(trilostan) (trilostane)
What Cushing’s Syndrome? Co jeisCushingův syndrom? TECHNICAL BROCHURE TECHNICKÁ PŘÍRUČKA
CO JE TO CUSHINGŮV SYNDROM? Hyperadrenokorticismus, neboli Cushingův syndrom, je jednou z nejčastěji diagnostikovaných endokrinních poruch. Obvykle se vyskytuje u starších psů a jeho původ může být spontánní nebo iatrogenní. Příznaky Cushingova syndromu jsou následkem působení zvýšené hladiny glukokortikoidů, zejména kortizolu, v cirkulaci. Hormon kortizol se tvoří v kůře nadledvin. Jeho funkcí je pomáhat tělu při reakci na stres a připravovat je na boj či útěk (fight or flight). Kortizol mobilizuje energetické rezervy, modifikuje reakci těla na zánět, stimuluje játra ke zvýšení hladiny glukózy v krvi a pomáhá regulovat množství vody v těle. Spontánní Cushingův syndrom se vyskytuje ve dvou formách: a) Hypofyzární hyperadrenokorticismus, jinak též sekundární nebo PDH. Vyznačuje se nadprodukcí ACTH hypofýzou. Je to nejčastější forma Cushingova syndromu (tvoří 80% až 85% spontánních případů) a obvykle je jeho příčinou benigní tumor hypofýzy. b) Adrenokortikální hyperadrenokorticismus, jinak též primární nebo ADH. Tato forma je méně častá (15% - 20% spontánních případů) a vzniká tehdy, vyvine-li se na jedné nebo obou nadledvinách kortizol-produkující tumor.
For Technical Support, please contact Dechra Veterinary Products at 866-933-2472. www.vetoryl.com
2
Diagnostika Cushingova syndromu Zvýšená hladina glukokortikoidů vede k souboru klinických příznaků, mezi něž patří: • Polydipsie • Polyurie • Polyfágie • Hypertenze • Pendulující břicho • Ztenčení kůže • Vypadávání srsti • Rekurentní kožní onemocnění • Letargie • Dýchavičnost Méně častými klinickými příznaky jsou snížená tolerance k vysokým teplotám, mazotok, komedony, hyperpigmentace, kalcinóza kůže, podlitiny, atrofie varlat, u fen vymizení pohlavního cyklu, hypertrofie klitorisu a faciální paralýza1. Jakýkoli z těchto příznaků je pro majitele velmi zneklidňující. Příznaky Cushingova syndromu jsou podobné normálnímu stárnutí organismu, a proto je někdy jeho diagnostika obtížná. Existuje několik vyšetření, které mohou napomoci správné diagnóze. Je to například vyšetření krve a moče. U zdravých i nemocných psů samotná hladina kortizolu v průběhu dne velmi kolísá. Diagnózu proto nelze vyslovit na základě pouhého změření koncentrace kortizolu v krvi. Pro tento účel je k dispozici řada diagnostických testů: ACTH stimulační test, Supresní test s vysokou dávkou dexamethazonu, Supresní test s nízkou dávkou dexamethazonu, poměr
Situace před použ
itím Vetorylu
Jaké jsou pro psy s Cushingovým syndromem terapeutické možnosti? Pokud se podaří odhalit tumor nadledviny, je jednou z možností jeho chirurgické odstranění, ale jedná se o rizikový zákrok. Obvykle však není možné vyjmout hypofyzární nádor, který bývá příčinou Cushingova syndromu mnohem častěji. Alternativou chirurgické léčby je léčba konzervativní. Přestože existují i jiné perorální léky, jako je selegilin a mitotan, je v současné době VETORYL® jediným lékem, který je určený k léčbě jak hypofyzárního, tak adrenokortikálního hyperadrenokorticismu. Vetoryl pro psy je registrován v USA a ve 20 evropských zemích. Účinnou látkou Vetorylu je trilostan. I když každodenní podávání Vetorylu Cushingův syndrom nevyléčí, umožňuje zvládání choroby a zlepšení kvality života postiženého psa.
kortizolu:kreatininu v moči, aj.
Pro více informací o těchto testech se obraťte na technickou podporu společnosti Dechra.
3
Co je to VETORYL® Capsules a jak účinkuje? Účinnou látkou léku VETORYL Capsules je trilostan. Trilostan tlumí nadprodukci kortizolu reverzní inhibicí 3-ß-hydroxysteroiddehydrogenázy. Hladina kortizolu je trilostanem významně snižována, přičemž není současně výrazně snižován bazální aldosteron.2,3
Počáteční dávka VETORYL Capsules by měl být podáván jednou denně, a to ráno současně s krmivem. Podávání s krmivem značně urychluje a zvyšuje jeho vstřebávání. Doporučené počáteční dávkování je uvedeno níže. Ideální je dosáhnout počáteční dávky 2,2 až 6,7 mg/kg jednou denně, podle tělesné hmotnosti a velikosti kapsle.
