleggen om met dergelijke informatie te leren omgaan. Socrates zei het al: «filosoferen betekent leren sterven». Het was zijn manier om uit te drukken dat de mens er niet klaar voor is te weten dat hij op een dag zal sterven. Mensen zijn allemaal samen verantwoordelijk voor het omgaan met genetische, voorspellende informatie, maar we ondervinden moeilijkheden bij het uitdrukken ervan. Als we dankzij onze genetische kennis steeds meer informatie verwerven, moeten we tegelijkertijd leren hoe we deze informatie kunnen verwerken en er verantwoordelijkheid voor kunnen dragen. Is het Mozart die we vermoorden? De bijzondere aard van genetische informatie vergt een bijzondere reglementering. Preimplantatie genetische diagnostiek mag het dan wel mogelijk maken een aantal aandoeningen van genetische aard op te sporen, we mogen niet vergeten dat handicaps en misvormingen ook een andere oorsprong kunnen hebben in de prenatale of perinatale periode. Zoals infecties (toxoplasmose, rubella, cytomegalovirus, …), intoxicaties (alcohol, drugs, …), of trauma’s (ongevallen, …). Wat ook de oorzaak mag zijn, er worden tests uitgevoerd om een handicap of ziekte op te sporen. Die tests zijn echter niet volledig betrouwbaar en kennen altijd zowel valspositieve als valsnegatieve resultaten. Het impliceert dat sommige foetussen of embryo's die tengevolge van prenatale diagnose als afwijkend gediagnosticeerd werden in feite gezond zijn en dat de zwangerschap wordt afgebroken terwijl een gezond kind had kunnen geboren worden. Bijgevolg nemen we het risico een Mozart te vermoorden omdat de tests niet volledig betrouwbaar zijn. Omgekeerd zullen tengevolge van valsnegatieve resultaten een aantal gehandicapte kinderen geboren worden. We hebben hier enkel ‘Mozart’ als voorbeeld genomen, een genie, en geen persoon met een genetische of andere ziekte. Nochtans blijven ook omtrent deze laatsten veel vraagtekens overeind. Zelfs al is het embryo drager van een gendefect, dan had dit gendefect niet noodzakelijk tot de ziekte geleid of is het best mogelijk dat de drager er weinig hinder van ondervonden had. De aard van het gendefect speelt een beslissende rol. In geval van ernstige, levensbedreigende aandoeningen die vroegtijdig symptomen geven en snel leiden tot een gewisse dood, bijvoorbeeld anencefalie (het ontbreken van de hersenen), is zwangerschapsafbreking geen dilemma. De situatie is helemaal anders bij ‘lichtere’ indicaties, zoals het syndroom van Down. Mogen we het syndroom van Down beschouwen als een ernstige aandoening? Er zijn heel wat kinderen met Down-syndroom die zich goed ontwikkelen. Sommigen, weliswaar uitzonderingen, worden zelfs bioscoopvedetten… We moeten ons daarom de vraag stellen hoe ernstig een aandoening is, wetende dat de ouders vrij moeten blijven om al dan niet voor zo’n kind te kiezen! De opinies van medici, van de familie en van de maatschappij spelen ongetwijfeld een rol in het al dan niet ernstig noemen van een aandoening. De omgeving zal ontegensprekelijk de keuze van de ouders beïnvloeden. Het getuigt van veel moed om vandaag te kiezen voor een kind met een handicap en die zorg op zich te nemen. Wanneer we bereid zijn gehandicapte kinderen te aanvaarden en op te nemen in de maatschappij, moeten we er tegelijkertijd op toezien dat er sociale structuren voorhanden zijn om deze kinderen op te vangen en dat de bereidheid bestaat om ze te integreren, in een gewone school bijvoorbeeld. De infrastructuur van openbare gebouwen moet worden aangepast en ouders moeten kunnen terugvallen op financiële steun, want zorgen voor een kind met een handicap brengt extra kosten met zich mee. Helaas blijven ouders die kiezen voor een kind met een genetische afwijking vaak in de kou staan. Onze maatschappij bestraft ze daardoor dubbel. Enerzijds blijft ze kritisch staan tegenover de ‘onverantwoordelijke’ keuze van de ouders om het kind te aanvaarden. Anderzijds wordt zo’n kind soms beschouwd als een ‘ongelukje’, om gemiste
23
preventie zeg maar. Voor de meerderheid van onze tijdgenoten kan de keuze voor een gehandicapt kind geen positieve keuze zijn. Het wordt eerder bestempeld als een medische fout, denk maar aan het vonnis Perruche in de recente Franse geschiedenis. De zaak Perruche moet op verschillende niveaus geïnterpreteerd worden. Eerst en vooral met veel gevoel, waarbij ik uiting geef aan mijn verbazing, misschien verontwaardiging. Het is verbijsterend hoe in sommige opzichten wordt omgegaan met het begrip ‘recht’. Wanneer dit recht geen rekening houdt met ethische waarden, dan kunnen uitspraken heel absurd uitdraaien. Vraag is wie gebaat is met dergelijke juridische hardnekkigheid. Het is absurd te denken dat men het recht heeft ‘niet te zijn’ en van daaruit oordelen te vellen. Op een ander niveau houdt de uitspraak wel steek: een medische fout moet altijd bestraft worden, de vrijheid en de autonomie van een persoon moeten gegarandeerd zijn binnen de grenzen van het mogelijke. In de mate van wat wetenschappelijk mogelijk is, moeten medische middelen gebruikt worden ten voordele van de patiënt. Daarbij is het middel verplicht, maar kan er geen resultaatsverbintenis zijn. Aan de andere kant reageert de maatschappij cynisch wanneer zij wel grote gevoelens toont voor gehandicapte kinderen, maar hen de middelen voor een optimale verzorging en opvoeding ontzegt. Politiek-fictie Hoe willen we de prioriteiten definiëren van de maatschappij waarin we leven en de middelen die deze vereist? Hoe voelen we ons in een maatschappij die onder het mum van de individuele autonomie tegelijkertijd denkt aan het einde van het leven, aan euthanasie, aan abortus en aan genetische screening om de groep gehandicapten te beperken? Bevoordelen we zo juist niet het welslagen van de sterksten en van de best voorzienen? Deze vragen zijn veeleer van politieke aard, in de nobele betekenis van het woord. Zijn we bereid middelen te voorzien om het leven van personen kwalitatief zinvol te maken, ook wanneer deze personen niet volledig rendabel zijn en dreigen veel te kosten aan de maatschappij? Helaas neigen we in de richting van een maatschappij waar individueel comfort primeert en solidariteit vooral voorkomt bij de benadeelden. Solidariteit richt zich al lang niet meer tot de meest noodlijdenden. De ethiek: remmen of versnellen? Ethiek en filosofie remmen de vooruitgang van de wetenschap dikwijls af. Daarbij wordt vaak gesteld dat de ethiek fungeert als waakhond. «Deze visie is tegelijkertijd gerechtvaardigd en heel onrechtvaardig. De ethiek heeft mijns inziens een dubbel gezicht. Aan de ene kant moedigt ze het wetenschappelijk onderzoek dat in de richting gaat van een grotere humanisering juist aan en aan de andere kant remt ze dat onderzoek af dat tegen de humanisering ingaat. Neem nu de preimplantatie genetische diagnostiek. Men kan ons ervan beschuldigen de dingen ingewikkelder te maken dan ze zijn met onze vragen over criteria, aanvaardbare indicaties, enzovoort. Toch gaat die inzet verder dan de zuivere en eenvoudige diagnose. Uiteraard is het de bedoeling therapeutisch in te grijpen wanneer een genetische aandoening gediagnosticeerd is. Van zodra we over deze therapeutische middelen beschikken, is de diagnose daaraan onderworpen. Maar vandaag bestaan dergelijke behandelingen in veel gevallen nog niet...» Advies en evolutie Een ethicus kan de plaats van artsen en wetenschappers niet innemen. Wel kunnen ethici reflecteren en adviezen formuleren over de actuele mogelijkheden van de wetenschap. Maar onze raad komt per definitie voor herziening in aanmerking. Die stelling is nieuw. Vroeger was een concept in de filosofie veel rigider: wat verboden was, bleef verboden. Wanneer morgen een behandeling mogelijk is voor een ziekte die met preimplantatie genetische diagnostiek opspoorbaar is, dan is de techniek zonder meer te rechtvaardigen. Daarom moeten we de mogelijkheid openlaten om ons oordeel te herzien. Ethici noemen dit de clausule van de herzienbaarheid. Daarnaast is het essentieel grenzen vast te leggen, geïnspireerd door een bepaald aantal waarden. Laten we als voorbeeld twee extreme situaties schetsen.
24
Eerste geval: wanneer we er van uitgaan dat de absolute autonomie van de verwekkers de belangrijkste bekommernis is, moeten de indicaties van de preimplantatie genetische diagnostiek heel breed zijn en zullen de ouders zelfs het geslacht van hun kind kunnen kiezen. A fortiori zullen ze het recht hebben te eisen dat het kind vrij van ziekten is. Dat laatste lijkt vandaag buitensporig maar zal zonder twijfel ooit mogelijk zijn… Tweede geval: wanneer we het respect voor de ‘autonomie’ van het toekomstig kind als belangrijkste waarde zien, moeten we afzien van preimplantatie genetische diagnostiek en moeten we de Natuur haar gang laten gaan. Iedere beschikbare medische interventie hierin moet dan verworpen worden. Het spreekt voor zich dat we het midden tussen deze twee stellingen moeten zoeken. Die ‘gulden middenweg’ blijft echter breed en is voor interpretatie vatbaar. De uiteindelijke beslissing zal afhangen van een aantal factoren die ieder geval uniek maken. Het gezond verstand zegt om zowel de autonomie van de ouders te respecteren, als respect te hebben voor het nog ongeboren kind, door het een minimum aan levenskwaliteit te garanderen. Dat impliceert dat wanneer een zware aandoening en de dood op korte termijn verwacht worden, het niet redelijk is om een zwangerschap te laten doorgaan. Maar ook daarin hebben de ouders het laatste woord. Op die manier worden indicaties wel willekeurig gedefinieerd, maar moeten ze hun rechtvaardiging vinden door de waarden een rol te laten spelen. De grenzen moeten worden vastgelegd door verschillende betrokken partijen, en dat is maar goed ook. De mening van de ouders vormt hierin een bepalend element. Het gaat hier om een koppel, waarvan de vader en de moeder niet noodzakelijk hetzelfde standpunt delen. Daar vinden we al een eerste onderhandelingsplaats. De arts zelf heeft zijn geweten, zodat tussen koppel en arts opnieuw een onderhandeling plaatsvindt. Daarna wordt de indicatie nog eens binnen het multidisciplinaire team dat de arts omringt, beoordeeld. Het team zelf werkt in een instelling die zich binnen een bepaalde ethische context situeert. Gedeelde informatie en gedeelde beslissingen Er bestaan verschillende beslissingsniveaus. In de eerste plaats hoort de beslissing toe aan de ouders, maar dit gebeurt in overleg en akkoord met de arts. Het gaat hier dus wel degelijk om een gedeelde verantwoordelijkheid, die duidelijk moet omschreven worden. Centraal staat de dialoog tussen de betrokkenen personen. «Volledigheidshalve wil ik hier aan toevoegen dat de ouders altijd het recht hebben om niet te weten. Met of zonder bijzonder probleem in de familie kunnen de ouders inderdaad weigeren een test uit te voeren of er de resultaten van te kennen. Vrijheid, verdringing, verantwoordelijkheid - wie kan het zeggen?» Besluit De preimplantatie genetische diagnostiek biedt vandaag reeds een hoge zekerheidsgraad voor monogenetische ziekten waarvan het gendefect geïdentificeerd is. In zekere zin hebben we altijd meer macht dan kennis. Meer techniek dan waarachtige wetenschap. Wat kunnen we méér doen met de preimplantatie genetische diagnostiek? De vraag is zowel ethisch als politiek, individueel als maatschappelijk gericht. In de toekomst zullen de ontwikkelingen op vlak van preventieve en therapeutische maatregelen zeker uitbreiden waardoor het mogelijk zal worden de indicaties beter te stellen. De diagnose zal kunnen geassocieerd worden met een behandeling. Met technische ontwikkelingen zullen we echter altijd een stap verder kunnen gaan dan oorspronkelijk bedoeld. Er zullen altijd ethische vragen rijzen.
25
Het “recht om niet te weten” - een kritische voorstelling
Het “Recht om niet te weten” (RNTW) is al minstens een tiental Prof. Gilbert Hottois, Centre de recherches interdisciplinaires en bioétique, ULB
jaren1 een discussieonderwerp in de bio-ethiek en de biorechtsleer en het belang ervan blijft groeien in de debatten die ontstaan naar aanleiding van de ontwikkelingen van de menselijke erfelijkheidsleer 2. Sinds 19943 maakt het deel uit van een onderzoek dat wordt gesubsidieerd door de Europese Commissie en wordt het uitdrukkelijk opgenomen in het Toelichtend Verslag dat officieel bij het Verdrag inzake de rechten van de mens en de biogeneeskunde van de Raad van Europa hoort dat in 19974 werd gepubliceerd. In de volgende analyse wil ik, conform de pluralistische methodologie die in de bio-ethiek moet worden gerespecteerd, de standpunten tegenover elkaar uiteenzetten. Als geëngageerde filosoof in het debat van de bio-ethiek, zal ik vervolgens in het kort mijn eigen standpunt voorleggen, want de pluralistische methodologie moet niet worden herleid tot relativisme of sceptische onverschilligheid.
In de uitdrukking “RNTW” komen twee woorden voor waarvan de betekenis niet altijd vaststaat: “recht” en “weten”. De term “weten” verwijst naar een waaier van vormen en situaties van kennis die op verschillende manieren kunnen worden geïnterpreteerd: is de betreffende kennis de quasi zekere voorspelling van het op gang komen van een dodelijke en ongeneeslijke monogenetische ziekte? Of duidt de kennis enkel op de aanwezigheid van genetische factoren die met aanleg of vatbaarheid hebben te maken, die met een grote waarschijnlijkheid kunnen leiden tot een min of meer zware ziekte waarvoor er geneeskundige preventiemiddelen en/of hygiënische behandelingsmethoden bestaan? Ander soort vragen: wat is de omvang van de wetenschappelijk-technische cultuur en bijgevolg de capaciteit om diegene aan wie de kennis wordt gericht, te begrijpen en in te schatten? Ten slotte, hoe evalueert men de transindividuele aard van de genetische informatie die niet exclusief relevant is voor diegene waarvan ze afkomstig is. Het is de functie van de genetische raad om dit soort vragen op te helderen.
1
2
3
4
Zie R. Kielstein en H-M. Sass, ”Right Not to Know or Duty to Know? Prenatal Screening for Polycistic Renal Desease” in The Journal of Medicine and Philosophy, vol.17, nr. 4, 1992. Zie ook het belangrijke artikel van R. Rhodes, ”Genetic Links, Family Ties and Social Bonds. Rights and Responsibilities in the Face of Genetic Knowledge”, in The Journal of Medicine and Philosophy, vol. 23, nr. 1, 1998. Maar in hetzelfde tijdschrift duikt het thema ook al veel vroeger op: D. Ost, “The Right Not to Know”, vol. 9, nr. 3, 1984. De lezer kan een heel volledige, pluridisciplinaire en pluralistische uitleg over de problemen en de discussies terugvinden door in de Nouvelle Encyclopédie de Bioéthique (gecoördineerd door G. Hottois en J-N. Missa bij uitg. De Boeck Universiteit, Brussel, 2001) volgende delen door te nemen: Genetische raad, Systematische vaststelling, PID, PND, Recht om niet te weten, Genetische informatie, Voorspellende geneeskunde, Genetische test, Genetische test en verzekering, Genetische test en werk. Vandaar het werk van R. Chadwick, M. Levitt en D. Shickle, ed. (1997 en 1998), The Right to Know and the Right Not to Know, Aldershot, Ashgate Publishing Comp. Hoofdstuk III (dat enkel artikel 10 bevat) beschermt het privé-leven en het fundamenteel recht van een individu om alle informatie betreffende zijn gezondheidstoestand te verkrijgen. Deze normen liggen in de lijn van het instemmingsprincipe en van de algemene houding van de rechten van de mens. De uitzonderingen die in tweede instantie worden vermeld, blijken moreel aanvaardbaar en redelijk. Deze instelling is veel minder duidelijk als men op het Verslag vertrouwt (par. 67 tot 70) dat heel duidelijk melding maakt van een “recht om niet te weten” (nogmaals vermeld in par. 80) door er evenveel fundamenteel belang aan te hechten als aan het recht om te weten.
26
Spreken over “recht“ roept een juridische en wettelijke sfeer op, wat met name wordt benadrukt door de aanwezigheid van het RNTW in de marge van het Verdrag van de Raad van Europa. Niettemin ontwikkelde de essentie van het debat rond het RNTW zich tot nu toe in het kader van de ethiek of de moraalfilosofie. Ik benadruk dat ik het onderwerp ook in dit kader aansnijd, terwijl ik in mijn achterhoofd houd dat de overgang van het bio-ethische naar het recht niet automatisch gebeurt en zelfs één van de meest problematische is, wat ook voor de politieke dimensies geldt. Het RNTW wordt nog complexer door de verscheidenheid van onderwerpen en van mogelijke ontvangers van de rechten en kennis in kwestie. Het kan gaan over individuen met betrekking tot henzelf of met betrekking tot hun afkomst (preimplantatie-diagnose, prenatale diagnose) of over aanverwante derde individuen (familie die wordt betrokken door de testen die op een familielid worden uitgevoerd), het kan ook over derden gaan in een heel ruime betekenis (ondernemer, beslissingsbevoegden, bankiers, verzekeraars, enz.) die er op één of andere manier (economisch, financieel, politiek, wettelijk, enz.) belang bij hebben als ze al dan niet over bepaalde informatie beschikken. We vermelden ook terloops dat de meer Angelsaksische aanpak van de problemen in termen van belangen – soepeler, want vatbaar voor gradaties – in plaats van in termen van recht, dikwijls heel verhelderend is. Het probleem van het RNTW ligt niet enkel in deze complexiteit, die ik hier maar heel kort heb aangehaald. De moeilijkheden liggen ook in het feit dat men in de debatten de neiging heeft om de totaliteit van het probleem aan te halen in functie van één of andere specifieke situatie waaraan men om verschillende redenen de voorrang geeft en waardoor men al gemakkelijk het geheel gaat beschouwen, zeker als het RNTW als een algemene regel wordt vermeld. Vóór het RNTW Er zijn verschillende argumenten die het RNTW ondersteunen; ze gaan van beschouwingen van de individuele psychologie tot filosofische of principiële godsdienstige instellingen over sociale bezorgdheden. Soms drukken ze vooral een reactie uit tegen het recht of de plicht om te weten. Hieronder staan de elementen die ik in de literatuur ben tegengekomen; het is een informatieve opsomming geworden; elk argument zou langdurig moeten worden ontwikkeld, rekening houdend met het groot aantal denkbeeldige situaties waarin het zou kunnen tussenkomen. 1.
Het veranderlijke, onzekere, ongelijke karakter, de moeilijkheid om de juiste waarde van de aangebrachte genetische informatie in te schatten. 2. Het respect voor de autonomie van het individu in een radicale betekenis die geen rekening houdt met de positieve rol van het weten om vrije en verantwoordelijke keuzen te maken. 3. De bescherming van het privé-leven en het absolute respect voor de vertrouwelijkheid. 4. De vrees van het weten en de wens om de hoop of de illusie van hoop te bewaren. 5. De zwakheid van de wil: het is niet voldoende om te weten om in overeenstemming daarmee te handelen en rationele maatregelen te nemen. 6. De vrees voor een toename van de sociale discriminaties op het gebied van gezondheid, werk, verzekeringen, financiële leningen, enz. 7. De toenemende massa beschikbare of toegankelijke informatie die onmogelijk rationeel kan worden beheerd door zowel het individu als de maatschappij en dit bij gebrek aan middelen om de ziekten en de aantoonbare onregelmatigheden te voorkomen, te compenseren of te genezen. 8. De kritiek van de wil om te weten en de onbeperkte controle die tot gevolg hebben dat er een toenemend onvermogen is om de risico’s van het individuele en het gezamenlijke bestaan te trotseren. 9. Het verbod dat het weten beïnvloedt met betrekking tot bepaalde aspecten van het individuele bestaan. 10. Eerder een herwaardering van een fundamentele gastvrije passieve houding dan de vastberaden actieve houding ten opzichte van het leven, een eerbiedige houding tegenover Gods wegen die zijn vastgeworteld in het mysterie van de goddelijke wil.
27
Tegen het RNTW De bezwaren die worden opgeworpen tegen het RNTW zijn argumenten tegen de aanmoediging van het RNTW en vóór de aanmoediging om te weten, als een recht en een plicht. Ik ben echter nauwelijks de wil tegengekomen om deze moraal te vertalen in juridische bepalingen die een plicht tot weten opleggen. Het essentiële van de argumentatie draait rond de bevordering van de individuele verantwoordelijkheid en de verantwoordelijke solidariteit. Dit houdt hoofdzakelijk in: 1.
2.
3. 4.
5.
6.
De herwaardering van de individuele autonomie in een rationele betekenis die dicht bij de Kantiaanse ethiek aanleunt en van een filosofie van vooruitgang, volgens welke het weten het reële vermogen vergroot om autonome keuzen te maken, d.w.z. met kennis van zaken. Om deze instelling samen te vatten, gebruikte Kant de formule “Aude sapere” (Durf te weten)5, wat volgens hem een teken was voor de toegang van de mensheid tot de volwassenheid. Het individuele verantwoordelijkheidsgevoel dat uitnodigt om informatie in te winnen en om te handelen terwijl men in de mate van het mogelijke rekening houdt met de beschikbare kennis, wat in de lijn ligt van de bio-ethische regel van de geïnformeerde en vrijwillige instemming. De overtuiging dat als een ziekte kan worden vermeden, men alles in het werk moet stellen om die ziekte te voorkomen, maar daarvoor is eerst een diagnose nodig. De verantwoordelijke solidariteit die ertoe aanzet om rekening te houden met de gevolgen voor anderen (of het nu gaat om het nageslacht, nauwe verwanten of de gemeenschap in het algemeen). De overtuiging dat sociale problemen, veroorzaakt door het vrijkomen van voorspellende genetische informatie, op een positieve manier moeten worden aangepakt en niet door het aanmoedigen van de onwetendheid over kennis die nuttig kan zijn voor de individuele en de openbare verbetering van de gezondheid. Risico’s op misbruik en discriminatie zullen vanuit een andere hoek komen als het niet-weten wordt aangeprezen. De overtuiging dat de hoop altijd toegelaten is (er kan een remedie worden gevonden voor een ziekte die vandaag nog ongeneeslijk is) en dat de hoop die is gebaseerd op een weigering om te weten minder kans maakt om op tijd die nieuwe opening te grijpen die wordt aangeboden door de vooruitgang van de geneeskunde.
Conclusie Ik zal het RNTW niet aanmoedigen, volgens de principes van de moraalfilosofie en het algemeen debat over de ideeën waarin deze voorstelling kadert, vooral als men van plan is om het op hetzelfde niveau te plaatsen als het recht en de plicht om te weten. Wat ik dus wel aanmoedig is de plicht om te weten en om uit dit weten alle gevolgen te trekken die nuttig zijn voor het leven en de gezondheid. Maar ik ben tegelijkertijd ook van mening dat deze plicht niet moet worden vertaald in juridische termen en dat men het dus vanuit juridisch standpunt daadwerkelijk aan de individuen moet overlaten om te kiezen tussen weten en niet weten op het gebied van genetische testen. Deze relatieve erkenning van het RNTW wordt weerspiegeld in twee soorten rechtvaardigingen die in de lijst met de argumenten staan. De eersten zijn de basis en komen overeen met de diepe en persoonlijke overtuigingen die soms nogal terughoudend staan tegenover de progressieve filosofie die verbonden is met de wetenschappelijke en technische ontwikkelingen. De tweede ontstaan uit concrete bezorgdheden voor de mogelijke sociale gevolgen van die nieuwe technologieën vanaf het moment dat ze worden opgeslorpt door particuliere belangen die ertoe leiden dat er nieuwe ongelijkheden en discriminaties ontstaan. Hoewel ik geen oplossing heb en hoewel ik de complexiteit van de problemen en de omvang van de risico’s meet, ben ik er vast van overtuigd dat een antwoord in termen die de onwetendheid kunnen aanmoedigen en die het geïnformeerd en verantwoordelijk op eigen benen staan ontmoedigen, niet goed is, vooral op middellange termijn. In die context staat het RNTW voor mij gelijk aan – vergeef me de uitdrukking – “dweilen met de kraan open”. Moet men dus informatie weigeren die nuttig kan zijn voor uw toekomstige gezondheid om zo het risico te ontlopen dat men u een lening, een verzekering of een job weigert? Dat zijn heel belangrijke problemen die moeten 5
Dans Was ist Aufklärung? (Wat is Verlichting?)
28
worden opgelost, maar de oefening van het RNTW verplaatst de problemen in plaats van ze te trotseren. Een fundamenteel gunstige houding ten opzichte van de bevordering en de verspreiding van het weten belet niet – integendeel – om de moeilijkheden die aan de aard – probabilistisch, transindividueel – van de genetische informatie verbonden zijn, au serieux te nemen, want de verklaring van die moeilijkheden maakt deel uit van de juiste communicatie en verstaanbaarheid van de informatie. Deze houding is ook niet blind voor de zwakheden van de wil, maar ze hoedt zich ervoor om deze goed te keuren en ze ondoordacht aan te moedigen. Want ik vind dat het RNTW – vanaf het moment dat het ondoordacht wordt aangemoedigd – vooral leidt naar een verergering van een fundamentele ongelijkheid binnen onze maatschappijen (en onze economieën) die almaar meer met “kennis” worden bestempeld: de ongelijkheid inzake het weten en de toegang tot het weten, de ongelijkheid inzake cultuur, in het bijzonder de wetenschappelijke en de technische cultuur.
29
Panelgesprek Van gedroomd kind tot genetische realiteit
Het discussiepanel van de voormiddag was groot genoeg om alle onderwerpen die tijdens deze sessie aan bod waren gekomen te behandelen. Toch kwam voornamelijk de problematiek van de prenatale diagnose ter sprake en daarmee samenhangend het statuut van het embryo of de foetus en de plaats van de gehandicapten in onze samenleving. De tegenstellingen tussen de standpunten waren groot, zoals tot uiting komt in de hieronder samengevatte debatten. Pierre Mertens sprak als eerste. Het ondertussen overleden dochtertje van deze kunstenaar uit Antwerpen werd geboren met spina bifida. Deze aangeboren afwijking tast tijdens de ontwikkeling van het embryo de tubus medullaris aan. Al naargelang het ogenblik waarop het incident plaatsvindt en de oorzaak ervan kan de afwijking verschillende vormen aannemen. Het gaat om een goed gekende aandoening die lang voor de geboorte kan worden opgespoord. Lies, het dochtertje van Pierre Mertens, werd vierentwintig jaar geleden geboren. Ze had niet alleen een spina bifida, maar werd ook geboren met een hydrocefalie, waardoor ze een zware mentale achterstand opliep. Pierre Mertens richtte samen met zijn echtgenote de Belgische Vereniging voor Hydrocefalie en spina bifida op. Zijn getuigenis is essentieel om te begrijpen wat ouders van gehandicapte kinderen ervaren, zeker wanneer de handicap voor de geboorte wordt ontdekt. «We kregen zeer negatieve boodschappen over wat voor levenskwaliteit en overlevingskansen haar te wachten stonden. We werden in die periode min of meer verplicht afstand te nemen van het kind.» Bij Lies bevond het letsel zich in het midden van haar ruggenwervel. Jammer genoeg is alles wat zich onder het letsel bevindt verlamd. «Onze dochter heeft inderdaad haar hele leven in een rolstoel gezeten, maar voor de rest heeft ze zich goed ontwikkeld tot ze op elfjarige leeftijd overleed tengevolge van verwikkelingen na een chirurgische ingreep.» Stop de geboorte! Naast zijn persoonlijke ervaring krijgt Pierre Mertens binnen zijn organisatie ook veel getuigenissen van andere ouders. «We stellen binnen onze organisatie in België maar ook elders vast dat ouders vierentwintig jaar later nog altijd zeer negatieve boodschappen krijgen over mensen die aan spina bifida lijden. Voor ons draait het hele debat om de levenskwaliteit die we deze kinderen kunnen bieden en vooral om de vraag wie over hun leven mag beslissen.» Pierre Mertens merkte trouwens enigszins bitter op dat de grote afwezigen op dit soort debatten precies de gehandicapten zijn, terwijl zij als enigen de vraag over hun levenskwaliteit echt kunnen beantwoorden. «We hebben dit debat gevoerd met mensen die aan spina bifida lijden, afkomstig uit 20 landen. Na deze ontmoetingen die gingen over werk, samenleving, enz. is gebleken dat de ouders maatschappelijk gezien worden aangezet tot het afbreken van de zwangerschap.» Toch staat in de verklaring van Toulouse die na deze ontmoetingen gepubliceerd werd dat deze handicap geen reden is voor het afbreken van de zwangerschap. «De levenskwaliteit wordt als goed beschouwd, maar ze wordt bepaald door de voorzieningen die de samenleving de gehandicapten biedt, zowel wat de toegankelijkheid betreft als inzake onderwijs of werk.» Pierre Mertens denkt in dit verband dat de kwestie van de prenatale diagnose al te sterk toegespitst is op het afbreken van de zwangerschap en niet genoeg op de verbetering van de levenskwaliteit. «Momenteel proberen enkele centra nochtans al kinderen in de baarmoeder te opereren. Zo probeert men de levenskwaliteit van de foetus te verbeteren. Het is dus mogelijk.
30
Veel ouders kiezen er trouwens voor het kind geboren te laten worden. Door de ouders te veel informatie te geven, zet men ze aan tot abortus. Dat was vierentwintig jaar geleden al het geval. Het enige verschil met vroeger is dat we de ziekte nu veel vroeger kunnen opsporen.» Het debat is ook verschoven van buiten naar binnen de moederschoot. Statuut in vraag Volgens professor Herman Vanden Berghe heeft de geneeskunde zich misschien niet precies genoeg uitgesproken over de levenskwaliteit van gehandicapten. De professor herinnert zich dat men vijfentwintig jaar geleden vroeg aan vrouwen met achondroplasie wat ze van hun levenskwaliteit vonden en of ze de afwijking bij hun eigen kind zouden aanvaarden. Op een paar nuances na wezen hun antwoorden allemaal in dezelfde richting: geen enkele vrouw wilde dat haar kind aan deze ziekte zou lijden. We hebben er vijftig jaar over gedaan voor de gehandicapten beter aanvaard werden in onze samenleving, maar er moeten nog inspanningen worden geleverd. Professor Yvon Englert haalt de houding van de gehandicapten aan. Op enkele extreme situaties na waarin ze niet meer wensen te leven, zijn velen wel tevreden met hun situatie. Wat de foetus betreft, hangt alles af van de stroming die men aanhangt. Veel mensen zijn van oordeel dat de foetus recht heeft op hetzelfde statuut als een kind of een volwassene, maar een ander gedeelte van de bevolking vindt dat de foetus een ander statuut heeft. Daar ligt dus de kern van de zaak als het over de afbreking van de zwangerschap gaat. «Er bestaat trouwens geen contradictie tussen het feit dit verschillende statuut te verdedigen en te vechten voor een betere erkenning en een betere integratie van de gehandicapten in onze samenleving» preciseerde hij. Van imaginair naar symbolisch Anne Joos de ter Beest is zeer vertrouwd met dit probleem. Aan het begin van haar loopbaan werkte ze als vroedvrouw. Ze volgde een opleiding tot psychoanalytica en volgde de raadplegingen van medische genetica bij het genetisch centrum van Loverval tussen 1994 en 2000. Sinds 1999 begeleidt ze koppels die in het Ziekenhuis Notre-Dame - Reine Fabiola van Charleroi in behandeling zijn wegens onvruchtbaarheid. Ze staat ook in voor de psychologische begeleiding van vrouwen die gehospitaliseerd worden op de dienst risicozwangerschappen. Voor Anne Joos de ter Beest leidt het bestaan van tests die bepaalde informatie opsporen tot een barst in de relatie ten opzichte van het kind dat groeit tijdens de imaginaire verwachting. «Het gaat echter om een breuk die zich vroeg of laat toch moet voordoen in het echt, op het moment van de geboorte. De geboorte is het moment dat de breuk ontstaat tussen de verbeelding en de realiteit die doordringt. Bij een prenatale diagnose breekt dit moment veel eerder aan. Er moet vooral gewerkt worden rond deze breuk opdat de ouders zouden kunnen spreken over het kind dat ze verwachten, los van de beslissing die ze zullen nemen. Het is de taak van de vakmensen er voor hen te zijn en ervoor te zorgen dat de beslissing niet verdwijnt in een afschuwelijke stilte. Door met de ouders te spreken over het kind dat ze verwachten, geeft men hun de mogelijkheid iets rond deze breuk te weven, maar dan niet aan de imaginaire en wel aan de symbolische kant.» Zoals professor Inge Liebaers herhaalde, is het belangrijk twee soorten verzoeken te onderscheiden. Sommige ouders vragen een prenataal onderzoek omdat een van beiden drager is van een genetische ziekte of omdat ze al een gehandicapt kind hebben. Zij weten vaak heel goed wat de ziekte betekent en wat de implicaties zijn. Ze vragen dikwijls een prenatale diagnose omdat ze de zwangerschap willen afbreken als de ziekte aanwezig is. Andere ouders vragen een test nadat er toevallig een aangeboren afwijking is vastgesteld. «Deze laatste groep heeft echt nood aan multidisciplinaire hulp. Het is zeer belangrijk deze twee aspecten duidelijk van elkaar te onderscheiden.» Solidariteit tegen de muur Koen Raes is aan de universiteit van Gent verantwoordelijk voor de Ethische Cel. Hij is van oordeel dat de medische wetenschap een belangrijke rol speelt om de mensen van hun schuldgevoel te ontheffen. «We doen een beroep op onze solidariteit.» Maar volgens professor Raes kunnen de evoluties die zich vandaag voordoen binnen de predictieve geneeskunde dit
31
standpunt grondig wijzigen. «Momenteel wordt er veel meer gesproken van individuele verantwoordelijkheid, want de kennis biedt niet alleen meer mogelijkheden, maar verplicht ons ook tot meer verantwoordelijkheid.» Aan een bepaald koppel zal bijvoorbeeld gevraagd worden waarom ze geen prenatale test gedaan hebben of waarom ze de zwangerschap niet hebben afgebroken. Genetica zou dan kunnen leiden tot de verdwijning van de solidariteit vanwege de samenleving met mensen die aan een genetische ziekte leiden. «Dat is niet wenselijk, maar mijn vrees in dit verband is gegrond» preciseerde Koen Raes. Deze bedenking behoorde ook tot de bekommeringen van professor Vanden Berghe. Het andere aspect betreft de verantwoordelijkheid van de arts in verband met deze tests. Verschillende sprekers hadden al verwezen naar het Perruche-vonnis. Als de artsen een verantwoordelijkheid dragen, ligt die volgens professor Raes in het feit dat ze ouders moeten voorstellen een test te laten afnemen. Dan staat het die mensen nog vrij dat al dan niet te doen. Als er indicaties zijn, is het niet meer dan redelijk de betrokkenen hiervan op de hoogte te brengen. Bij een normale zwangerschap zonder bepaalde indicaties, doen de gezondheidswerkers steeds vaker een beroep op defensieve geneeskunde die het meeste succes oogstte in de Verenigde Staten. Het kan zijn dat bepaalde onderzoeken tegenwoordig totaal overbodig zijn. Artsen kunnen echter voor dilemma’s komen te staan betreffende het medisch beroepsgeheim ten opzichte van verwanten van mensen die zich hebben laten testen. Professor Englert reageerde op de bedenking van professor Raes. Volgens Englert is het niet wenselijk dat een arts vervolgd zou kunnen worden omdat hij niet aangeraden zou hebben een test af te nemen. Informeren is een zaak, maar adviseren is al stelling nemen ten opzichte van de toekomstige houding van de ouders. Eugenisme: privé of maatschappelijk? Er kwamen felle reacties uit het publiek over de opsporing van aangeboren ziektes en de vrijwillige afbreking van zwangerschappen. Vertegenwoordigers van patiëntenverenigingen vonden dat de essentiële vraag naar wat er echt voor hen gedaan wordt om de kwaliteit van het leven van mensen met een handicap te verbeteren en hun opvang te garanderen onbeantwoord bleef. Dat feit is allang gekend bij de genetici en de medische wereld. Het werk van de genetici ligt echter niet alleen bij preventie; ze luisteren ook naar de dragers van de ziekte. Professor Liebaers herhaalde overigens dat vele mensen die een prenatale test vragen zelf drager zijn van de ziekte. Volgens professor Michel Dupuis wordt de geneeskunde geconfronteerd met een zeer oude vraag waarop ze altijd zeer duidelijk gereageerd heeft. «Tot voor kort was het nooit bij de artsen opgekomen dat ze de patiënt een schuldgevoel konden geven (op zijn verantwoordelijkheid konden wijzen). Iemand die lijdt aan levercirrose door alcoholmisbruik zal soms minder goed behandeld worden dan iemand die cirrose oploopt door hepatitis C. Deze redenering heeft haar intrede gedaan met de verspreiding van aids. Volgens mij is het maar menselijk dat een samenleving jammer genoeg zal vinden dat iedereen het recht heeft gehandicapte kinderen op te voeden, maar rekening moet houden met het risico dat de samenleving de ouders hierbij niet wil steunen omdat het de sociale zekerheid aan middelen ontbreekt. Ik ben een beetje bang van bewegingen die de vrije en autonome keuze prediken; deze overtuigingen hebben misschien de draagwijdte van voldongen feiten niet ingeschat. Het probleem is dat de opinie haar verantwoordelijkheid ontnomen wordt, volgens de redenering ‘de opinie, dat zijn de anderen’. In deze context is er dus ruimte voor een sterke politieke daad die een meer solidaire samenleving kan aanmoedigen en die de autonomie van de ouders kan erkennen.» Professor Gilbert Hottois definieerde twee niveaus van autonomie. Autonomie kan dienen om te zeggen aan onze tijdgenoten dat ze doen wat ze willen. Ze kan ook betekenen dat men wil doen zoals iedereen zonder zich om de moeilijkste gevallen te bekommeren. Vanaf dat moment moet het mogelijk zijn het maatschappelijke eugenisme te onderscheiden van privé-eugenisme, een onderwerp dat Gilbert Hottois vaak aanhaalde en dat Michel Dupuis hier herneemt. Dupuis wees er trouwens op dat de term eugenisme in feite ongelukkig gekozen is omdat ‘eu’ staat voor ‘goed’. Terwijl niets erop wijst dat het zo ‘goed’ is. Het onderscheid tussen privé en maatschappelijk is verder zuiver willekeurig, want waar houdt het ene op en begint het andere? «In de praktijk blijft de selectie-ingreep precies dezelfde! En het is niet omdat er op maatschappelijk niveau meer slachtoffers vallen dat het ethisch gezien om een ander kwaad gaat.»
32
Mogelijke misbruiken Volgens professor Yvon Englert moet men erover waken dat de toegang tot de zorgen niet beperkt wordt, maar gelukkig is deze extreme situatie nog ver van ons verwijderd. Anne Joos de ter Beerst heeft ook nagedacht over het grote gevaar dat de kennis over een bepaalde genetische afwijking verward zou worden met een persoon. Dan bestaat het risico dat een menselijk wezen in zijn anders zijn beperkt wordt tot een verschil in genen. Het verre risico waarover de heer Englert spreekt, lijkt daarentegen zeer dichtbij voor sommigen, want zoals Michel Dupuis herhaalde werd onlangs nog campagne gevoerd om gehandicapten te laten steriliseren. In verband met ziektes zoals het syndroom van Down dat tal van debatten heeft veroorzaakt, uitte professor Dupuis de hypothese dat trisomie 21 vaker voorkomt bij late zwangerschappen. Sociologisch gezien blijkt dat vrouwen steeds later zwanger worden. Dat verklaart volgens de filosoof het zeer negatieve beeld van de ziekte. Op zich bestaat er geen fobie voor het syndroom zelf, maar de ziekte veroorzaakt een kloof en staat haaks op wat als sociale noodzaak beschouwd wordt. Dat verklaart waarschijnlijk ook de zeer sterke reacties van ouders met een Down-kind.
33
Besluit
Moderne genetica of de nieuwe Janus van onze samenleving
Professor Yvon Englert kreeg de taak de ochtendsessie af te sluiten. Geen gemakkelijke taak, want het was een voormiddag met veel interventies. Hij vertrok in de eerste plaats van een aantal vaststellingen. Genetica heeft aanzienlijk veel vooruitgang geboekt waardoor het mogelijk is op verschillende momenten genetische informatie te krijgen: voor de conceptie dankzij screening, maar ook voor de inplanting door een pre-implantatie diagnose, of nog voor de geboorte dankzij een prenatale diagnose. Hetzelfde geldt voor mensen die geboren zijn voor de ziekte uitbreekt: daar ligt de taak van de predictieve geneeskunde. «Deze kenmerken vormen samen een ziekte of de vatbaarheid voor een ziekte. Ze kunnen ook een afwijking betekenen ten opzichte van een norm, waaronder ook de keuze van het geslacht zou kunnen vallen.» Jammer genoeg bestaat er vaak geen behandeling. «Deze discrepantie tussen de predictieve en therapeutische mogelijkheden ligt aan de basis van een groot aantal moeilijkheden tijdens de debatten en in onze samenleving.» Allemaal ziek! Wat goede en slechte genen precies zijn, hangt overigens af van de situatie waarin men zich bevindt. «Dit werd meermaals aangehaald in verband met de manier waarop men een bepaalde handicap beschouwt, maar het geldt ook om het behoud van bepaalde deficiënte genen binnen onze bevolking te verklaren. In onze streken zijn er meer gevallen van mucoviscidose. Dat komt waarschijnlijk omdat de mutatie de drager beschermt tegen overvloedige diarree. De gezonde dragers zouden als kind minder gemakkelijk aan diarree sterven en zouden dus meer kans hebben om zich voort te planten en het gen door te geven. Het gen van de thalassemie of de drepanocytose beschermt tegen malaria. In streken waar deze ziekte endemisch voorkomt, zijn de dragers dus bevoordeeld en beter bestand tegen parasitose. In streken waar de ziekte verdwenen is, zijn ze daarentegen benadeeld.» We dragen allemaal genen van enkele recessieve ziekten (3 of 4). Die komen echter niet altijd aan de oppervlakte omdat het vrij onwaarschijnlijk is dat twee personen die dezelfde mutatie meedragen elkaar tegenkomen. «Goed genetisch materiaal bestaat niet, want als we ons allemaal genetisch zouden laten onderzoeken, zou niemand van ons perfect geschikt worden bevonden voor de voortplanting.» We mogen niet vergeten dat het genoom continu evolueert onder invloed van spontane en voortdurend opduikende mutaties en van het milieu. «We moeten ophouden met ons genetisch materiaal als een vaststaand en onveranderlijk gegeven te beschouwen. Dat is belangrijk, want als we therapeutisch kunnen ingrijpen op het genoom moeten we deze interventie beschouwen als een normale activiteit op levend materiaal dat permanent evolueert en dat in de loop der eeuwen diepgaande wijzigingen heeft ondergaan.» Waarschijnlijk is de wil om een genetische ziekte uit te roeien zoals men dat kan met bepaalde infectieziekten een waanbeeld dat weinig zin heeft, omdat er voortdurend spontane en sporadische mutaties opduiken. Er zullen dus altijd dragers van dit soort mutaties zijn. «De zin van het hele debat vandaag ligt echter in het vermijden van de pijn die de geboorte van een ziek kind veroorzaakt en dus niet in het uitroeien van een genetische ziekte.»