Tabulka 1: Počáteční dávka Hmotnostní rozmezí (kg)
Počáteční dávka (mg) jednou denně
≥1,7 až <4,5
10
≥4,5 až <10
30
≥10 až <20
60
≥20 až <40
120 (2x60)
≥40 až <60*
180 (3x60)
*Psům nad 60 kg by měla být aplikována vhodná kombinace kapslí.
PO ZAHÁJENÍ LÉČBY BY MĚL MAJITEL SLEDOVAT U PSA JEHO CHOVÁNÍ, APETIT A PŘÍJEM VODY. JESTLIŽE SE U PSA PROJEVÍ JAKÉKOLI PŘÍZNAKY ONEMOCNĚNÍ, MĚL BY MAJITEL PŘESTAT LÉK PODÁVAT A OKAMŽITĚ KONTAKTOVAT SVÉHO VETERINÁŘE. Tato část je podrobněji popsána v letáku určeném pro majitele, který je přiložen v každém balení VETORYL Capsules.
Sledování účinnosti léčby Účinnost léčby se hodnotí společným posouzením: • Klinického zlepšení • Stanovení kortizolu ACTH stimulačním testem • Biochemického vyšetření krve (zejména elektrolytů, močoviny a kreatininu)
Před zahájením léčby by měl být pacient vyšetřen na přítomnost primárního jaterního onemocnění a nedostatečnosti ledvin. V obou případech je VETORYL kontraindikován.
4
m
ní léčby Vetoryle
Výsledek tříměsíč
Sledování hladiny kortizolu v krvi s použitím stimulačního testu Blood CortisolACTH Monitoring Za pozitivní odpověď na léčbu se považuje With an ACTH Stimulation Test klinických Azlepšení positive response to příznaků therapy is a výsledek regarded as an ACTH stimulačního nmol improvement in clinicaltestu signs 40-250 and a post-ACTH kortizolu na lconcentration séra. ACTH of stimulační serum cortisol between test 1.45 µ/dLbýt andzahájen 9.1 µ/dL 4-6 (40-250 nmol/L). by měl hodin po podání The ACTH stimulation test should be ® VETORYL Capsules. Standardněperformed se 4-6 hours after dosing with VETORYL Capsules. doporučuje odebrat první vzorek 4 hodiny Standard advice is to obtain the initial blood sample po podání. VETORYL významně snižuje at 4 hours post dosing. After the administration kortizolu na 2-8 hodin (interní ofhladinu VETORYL Capsules, cortisol remains most údaje). suppressed for 2-8 hours (data on file). significantly
Biochemické vyšetření krve Biochemické Biochemistryvyšetření Profile by mělo být provedeno 4 a 12should týdnůbepo zahájení Biochemicalza 2, parameters measured terapie (nebo 10-14 dní po jakékoli at 2 weeks, 4 weeks, and 12 weeks afterzměně starting therapy (or 10-14 days following any dose dávkování) a poté každé 3 měsíce. Zvláštní change), and every 3hladinám months. Particular pozornost jethereafter třeba věnovat attention should be paid to changes in the serum elektrolytů, močoviny a kreatininu. concentration of electrolytes, urea, and creatinine.