34
Op zoek naar verloren legitimiteit Dit is de basis voor de verschillende ethische ladingen die deze tests meedragen. De maatschappelijke legitimiteit van dit soort tests hangt nauw samen met onze voorstelling van het menselijk wezen, het kind, de foetus, het embryo. In dit verband blijft abortus nog steeds zeer omstreden binnen onze samenleving. Professor Englert kwam nog terug op de uitspraak van professor Dupuis over het feit dat gezinnen steeds later kinderen krijgen, wat onze perceptie van de kans op trisomie zeker wijzigt. Bovendien krijgen we almaar minder kinderen wat de verhouding die we met hen hebben ook diepgaand beïnvloedt. «We leven in een samenleving die vooral kwalitatieve waarde hecht aan een kind.» Ook het beslissingsvermogen van de ouders, de arts en/of de samenleving speelt zeker een rol. We kunnen ons afvragen met welk recht de samenleving of de arts op als het ware bijna terroristische wijze bepaalde tests mogen adviseren. «Professor Hottois en andere sprekers hebben verwezen naar het bijzondere statuut van genetische informatie omdat die niet enkel de persoon in kwestie aanbelangt, maar ook diens nakomelingen of zelfs zijn ouders of broers en zussen, zoals bij de ziekte van Huntington.» Genetische tests overstijgen dus het bestudeerde individu. Het recht om te weten dat elk individu dus kan opeisen, houdt hier een doorgeven van informatie in ten opzichte van derden die misschien niet dezelfde aspiraties hebben. Het recht om te weten, betekent ook dat men de keuze om niet te willen weten respecteert. Of misschien is men verplicht in bepaalde gevallen de betrokkenen wel op de hoogte te brengen. Het is een zeer complex maatschappelijk debat! Naast het risico om een inbreuk te plegen op het respect van het privé-leven waarop elk individu recht heeft, moet men bovendien vermijden dat de dragers van een genetische mutatie gestigmatiseerd en sociaal gediscrimineerd zouden worden. «Wat de maatschappelijke gevolgen betreft, zijn we waarschijnlijk niet ver genoeg gegaan in deze discussie. Slechts weinig discussies hadden echt betrekking op het perfecte kind, maar dat komt waarschijnlijk omdat we veel over het gezonde kind gesproken hebben. Sommigen hebben zich afgevraagd of de wens om een gezond kind te krijgen legitiem is. Ik herinner me nog dat vroeger toen we nog geen beroep konden doen op de geneeskunde van nu het enige wat telde was gezond geboren worden en blijven.» Dit is al een zeer oude trend en meer dan waarschijnlijk zijn onze therapeutische mogelijkheden uit dat verlangen ontstaan. Dit standpunt zal ons trouwens doen nadenken over het statuut van de handicap in onze samenleving. Meer of minder Moet er een onderscheid worden gemaakt tussen de pre-implantatie en de prenatale diagnose? «Fundamenteel gaat het volgens mij om dezelfde onderliggende ethische vragen. Er bestaan gelijkenissen tussen de tests en de genetische indicaties. Uiteraard bestaan er verschillen wat betreft de kostprijs en de impact van de test.» We kunnen niet ontkennen dat men in het ene geval een positieve selectie van het embryo uitvoert en in het andere om een bepaalde reden een foetus of een embryo elimineert via een abortus. Dan gaat het om een negatieve selectie. Dat brengt ons terug bij de problematiek van de vrijwillige zwangerschapsonderbreking. «Het statuut van het embryo in vitro ten opzichte van het embryo in utero moet nog worden besproken. We moeten proberen uit te zoeken waarom we daar anders op reageren.» Het debat rond eugenisme blijft in elk geval. Enerzijds wil op enkele zeldzame uitzonderingen na niemand van ons een gehandicapt kind krijgen. Niemand betwist evenmin het verlangen van ouders om gezonde kinderen te krijgen. «In onze competitieve samenleving wordt geprobeerd om handicaps te vermijden bij alle leden van de samenleving. Dat verandert onze perceptie en onze opvangmogelijkheden en dus de prenatale diagnose. Dat heeft ons bij de ‘niet-geboorte’ gebracht. Het echte debat draait dan rond het type van samenleving dat we wensen. De prenatale vraag ketst terug, niet als de oorzaak, maar als het gevolg van onze gewijzigde samenleving die het bestaan van privé-eugenisme toelaat. De grens tussen privé- en sociaal eugenisme is waarschijnlijk minder duidelijk als men wil doen uitschijnen. In een artikel in Le Monde van enkele jaren geleden vroeg Jean-Yves Nau zich al af of we op weg waren naar een geprogrammeerde eliminatie van het mongolisme! Er wordt steeds meer aan prenatale detectie gedaan. Sommigen vragen zich zelfs af of de geboorte van een kind met het syndroom van Down wel wenselijk is.» Het evenwicht tussen de individuele keuze om al dan niet gebruik te maken van dit soort tests en de sociale druk op onze bevolking is broos, maar bepaalt wel de komst van een sociaal eugenisme waarvan hoger sprake. Het stelt verder ook de mogelijkheid
35
van in utero chirurgie in vraag, want die wordt gekenmerkt door een aanzienlijk percentage mislukkingen en compromitteert in zekere mate de verloskundige toekomst van de patiënte. Deze chirurgie heeft immers zeer zware gevolgen voor het baarmoederweefsel. Voor de keuze In zijn inleiding over de grenzen van anomalieën die tot een vrijwillige afbreking van de zwangerschap kunnen leiden, verwees professor Vanden Berghe naar het gevaar dat lijsten met afwijkingen kunnen inhouden. Dat zou enerzijds kunnen leiden tot de stigmatisering van handicaps en anderzijds tot een depersonalisatie van de raadpleging inzake genetisch advies. «En het is precies dit individuele belang dat ervoor gezorgd heeft dat deze activiteit al die jaren haar ethische karakter behouden heeft. Verder mogen we niet vergeten dat prenatale diagnose een natalistische techniek is die geruststelt als er geen anomalie aanwezig is. Zo wilde 50% van de koppels die drager zijn van thalassemie op Cyprus na een ongelukkige ervaring geen kinderen meer. Na de invoering van deze tests durfden ze opnieuw kinderen krijgen.» In de toekomst is het denkbaar dat het mogelijk wordt embryo’s in vitro of foetussen in utero te behandelen om de afwijking zo op te lossen en meteen de geslachtslijn van deze kinderen te wijzigen. «Daarbij duikt onvermijdelijk een aantal andere vragen op. Gaat het om een verbetering van het ras of om een correctie?» Bij prenatale of pre-implantatie diagnoses kunnen ook niet-pathologische indicaties zoals de geslachtskeuze een rol spelen. Genetische tests hebben volens nolens een negatieve impact op de integratie van gehandicapten in onze samenleving. «De vrees dat gehandicapten gelijkgesteld zouden worden met mensen die niet geboren hadden moeten worden, bestaat echt. Het Perruchevonnis heeft dit debat veroorzaakt, terwijl de problematiek van dit vonnis volgens mij meer de verantwoordelijkheid voor de medische fout betrof dan wel de integratie van de gehandicapte. Toch werd het vonnis als dusdanig geïnterpreteerd. Dan stelt zich de vraag of het mogelijk is prenatale diagnoses te ontwikkelen en deze integratie te bevorderen. Vanuit mijn standpunt is dat mogelijk, maar misschien bestaat er binnen onze samenleving een stilzwijgend conflict over de toekenning van alsmaar minder middelen voor noodlijdende mensen. Sommige stromingen denken dat als er minder ‘zieken’ zouden zijn, men hun meer zou kunnen geven. Moderne genetica heeft een dubbel gezicht. Enerzijds is het een teken dat een gezond kind gezien wordt als een vooruitgang van de maatschappij, een waarde die aangemoedigd moet worden. Anderzijds wijzigt het bestaan van deze tests en hun toepassing de maatschappelijke perceptie en zwengelen ze daardoor de evolutie van de waarden aan. Dat kan als positief of negatief worden beoordeeld. We moeten ons bewust zijn van de maatschappij waarin we leven en het technische karakter dat ze ontwikkelt. «Dat leidt tot een debat dat dringend gevoerd moet worden. Het is essentieel omdat het de harmonieuze integratie van deze technieken in onze samenlevingen moet mogelijk maken. Ze zijn enkel zinvol als ze ons in staat stellen beter te leven, maar het debat is ook belangrijk voor de werking van een samenleving die streeft naar democratie en collectieve beslissingen. Er bestaan tot slot geen verantwoorde keuzemogelijkheden zonder goede informatie en zonder een debat dat bepaalde waarden naar boven kan halen, zelfs als bepaalde ideeën hiertegen ingaan.»
36
Sessie 2
Onheilspellende genetische berichten Predictieve genetische tests
Met voorspellende predictieve tests kan men nu al, en in een toenemend aantal gevallen, de gezonde dragers van gendefecten opsporen. Zij weten dat ze later in het leven met zekerheid ernstig ziek zullen worden. Het opsporen van deze gendefecten heeft verstrekkende gevolgen. Enerzijds kunnen we er ons voordeel uit halen wanneer een preventieve behandeling mogelijk is. Voor de meeste van de opspoorbare gendefecten heeft de geneeskunde echter nog geen oplossing. Wat moeten de dragers dan met deze kennis? Anderzijds moeten we ons hoeden voor misbruik.
37
De mate van zekerheid
De Prof. Marc Abramowicz, Département génétique médicale, hôpital Erasme, ULB
ontwikkeling van predictieve tests heeft het zonder enige twijfel mogelijk gemaakt ernstige ziektes in een vroeg stadium te ontdekken. Momenteel worden predictieve genetische tests voornamelijk uitgevoerd bij personen die erom vragen omdat ze weten dat ze een erfelijke ziekte kunnen ontwikkelen, omwille van het voorkomen van die ziekte bij bepaalde familieleden. Dit is een wezenlijk verschil tussen predictieve tests en susceptibiliteitsonderzoeken. In theorie zouden laatstgenoemden op een dag op de volledige bevolking toegepast kunnen worden zonder dat er enige familiale antecedenten zijn. In werkelijkheid is de grens tussen predictieve tests en susceptibiliteitsonderzoeken nogal vaag, en deze verschillende methodes zorgen voor diverse medische en ethische problemen.
Er bestaan heel wat tests die het mogelijk maken een ziekte te voorspellen en dat niet alleen op het vlak van genetica. Binnen deze voorspellende tests ontstond een scheiding tussen predictie en susceptibiliteit. Het is evenwel van belang te beseffen dat er tussen beide extremen een continuüm bestaat en dat bepaalde tests al naargelang het standpunt als susceptibiliteitsonderzoek of als predictieve tests beschouwd zullen worden. De grens tussen beide is eerder vaag. Een predictieve genetische test is een rechtstreekse of onrechtstreekse analyse van het genoom (het genetisch patrimonium van een individu) die uitgevoerd wordt op een persoon die geen enkel waarneembaar symptoom vertoont en die het mogelijk maakt het al dan niet verschijnen van een genetische ziekte te voorspellen. Dergelijke tests worden toegepast op bepaalde monogenetische aandoeningen, dat wil zeggen aandoeningen die het resultaat zijn van onregelmatigheden in één enkele gen, hetgeen hen volgens de erfelijkheidswetten van Mendel een enkelvoudig erfelijk karakter geeft. Een susceptibiliteitsonderzoek maakt daarentegen dat men de aanwezigheid van een significant risico op de aandoening kan voorspellen en is van toepassing op multigenetische aandoeningen (zie verder). In werkelijkheid zijn al deze semantische nuances niet echt nuttig. Het is beter te spreken in termen van familiale antecedenten, van monogenetische ziekte en van penetrantie1. De term ‘predictief’ is inderdaad misschien te sterk, we zouden eerder kunnen spreken van medische voorspellingen, want niets is zeker. De term ‘susceptibiliteit’ daarentegen, kan ook heel goed op monogenetische aandoeningen van toepassing zijn. Er bestaat immers een variabiliteit in verschijningsvorm, maar ook in de ontwikkeling van bepaalde aspecten van de ziekten. Neurofibromatose of de ziekte van von Recklinghausen is een erfelijke aandoening die net zoals de ziekte van Huntington op een dominante autosomale wijze overgedragen wordt2. Ze uit zich op veranderlijke wijze en evolueert traag. Ze wordt gekenmerkt door tumoren van de huid, de zenuwen of het centraal zenuwstelsel en door café-au-lait vlekken op de huid. Alle mogelijke symptomen van de ziekte komen nooit gelijktijdig bij een patiënt voor. Men zou ook kunnen stellen dat er een zekere predispositie bestaat om de meest ernstige symptomen zoals hersentumoren te ontwikkelen, hetgeen in een ernstig neurologisch syndroom resulteert dat echter slechts zelden voorkomt. De minder ernstige tekenen (huidvlekken of kleine hersentumoren) leiden niet tot ernstige ziekte en deze personen leiden een normaal leven. Men wordt dus met een erfelijke ziekte geconfronteerd, waarbij een genetische test slechts op
1
Penetrantie: verhouding van de dragers van het predisponerend genotype die effectief ziek zullen worden. Voor de ziekte van Huntington is de penetrantie 100%, voor erfelijke borstkanker ligt ze rond 66%. 2 Dominante autosomale ziekte: ziekte die veroorzaakt wordt door een afwijking van één enkel exemplaar van één enkele gen, gedragen door een chromosoom dat geen sexchromosoom is (X en Y). Het dominante karakter is het tegenovergestelde van het recessief karakter.
38
susceptibiliteit kan duiden, omwille van de wisselende verschijningsvorm en de ernst van de symptomen. Een hele geschiedenis Een sleutelelement om een predictieve test van een susceptibiliteitsonderzoek te onderscheiden is de familiale voorgeschiedenis van een ziekte. Indien een ziekte erfelijk is in de strikte zin van het woord, volgens de dominante, recessieve of geslachtsgebonden erfelijkheidswetten van Mendel, betekent dit dat een genetisch component belangrijk is en ook in één enkel gen resideert. Indien binnen dezelfde familie sedert drie generaties meerdere leden gestorven zijn aan darmkanker, betekent dit dat darmkanker in deze familie erfelijk is en waarschijnlijk door één enkel gen doorgegeven wordt. Uitgaande van dit gegeven dat ons zegt dat er iets gevonden kan worden, kan men overwegen een zogenaamde ‘predictieve’ test uit te voeren. Het zou beter zijn deze test als prognose te bestempelen. Indien deze test positief is, is het immers mogelijk om bij gebrek aan een preventieve behandeling een vroegtijdige dood aan darmkanker te voorspellen. Het is echter onmogelijk om aan de hand van de test te zeggen wanneer de kanker precies zal ontstaan. Zelfs in een schoolvoorbeeld zoals de ziekte van Huntington, waarbij een patiënt van 20 jaar de mutatie draagt en de ziekte zal ontwikkelen, kan men niet weten of dat over enkele jaren of over enkele tientallen jaren zal gebeuren. Iedereen zal het ermee eens zijn dat de ontwikkeling van de ziekte aan 70 jaar niet dezelfde desastreuze gevolgen zal hebben als het ontstaan van de ziekte aan 45 jaar. Op dit ogenblik beschikken we over geen preciezere aanwijzingen dan ‘alles of niets’. De epidemiologische gegevens maken het mogelijk het verschijnen van de aandoening gemiddeld rond de leeftijd van 50 jaar te voorspellen, maar dit geldt voor bevolkingsgroepen en niet voor één bepaald individu. Er bestaan grote verschillen binnen één en dezelfde familie. Op vraag van de patiënt Het tweede kenmerk van een predictieve test is dat hij aangevraagd wordt door een persoon die weet dat hij een potentiële kans heeft de ziekte te ontwikkelen. Voor velen onder hen staat dit risico ten onrechte gelijk met een zekerheid of ze denken integendeel dat ze geen enkel risico lopen. Het is van belang hun subjectieve bewustzijn van het risico te bepalen en hen goed te informeren. Het gaat hier dus om patiënten die naar de dokter gaan omdat ze weet hebben van een familiaal antecedent, bijvoorbeeld het feit dat hun vader aan een ziekte lijdt en dat hun grootmoeder langs vaders kant eraan gestorven is. In het kader van een susceptibiliteitsonderzoek daarentegen zijn er per definitie geen familiale antecedenten. Men spreekt hier van multigenetische aandoeningen, dat wil zeggen ziekten die te wijten zijn aan de combinatie van verschillende genen en milieufactoren die het al dan niet verschijnen van de ziekte bepalen. Dat genetisch risico kan heel belangrijk zijn zoals bij diabetes type II, de zogenaamde ‘ouderdomsdiabetes’. Het genoom bepaalt voor 90% het verschijnen van de ziekte. Anderzijds is de ziekte niet duidelijk erfelijk, omdat de combinatie niet als een geheel op zich wordt doorgegeven. Elk gen wordt afzonderlijk doorgegeven en de combinatie ervan hangt bijgevolg af van andere factoren dan enkelvoudige erfelijkheid. Jammer genoeg is die combinatie voor de meeste multigenetische aandoeningen nog onbekend en kent men slechts één enkel gen dat een risicofactor inhoudt: door dat gen wordt de kans dat een ziekte voorkomt 2 of 3 keer groter. Wat zal men doen wanneer men de meeste genetische combinaties kent die de kans op een infarct of op longkanker vergroten? Men zal ermee moeten kunnen omgaan want deze tests zullen zich richten tot mensen die zich niet noodzakelijk bewust zijn van het risico dat ze lopen, tot men hen erop wijst. Andere factoren In het geval van erfelijke borstkankers (een minderheid van alle borstkankergevallen!) ligt het opsporen van de genmutaties BRCA1 en BRCA2 net op de grens tussen predictieve test en susceptibiliteitsonderzoek. Indien bij een jonge vrouw van 20 jaar, in wiens familie bovendien borstkanker voorkomt, een BRCA1-mutatie aanwezig is, heeft zij een risico van ongeveer 60 tot 80% om ooit borstkanker te ontwikkelen. Op dit ogenblik weten we niet waarom dat risico zich bij bepaalde patiënten uit en bij anderen niet. Als we dat ontdekken, zullen we misschien in
39
staat zijn nieuwe preventieve of therapeutische maatregelen te ontwikkelen. In ieder geval is slechts een minderheid van de borstkankergevallen te wijten aan erfelijkheid. Men zal pas naar een erfelijke mutatie zoeken indien een aandoening in de familie voorkomt. Er is geen sprake van om dat soort opsporing blindelings bij de gehele bevolking toe te passen. Samengevat ligt het verschil tussen predictie en susceptibiliteit in de penetrantie van de aandoening wanneer er bepaalde familiale antecedenten zijn. Genetica zonder schroom Om een predictieve test uit te voeren, dient in theorie het gen gekend te zijn. In de praktijk is dit niet noodzakelijk het geval. De predictieve test kan betrekking hebben op eender welke rechtstreekse of onrechtstreekse test die informatie kan verschaffen over het genotype, het erfelijk patrimonium van elk levend individu. Het voorbeeld van de erfelijke kanker polyposis coli illustreert dit perfect. Bij dat soort kanker ontwikkelt de patiënt al heel vroeg een polyposis: honderden poliepen, goedaardige tumorgezwellen, vormen zich in de dikke darm. Elke poliep kan zich ontwikkelen tot kankergezwel. De patiënt zal dus een ongeneeslijke vorm van darmkanker ontwikkelen indien daar niets aan gedaan wordt. Deze vorm van kanker heeft echter een zekere tijd nodig om zich te ontwikkelen. Er kan een twintigtal jaar verstrijken tussen het verschijnen van de eerste poliep en de opsporing van kanker. Indien een gastro-enteroloog in de loop van deze 20 jaar een endoscopisch onderzoek van het colon uitvoert omwille van een familiaal antecedent en de aanwezigheid van dergelijke poliepen bij een volledig asymptomatische persoon die in goede gezondheid verkeert ontdekt, heeft hij een predictieve en genetische test uitgevoerd zonder het DNA te onderzoeken3. De test is predictief omdat hij het ontstaan van kanker op kortere of langere termijn kan voorspellen en genetisch omdat het onderzoek gebeurt vanwege een familiaal vermoeden. Dit komt op hetzelfde neer als het testen van het genoom op zoek naar de mutatie, ook al zijn deze twee onderzoekswijzen in de ogen van het publiek totaal verschillend. Zo kan een neuroloog ook het drietal symptomen ontdekken die hem in staat zullen stellen de ziekte van Huntington bij een patiënt met familiale antecedenten vroeg te diagnosticeren zonder aan het genoom te raken. Deze diagnose zal dus ongeveer dezelfde gevolgen hebben als zou deze persoon een genetische test hebben ondergaan. Er bestaat nochtans een wezenlijk verschil tussen familiale polyposis en de ziekte van Huntington. Immers, in het ene geval beschikken we over therapeutische middelen en in het andere niet! Om die reden gebeurt het zoeken naar mutaties bij volwassenen in het tweede geval volgens een procedure in 5 stappen: 1. Erfelijk advies 2. Psychologische opvang 3. Analyse, indien weloverwogen vraag van de patiënt 4. Ontvangst van de resultaten in aanwezigheid van de psycholoog en de geneticus 5. Psychologische opvolging Bij personen die de test aanvragen, merkt men op dat de patiënten het zowel op psychologisch als op professioneel vlak beter stellen nadat de resultaten bekend zijn, ook al zijn deze ongunstig. Er bestaat geen contra-indicatie voor het uitvoeren van de test op voorwaarde dat de patiënt goed geïnformeerd wordt. Het gebeurt soms dat patiënten de ziekte ontdekken zonder enig besef te hebben van haar erfelijke karakter. De vraag blijft te weten wat men met deze informatie moet aanvangen. Wij menen dat we de familie op de hoogte moeten brengen. Wij moeten ons indekken tegen het verwijt informatie achtergehouden te hebben. We wijzen enkel op de erfelijkheid van de ziekte. Elk familielid dient vervolgens voor zichzelf uit te maken of hij/zij al dan niet getest wil worden. Het zou nuttig zijn om vanaf dan een psychologische omkadering ad hoc te hebben, maar daarover beschikken we niet altijd. Dat is trouwens het geval in alle medische sectoren, meer bepaald wanneer men een fatale of zeer ernstige diagnose stelt: pulmonaire hypertensie, leukemie,… 3
DNA Desoxyribo-Nucleic-Acid, de drager van erfelijke informatie
40
Dit zou trouwens in de lijn moeten liggen van de steeds groeiende wens van patiënten om op de hoogte te zijn, hetgeen vroeger niet het geval was aangezien ze aan de artsen vroegen voor hen te beslissen. Deze verschuiving in de manier van denken is historisch gegroeid en is niet alleen te wijten aan de evolutie in de genetica. Beperkingen Voor ziektes waar de opvang van patiënten voor het optreden van de symptomen (nog) geen gezondheidsvoordeel uitgewezen heeft, doen we de predictieve test enkel bij volwassenen aangezien een kind technisch gesproken zijn bewust akkoord niet kan geven. De leeftijd werd op een ietwat willekeurige manier op 18 jaar vastgesteld. Wat de prenatale diagnose aangaat, woedt het debat in alle hevigheid. Sommigen zijn van mening dat een zwangerschap niet afgebroken of een embryo niet geselecteerd mag worden op grond van een aandoening die zich slechts na ongeveer 40 jaar zal ontwikkelen. Zij menen dat het mogelijk is een rijk gevuld leven te leiden tot op het ogenblik dat de ziekte zich manifesteert. Daarenboven getuigt het van weinig vertrouwen in de geneeskunde en haar ontwikkelingen, aangezien we tegen die tijd een behandeling voor deze ziekte gevonden kunnen hebben. Wij denken eerder dat het echtpaar moet beslissen of het al dan niet een kind op de wereld wil zetten dat drager is van de mutatie. Er zijn koppels die, ondanks bovenstaande argumenten, geen kinderen wensen omwille van het risico. Voor hen heeft de prenatale diagnose met selectieve onderbreking van de zwangerschappen in kwestie, paradoxaal genoeg, een geboorten bevorderend effect. Als we hen volledig informeren, is het noodzakelijk hen te verwittigen dat, zelfs indien er geen mutatie aanwezig is, elke baby 3% kans heeft om reeds vanaf de geboorte ernstig ziek te zijn. Men moet dus het risico nemen een kind te baren dat gedurende 40 of 50 jaar een heel goed leven zal leiden of een ander kind te baren dat vanaf het prille begin ziek is. Voor aandoeningen waarvoor we over een nuttige behandeling beschikken voor het optreden van de eerste symptomen, is het noodzakelijk de patiënt steeds goed te informeren, maar de arts kan zich ook dirigistisch opstellen gezien het medisch voordeel dat het uitvoeren van de test met zich meebrengt. Indien het interessant blijkt een persoon op te vangen tijdens de kindertijd of de adolescentie, kan men een test voorstellen voor jongere personen, in ieder geval op het ogenblik dat het imperatief is de evolutie van de ziekte op te volgen teneinde complicaties te vermijden: 12 jaar voor familiale polyposis, bijvoorbeeld. Zeldzame ziektes, maar... Predictieve genetische tests kunnen in theorie toegepast worden op recessieve autosomale ziektes met laat begin, hoewel deze niet talrijk zijn. Hemochromatose bijvoorbeeld, is een aandoening waarbij het organisme te veel ijzer opslaat hetgeen tot ernstige stoornissen leidt. Zonder behandeling kan de persoon een ernstige ziekte ontwikkelen, mogelijk met de dood tot gevolg. Ook hier blijft echter het continuüm gelden. Ook al vertonen alle patiënten een teveel aan ijzer, enkelen bieden heel goed weerstand. Bij anderen, met een identiek gehalte, zal de ziekte zich ontwikkelen en meerdere organen aantasten. Dat verschil is waarschijnlijk eveneens te wijten aan een aantal erfelijke factoren die tot op heden nog onbekend zijn. Dat kan veranderen door de verhoging van het therapeutisch voordeel. Voor bepaalde aandoeningen is dit voordeel zwak, of zelfs nihil. Voor andere, zoals polyposis, is het belangrijk. Hoe groter het voordeel, hoe meer de arts zich directief moet opstellen en de patiënt moet aanraden de test te laten doen. Vandaar het belang van de voorspelling waardoor bepaalde patiënten bij studies die zoeken naar nieuwe behandelingen betrokken kunnen worden. Een tweede hoopgevend element is te weten te komen wat de penetrantie regelt. Men zal dan de factoren begrijpen die ervoor zorgen dat een ziekte al dan niet voorkomt bij een persoon die drager is van de mutatie of die de ernst van de ziekte bepalen bij iemand die de ziekte ontwikkelt. Deze factoren zijn ongetwijfeld in grote mate erfelijk. Ze zullen het mogelijk maken de voorspelling te verfijnen en de medische indicaties van dergelijke tests uit te breiden. Het zou echter verkeerd zijn te denken dat we ons in de toekomst in een volledig deterministisch systeem zullen bevinden waar we dankzij tests een volledige betrouwbare gedragslijn kunnen trekken. Het is inderdaad zeldzaam dat een genoom meer dan 90 of 95%
41
van de ziekte bepaalt. Vaak is dat aandeel geringer maar door in deze richting te evolueren, zullen we andere genen ontdekken die het ontstaan en de ernst van een ziekte beïnvloeden. Ten slotte... Predictieve tests zijn dus een sterk wapen in het voorkomen of behandelen van bepaalde ziektes, ook al zijn deze maatregelen momenteel niet allemaal beschikbaar. De genetica helpt ernstige ziektes op te sporen maar vormt slechts een onderdeel van het geheel waarop de ziektepreventie over het algemeen rust. Haar nut ligt ongetwijfeld in een vroegtijdige opsporing, maar ze beperkt zich in feite momenteel tot personen met precieze familiale antecedenten voor een bepaalde erfelijke ziekte. Bovendien kunnen deze tests enkel uitgevoerd worden als bepaalde regels in acht worden genomen, waarvan een psychologische opvang integraal deel uitmaakt indien de geïdentificeerde ziekte ongeneeslijk blijkt. Deze tests dienen absoluut in gespecialiseerde centra uitgevoerd te worden die over de noodzakelijke middelen beschikken voor de best mogelijke opvang, of de einddiagnose nu al dan niet ongunstig is. Tenslotte dienen deze technieken nog verder ontwikkeld te worden, teneinde de diagnoses te verfijnen en uit respect voor de patiënt het bestaan van een ziekte en haar vermoedelijke verloop zo goed mogelijk te bepalen.
42
De psychologische impact van predictief genetisch testen voor de ziekte van Huntington
Een predictieve genetische test laat toe om bij een gezonde Prof. Dr. Gerry Evers-Kiebooms, Departement maatschappelijke gezondheidszorg, Departement menselijke erfelijkheid, KUL
persoon een genetische afwijking op te sporen van een aandoening die zich pas op latere leeftijd zal manifesteren. De ziekte wordt dus voorspeld nog voor er symptomen optreden. Wanneer het om een aandoening gaat waarvoor je preventieve maatregelen kan treffen, zodat je de symptomen in de toekomst kan vermijden, heeft zo’n presymptomatische diagnose uiteraard een heel andere betekenis dan in de situatie waarin geen preventieve maatregelen bestaan. In het laatste geval is aan het presymptomatisch opsporen van een gendefect een totaal andere emotionele belasting verbonden: je weet dat je de ziekte zal krijgen en je kan niets doen om ze te vermijden. Komt daar nog bij dat de ziekte gepaard gaat met een geleidelijke aftakeling en met een grote kans op vroegtijdig overlijden, dan is de impact van de predictieve test op het persoonlijke leven niet te onderschatten. Een voorbeeld van zo’n erfelijke ziekte die presymptomatisch kan worden opgespoord en waarvoor momenteel nog geen efficiënte therapie bestaat (alleen maar een tijdelijk verlichten van sommige symptomen), is de ziekte van Huntington. Wanneer uit een genetische predictieve test voor Huntington blijkt dat iemand drager is van het defecte Huntington-gen, dan weet die persoon met zekerheid dat de ziekte hem of haar zal treffen.
De ziekte van Huntington is een autosomaal dominante aandoening. Dat betekent dat wanneer één van beide ouders de ziekte heeft, elk kind, zowel jongen als meisje, één kans op twee heeft om de ziekte over te erven. De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door één welomschreven gendefect op chromosoom vier. De aandoening begint meestal pas op volwassen leeftijd, gewoonlijk tussen 35 en 55 jaar. De symptomen treden geleidelijk op en verergeren progressief. Typisch zijn de bewegingsstoornissen met ongecontroleerde, doelloze bewegingen, persoonlijkheidsstoornissen en een progressieve dementering. Een patiënt met de ziekte van Huntington overlijdt gemiddeld vijftien jaar na de eerste symptomen. De ziekte is zeldzaam en komt voor bij ongeveer één op 10.000 mensen. ‘Zeldzaam’ moet hier wel genuanceerd worden, omdat men ook moet denken aan de situatie van alle nakomelingen van deze patiënten, die door het leven gaan met een verhoogd erfelijk risico. Tot op heden ontbreekt een efficiënte therapie en kan men met medicatie alleen het leed verzachten. Leven met een ernstig risico Sinds het einde van de jaren 80 kan men predictieve tests uitvoeren bij symptoomloze verwanten van een zieke, die dit zelf wensen, om op te sporen of ze drager zijn van het Huntington-gen (lang) voor ze ziek worden. Aanvankelijk kon dit slechts in sommige families gebeuren en met een relatief grote waarschijnlijkheid via DNA-koppelingsanalyse. Later werd het mogelijk in alle families waarin de ziekte voorkomt met zekerheid dragerschap op te sporen via rechtstreekse mutatiedetectie. Je kan je daarbij afvragen wat de zin is van het presymptomatisch opsporen van dragers, wanneer er geen therapie is. De ervaring leert evenwel dat sommige mensen willen weten wat hen boven het hoofd hangt, zodat ze er in hun leven rekening kunnen mee houden en hun toekomst beter kunnen plannen. Men moet zich goed realiseren wat het voor personen met een aangetaste ouder betekent om jaren te leven met de kennis dat ze één kans op twee hebben
43
om later dezelfde ziekte te krijgen. Dergelijke onzekerheidssituatie bemoeilijkt vaak het nemen van levensbelangrijke beslissingen, zowel in de beroeps- als in de privésfeer. Op de beslissing om een vaste relatie aan te gaan of kinderen te krijgen bijvoorbeeld, rust vaak al een zware hypotheek. Voor velen beheerst het risico als het ware hun leven en is het een permanente bron van angst en stress. Het vormt een enorme psychische belasting voor de meeste betrokkenen. Er is de onzekerheid en de angst omtrent het feit of men al dan niet zelf ziek zal worden, over de leeftijd waarop de eerste symptomen kunnen optreden en de ernst van de ziekte. Mensen die met dergelijk risico moeten leven, gaan er op zeer uiteenlopende wijze mee om. Voor sommigen is de dreiging zo groot dat ze proberen om de ziekte door vermijdings- en ontkenningsgedrag uit hun leven te bannen. Ze leven alsof het risico niet bestaat. Anderen zullen daarentegen voortdurend met de ziekte bezig zijn, ze beleven het 50% risico soms zelfs als een absolute zekerheid dat ze de ziekte zullen krijgen. Ze zoeken bij zichzelf constant naar symptomen die er zouden kunnen op wijzen dat de ziekte begonnen is. Het erfelijk risico gaat hun leven beheersen en staat voor hen een harmonieuze ontplooiing in de weg. Nog anderen zullen vanuit dit risico proberen te zoeken naar een nieuw evenwicht. Ze houden rekening met het risico bij het nemen van beslissingen maar laten hun leven er niet helemaal door bepalen en slagen er heel goed in met dit risico te leven. De wijze waarop men met het risico omgaat, wordt door verschillende factoren bepaald. Zo zal de ernst van de ziekte, de leeftijd waarop de ziekte bij de zieke ouder begon, de aard van de symptomen en de wijze waarop men in het gezin met de ziekte en het risico omgaat, mee het beeld bepalen dat men van de ziekte heeft. Kinderen die op jonge leeftijd met ernstige problemen geconfronteerd werden tengevolge van de ziekte bij één van de ouders, of in wiens ouderlijk gezin op een minder constructieve wijze met de zieke werd omgegaan, hebben doorgaans meer problemen om het eigen risico te verwerken. Psychische problemen bij de zieke ouder of een snelle geestelijke aftakeling beïnvloeden het ziektebeeld in negatieve zin. In gezinnen waar de zieke vrij lang zijn/haar taken en verantwoordelijkheden kon blijven opnemen, is het risico vaak iets minder bedreigend. Ook het al of niet afbrokkelen van de sociale contacten in het gezin van de zieke, kan invloed hebben op de wijze waarop het risico beleefd wordt. Het erfelijk aspect van de ziekte gaat ook een invloed hebben op de onderlinge familiecontacten. Het contact met de zieke ouder kan bemoeilijkt worden door het van dichtbij meemaken van de evolutie van de ziekte en ook omdat in de ouder de voorafbeelding wordt gezien van de eigen toekomst. Personen die slechts op latere leeftijd hun risico vernemen, op een ogenblik dat ze reeds kinderen hebben, voelen zich vaak schuldig dat ze het Huntington-gen reeds kunnen doorgegeven hebben aan hun kroost. Het is een moeilijke opdracht om de kinderen hierover te informeren. Wanneer en op welke wijze dit best gebeurt zal afhangen van de concrete situatie die verschillend is in elk gezin. De plaats bij uitstek om hieromtrent advies en ondersteuning te vragen is een erfelijkheidsraadpleging. De predictieve test voor de ziekte van Huntington Sinds 1983 kent men de lokalisatie van het Huntington-gen en in 1993 volgde de identificatie van het gendefect. Eind jaren 80 werd de predictieve test voor Huntington ter beschikking gesteld. Het was in zekere zin een mijlpaal in de geschiedenis van de geneeskunde toen de eerste predictieve genetische test ontwikkeld werd, die toeliet te weten of men op latere leeftijd een ernstige erfelijke aandoening zou krijgen. Gezien de impact van het testresultaat op het persoonlijke leven, is er heel veel discussie en voorbereidend werk voorafgegaan aan het aanbieden van de test. De Internationale Huntington Vereniging (International Huntington Association) die de belangen van Huntingtonpatiënten en hun families vertegenwoordigt, is steeds zeer nauw betrokken geweest bij de voorbereidingen en bij het opstellen van richtlijnen voor het uitvoeren van de predictieve test. Het spreekt vanzelf dat het uitvoeren van een genetische test voor de ziekte van Huntington een zeer grondige voorbereiding én opvolging vereist, waarbij experten van diverse disciplines (genetici, psychologen, psychiaters, neurologen, sociaal-verpleegkundigen en sociaal werkers) betrokken zijn. Omwille van de psychologische en emotionele implicaties wordt de test enkel uitgevoerd in een genetisch centrum en multidisciplinair omkaderd. Mensen die de test overwegen worden er zeer grondig
44
geïnformeerd en voorbereid. Een periode van reflectie is noodzakelijk om na te gaan of men wel of niet wenst te weten. Bij benadering één op vijf personen met een sterk verhoogd risico laat de test daadwerkelijk uitvoeren. Meerdere aanvragers van de test die een of meerdere gesprekken hebben in een genetisch centrum beslissen in alle vrijheid om de test nog een tijd uit te stellen of om de test niet te laten uitvoeren. Ze nemen dus de overwogen geïnformeerde beslissing om (nog) niet te weten. Dat benadrukt meteen het belang van een goede counseling. De predictieve test is uitsluitend bedoeld voor mensen zonder symptomen die willen weten of ze later de ziekte zullen ontwikkelen. Omwille van de ingrijpende psychosociale gevolgen van de test, worden een aantal strikte voorwaarden opgelegd: - De predictieve test wordt alléén uitgevoerd bij meerderjarigen die hierover zelf een vrije en geïnformeerde beslissing kunnen nemen. Op aanvragen van ouders om een test bij hun minderjarige kinderen uit te voeren, wordt niet ingegaan. Er worden wel counselinggesprekken aangeboden. Aanvragen van adolescenten die bijna meerderjarig zijn, worden benaderd rekening houdend met hun beslissingsbekwaamheid. - Het ‘recht om niet te weten’ moet gerespecteerd worden. Met andere woorden, men kan iemand nooit tot een test verplichten en men mag nooit druk uitoefenen. - De predictieve test wordt uitsluitend in een genetisch centrum uitgevoerd, omdat daar niet alleen de technische expertise voor de analyses aanwezig is, maar ook de aangepaste begeleiding. Bij de aanvraag van een predictieve test is steeds een multidisciplinaire omkadering voorzien. Dit houdt in dat er steeds een erfelijkheidsdeskundige (een klinisch geneticus), een sociaal werker of een sociaal verpleegkundige, een psycholoog (en eventueel een psychiater) en een neuroloog bij betrokken worden. De aanvrager van de predictieve test wordt aangemoedigd om ook de partner in deze gesprekken te betrekken. Er wordt steeds een periode van reflectie voorzien waarin de aanvrager de tijd krijgt om goed na te denken over het al dan niet laten uitvoeren van de test. Ook na de test worden, zowel de dragers als de niet-dragers, gevolgd en psychologisch ondersteund. In het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid van de K.U. Leuven werden sinds 1987 bijna 200 mensen predictief getest voor de ziekte van Huntingon. Iedere predictieve test wordt uitgevoerd volgens een protocol dat een minumum aantal gesprekken voorziet en dat uiteraard aangepast wordt aan de specifieke noden van de aanvrager. Protocol voor de predictieve test voor de ziekte van Huntington 1. Periode vóór de test Erfelijkheidsraadpleging (erfelijkheidsspecialist en sociaal werker/verpleegkundige) - Eerste gesprek over de ziekte in de familie, het risico en de vraag naar predictieve test - Uitleg over de aard van de predictieve test en over het testprotocol - Nagaan van DNA-diagnoses bij aangetast familielid Gesprek(ken) met psycholoog (en eventueel psychiater) - Beleving van de ziekte en van het erfelijk risico - Motieven voor de test en verwachte gevolgen van het testresultaat - Verwerkingsmogelijkheden en verwachte steun - Aansluitend bij het gesprek: psychologische vragenlijsten Klinisch neurologisch onderzoek In principe aansluitend bij het gesprek met een psycholoog (en eventueel psychiater) Bijeenkomst van het multidisciplinair team voor een bespreking van de testaanvragen
45
2. Testperiode Beslissingsgesprek (erfelijkheidsspecialist en sociaal werker/verpleegkundige) - Alle relevante gegevens worden besproken met de testaanvrager en de eventuele partner en daarna neemt de aanvrager een beslissing: Beslissing test (voorlopig) niet te laten uitvoeren => follow-up gesprek indien gewenst Beslissing test te laten uitvoeren => bloedname + DNA-analyse Meedelen van het resultaat (erfelijkheidsspecialist en sociaal werker/verpleegkundige) - Bespreken van de gevolgen van het testresultaat op korte en lange termijn - Afhankelijk van het testresultaat ondersteuningsmogelijkheden bespreken 3. Periode na de test Systematisch geplande follow-up gesprekken met psycholoog en/of sociaal werker/verpleegkundige - Na een goed resultaat: na 1 maand, na 1 jaar en na 5 jaar - Na een slecht resultaat: na 1 week, na 1 maand, na 3 maand (telefonisch), na 1 jaar en daarna eens per jaar Bemerking: bijkomende gesprekken zijn mogelijk indien gewenst/indien nodig wordt er doorverwezen Psychologische impact van predictief testen Vóór de predictieve test voor de ziekte van Huntington beschikbaar werd in de praktijk, was men sterk bezorgd voor de vérreikende psychologische gevolgen ervan. Men vreesde o.m. dat een slecht testresultaat het risico op zelfmoord drastisch zou verhogen en dat de kwaliteit van het leven van personen die vernemen dat ze de ziekte zullen krijgen, ernstig in het gedrang zou komen. Nu, vijftien jaar na de introductie van de test, blijkt die vrees vrijwel ongegrond. Diverse wetenschappelijke studies over de impact van de predictieve test op het persoonlijke leven, hebben de eerdere voorspellingen genuanceerd. Uit een wereldwijd onderzoek blijkt dat zelfmoord bijvoorbeeld, slechts hoogst uitzonderlijk voorkomt bij mensen die vernemen dat ze drager zijn van het Huntington-gen. Wel ziet men meer zelfmoordpogingen dan in de algemene populatie bij mensen bij wie de eerste verschijnselen van de ziekte zich aftekenen. Er zijn ook niet meer ernstige psychische problemen bij mensen die drager zijn van het Huntington-gen dan personen die na test niet-drager blijken. Na een moeilijke periode slagen de meeste dragers erin om relatief normaal verder te leven. Men mag hierbij niet uit het oog verliezen dat ook de vroegere onzekerheid voor vele mensen moeilijk om dragen was. Sommige mensen hebben het gevoel hun leven beter te kunnen organiseren nu ze weten waar ze aan toe zijn, al is dat zeker geen algemeen voorkomend fenomeen. Al deze bevindingen zijn afkomstig uit nationale en internationale follow-up onderzoeken naar de impact van de predictieve test voor de ziekte van Huntington. Dragerschap is voor sommigen zwaar om dragen In de Eenheid Psychosociale Genetica van het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid van de KU Leuven werd van bij de introductie van de test longitudinaal onderzoek opgezet om de impact van de test op het verdere leven in kaart te brengen. Alle gegevens over het wel en wee van de dragers en niet-dragers tot vijf jaar na het uitvoeren van de predictieve test worden op dit ogenblik grondig geanalyseerd en de eerste bevindingen werden reeds opgestuurd voor publicatie door Decruyenaere e.a. In wat volgt wordt een selectie van resultaten uit eigen onderzoek en andere publicaties besproken. Opvallend is dat er gemiddeld weinig onderscheid te bemerken is in het psychisch welbevinden, zoals gemeten met psychologische tests, tussen dragers en niet-dragers. De mensen die de test vragen staan over het algemeen wel
46
psychologisch sterker in hun schoenen dan de gemiddelde populatie. Hoe ze individueel reageren op het testresultaat hangt in belangrijke mate af van persoonlijkheidskenmerken, strategieën om om te gaan met het testresultaat en motieven om de test te doen. De motieven voor het vragen van een predictieve test voor de ziekte van Huntington zijn zeer complex en vormen een mengeling van bewuste en onbewuste elementen. De meest genoemde redenen zijn: zekerheid hebben (niet meer kunnen leven met de onzekerheid), eigen kinderwens en het informeren van opgroeiende kinderen over hun risico. Mensen met een concreet motief en concrete verwachtingen , bijvoorbeeld het informeren van de kinderen of beslissingen nemen in verband met gezinsplanning, kunnen na de test beter met het testresultaat leven dan mensen met een motief waar geen concrete acties aan gekoppeld zijn, zoals zekerheid wensen. Personen die na de predictieve test geen drager blijken en de ziekte dus niet zullen ontwikkelen, reageren in eerste instantie opgelucht en blij. Toch blijkt de vreugde niet bij iedereen zo uitgesproken als aanvankelijk gedacht. Sommigen die jarenlang geleefd hebben met een zwaard van Damocles boven het hoofd en hun leven daarnaar ingericht hebben, slagen er niet zo makkelijk in de knop om te draaien. De angst voor het risico heeft hun persoonlijkheid mee vorm gegeven. Sommigen hebben hun partner gekozen in functie van dat risico en krijgen relatieproblemen. Echtscheidingen na de test komen niet vaker voor bij dragers dan bij niet-dragers. Anderen hadden gehoopt dat met een gunstig testresultaat al hun problemen in één klap zouden verdwijnen: zij hadden te hoog gespannen verwachtingen. Naarmate het jarenlange leven met het risico de persoonlijkheid beïnvloed heeft, hebben mensen het moeilijker om, ondanks de opluchting dat ze uiteindelijk geen drager zijn, hun leven een normale wending te geven. Er is een verwerkingsproces nodig. Daarom is het belangrijk om ook niet-dragers na een predictieve test verder op te volgen en ondersteuning aan te bieden. In vergelijking met de periode onmiddellijk na de test vergaat het de personen vijf jaar na de test wel beter. En de dragers? Weten dat men drager is van het defecte Huntington-gen is zwaar om dragen. Diegenen die de test vroegen omwille van een duidelijk omschreven doelstelling, zoals kinderwens, de kinderen informeren, een beslissing moeten nemen omtrent studies of werk, financiële regelingen treffen, zijn achteraf minder angstig dan mensen die de test vroegen louter en alleen omdat ze zekerheid wensten. Dragers die in de periode vóór de test geen concrete verwachtingen hadden over de invloed van het testresultaat, hebben over het algemeen meer problemen. De angst en onzekerheid over het dragerschap maakt plaats voor angst en onzekerheid omtrent het begin van de ziekte. Er is ook een grote angst voor persoonlijkheidsverandering en mentale aftakeling. Sommigen zijn bang om volledig afhankelijk te worden van anderen. De confrontatie met de zieken in de familie is ook moeilijker geworden. De drager ziet in de zieke een voorafbeelding van zijn eigen toekomst. Er zijn zorgen en schuldgevoelens rond de kinderen. Relatieproblemen blijken niet vaker voor te komen dan in de algemene bevolking; sommige dragers gaven ook een verbetering van de relatie aan. Dragers zien verder nog andere positieve aspecten in hun dragerschap. De zekerheid brengt rust. Voor sommigen is zekerheid makkelijker om dragen dan onzekerheid, zelfs de zekerheid dat men de ziekte zal krijgen. Dragers gaan ook op een andere manier leven: bewuster, meer genietend van kleine dingen of zich minder druk makend om futiliteiten. Men kan zich mentaal voorbereiden op de ziekte, financiële regelingen treffen, de eigen opvang regelen wanneer de ziekte begonnen is, enzovoort. De studie laat toe om in grote lijnen voorspellingen te doen over de reacties, maar in feite zijn er evenveel reacties als geteste personen. Veel hangt af van de persoonlijkheid van de geteste persoon. Dragers die hun problemen actief aanpakken, in overleg met partner en omgeving, die kunnen terugvallen op sociale steun, of er in slagen hun verdere leven vooralsnog een zinvolle invulling te geven, doen het beter dan mensen die dit niet hebben. Ook bij niet-dragers speelt de eigen persoonlijkheid, de strategieën om met problemen om te gaan en de aanwezigheid van een sociaal vangnet een belangrijke rol op de wijze van omgaan met het testresultaat. Persoonlijkheidskenmerken hebben een doorslaggevende impact op het psychologisch welbevinden in de jaren na het uitvoeren van een predictieve test, of men nu drager blijkt of niet-drager.
47
De bevindingen omtrent dragers werden heel recent - op vraag van de redactie - door Decruyenaere, Cloostermans, Boogaerts en Evers-Kiebooms van de Eenheid Psychosociale Genetica van het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid van de KU Leuven, meer uitvoerig toegelicht in Dominant, het blad van de Vlaamse Huntington Liga. Zwangerschappen na de predictieve test bij dragers en niet-dragers van het Huntingtongen In 2001 werd een Europese studie afgerond waarin o.m. gepeild werd naar de impact van het testresultaat van de predictieve test voor de ziekte van Huntington op zwangerschap en kinderwens. Aan dit onderzoek, gecoördineerd in het Centrum Menselijk Erfelijkheid te Leuven, namen zeven Europese genetische centra deel. Alle deelnemende centra kunnen buigen over een jarenlange ervaring met de predictieve Huntington-test en gebruiken een multidisciplinaire benadering. De resultaten werden heel recent door Evers-Kiebooms en de zes Europese partners van de andere genetische centra gepubliceerd in de European Journal of Human Genetics. Honderdtachtig dragers en 271 niet-dragers die allen een predictieve test voor Huntington hadden ondergaan en die ten tijde van de mededeling van het resultaat nog op reproductieve leeftijd waren, namen aan het onderzoek deel. De gemiddelde leeftijd van de geteste personen was 31,5 jaar. De resultaten tonen dat de niet-dragers dubbel zo vaak kinderen kregen als de dragers (28% versus 14%), waarmee wordt aangetoond dat het testresultaat een duidelijke impact heeft op de verdere gezinsplanning. Wanneer men enkel die personen selecteert die in de periode vóór de predictieve test uitdrukkelijk als één van de motieven zwangerschap en kinderwens vermeld hadden en die minstens drie jaar na de test konden gevolgd worden, dan is het effect veel meer uitgesproken. Negenenzestig procent van de niet-dragers rapporteerden in de jaren na de test één of meerdere zwangerschappen, tegenover 39% van de dragers. Van de mensen die drager zijn van het Huntington-gen zien de meesten dus, ondanks een aanwezige kinderwens, af van een zwangerschap. Van de groep dragers die wel een zwangerschap had, liet ongeveer twee derde een prenatale diagnose uitvoeren. Via DNAonderzoek kan onderzocht worden of de vrucht drager is van het afwijkende gen voor de ziekte van Huntington. De prenatale diagnose gebeurt via de vlokkentest rond de tiende week van de zwangerschap. Blijkt de vrucht de Huntington-mutatie te hebben, dan opteren ouders in principe voor een zwangerschapsafbreking. Voor de meesten is dit opnieuw een moeilijke beslissing, zelfs al hadden ze dit vooraf zo gepland. Vooraleer te beslissen een prenatale diagnose te laten uitvoeren, is het dan ook aangewezen dat ouders stilstaan bij de gevolgen. Hoe staan ze tegenover een zwangerschapsafbreking in geval van een slecht resultaat? Ethische en morele standpunten ten overstaan van zwangerschapsafbreking en de grootte van de kinderwens zullen een belangrijke rol spelen in het beslissingsproces. Koppels die als gevolg van een prenatale diagnose tot het afbreken van de zwangerschap beslissen, maken een rouwproces door omwille van het verlies van een gewenst kind. Psychische begeleiding en ondersteuning is hier belangrijk. Meer recent is ook preimplantatie genetische diagnostiek mogelijk in een beperkt aantal centra in de wereld. Hiertoe maakt men gebruik van de in vitro fertilisatie-techniek, waarbij de verkregen embryo’s genetisch worden onderzocht. Enkel embryo’s die geen drager zijn van het afwijkend gen worden teruggeplaatst in de baarmoeder. Pre-implantatiediagnose kan door sommige koppels verkozen worden boven prenatale diagnose. Ook al vermijdt men hier een zwangerschapsafbreking na een slecht resultaat, toch vraagt pre-implantatie genetische diagnose ook een groot engagement van het koppel. Er zijn immers heel wat fysieke, psychologische en financiële inspanningen aan verbonden zonder dat een zwangerschap gegarandeerd kan worden. Deze onzekerheid werkt de stress die met deze behandeling gepaard gaat in de hand. Psychosociale begeleiding is dus ook in dit geval aangewezen. Slotbeschouwingen De belangrijkste reden om de predictieve test voor Huntington te laten uitvoeren is de behoefte aan zekerheid en de hoop verlost te worden van angst en onzekerheid. Andere belangrijke motieven zijn gezinsplanning en de behoefte aan meer duidelijkheid voor de kinderen die al geboren zijn. De ervaring leert dat in de meeste westerse landen ongeveer één op vijf mensen
48
met een ouder die de ziekte heeft, zich predictief laten testen. Follow-up onderzoek in diverse landen leert ons dat na predictieve tests, uitgevoerd binnen een context van goede counseling, vele geteste personen, dragers zowel als niet dragers relatief goed functioneren. Hier moet echter gewezen worden op heel grote verschillen van de ene persoon tot de andere. Personen met heel concrete motieven en verwachtingen blijken alleszins meer voordeel uit de test te halen. Gedurende de counseling gesprekken die voorafgaan aan de predictieve test, moet dan ook bijzondere aandacht geschonken worden aan de meer kwetsbare groep aanvragers met vage motieven en verwachtingen.
49
Panelgesprek
Predictieve tests: van voorspelling naar onzekerheid
Samenvattend kunnen we stellen dat elkeen het recht opeist om al dan niet te weten, wat ook de leeftijd van de betrokkene is en los van zijn reden om de test aan te vragen of te weigeren. Wat in de eerste plaats telt, is respect voor de persoon en vervolgens respect voor het privéleven. De patiënten vrezen – naast de ziekte zelf – vooral dat ze zich niet meer zullen kunnen integreren in de samenleving door gewoon een verzekering af te sluiten of op een normale manier een job te vinden. Zoals Professor Gerry Evers-Kiebooms aantoonde, hebben predictieve tests gevolgen voor het dagelijkse leven van de patiënten. Uit de panelgesprekken zijn een aantal denksporen naar voren gekomen voor de opvolging van de patiënten en de hulp die ze moeten krijgen. Verenigingen zoals de Huntington-liga vormen een echte steun. De ervaring van Béatrice de Schepper, de ondervoorzitster van de Liga, toont aan hoe moeilijk het is te veralgemenen wat voor gevoelens een zware, onafwendbare ziekte als die van Huntington oproept. «Ik heb mijn leven helemaal opgebouwd rond het risico dat ik ooit de ziekte van Huntington zou krijgen en ze dus ook zou kunnen doorgeven.» Later zou ze zeggen dat ze zich nooit heeft willen laten testen. «Om die reden heb ik ook geen kinderen. Natuurlijk verkleint het risico dat ik drager ben van de mutatie geleidelijk met de jaren.» Helemaal onbestaande is het echter niet, want zoals we konden zien, kan het gebrekkige gen vroeg of laat toch nog aan de oppervlakte komen, al naargelang de persoon. Als de ziekte wordt doorgegeven van vader op zoon breekt ze trouwens vroeger door dan als ze wordt doorgegeven van moeder op dochter. Persoonlijke ervaring Dat heeft ervoor gezorgd dat mevrouw de Schepper zich volop heeft ingezet voor de Belgische liga en op internationaal vlak. «Doordat we potentieel drager of soms zelfs ziek zijn, begrijpen onze leden elkaar en snappen ze wat de mensen doormaken die pas vernomen hebben dat ze tot de risicogroep behoren of drager van de ziekte zijn.» Mevrouw de Schepper komt uit een grote familie. Haar twee zussen die positief testten, beginnen de ziekte te ontwikkelen. Haar oudste broer heeft de test geweigerd, maar vernam pas laat dat hij de ziekte aan zijn twee kinderen had kunnen doorgeven. Beide kinderen zijn al volwassen en een van beiden heeft – zonder zich te laten testen – ook al kinderen. Er tekenen zich twee trends af die samenhangen met het niveau waarover het gaat. In het algemeen wordt het belang van detectie benadrukt, terwijl op het niveau van elk individu afzonderlijk de test een strikt persoonlijke keuze moet blijven. Volgens de heer Kris Dierickx, filosoof van de K.U.Leuven en lid van het Ethisch Comité van het Ziekenhuis Oost-Limburg, wordt de geneeskunde tegenwoordig gekenmerkt door een trend naar geneticalisering. In dit proces worden de verschillen en de gelijkenissen tussen de mensen enkel nog vanuit een genetisch standpunt bekeken. Volgens Kris Dierickx nemen de media deel aan deze trend, door uit te pakken met koppen over de ontdekking van een of ander gen. «Dat geldt bijvoorbeeld voor het gen dat borstkanker veroorzaakt. Vaak leidt zoiets tot de verspreiding van foute informatie. Zeggen dat er een verband bestaat tussen de fenotypische manifestatie en het opduiken van een mutatie op een gen, betekent niet noodzakelijk dat het om een causaal verband gaat. Het is heel belangrijk dat deze informatie niet uit haar context
50
wordt gerukt.» Meerdere factoren liggen aan de basis van dit verschijnsel. Enerzijds moeten de wetenschappers hun resultaten publiceren en ze zo breed mogelijk verspreiden. De pers heeft echter niet altijd genoeg tijd om voldoende afstand te nemen, zoals professor Kiebooms ook opmerkte. Verzekeringen afsluiten Ook de kwestie van de verzekeringen kwam aan bod. Voor de vertegenwoordiger van de Belgische verzekeringsmaatschappijen, de heer Wauthier Robijns, is de Belgische wet vrij bindend. «De wet van 1992 verbiedt verzekeringsinstellingen inderdaad kennis te nemen van genetische informatie en ze dus te gebruiken. Dezelfde wet verbiedt ook het opleggen van genetische tests vanwege de familiegeschiedenis. In Europa verschilt de toestand van de ene staat tot de andere. In sommige landen, zoals bij ons, zijn er wettelijke schikkingen, terwijl in andere landen enkel het vak stelling neemt. Deze laatste situatie kan knap lastig worden, want als er een test gebeurd is, vragen deze verzekeringsinstellingen wel om de resultaten. Voor hypothecaire leningen gebeurt het niet vaak, behalve als er grote kapitalen in het spel zijn. In België doen zulke dingen zich niet voor.» Verzekeraars worden hoofdzakelijk geconfronteerd met kwesties betreffende de formulering van de wet. Niet alleen de verzekeraars moeten zich aan deze wet houden. Ook banken die steeds vaker verzekeringsproducten aanbieden die al dan niet gelinkt zijn aan de financiële producten, moeten de geest en de letter van de wet naleven. Nogmaals, dat is niet in alle lidstaten van de Europese landen zo. In België is de wet van toepassing op alle soorten verzekeringscontracten: op het gewaarborgd inkomen, maar ook op de aanvullende ziekteverzekeringen. De verzekeringswereld betreurt het gebrek aan overleg tussen de verschillende betrokkenen, verzekeringsmaatschappijen, patiëntenverenigingen, genetici, … Verzekeringen: alsmaar minder verzekerd? Hierachter ligt de vraag waar dat geheim dan bewaard moet blijven. We willen erop wijzen dat de informatie over de gezondheid van een individu een persoonlijk karakter heeft, wat niet hetzelfde betekent als een persoonsinformatie. Gezondheidsinformatie mag met andere woorden enkel verspreid worden onder medisch geheim dat per definitie absoluut is. De onthulling van dit soort geheim wordt trouwens bij wet bestraft met een boete en mogelijks een gevangenisstraf. Dat betekent dus dat het verboden is genetische informatie over een individu te verspreiden, maar datzelfde verbod geldt ook voor informatie over zijn broers en zussen, zijn voor- en nageslacht. Die mag enkel aan de betrokkenen worden meegedeeld na akkoord van de persoon die de test gevraagd heeft. Professor Christine Verellen die verantwoordelijk is voor het Genetisch centrum van het Universitair Ziekenhuis Saint-Luc, vroeg zich af of dit soort informatie al dan niet in het dossier van de patiënt moet zitten. Volgens haar zou de informatie in het algemene medische dossier kunnen zitten, maar zou ze niet doorgegeven moeten worden aan de gezondheidswerkers die ze niet rechtstreeks kunnen gebruiken. Deze problematiek hangt samen met die van de verzekeringen. Stel dat deze informatie zonder beperking in het medische dossier zou zitten, dan zouden andere mensen die niet actief zijn binnen de gezondheidszorg zich er ook toegang tot kunnen verlenen. Professor Marc Abramowicz preciseerde dat predictieve tests ook hun beperkingen hebben. «Zelfs met doeltreffende tests zoals die voor de ziekte van Huntington, kunnen we nog niet met zekerheid zeggen wanneer de ziekte zal opduiken. In dat opzicht geven genetische tests niet meer informatie dan een test op hepatitis B of een andere ziekte, zeker als de onnauwkeurigheid groot is… Ook dat is een onderdeel van het medisch geheim. Ik kan me voorstellen dat deze tests van pas kunnen komen in een andere dan een medische context en dat ze het vak van de verzekeraars diepgaand kunnen wijzigen. We vrezen allemaal dat we van een onderling gedeeld verzekeringsrisico zouden overgaan naar een gelaagd risico waarbij diegenen die de premie kunnen betalen het waarschijnlijk niet nodig hebben.» De aanwezigheid van een genetische ziekte kan ook via een omweg worden opgespoord. Vaak wordt in de aanvraag voor een verzekeringscontract bijvoorbeeld gevraagd naar de doodsoorzaak van de ouders van de kandidaat-verzekerde. De vraag wordt gelukkig niet systematisch gesteld en bepaalde maatschappijen hebben ze uit de vragenlijsten geschrapt. Niemand hoeft zulke vragen te beantwoorden; het volstaat ‘informatie niet beschikbaar’ te
51
vermelden! Ook bij aanwervingen wordt de vraag gesteld, maar niemand is verplicht te antwoorden. Volgens de heer Robijns zal een verzekeringsmaatschappij genetische informatie niet anders behandelen dan de rest, want nu al zal een patiënt die bijvoorbeeld aan kanker lijdt moeilijker een verzekering vinden dan iemand anders, volgens de kans op hervallen van een individu. Als men zich tot een groep richt, komt men opnieuw uit bij een systeem van onderlinge ziekteverzekeringen. Test en beslissing Momenteel wordt de uitslag van predictieve tests mondeling en zelden schriftelijk gegeven. Dat vormt al een bescherming van de patiënt, maar toch mag hij niet systematisch van het medisch dossier worden uitgesloten, zeker als een opsporingstest achteraf een chirurgische ingreep mogelijk maakt. Dat is trouwens vaak reeds het geval voor bepaalde vatbaarheidstests, zoals voor borstkanker. Als bij de patiënt de mutatie BReast CAncer (BRCA) 1 of 2 wordt vastgesteld, stellen sommige teams gewoon voor beide borsten te verwijderen. Dat is een bilaterale profylactische mastectomie. Volgens Prof. Abramowicz is deze maatregel te radicaal en zelfs enigszins paradoxaal. «Momenteel stelt men vrouwen die een tumor in de borst hebben voor enkel de tumor te verwijderen en een kankerbestrijdende behandeling te volgen. Hoe kan men dan tegelijk een dubbele borstamputatie aanraden aan jonge vrouwen die alleen met een risico rondlopen?» Openbaar of privé? Pr. Kiebooms verwees reeds naar het belang van de psychologische begeleiding. Een vraag uit het publiek opende een nieuw spoor. Volgens Prof. Marc Abramowicz ontbreekt het ons absoluut aan bekwaam personeel om op de vragen van de patiënten en die van het personeel in de genetische centra te kunnen antwoorden. «We beschikken over onvoldoende financiële middelen om meer mensen aan te nemen.» Ondanks de prestaties van genetische tests en de beveiligingsmaatregelen die ze omringen, vragen slechts weinig mensen ze aan. Is met slechts 20% van de mensen die zich laten testen voor de ziekte van Huntington dit recht of deze plicht om te weten louter theoretisch? Volgens Prof. Kiebooms hangt alles af van de context. Gaat het al dan niet om een ongeneeslijke ziekte? Is ze te voorkomen of niet? De genetische centra moeten evenwel ook hun allereerste verplichting nakomen: deze informatie niet doorgeven, zelfs niet aan verwanten die rechtstreeks betrokken zijn bij het probleem. Enkel de patiënt zelf kan dit soort informatie onthullen. Hij is dus de boodschapper bij uitstek. «De enige actie die we kunnen ondernemen, is de patiënt beïnvloeden opdat hij de informatie zou doorgeven of de persoon gewoon naar een genetisch centrum doorverwijzen», aldus de specialiste. Dit is enkel mogelijk als de genetische centra tot een overheidsdienst behoren. Thierry Poucet, journalist en moderator van deze sessie, vroeg zich bijvoorbeeld af of we ons niet op de grens tussen twee werelden bevinden. De ene zou het werk zijn van een publiek, openbaar systeem; de andere het voorrecht van de industrie. Het gaat hier niet om een tweedelige visie voor ergens in de toekomst, want in België was er reeds de kwestie van de opsporingstests voor borstkanker die zowat 3000 dollar zouden kosten. Prof. Abramowicz borduurde verder op deze bedenking om de openbare dienstverlening van de 8 bij ons erkende genetische centra te steunen. De conclusie van de voorzitster van de zitting, mevrouw Sigrid Sterckx, was hoofdzakelijk gewijd aan de brevetten op een aantal genetische tests. Ze herhaalde dat in tegenstelling tot wat het grote publiek aanneemt, de wetenschappers veel aandacht hebben voor dit aspect. In een artikel van Nature wordt trouwens opgemerkt dat de prijs van de tests gevoelig stijgt nadat een brevet of een licentie gedeponeerd werd. Ze legde de nadruk op het feit dat de overheid in ons land en in een breder kader in Europa, erover moet waken dat deze tests betaalbaar blijven voor het grote publiek, zonder evenwel dwingend te zijn. Het zou gevaarlijk zijn onder het voorwendsel van een betere kennis van de werking van de genen helemaal deterministisch te worden. Vaak is dat echter de redenering van het grote publiek. Het verschijnsel van de geneticalisering is dus niet zo gemakkelijk te bestrijden.
52
Sessie 3
De erfelijke aanleg voor ziekten blootgelegd Over susceptibiliteitstests
Susceptibiliteitstests of risicotests sporen genetische risico’s op: ze leggen onze erfelijke aanleg voor bepaalde ziektes bloot. De tests geven ons een idee voor welke ziektes we een verhoogd risico lopen op basis van een erfelijke aanleg, en voor welke ziektes niet. Hoe meer genetische risicotests ontwikkeld worden, hoe nauwkeuriger het beeld van onze genetische kwetsbaarheden en mankementen wordt. We zullen moeten leren omgaan met deze nieuwe informatie. Niet alleen voor onszelf, maar ook tegenover anderen. Welke houding gaan we bijvoorbeeld aannemen tegenover gezonde dragers van bijvoorbeeld borstkanker of hart- en vaatziekten? Zullen we hen verplichten preventieve maatregelen te nemen en zo ja, wie zal de kosten daarvan dragen? Wordt de invloed van genen niet overschat?
53
Genetische tests en maatschappij - state of the art Testen naar genetische predispositie, voorbeschiktheid of susceptibiliteit: waar staan we?
De prenatale tests ter opsporing van genetische aandoeningen
Prof. Dr. Jean-Jacques Cassiman, Centrum menselijke erfelijkheid, KUL
tijdens de zwangerschap zijn alom bekend. Het bekendste voorbeeld is het opsporen van trisomie 21 (van het chromosomenpaar 21 zijn drie in plaats van twee chromosomen aanwezig) dat het syndroom van Down veroorzaakt. De test vereist een vruchtwaterpunctie. Naast het syndroom van Down kunnen nog andere genetische aandoeningen prenataal worden opgespoord, o.a. mucoviscidose, open ruggetje, andere chromosomale afwijkingen, enzovoort. Iets minder bekend zijn de genetische diagnostische tests die buiten het kader van kinderwens en zwangerschap gebruikt worden. Genetische afwijkingen of gendefecten kunnen nochtans evengoed worden opgespoord op vraag van de potentiële drager zelf, in het latere leven dus. Dit soort genetische diagnostische tests of predictieve tests kan men gemakshalve onderbrengen in twee categorieën, afhankelijk van de zekerheid van het testresultaat: presymptomatische tests en predispositietests. De eerste categorie, de presymptomatische tests, zijn diagnostische tests waarvan het testresultaat zekerheid geeft aan de drager. Wordt iemand bijvoorbeeld getest op de ziekte van Huntington, en bevestigt het testresultaat de aanwezigheid van het Huntington-gen, dan weet de drager honderd procent zeker dat hij de ziekte ooit zal ontwikkelen. Een predictieve test neemt dus alle twijfel weg: bij een afwijkend testresultaat zal de drager de ziekte zeker krijgen, bij een negatieve uitslag zeker niet.
Met de tweede categorie genetische tests, de predispositietests, bepaalt men daarentegen een risico. Wanneer een predispositietest de aanwezigheid van een genetische fout bevestigt, dan weet de drager dat hij een sterk verhoogd risico loopt om de overeenkomstige ziekte te ontwikkelen. Is het afwijkende gen daarentegen niet aanwezig, dan is het risico op de ziekte niet verhoogd, maar heeft men ook geen garantie dat de ziekte nooit zal opduiken. Een klassiek voorbeeld van een predispositiestest is de test ter opsporing van erfelijke borstkanker. Vijf tot tien procent van alle borstkankers zijn erfelijke borstkankers. Ze worden mede veroorzaakt door de aanwezigheid van een borstkankergen. Momenteel kan men testen op twee borstkankergenen: BRCA1 en BRCA2 (BRCA staat voor Breast Cancer). Recent werd nog een derde borstkankergen beschreven, maar de kennis hierover is nog vrij beperkt. Stel dat men bij een vrouw een predispositiestest voor borstkanker doet en men vindt een BRCA1-gen defect. Zij weet dan dat ze vijftig procent kans loopt om ooit borstkanker te ontwikkelen. Bovendien zal ze ook een verhoogd risico op eierstokkanker lopen, want de aanwezigheid van BRCA1 in het genetisch materiaal verhoogt eveneens het risico op eierstokkanker. Het milieu speelt een belangrijke rol Drie exemplaren van chromosoom 21 in plaats van twee, geven altijd aanleiding tot het syndroom van Down. De aanwezigheid van één Huntington-gen defect op chromosoom vier veroorzaakt onherroepelijk de ziekte van Huntington. De aanwezigheid van het gendefect voor de spierziekte van Duchenne leidt bij jongens altijd tot het ontstaan van de spierziekte. Het zijn
54
voorbeelden van de meest eenvoudige wijze van overerving: één defect gen leidt tot de overeenkomstige ziekte. Meestal ligt het niet zo eenvoudig. De aanwezigheid van een borstkankergen defect bijvoorbeeld leidt niet altijd tot borstkanker, maar verhoogt wel het risico. De aanwezigheid voor een gen dat voorbeschikt voor diabetes betekent niet noodzakelijk dat de drager diabetes zal ontwikkelen, maar verhoogt wel zijn risico. Veel gendefecten verhogen wel het risico voor een bepaalde aandoening bij de drager, maar doen de ziekte niet noodzakelijk ontstaan. Hoe dat komt? Omdat afwijkingen in het genetisch materiaal niet de enige spelers zijn in het ontstaan van ziekten. De rol van milieufactoren mag geenszins onderschat worden. Zo zal de genetische aanleg voor een hoge cholesterolspiegel je risico op een hartinfarct verhogen, maar wanneer je er gezonde eetgewoonten op na houdt, dan kan je dat hartinfarct vermijden. Iemand kan omwille van bepaalde genen meer risico lopen op astma, maar door niet te roken toch geen astma ontwikkelen. Of nog, zal je met een genetische voorbeschiktheid voor depressies sneller een depressie ontwikkelen wanneer je in een moeilijke situatie verzeild raakt, maar wanneer je leven over rozen loopt, hoef je niet depressief te worden. De meeste gendefecten geven informatie over iemands persoonlijke vatbaarheid voor een bepaalde ziekte, maar de aanwezigheid van deze genen betekenen lang niet altijd dat je de ziekte echt zal krijgen. Milieufactoren hebben namelijk ook een vinger in de pap en wat nog belangrijker is, we kunnen ze wellicht met onze leefgewoonten beïnvloeden. Ziekten die zowel door genetische als door milieufactoren bepaald worden, noemt men multifactoriële ziekten. De meeste ziekten behoren tot deze categorie. Wanneer men een fout in de genen in verband kan brengen met een bepaalde ziekte, leidt dat niet automatisch tot de ontrafeling van het ziekteproces, laat staan tot een therapie. Nochtans wordt het vaak op die manier voorgesteld in de media. Telkens een nieuw gendefect beschreven wordt, wordt een hoera-stemming gecreëerd alsof de ontdekking binnen de kortste keren zal leiden tot therapeutische toepassingen. Eerder dit jaar nog blokletterde een krant dat IJslandse wetenschappers het gen om langer te leven ontdekt hadden. Het methusalem-gen, zoals de nieuwkomer genoemd werd, zou de weg openen voor de ontwikkeling van levensverlengende medicijnen. Helaas zo’n vaart loopt het niet. De redenering ‘één gendefect, één ziekte, één therapie’ is al te simplistisch en houdt geen rekening met de invloed van andere genen of met de rol van milieufactoren. Bovendien is er bij ziekte zelden sprake van één gendefect. Meestal gaat het om een combinatie van afwijkende genen en normale genetische varianten die mekaar wederzijds beïnvloeden. De grens tussen een normaal gen en een afwijkend gen is niet altijd duidelijk. Daar tussen bevindt zich een grijze zone van genetische varianten die in combinatie met bepaalde milieufactoren het risico op de ziekte kunnen beïnvloeden. Mogelijk drukken deze genetische varianten hun stempel op de ernst van een ziektebeeld, dat heel verschillend kan zijn. Hoe groot is een genetisch risico? Met predispositietests spoort men gendefecten en genvarianten op en hun aanwezigheid duidt op een verhoogd risico op de overeenkomstige ziekte. In welke mate het risico verhoogd is, is heel variabel en onder meer afhankelijk van het gendefect of van de variant zelf. Zo weet men uit onderzoek dat BRCA1, het meest voorkomende borstkankergen, bij één draagster op twee zal leiden tot borstkanker en bij één op tien tot eierstokkanker. De impact van BRCA1 is dus zeer groot. De meeste gendefecten leiden niet tot dergelijk hoog risico. Men kan vandaag ook een gendefect voor bepaalde vormen van familiale darmkanker opsporen. Dragers van dit gen weten dan dat ze een verhoogd risico lopen op darmkanker. Het extra risico dat gepaard gaat met de aanwezigheid van genen voor hart- en vaatziekten, diabetes, psychiatrische aandoeningen of astma, is nog veel beperkter. Voor de meeste multifactoriële ziekten spelen milieufactoren een minstens even grote of zelfs nog grotere rol dan de genetische voorbeschiktheid. Men heeft weinig baat bij het ontwikkelen van genetische tests voor het opsporen van gendefecten die alleen een zekere vatbaarheid voor een ziekte voorspellen. Genetische tests zijn vooral interessant indien ze kunnen leiden tot efficiënte preventieve maatregelen die de ziekte helpen voorkomen. Vooraleer men een genetische test gebruikt, moet men een zeer goed beeld hebben van de gevolgen van het testresultaat. Daarom is het gebruik van predispositietests vandaag nog zeer
55
beperkt. De enige tests die vandaag courant gebruikt worden zijn de borstkanker- en darmkankertest. Deze tests worden altijd uitgevoerd in combinatie met professionele counseling in een genetisch centrum. Dan nog zijn de psychologische en sociale implicaties niet altijd te overzien. Nemen we als voorbeeld de borstkankertest. Wanneer een vrouw hoort dat ze draagster is van een BRCA1-gendefect kan ze twee dingen doen: verder leven met een zwaard van Damocles boven het hoofd en trachten door frequente borst- en eierstokonderzoeken en halfjaarlijkse mammografieën een eventuele kanker vroegtijdig op het spoor te komen. Of kiezen voor een preventieve borstamputatie en een preventieve verwijdering van beide eierstokken. Medicijnen om borstkanker te voorkomen heeft de geneeskunde vooralsnog niet. Een afwijkende BRCA1-test plaatst een vrouw voor een dramatische keuze, waarbij een ervaren, gespecialiseerde counseling een absolute must is. Sinds onderzoek bevestigd heeft dat de preventieve chirurgische verwijdering van borsten en eierstokken het risico op borst- en eierstokkanker tot quasi nul herleidt, kiezen steeds meer vrouwen voor deze optie. Welke impact de keuze op hun verdere leven heeft en op dat van hun partner is vandaag nog niet duidelijk, omdat de groep vrouwen nog te klein is om veralgemeende conclusies te trekken. Zeker is dat de psychologische gevolgen enorm zijn. Ook voor vrouwen die afzien van preventieve operaties en kiezen voor een nauwgezette opvolging, is verder leven met het risico geen gemakkelijke opgave. Want een intensieve medische opvolging biedt geen garantie. Onderzoek toont aan dat 10 tot 20% van de draagsters van een borstkankergen toch nog aan borstkanker overlijdt binnen de 20 jaar, ondanks een goede, medische follow-up. Vrouwen kunnen er, na een grondige informatieronde, tenslotte ook voor kiezen de test niet te laten uitvoeren. Iedereen heeft het recht om niet te weten welke ziekten boven zijn of haar hoofd hangen. Soms zijn er juridische redenen om een test niet te doen of op zijn minst uit te stellen. Een bijzondere overweging daarbij blijkt het al dan niet meedelen van de resultaten aan derden. Zo zal een verzekeringsinstelling bij het afsluiten van een polis soms vragen of er ziekten zijn of aanleg voor ziekten. De wet verbiedt verzekeringsinstellingen in België resultaten van genetische tests te vragen. Hetzelfde geldt voor het aanvragen van een lening. De drager is door de huidige wetgeving voorlopig nog beschermd. Dit zou wel eens kunnen veranderen in de toekomst. Indien de test (nog) niet is uitgevoerd, kan men ook geen weet hebben van een erfelijke belasting. Zo vermijdt men niet alleen een stigma, maar ook een extra hoge verzekeringspolis. We mogen niet te hard van stapel lopen Vandaag zijn reeds heel wat gendefecten geïdentificeerd. De verleiding is groot om voor al deze defecten genetische diagnostische tests te ontwikkelen die risicopersonen kunnen opsporen. Want wie een verhoogd risico op één of andere ziekte heeft, kan misschien maatregelen treffen om zijn gezondheid te beschermen. Of niet soms? In Frankrijk wordt genetische predispositie aan huisartsen gedoceerd. Tegelijkertijd worden diverse genetische tests aangeboden. De combinatie van beide creëert een nood. Zo heeft men een predispositiestest voor het opsporen van factor V Leiden. Factor V Leiden is een erfelijke stollingsafwijking die gepaard gaat met een groter risico op klontervorming in de bloedvaten (trombose). Lang niet alle mensen met factor V Leiden hebben klachten, maar dragers van het gendefect lopen wel een grotere kans op een trombose of embolie in bepaalde omstandigheden. Vrouwen die een anticonceptiepil nemen en passagiers op langeafstandsvluchten hebben bijvoorbeeld op zich al een verhoogd risico op trombose. In combinatie met factor V Leiden wordt hun risico nog groter. Vermits een predispositiestest voor factor V Leiden voorhanden is, is de verleiding groot om alle vrouwen die de pil nemen en alle mensen die een lange-afstandsvlucht plannen te testen. Vanuit commercieel oogpunt bestaat hier ongetwijfeld een groot afzetgebied voor dergelijke test, maar vanuit wetenschappelijk oogpunt is het screenen van zogenaamde risicogroepen voor factor V Leiden met de predispositiestest veel te voorbarig. Want zolang niet duidelijk is hoe groot het risico eigenlijk is en welke voorzorgsmaatregelen men precies moet nemen en in welke mate deze voorzorgsmaatregelen doeltreffend zijn, heeft testen geen zin. Moet men vrouwen met factor V Leiden de anticonceptiepil afraden? En nemen mensen die dit gen dragen en een lange vliegreis boeken voortaan allemaal stollingsregulerende medicatie in? We weten het niet. En zo lang we het niet weten, is testen vrijwel zinloos. Vooraleer een genetische test ter beschikking te stellen, moet men een duidelijk zicht hebben op de mogelijke gevolgen en de
56
doeltreffendheid van eventuele preventieve maatregelen. Er is meer wetenschappelijk onderzoek nodig. Wetenschappelijke studies vragen echter tijd en in de praktijk heeft men niet altijd het geduld om de wetenschappelijke richtlijnen af te wachten. Soms wil men te snel vooruit, en dan kan het mis lopen. Een ander voorbeeld van een predispositiestest die zichzelf voorbij heeft gehold is de test voor het opsporen van dragers van het hemochromatose-gen. Hemochromatose is een erfelijke aandoening waarbij het lichaam te veel ijzer uit de voeding opneemt. Het teveel aan ijzer wordt in de lever en in andere organen opgestapeld, omdat het lichaam geen mogelijkheid heeft overtollig ijzer af te voeren. IJzeropstapeling in de weefsels is toxisch en kan tot allerhande gezondheidsproblemen leiden. Om het ijzer te verwijderen, moeten mensen met hemochromatose regelmatig aderlatingen ondergaan, waarbij bloed wordt afgetapt. Bloed bevat immers veel ijzer. Dus kan men het lichaam via aderlatingen wat ‘ontijzeren’. Symptomatische hemochromatose kan met allerhande vage klachten gepaard gaan (vermoeidheid, gewrichtspijnen,…). Mensen met hemochromatose zijn allemaal drager van twee hemochromatose-gendefecten, die men middels een predispositietest kan opsporen. Op het eerste gezicht ligt het gebruik van deze test voor de hand: eens de potentiële ziektes gekend zijn, kan men ze dankzij regelmatige aderlatingen behandelen om ernstige verwikkelingen te voorkomen. Hier beschikken we dus én over een goede predispositietest én over een efficiënte behandeling die haar nut al bewezen heeft in wetenschappelijk onderzoek. Maar wat blijkt nu? Eén op tien volwassenen is drager van één hemochromatose-gendefect en één op vierhonderd draagt de twee gendefecten en zou dus ziek moeten worden, terwijl minder dan één procent van die potentiële zieken effectief symptomen ontwikkelt! Deze vaststelling, eerder dit jaar gepubliceerd in The Lancet door een Amerikaanse onderzoeksgroep, heeft het enthousiasme voor de predispositietest voor hemochromatose meteen in de kiem gesmoord. Het heeft immers geen enkele zin om hele bevolkingsgroepen te screenen voor de hemochromatose-gendefecten wanneer slechts een fractie van hen de ziekte daadwerkelijk ontwikkelt. Dat leert ons opnieuw dat een genetische test, hoe interessant die op het eerste gezicht ook lijkt, altijd eerst gevalideerd moet worden in uitgebreid wetenschappelijk en klinisch onderzoek. De toekomst is aan de SNP’s Genen opsporen in het menselijk genoom is zoeken naar een naald in een hooiberg. Het menselijk genoom bevat ongeveer 50.000 genen die deel uitmaken van de ongeveer drie miljard nucleotiden, de bouwstenen van DNA. Een ziekmakend genetisch defect kan uit één enkele nucleotide bestaan of uit een aaneenschakeling van nucleotiden. Naast echte gendefecten bestaan er variaties in de samenstelling van het DNA en van de genen. Wanneer zo’n variant bestaat uit één enkele nucleotide dan spreekt men van een ‘single nucleotide polymorphism’ of SNP. Spreek uit als ‘snip’. Bij predispositie spelen vooral varianten en niet zozeer defecten in het DNA een rol. Een genetische predispositie voor een bepaalde aandoening kan zijn oorsprong vinden in enerzijds defecten die samen met varianten in andere genen de predispositie verhogen, tot anderzijds een zuivere combinatie van varianten zonder bijkomende gendefecten. SNP’s zijn varianten, die vooral als merkers dienen en meestal niet rechtstreeks in de predispositie een rol spelen. SNP’s laten wel toe om predisposities snel op te sporen, omdat ze zo frequent voorkomen. De reden waarom sommige mensen diabetes en anderen hartkwalen of kanker ontwikkelen, heeft onder andere te maken met de verschillende nucleotiden waaruit ons genetisch materiaal is opgebouwd. Door die diversiteit heeft iedereen zo zijn eigen genetische vatbaarheden. Twee willekeurige, niet-verwante mensen hebben gemiddeld drie miljoen verschillen in hun genetisch materiaal. De meeste van deze verschillen hebben geen consequenties, maar bepaalde verschillen geven naar mate de mens ouder wordt wel problemen en een klein aantal heeft zelfs ernstige gevolgen. Ze leiden tot ziekten. De vraag is welke verschillen oorzaak zijn van ziekten en vooral, hoe vindt men deze afwijkingen terug in die gigantische lettersoep van het menselijk genoom.
57
Met de bepaling van de volgorde van nucleotiden in het menselijk genoom (HUGO-project) hebben wetenschappers een kolossale prestatie geleverd. Die kennis helpt genetici namelijk vooruit om de verschillen in het genetisch patrimonium te zoeken die er toe doen. Allereerst is men de faciliteiten voor het bepalen van de nucleotide-volgordes gaan gebruiken om vast te stellen welke variaties er in de genen van verschillende mensen zitten: dit is het ‘Single Nucleotide Polymorphism’ of SNP-onderzoek. Die genetische variaties werden vervolgens in ander wetenschappelijk onderzoek in verband gebracht met diverse ziektebeelden. Op die manier is men er, dankzij het SNP-onderzoek, in geslaagd om reeds meer dan duizend genen te identificeren die direct verwant zijn aan meer dan duizend ziektebeelden. Het ligt in de lijn der verwachtingen dat het SNP-onderzoek in de komende tien jaar alle genen, die direct betrokken zijn bij ziekten, zal identificeren. De meeste ziekten zijn zeer complex en hebben een complexe genetische basis. De SNP’s die met één ziektebeeld geassocieerd worden, liggen meestal verspreid over verschillende genen, die nog onderling met mekaar in interactie treden. Het lijkt een huzarenwerk om die SNP’s op te sporen die uiteindelijk verantwoordelijk zijn voor een bepaalde ziekte. Maar met de huidige technieken is dat mogelijk. Bepaalde sets SNP’s komen in heel veel ziektebeelden terug. Men kan deze SNP’s gebruiken als merkers en het genoom afzoeken naar regio’s waar dezelfde sequenties nog voorkomen. Met de huidige technologie kan dat zelfs zeer snel. Het laat toe om vrij snel genen die een rol spelen in bepaalde ziekten op te sporen. SNP’s die statistisch veel frequenter worden teruggevonden bij mensen met een bepaalde ziekte in vergelijking met een controlegroep die de ziekte niet heeft, worden dan beschouwd als typerend voor die bepaalde ziekte. Binnen bepaalde aandoeningen waarvoor reeds gendefecten beschreven zijn, reuma bijvoorbeeld, kan men nog een stap verder gaan en subgroepen aflijnen. Eens de genetische subgroepen bekend zijn, is de weg open voor het onderzoek naar de invloed van omgevingsfactoren op de ziekte. De biotechnologische en farmaceutische industrie maakt reeds volop gebruik gemaakt van SNP’s. Met relatief eenvoudige en goedkope tests zal men menselijk genetisch materiaal kunnen screenen op de aanwezigheid van deze SNP’s. Het laat toe om snel en efficiënt na te gaan of iemand drager is van een bepaalde voorbeschikkende genetische sequentie. Medicijnen op maat De kennis van de individuele variatie in genen is van groot belang bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. SNP-onderzoek kan leiden tot geneesmiddelen op maat. Daarom investeert de farmaceutische industrie volop in de nieuwe gentechnologie en worden aan een snel tempo nieuwe SNP’s geïdentificeerd. Een voorbeeld. Een depressie kan behandeld worden met antidepressiva. Maar die medicijnen werken 'slechts' bij pakweg zestig procent van de patiënten. Waar ligt dat aan? Worden de medicijnen in het lichaam van de patiënt niet goed omgezet in een actieve metaboliet? Is depressie een genetisch heterogene aandoening waar meer dan de huidige aangrijpingspunten van belang zijn? Het screenen van het genetisch materiaal van mensen met een depressie laat toe subgroepen te onderscheiden. Mogelijk biedt het bestaan van die subgroepen inzicht in de redenen waarom antidepressiva soms wel en soms niet werken. Op basis van die kennis kan men vervolgens medicijnen op maat maken, aangepast aan de verschillende subgroepen. Voor de patiënt ligt het voordeel in betere en effectievere medicijnen. Een ander voorbeeld. Via familieonderzoek zijn Schotse onderzoekers erachter gekomen, dat schizofreniepatiënten in de onderzochte familie een chromosomale afwijking hebben. Hun totale genoom is niet veranderd, maar de volgorde van genen op één chromosoom wel. De Schotten zijn nu bezig dié genen in kaart te brengen die voor verwarring zaaien. Dat kunnen aangrijpingspunten zijn voor geneesmiddelen tegen schizofrenie. Betere en meer effectieve geneesmiddelen zullen de belangrijkste vruchten zijn van de sterk toenemende genetische kennis. Bij elk nieuw geneesmiddel zal ook een genetische test worden geleverd om na te gaan tot welke subgroep een bepaalde patiënt behoord. Op basis
58
daarvan kan hij of zij dan behandeld worden met het voor hem of haar meest geschikte geneesmiddel. Op dezelfde wijze zal men dankzij SNP-technologie kunnen nagaan waarom een geneesmiddel bij patiënt A bepaalde nevenwerkingen uitlokt die niet voorkomen bij patiënt B die voor dezelfde ziekte behandeld wordt. Op basis van die kennis kunnen genetische tests ontwikkeld worden die patiënten vooraf selecteren die niet goed zullen reageren op een bepaald medicijn. Aan die mensen kan men dan beter andere producten geven. De SNP-technologie zit nog in een puur experimentele fase. Maar ze biedt beloftevolle vooruitzichten voor de farmaceutische industrie. Dankzij de interesse van de industrie en de middelen die ze in het wetenschappelijk onderzoek investeert, komen de potentiële klinische toepassingen van de genetische kennis in een stroomversnelling terecht. De patiënt zal er hopelijk wel bij varen.
59
Genetische kennis en biotechnologische ontwikkelingen
Het Erik Tambuyzer, Genzyme Europe, voorzitter EuropaBio
woord biotechnologie is samengesteld uit de Griekse woorden ‘bios’ (alles wat met leven te maken heeft) en ‘technikos’ (er komen menselijke kennis en vaardigheden aan te pas). De biotechnologie maakt gebruik van biologische systemen voor het maken van producten en het verrichten van diensten. Van oudsher waren de gebruikte biologische systemen organismen, zoals gisten, schimmels of bacteriën. Een voorbeeld van zo’n biotechnologisch proces ‘avant la lettre’ is het brouwen van bier of wijn en het maken van kaas.
In de laatste decennia is de biotechnologie in een stroomversnelling terechtgekomen. Dankzij de toenemende kennis van biologische mechanismen heeft ze zich in een snel tempo ontwikkeld. De grote doorbraak kwam er met het inzicht in de manier waarop erfelijk materiaal, het DNA, in cellen is opgeslagen en werkt. Door deze kennis werd het mogelijk om het DNA van een cel zodanig te veranderen, dat de eigenschappen van een cel in een bepaalde richting gestuurd konden worden. Zodoende slaagde men erin biologische processen in te zetten voor toepassingen die nuttig zijn voor mens, dier of milieu, en dus een markt kunnen vinden... Sommige nieuwe technologische ontwikkelingen zoals het produceren op grote schaal van menselijke eiwitten als geneesmiddel via biotechnologie, laten toe om ziekten zoals multiple sclerose, of sommige soorten kanker beter te behandelen en ook om voor de eerste maal in de geschiedenis patiënten met zeldzame genetische ziekten te helpen. Andere toepassingen vonden hun weg in de landbouw. Het in kaart brengen van het menselijk genoom, het Human Genome Project, is ook voor de biotechnologische industrie zeer interessant, vooral vanuit geneeskundig perspectief. Dankzij deze kennis kan gedacht worden aan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, vaccins, diagnostica en aan het opsporen van erfelijke aandoeningen en tenslotte misschien zelfs gentherapie. Momenteel zijn bijna duizend erfelijke ziekten met behulp van genetische tests opspoorbaar en hun aantal zal blijven toenemen. De meeste genetische tests zijn gericht op het aantonen van een erfelijke ziekte (diagnostiek), of op het opsporen van dragers ervan, enkele andere op het voorspellen of een bepaalde erfelijke ziekte zal optreden. Een genetischdiagnostische test kan ook bijdragen tot het kiezen van een succesvolle therapie. Of ze kan bijdragen tot het nemen van preventieve maatregelen, of tot het nemen van beslissingen. Een bekend voorbeeld is de ‘hielprik’ die alle pasgeborenen ondergaan. Het druppeltje bloed dat zo wordt afgenomen wordt getest op de aanwezigheid van het gendefect voor fenylketonurie (PKU), een stofwisselingsziekte die zonder dieet leidt tot zwakzinnigheid, terwijl de juiste voedingsmaatregelen er voor zorgen dat alle symptomen achterwege blijven. Met genetische tests, ontwikkeld door genetici, heeft de geneeskunde reeds een hele stap vooruit gezet. Met gentherapie loopt het nog niet zo’n vaart. Gentherapie is in essentie de overdracht van nieuwe erfelijke informatie naar cellen van een individu met de bedoeling een aanwezig erfelijk defect te corrigeren. Theoretisch is het een aantrekkelijke optie, maar in de praktijk moeten nog veel obstakels overwonnen worden. Eén van de grote moeilijkheden is het therapeutisch DNA precies op de correcte plaats in het menselijk genoom in te bouwen. Zoals met vele nieuwe technologieën in de geneeskunde heeft men veel tijd nodig, dikwijls twintig jaar en meer, om een veelbelovende technologie om te zetten in praktische, commerciële toepassingen, omdat de veiligheid van de patiënt en de doeltreffendheid van een nieuwe behandeling vooraf onomstotelijk moeten worden bewezen. Zo heeft de technologie van de monoklonale antistoffen, ontdekt op het einde van de jaren zeventig, slechts in de laatste jaren
60
tot nieuwe geneesmiddelen geleid, voor bijvoorbeeld de behandeling van de ziekte van Crohn, borstkanker, rheumatoïde arthritis of hart- en vaatziekten. De biotechnologische kennis en daarvan afgeleide procedures worden vandaag toegepast bij ongeveer één op vier nieuwe geneesmiddelen, bij steeds meer medische instrumenten, bij diagnostische producten en bij genetische tests. De biotechnologie heeft niet alleen geleid tot de oprichting van biofarmaceutische en biotechnologische bedrijven, maar ook tot een herstructurering van de bestaande geneesmiddelenindustrie. Bovendien beïnvloedt ze ons denken over de gezondheidsstructuren omdat er ook aan preventie kan worden gedacht. Sinds de jaren ‘90 worden meer en meer gebruikt gemaakt van moleculaire genetische tests om mutaties en gendefecten in het menselijk genoom op te sporen. Deze genetische tests zijn soms complementair aan de bestaande cytogenetische tests en soms kunnen ze deze laatste zelfs vervangen. Monogenische ziekten ontstaan door de afwezigheid van een belangrijk proteïne of door de aanwezigheid van een abnormaal proteïne. Mucoviscidose, spierdystrofie van Duchenne, de ziekte van Gaucher, de ziekte van Fabry en de ziekte van Huntington zijn voorbeelden van monogenische ziekten. Voor zo’n gendefect bestaan vaak wel meerdere varianten of mutaties. Voor mucoviscidose bijvoorbeeld vond men tot op heden meer dan negenhonderd mutaties, de meeste daarvan zeer zeldzaam. In tegenstelling tot de monogenische aandoeningen bestaan er veel meer aandoeningen die veroorzaakt worden door een combinatie van omgevingsfactoren en een of meerdere erfelijke factoren. Patenteren van genetisch materiaal Het hoeft geen betoog dat er veel geld nodig is om via onderzoek en ontwikkeling de nodige innovaties in de biotechnologie te kunnen realiseren en deze ook als product of dienst te kunnen aanbieden aan onze maatschappij. Het is ook nodig dat de industrie die hierin investeert, deze investering moet terugverdienen uit haar winst, omdat dergelijke bedrijven anders ophouden te bestaan en er bijgevolg geen innovaties meer zouden worden ontwikkeld. De industrie is immers op wereldniveau de enige groep die commerciële producten en diensten op de markt brengt. Om te voorkomen dat derden de vruchten gaan plukken van onderzoek waarin veel geld werd geïnvesteerd, kan de uitvinder een patent (ook brevet of octrooi) aanvragen op zijn of haar uitvinding. Een patent is een vorm van intellectueel eigendomsrecht dat verstrekt wordt voor uitvindingen die nieuw, inventief en industrieel toepasbaar zijn. Doel van een patent is de uitvinding te beschermen tegen ongerechtvaardigde competitie van derden, zodat investeren in innovatie aantrekkelijk blijft. Want in de gezondheidssector kan een nieuwe vinding alleen tot een commerciële product leiden na diepgaand en jarenlang onderzoek. Het patent zorgt er ondertussen voor dat de patenthouder, vanaf toekenning van het patent, tot twintig jaar lang het exclusieve recht heeft om producten op basis van een uitvinding te maken en te verkopen. Vaak resten slechts enkele jaren om de gedane investeringen terug te winnen. Ondertussen is de uitvinding door het vragen van een patent wel in detail gepubliceerd (anders wordt een patent niet toegekend) zodat andere wetenschappers van de gepubliceerde kennis kunnen gebruikmaken en er verder op borduren. Nemen we terug als voorbeeld de monoclonale antistoffen. De eerste gecommercialiseerde therapeutische toepassingen kwamen er slechts na twintig jaar onderzoek, toen de patentperiode van de eerste technologiepatenten ten einde liep. Diagnostische toepassingen op basis van monoclonale antistoffen waren gelukkig veel eerder een feit, zodat er toch een terugvloei van gelden was naar de oorspronkelijke patentnemers. Investeren in biotechnologie vraagt dus belangrijke sommen en patenten zijn absoluut noodzakelijk om investeerders te kunnen aantrekken. Anderzijds kunnen er vragen rijzen bij het patenteren van genetisch materiaal. Elk levend organisme heeft slechts één genoom. Indien een uitvinder (een instituut, een bedrijf of een individu) een patent neemt op erfelijk materiaal, dan betekent dit dat hij een licentie heeft over een bepaald gen of stukje genoom, zij het voor een beperkte periode. Om te kunnen patenteren moeten de hierboven vermelde basisregels voor patenten worden gevolgd: nieuwheid, uitvinding en geen ontdekking, en industriële toepasbaarheid. Daarom moeten bij aanvragen van een patent ook zeer gedetailleerde gegevens die het bovenstaande bewijzen worden verstrekt, op straffe van het niet goedkeuren van de aanvraag. Op die manier wordt het patenteren van levend materiaal zoals het in de
61
natuur voorkomt onmogelijk. Daarom blijft het patenteren van genen ethische vragen oproepen, want zonder de exclusiviteit en de bescherming van een patent is het voor de uitvinder niet mogelijk om zijn onderzoeksresultaat om te zetten tot een commercialiseerbaar product en gedane investeringen terug te winnen. Met andere woorden, de innovaties in de geneeskunde die op dit ogenblik op de markt komen, zouden er niet gekomen zijn indien de originele uitvindingen niet hadden kunnen gepatenteerd worden. De weg die moet worden afgelegd tussen veelbelovende onderzoeksresultaten en een bruikbaar product loopt over de identificatie van een actieve component, in vitro veiligheids- en doeltreffendheidstests, het bepaalde van de juiste dosering en andere productspecificaties, in vitro studies, in vivo klinische studies, validatie en het opzetten van productieprocessen. Kostprijs: tussen 100 en 800 miljoen euro. Zonder bescherming van een patent is daar gewoon geen denken aan, omdat geen enkele investeerder (en daar horen velen van ons die op de beurs investeren toch ook bij) geld zou steken in iets dat morgen door een ander bedrijf met veel minder investering kan worden gekopieerd! Na het aflopen van een patent kan dit echter wel, en een bedrijf moet dus zijn investering in deze periode terugwinnen. Denk maar aan de opkomst van de generische geneesmiddelen. Het patenteren van genen waarvoor de functie bekend is, is in belangrijke mate gebeurd door academische laboratoria enerzijds, die deze uitlicentiëren aan bedrijven om er inkomsten uit te winnen, en door de industrie anderzijds. Enkele bedrijven hebben ook getracht om genfragmenten te patenteren. Er is consensus gegroeid dat patentering alleen mogelijk is indien er een gedetailleerde kennis bestaat van functie en gebruik. Sommige universiteiten die zich in het openbaar uitspreken tegen de patentering van menselijke genen, bieden tegelijkertijd de industrie licenties aan voor het gebruik van deze genen of gentechnologie. Logisch is deze houding niet altijd. Ontwikkeling van genetische tests De ontwikkelingskosten van genetische tests liggen lager dan de kosten voor de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel, maar zijn niettemin stijgende. Vooraleer de ontwikkeling van een genetische test in overweging te nemen, is epidemiologisch en ander onderzoek nodig om na te gaan of dergelijke test nuttig kan zijn, binnen het kader van de volksgezondheid. En er is meer: ook veel technische vindingen of procédés zijn gepatenteerd... Om toch gebruik te kunnen maken van deze vindingen, kan men een licentie onderhandelen met de patenthouder. Voor een licentie moet uiteraard betaald worden, zodat de cumulatie van licenties op patenten voor genen, mutaties, procédés en materialen de ontwikkelingskost voor genetische tests doet toenemen. Aan de ontwikkeling van genetische tests moet de nodige aandacht worden besteed. Daarbij volstaat het niet om alleen de mogelijke ethische implicaties in beschouwing te nemen, maar dient men tevens aan kwaliteitsbewaking te doen, zodat het resultaat correct is. Op dit moment is zo’n kwaliteitsbewaking niet steeds gegarandeerd. De laboratoria die genetische tests analyseren en interpreteren moeten voldoende knowhow en opgeleid personeel in huis hebben om een correct testresultaat af te leveren. Dat is in Europa niet altijd het geval. Bij een studie omtrent genetische testen voor mucoviscidose, leverde één derde van de vrijwillig meewerkende Europese laboratoria verkeerde testresultaten af, veelal door foutief gebruik van de technologie, door onvoldoende geschoold personeel, door interpretatiefouten e.d. Hier stelt zich dus een probleem. Binnen de Europese Commissie wordt men dus stilaan bewust dat er regels moeten komen voor de kwaliteitsbewaking van genetische tests op Europees niveau. Ook de Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling, OESO, werkt hieraan. Wanneer men een susceptibiliteitstest, een genetische test die het risico voor het krijgen van een bepaalde ziekte aantoont bij een persoon, wil ontwikkelen, vraagt dit een grote investering. Men moet niet alleen de techniek op punt stellen, maar ook het aantal mutaties nakijken, epidemiologisch onderzoek doen (wat is de verdeling van de mutaties in de bevolking, wat zijn de klinische gevolgen van het hebben van de mutatie), enzovoort. Zonder deze gegevens is het helemaal niet zeker of de susceptibiliteitstest nuttig is en is het onderzoek dus risicodragend. Zo werd onlangs aangetoond dat personen met een afwijkend gen voor hemochromatose, een ziekte die tot een verhoogd ijzergehalte in het bloed leidt, in de praktijk veel minder problemen
62
hebben met deze ziekte dan verwacht. Lang niet alle dragers ontwikkelen symptomen. De groep die getest zou moeten worden voor dit defect (in dit geval een diagnostische test) bleek drastisch kleiner dan aanvankelijk gedacht. Een ander voorbeeld is de genetische susceptibiliteitstest die dragers van erfelijke borstkanker opspoort. Van het borstkankergen BRCA1 zijn een aantal mutaties of defecte genvarianten geïdentificeerd. Die mutaties zijn samengebracht in de BRCA1-test. Met een BRCA1-test kan men nagaan of iemand drager is van een defect gen voor borstkanker. Blijkt dat het geval, dan moet men de drager kunnen meedelen hoe groot het risico op borstkanker is. Op het ogenblik dat de BRCA1-test voor het eerst werd aangeboden, had men die informatie in onvoldoende mate. Men wist eenvoudigweg niet hoe groot het risico op borstkanker voor een BRCA1-drager was omdat er onvoldoende onderzoek naar verricht was. Het risico uit de eerste onderzoeken bleek dichtbij vijftig procent te liggen (vijftig procent is het gemiddelde tussen nul en honderd, dus evenveel als het niet doen van de test). Ondertussen beschikt men over veel meer statistische epidemiologische gegevens en kan men wel voorspellende uitspraken doen over het risico op borstkanker bij aanwezigheid van BRCA1 (het risico bedraagt tussen 50 en 80%). Het blijft een schatting, omdat het onmogelijk is om een test perfect te valideren alvorens hem aan te bieden. Daarvoor zou je eerst de hele risicogroep moeten screenen op BRCA1. Pas dan kan je een echt exacte uitspraak doen over de voorspellende waarde van de test. Maar dan heb je de test natuurlijk niet meer nodig, omdat alle dan bestaande BRCA1-dragers in kaart gebracht zijn. Het moet echter duidelijk zijn dat het wel nodig om de klinische bruikbaarheid van een test te kennen alvorens een genetische test aan te bieden. Klinische bruikbaarheid kan gedefinieerd worden als het moment waarop een arts nut heeft bij het stellen van een diagnose, of het aanraden van een behandeling of levenswijze voor één van zijn patiënten. Genzyme ontwikkelde een susceptibiliteitstest voor bepaalde vormen van darmkanker (colonkanker). Vooraleer het ontwikkelingsprogramma is gestart, werden epidemiologische onderzoeken verricht en is de klinische bruikbaarheid van zo’n test bevestigd. Pas daarna is men begonnen een test voor commercieel gebruik te ontwikkelen. Voor gebruik van de darmkankertest worden vooraf risicopersonen geïdentificeerd (familiaal risico,…). Spijtig genoeg werd afgezien van het verder aanbieden van deze test, omdat hij te duur was. Dit toont nogmaals aan dat er een risico is voor de ontwikkelaar van zulke tests, die niet zeker is dat hij zijn investering terug kan winnen. Rol van de industrie in de ontwikkeling van genetische tests De industrie zou een belangrijke rol in de ontwikkeling van genetische susceptibiliteitstests kunnen spelen. Eerst en vooral kosten deze tests veel geld en kan de industrie voor hun ontwikkeling de nodige financiële middelen vinden, op voorwaarde dat er een markt voor is. Dat er niet altijd een markt is voor klinisch bruikbare tests, maar wel voor meer frivole tests, werd onlangs nog maar eens aangetoond. In het Verenigd Koninkrijk werd een boek gepubliceerd met de naam The Seven Daugthers of Eve. De uitgever ervan wordt geconfronteerd met een stormloop van rijke Amerikanen, honderden per week, die willen getest worden om te weten van welke Eva-dochter zij zouden afstammen. Voor dergelijke zinloze informatie hebben ze meer dan 150 Euro over. Een vreemde wereld… Om een genetische susceptibiliteitstest te ontwikkelen moet men in staat zijn om een rigoureus protocol te creëren om de klinische bruikbaarheid van een test na te gaan, en dit protocol telkens weer toe te passen. De praktijk leert dat de industrie hier meestal beter in slaagt dan academische onderzoekslaboratoria, omdat deze laatste meestal onvoldoende structuur hebben om met protocols te werken en er niet altijd in slagen gestandaardiseerd te werken, daar hun personeel gewoon is om op onderzoek, niet op routine te werken. Wanneer wij bij Genzyme een licentie nemen op een innovatie voor het ontwikkelen van een genetische test, dan doen we dat totnogtoe op niet-exclusieve basis, maar we kunnen ons indenken dat het voor bepaalde heel specifieke gevallen nodig kan zijn om op exclusieve basis te werken. Wanneer we een test ontwikkeld hebben en naar buiten brengen, doen we dat ook op niet-exclusieve voorwaarden, zodanig dat anderen de test kunnen uitvoeren. Dat is de regel, maar er zijn uitzonderingen. Het is denkbaar dat, wegens de hoge investeringskosten voor het ontwikkelen van een genetische test, men het onderzoek op de stalen toch wel in één
63
laboratorium wil houden om uit de kosten te komen. Wellicht daarom heeft Myriad Genetics, licentiehouder van de BRCA1-test, onlangs beslist om alle stalen in één laboratorium te laten onderzoeken. Als licentiehouder heeft Myriad dit recht, maar men kan zich afvragen of het in dit geval de juiste beslissing was. In de media kan de beslissing zeker op weinig begrip rekenen. Bij de bevolking leeft de idee dat de industrie handenvol geld verdient aan ontwikkelingen als genetische tests. Dat beeld klopt niet met de praktijk. Men vergeet dat het op punt stellen van dergelijke innovaties zware investeringen vergt en de investeerders, ook wij dus, ‘return on investment’ verwachten. Op de website van Myriad kan men ondertussen wel zien dat het bedrijf nog grote verliezen maakt, in de orde van 10 miljoen Euro per jaar. Bovendien is het niet Myriad, maar een Amerikaanse universiteit die het patent heeft genomen op BRCA1 en een andere op BRCA2. De universiteit gaf Myriad wel een exclusieve licentie. Farmacogenomica en farmacogenetica Eens men een goede diagnostische test heeft, die duidelijk kan bepalen of een persoon eenduidig een bepaalde ziekte heeft, kan men een therapie trachten te ontwikkelen. Eén van de grote problemen bij het zoeken naar geneesmiddelen is dat bij een bepaalde ziekte of syndroom verschillende genen kunnen betrokken zijn. Neem nu de ziekte van Alzheimer bijvoorbeeld, vandaag weten we dat er verschillende subgroepen van patiënten zijn, met betrokkenheid van verschillende genen. Men moet kunnen identificeren tot welke groep een patiënt behoort om te komen tot een optimale behandeling. Van zodra de subgroepen zijn afgelijnd kan men denken aan medicijnen voor een bepaalde subgroep van patiënten. Nog een voorbeeld van een geneesmiddel op maat is Gleevec® van Novartis, ter behandeling van een bepaalde soort van leukemie. Dergelijke medicijnen komen stilaan op de markt. Bij Herceptin® van Roche bijvoorbeeld, een medicijn voor de behandeling van borstkanker, hoort een genetische diagnostische test. Alvorens de behandeling te starten wordt nagegaan of de patiënt behoort tot een bepaalde subgroep van borstkankerpatiënten en wel baat kan hebben bij het middel. In de toekomst zullen meer en meer medicijnen gekoppeld worden aan een genetische test. De biotechnologische en genetische kennis worden gecombineerd om geneesmiddelen te ontwikkelen. Het is een nieuw domein dat men de farmacogenomica noemt. Omgekeerd, kan men met de huidige kennis ook nagaan of een patiënt wel in aanmerking komt voor een bestaand, of in ontwikkeling zijnd geneesmiddel, door te onderzoeken tot welke subgroep van de ziekte deze patiënt behoort en of het geneesmiddel beter werkt bij de ene subgroep dan bij een andere. Deze aanpak vormt de basis van een ander nieuw onderzoeksdomein, de farmacogenetics. Men gaat meer en meer patiëntengroepen testen met farmacogenetische markers (SNP’s). Dat laat toe om mensen met een bepaalde pathologie onder te brengen in subgroepen, zodat ze een beter afgelijnde doelgroep vormen voor een bepaald geneesmiddel. Later kunnen diezelfde tests gebruikt worden als diagnostische test om uit te maken tot welke subgroep een patiënt behoort alvorens een behandeling te starten. En de kostprijs voor de patiënt? De innovatieve biotechnologische geneesmiddelen zijn duurder qua ontwikkeling, maar hoeven niet noodzakelijk te leiden tot hogere kosten voor de maatschappij. Wanneer men gerichter geneesmiddelen kan voorschrijven voor een patiënt en daarbij minder geschikte middelen bij voorbaat uitsluit en het voorkomen van nevenwerkingen tot een minimum beperkt, kunnen de kosten de baten compenseren. Men moet op lange termijn denken en dat wordt helaas niet altijd gedaan. Gezondheid is het hoogste goed, daar is iedereen het mee eens, maar het mag niet veel kosten. België trekt tien procent van haar bruto nationaal product uit voor de volksgezondheid. Of dit voldoende is kan worden bediscussieerd. Genetische counseling De biotechnologische industrie staat er op dat personen die een genetische test ondergaan of overwegen goed begeleid worden, zowel voor, tijdens als na de test. Counseling is absoluut noodzakelijk, zowel bij een tegenvallend als bij een gunstig testresultaat. De test moet binnen dus een professioneel medisch kader worden aangeboden. In België is dit goed geregeld, omdat genetische tests exclusief tot het domein van de genetische centra behoren. Alleen rijst de vraag of de huidige genetische centra (acht in België) zullen kunnen voldoen aan de groeiende vraag naar tests en counseling. Een ander teer punt zijn de kosten. Onze
64
maatschappij moet bereid zijn om voor de counseling te betalen, want zonder counseling is het aanbieden van genetische testen potentieel gevaarlijk. In de Verenigde Staten heeft de Amerikaanse regering een adviesraad voor genetische tests opgericht, omdat men ziet dat er een belangrijk debat in de maatschappij over deze tests op komst is. Die adviesraad bekijkt momenteel of de wettelijke regeling voor genetische tests moet aangepast worden. Privé-initiatieven, een privé-laboratorium bijvoorbeeld, waar medisch belangrijke genetische tests worden aangeboden, kunnen in België niet, omdat deze diensten niet zouden terugbetaald worden. In andere landen van Europa kan men wel privé-laboratoria voor genetisch testen oprichten. Vaak gaat het om mensen uit de academische wereld die begrijpen dat ze met de opgedane kennis geld kunnen verdienen. Ze richten dan een privé-laboratorium op waar ze genetische tests gaan aanbieden, al dan niet op een verantwoorde manier. Commerciële initiatieven als deze worden vaak over dezelfde kam geschoren als de industrie. Soms ten onrechte. Een bedrijf, zeker als het beursgenoteerd is, kan het zich niet permitteren om zijn imago aan te tasten, en zomaar wat te doen. Wanneer het bedrijf een slecht imago ontwikkelt of de publieke opinie tegen zich krijgt, dan zal de beurskoers snel gaan zakken. De publieke opinie is dezelfde opinie als deze van de mensen die aandelen van een bepaald bedrijf kopen, althans voor een beursgenoteerd bedrijf. Men kan geen maatregelen nemen waardoor men artsen en patiëntengroepen tegen zich krijgt. Het gaat hier om een zelfregulerend mechanisme. Bedrijven met een lange-termijnvisie moeten een verantwoordelijke rol spelen en ethiek in hun lange-termijn strategie inbouwen. Anders houden ze op te bestaan. Dat is de situatie vandaag, ook voor de bio-industrie, al wordt dit in de pers soms nogal eens anders voorgesteld. Zelftests in de supermarkt? Voor sommigen doemt het beeld op van een toekomst waarbij allerhande genetische zelftests vrij te koop zullen zijn, bijvoorbeeld in de supermarkt, en waar geen sprake meer is van counseling. Dat angstbeeld is mijns inziens niet realistisch. In de eerste plaats is het technisch niet uitvoerbaar op korte termijn, omdat zelftests eenvoudige tests moeten zijn en de huidige genetische tests afhangen van ingewikkelde technische procedures. En een verregaande vereenvoudiging is zeker nog niet voor morgen. Stel nog dat het mogelijk wordt om dergelijke zelftests te ontwikkelen, dan moeten we ons de vraag stellen of de publieke opinie dit zal toelaten? Wanneer hieromtrent ethische vragen rijzen, en die zullen zeker rijzen, zal geen enkele industrie met verantwoordelijkheidsgevoel het risico willen nemen om dergelijke zelftests op de markt te brengen. De kans dat de gedane investeringen niet worden teruggewonnen, is veel te groot, en een op lange-termijn denkend bedrijft wil zijn imago ook niet op die manier belasten. Een bedrijf is immers een ondeelbaar lid van onze maatschappij door zijn medewerkers, zijn markt, zijn aandeelhouders,… Helaas zijn er ook commerciële initiatieven met weinig of geen verantwoordelijkheidszin, de zogenaamde piraten. Je mag piraterij niet vereenzelvigen met de industrie. Piraten zijn ook meestal kleine initiatieven. Piraten zullen, indien ze op korte termijn geld kunnen verdienen met zelftests, dat niet laten. Het komt er op aan op tijd regelgeving te voorzien die dergelijke misbruiken voorkomen, maar dergelijke regels mogen ook niet te streng zijn of zo vroeg worden opgezet, anders riskeert men het kind met het badwater weg te gooien. Ook is de kans groot dat eventueel misbruik een marginaal verschijnsel blijft. In het Verenigd Koninkrijk heeft een bedrijf enkele jaren geleden een genetische test per post aangeboden, met advertenties in huisbladen etc..., ze kwamen echter nooit boven een totaal van enkele tientallen tests per maand, zodat de business snel werd afgevoerd. EuropaBio Als meest representatieve vereniging voor de Europese bio-industrie, verdedigt EuropaBio de belangen van de biotechnologische industrie in de maatschappij, voornamelijk naar de overheden toe. Op die manier tracht EuropaBio een rol te spelen bij nieuwe wettelijke regelingen en strategieën. De vereniging heeft ook een document gepubliceerd waarin de ‘Core Ethical Values’, een ethische reglement zeg maar, gepubliceerd werden. Alle leden hebben dit document onderschreven. Meer nog, het is een voorwaarde om lid te worden en te blijven van
65
EuropaBio. In dit ethisch document onderschrijven de leden bijvoorbeeld dat ze reproductief klonen van mensen onaanvaardbaar vinden. Ook stellen ze dat genetische tests hand in hand moeten gaan professionele counseling. Daarmee worden voor de leden zelftests en verkoop van tests via het internet quasi uitgesloten. De ethische regels die de bio-industrie zichzelf oplegt kan iedereen raadplegen op de website van de vereniging (www.europabio.org). Uiteraard kan EuropaBio niet verhinderen dat sommige privé-personen of groepen van privépersonen gewetensloos commerciële initiatieven uit de grond stampen. Zo zijn er momenteel enkele groepen actief in het domein van reproductief klonen en trachten ze zich voor te doen als lid van EuropaBio. De vereniging voor de Europese bio-industrie wijst dit radicaal af, maar kan anderzijds ook niet verhinderen dat zulke pogingen plaatsvinden. De nabije toekomst zal geen groot gamma nieuwe genetische risicotests brengen, zoals sommigen verwachten. Het zal allemaal veel trager gaan dan veel mensen denken. Het (epidemiologisch, klinisch en productie-) onderzoek voorafgaand aan de ontwikkeling van een genetische test is zeer uitgebreid en neemt jaren in beslag. Dat maakt de ontwikkeling ook behoorlijk duur. Geen enkele organisatie kan het zich permitteren om lukraak tests op de markt te brengen die naderhand weinig zinvol blijken en bijgevolg uitdraaien op een zware financiële aderlating. Het Humane Genome Project was een beginpunt voor de ontwikkeling van genetische tests, maar zeker geen eindpunt. De biotechnologische industrie onderhoudt nauwe contacten met de andere partijen zoals patiëntenverenigingen en is een partner in het maatschappelijk, ethisch debat. Als de publieke opinie zich straks zou uitspreken tegen sommige genetische tests, tegen de prenatale selectie van ‘mensen à la carte’ bijvoorbeeld, dan zullen er regels komen die dergelijke tests onmogelijk proberen te maken. De industrie van haar kant zal geen middelen besteden aan dubieuze tests waarmee ze de publieke opinie tegen zich krijgt. Daar ben ik van overtuigd.
66
Panelgesprek
De erfelijke aanleg voor ziekten blootgesteld – over susceptibiliteitstests
In het namiddag werd de sessie over susceptibiliteitstests afgesloten met een debat over het gebruik van genetische tests door verzekeringsmaatschappijen en op de werkplek. De meeste aandoeningen worden multifactorieel bepaald, dus zowel door genetische kenmerken als door milieufactoren. Van alle genen die bij een bepaalde ziekte betrokken zijn (gemiddeld zo’n 25 tot 100 genen) weegt het aandeel van sommige genen zwaarder door dan dat van andere. Momenteel is het onmogelijk om alle genen die bij een multifactoriële aandoening betrokken zijn, te kennen. En zelfs indien we ze allemaal geïdentificeerd zijn, blijft het nog moeilijk om exacte voorspellingen te doen over de aandoening in de toekomst. Bij deze aandoeningen speelt het milieu immers ook een rol, en die rol mag niet onderschat worden. Met susceptibiliteitstests spoort men gendefecten en genvarianten op en hun aanwezigheid duidt op een verhoogd risico op de overeenkomstige ziekte. In welke mate het risico verhoogd is, is heel variabel en onder meer afhankelijk van het gendefect of van de variant zelf. Voor de meeste multifactoriële ziekten spelen milieufactoren een minstens even grote of zelfs nog grotere rol dan de genetische vatbaarheid. Heeft het zin om genetische tests te ontwikkelen voor het opsporen van gendefecten die alleen een zekere vatbaarheid voor een ziekte voorspellen? «Verzekeringsmaatschappijen zullen zeker niet nalaten om gebruik te maken van genetische tests om de gezondheidsrisico’s voor de verzekeringnemers te kennen» stelt Gilbert Vassart (ULB) in het debat over susceptibiliteitstests. «Daarom moeten wetten voorzien worden die onheus gebruik van genetische tests voorkomen. Het gevaar bestaat immers dat de solidariteit tussen mensen wordt aangetast. Wie minder genetisch belast is, heeft dan namelijk een voetje voor.» Nog volgens Vassart moeten verzekeringsmaatschappijen uitgaan van het principe dat ‘iedereen voor iedereen betaalt’. Genetische tests mogen geen afbreuk doen aan het solidariteitsprincipe. Selectie van gezonde werknemers Door de toenemende kennis van het menselijk genoom en de snelle ontwikkeling van de genetische technologie groeit de idee dat, dankzij genetisch onderzoek, ook mensen met een grotere vatbaarheid voor beroepsgebonden aandoeningen zouden kunnen worden geïdentificeerd. Misschien zal deze kennis aangewend kunnen worden om de gezondheid van de werknemer beter te beschermen dan met de huidige middelen mogelijk is. Dezelfde kennis kan echter ook worden gebruikt om werknemers met de ongunstige variant van een bepaald genetisch kenmerk (waarvan bekend is of vermoed wordt dat deze de vatbaarheid voor een bepaalde beroepsgebonden aandoening kan beïnvloeden) systematisch uit te sluiten in plaats van hen beter te beschermen of waar mogelijk aangepaste arbeid te geven. Werknemers zouden zelfs uitgesloten kunnen worden op basis van erfelijke aanleg voor aandoeningen die geheel los staan van hun professionele capaciteiten, maar die wel aanleiding kunnen geven tot meer ziekteverzuim of tot het voortijdig verlaten van de arbeidsmarkt (diabetes, hartaandoeningen, enz.). Dergelijke selectiepraktijken zouden niet in overeenstemming zijn met de in de arbeidswetgeving bedoelde benadering van de arbeidsgeneeskunde, die in hoge mate is gebaseerd op principes van sociale bescherming. Volgens de Belgische wetgeving moet de arbeidsgeneeskunde bijdragen tot het beschermen van de gezondheid van werknemers en het bevorderen van tewerkstellingskansen van iedereen die in staat is een bepaalde functie te
67
vervullen. Misbruik of onjuist gebruik van nieuwe onderzoekstechnieken moet worden voorkomen. Men moet kunnen garanderen dat dergelijke technieken uitsluitend worden gebruikt ter bescherming van de gezondheid van werknemers. Eventuele toepassingen van genetisch onderzoek in de arbeidsgezondheidszorg moeten het onderwerp zijn van een brede maatschappelijke discussie. Resistente arbeiders Met medewerking van Karel Van Damme (Centrum voor Menselijke Erfelijkheid K.U. Leuven) werd een wetsvoorstel ingediend dat misbruiken van genetische tests bij de aanwerving van werknemers moet verhinderen. «Niet dat dergelijke tests al deel uitmaken van de huidige selectieprocedures» zegt Karel Van Damme, «maar we willen de praktische toepassing ervan voor zijn.» De druk vanuit aandeelhouders van grote bedrijven om susceptibiliteitstests toe te passen bij de aanwerving van werknemers blijkt groot. Vanuit het standpunt van de werkgever is het aantrekkelijk om alleen gezonde werkkrachten te recruteren. Met genetische tests kan men de vatbaarheid voor ziekten voorspellen en zich onrechtstreeks een beeld vormen van het absenteïsme dat daaruit kan voortvloeien. In sommige landen worden mensen met bepaalde genetische vatbaarheden reeds uitgesloten op de werkplek. Ver hoeven we het niet te zoeken, ook bij ons is discriminatie van bepaalde patiëntengroepen, diabetici bijvoorbeeld, op de werkplek schering en inslag (ook al is deze discriminatie niet gebaseerd op genetische tests). De wetgeving kan daar paal en perk aan stellen door het gebruik van susceptibiliteitstests door werkgevers te verbieden. Karel Van Damme stipt aan dat susceptibiliteitstests in de toekomst ook nuttig kunnen zijn voor de werknemers zelf. «Door bijvoorbeeld die arbeiders genetisch te selecteren die vatbaarder zijn voor bepaalde beroepsziekten. Zo bestaat er een susceptibiliteitstest die de vatbaarheid voor berrylium, een stof die bij veelvuldige blootstelling kan leiden tot ernstig longlijden, voorspelt. Deze test selecteert mensen die acht maal gevoeliger zijn voor longproblemen door berrylium dan anderen. Zij worden daarom beter niet ingezet in een werkomgeving waar ze aan berrylium blootstaan.» Deze test is momenteel de enige genetische test die ten gunste van werknemers zou kunnen worden ingezet. Andere susceptibiliteitstests voor het voorspellen van beroepsziekten zijn niet voorhanden of weinig zinvol. Karel Van Damme wijst ook op het gevaar van deze vorm van selectie van werknemers. «Wanneer werkgevers enkel arbeiders zouden aanwerven die minder vatbaar zijn voor de nadelige gevolgen van bepaalde chemische producten op de werkplek, dan bestaat het risico dat ze het niet zo nauw nemen met het preventiebeleid in het bedrijf. Wanneer men minder zorgvuldig omspringt met preventieve maatregelen, zullen toch weer meer mensen ziek worden.» Volgens Jean-Jacques Cassiman «zijn genetische tests vooral interessant indien ze kunnen leiden tot efficiënte preventieve maatregelen die een ziekte helpen voorkomen.» In het arbeidsmilieu kan de blootstelling aan bepaalde chemische stoffen leiden tot beroepsziekten. De vatbaarheid voor deze aandoeningen is echter verschillend van individu tot individu. Een kleine groep mensen reageert zeer gevoelig op bepaalde chemische substanties. Met susceptibiliteitstests zou men deze kleine groep kunnen selecteren en beschermen tegen de blootstelling aan het product waar ze vatbaar voor zijn. Voor de grootste groep arbeiders is het echter moeilijk om te voorspellen vanaf welke drempel toxische stoffen gezondheidsproblemen veroorzaken. Philippe Monfils (Eerste Ondervoorzitter van de Bijzondere Senaatscommissie voor bioethische problemen) sluit zich bij het standpunt van Karel Van Damme aan. «De wetgever moet voorkomen dat werkgevers de mogelijk krijgen om louter ‘resistente arbeiders’ te recruteren. Misschien kunnen er uitzonderingen worden toegestaan in risicomilieus, maar dan moet dit geval per geval bekeken worden en is een toestemming nodig van een ethische commissie.» Ook Monfils pleit voor het niet toelaten van genetische tests in het arbeidsmilieu. Het debat in de senaat hierover is volop aan de gang en moet leiden tot een eenvoudige en klare regelgeving. Jean-Jacques Cassiman merkt op dat genetische tests in de toekomst zullen aangevuld worden met eiwittests. Naast het opsporen van gendefecten of -mutaties zal men ook de eiwitten waarvoor bepaalde genen de code dragen, kunnen opsporen. «De wetgever moet daar rekening mee houden» zegt Cassiman. «Nieuwe wetten aangaande genetische tests moeten ook de eiwittests betrekken.»
68
Medisch versus genetisch onderzoek Guy Lebeer (Centre de Sociologie de la Santé ULB) deed onderzoek naar de invloed van het arbeidsmilieu op de gezondheid. «Arbeiders worden medisch onderzocht, zowel om individuele als om collectieve redenen. Collectief, omdat men een gezonde omgeving wil voorzien en/of creëren voor de werknemers. Individueel, om na te gaan bij welke arbeiders de gezondheid onder het werkmilieu lijdt en om dit eventueel bij te sturen. Het medisch testen van arbeiders op de werkplek is toegelaten» aldus Guy Lebeer. «Maar die regel kan men niet zo maar doortrekken naar genetische tests. Genetische tests voorspellen namelijk risico’s en verschillen daardoor in belangrijke mate met het klassieke medisch onderzoek dat naar de huidige gezondheidstoestand peilt.» Toch is een grijze zone tussen beide niet denkbeeldig en dient de wetgever duidelijkheid te scheppen over de grenzen van het medisch onderzoek in het kader van een arbeidsgeneeskundige dienst. Philippe Monfils vervolgt: «Arbeiders en werknemers moeten op de hoogte gebracht worden van de aard van de tests die ze ondergaan in het kader van een arbeidsgeneeskundig onderzoek.» Medische tests hebben tot doel de gezondheid van het individu te onderzoeken en mogen bijvoorbeeld niet leiden tot het bepalen van de productiviteit van een individu. Zoiets brengt ons immers in een gevarenzone waarbij een test zou kunnen dienen om weinig productieve mensen van productieve mensen te onderscheiden. Karel Van Damme heeft zijn bedenkingen bij het informeren van werknemers en arbeiders inzake arbeidsgeneeskundig onderzoek. «De ‘informed consent’ werkt niet in een werkgever/arbeidsgeneesheer versus werknemer/sollicitant relatie. In feite moet de arbeidsgeneesheer de laatste zijn die de sollicant ziet» zegt Van Damme, «Bovendien zou de werkgever de arbeidsgeneesheer enkel mogen consulteren en moet de arbeidsgeneesheer zoveel mogelijk onafhankelijk blijven.» Ook hier zijn misbruiken niet denkbeeldig.
69