®
ACTH stimulační by mělwith býtanproveden Treatment should betest monitored ACTH za 2, 4 a 12 týdnů po zahájení stimulation test at 2 weeks, 4 weeks,terapie and (nebo 10-14 dní po jakékoli změně 12 weeks after starting therapy (or 10-14 days following any dose change), and thereafter every dávkování) a poté každé 3 měsíce. Jakmile 3se months. Oncezačne VETORYL treatment begins, the VETORYL podávat, měla by postpost-ACTH serum cortisol concentration should ACTH hladina kortizolu znatelně poklesnout decrease significantly during the first 9-12 days již během prvních 9-12 dní léčby, of treatment, and should remain suppressed while a po celou její dobu zůstat snížená. treatment continues. Changes in post-aCtH serum Cortisol Změny post-ACTH hladiny kortizolu Concentration associated with dosažené podáváním VETORYLU4 VetorYL treatment
PARAMETR
BIOCHEMICKÉ ZMĚNY, KTERÉ expeCteD bioCHemiCaL JSOU OČEKÁVANÉ U PSŮ CHanges in Dogs on LÉČENÝCH VETORYLEM VetorYL treatment
parameter
Alkalická Alkaline fosfatáza Phosphatase AlaninaminoAlanine transferáza Aminotransferase
Snížení, ale nemusí být dosaženo Decrease but may not return to referenčních hodnot reference range Snížení, ale nemusí být dosaženo Decrease but may not return to referenčních hodnot reference range
Cholesterol Cholesterol
Snížení, ale nemusí být dosaženo Decrease but may not return to referenčních hodnot reference range
Sodík Sodium
Může mírně poklesnout, mělremain by May decrease slightly but ale should zůstat hodnot within v rámci referencereferenčních range
Draslík Potassium
Může se mírněslightly zvýšit, ale měl by May increase but should remain zůstat hodnot within v rámci referencereferenčních range
Močovina Urea
Může se mírněslightly zvýšit, ale měl by May increase but should remain within v rámci referencereferenčních range zůstat hodnot
Kreatinin Creatinine
May increase but should remain Může se mírněslightly zvýšit, ale měl by within v rámci referencereferenčních range zůstat hodnot
May decrease slightly but should remain Počet červeRed Blood Cells Může mírně poklesnout, ale měl by within v rámci referencereferenčních range ných krvinek zůstat hodnot
4
55
mean post-aCtH Cortisol (ug/dL)
45
35
25
15
Pacient po 9 měsících Photograph courtesy of Carlos Melian,
5
léčby Vetorylem
DVM, PhD
Following 9 months of treatment with VETORYL 0
14
28
42
84
den DaY 4 5
Očekávané zlepšení klinických příznaků hyperadrenokorticismu První kontrola po 14 dnech4 Opakovaná kontrola po 12 týdnech4 • Majitelé by měli • Po 84 dnech léčby VETORYLEM by Expected Changes in zaznamenat, Clinical Signsže ofpes Hyperadrenocorticism méně pije a méně močí u 80% psů měl být patrný úspěch re-examination at 12 weeks First recheck at 14 days • Zvíře by mělo být méně hladové léčby • Owners should have noticed that the • At day 84 after starting treatment with a zklidňují se i dýchací příznaky • Po této době vykazuje zlepšení dog is drinking less and urinating less VETORYL Capsules, 80% of the dogs were • Dalším příznakem Cushingova aktivity, apetitu, PU/PD a dušnosti • The animal should be less ravenous and considered treatment successes syndromu, který rychle reaguje 81% až 93% psů excessive panting should have decreased • At day 84, the percentage of dogs showing na léčbu, je letargie; již po čtrnácti • V den 84inbylo při appetite, klinickém • Lethargy is another clinical sign of Cushing’s improvements activity, thirst, dnech by si měl majitel všimnout, vyšetření zjištěno zlepšení stavu syndrome that rapidly responds to treatment; urination, and panting ranged from 81% to 93% že zvíře je mnohem aktivnější u 93% psů even at the first 14-day check many owners • In 93% of dogs, improvement in clinical 4
have noticed their dogs are more active
4
assessments were noted at day 84
Podíl psů, u nichž se zlepšily klinické příznaky vzhledem ke dni 04 100%
80%
60%
40%
20%
0
Aktivita (n=33) Apetit (n=57) Dušnost (n=47) Žíznivost (n=76) Den 14 Den 28 Den 42 Den 84
5
6
Nadměrné močení (n=74)
Stav před použitím VETORYLU
čby sících lé
3 mě Stav po LEM VETORY
Stav po 9 měsících léčby VETORYLEM
Lékové interakce
Literatura
Jestliže byl pes dříve léčen mitotanem, funkce jeho nadledvin se snížila. V praxi se ukázalo, že mitotan je nutné minimálně na měsíc vysadit (nebo na takovou dobu, než se začnou vracet příznaky hyperadrenokorticismu) a zahájit léčbu VETORYLEM teprve když je hladina kortizolu po ACTH >250 nmol/l. Nadále se doporučuje funkci nadledvin podrobně sledovat, protože tito pacienti jsou k účinkům trilostanu vnímavější.
(1) Reusch CE (2005). Hyperadrenocorticism. Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6th Ed., Ed SJ Ettinger, EC Feldman pp. 1592-1612.
Při současném podávání trilostanu a diuretik šetřících draslík nebo inhibitorů ACE (tj. léků, které interferují s produkcí aldosteronu), je třeba brát v úvahu zvýšené riziko hyperkalémie. VETORYL Capsules byly podávány současně s řadou různých léků, běžně indikovaných u psů středního věku a seniorů. Nejčastěji se jedná o ochranu před blechami a klíšťaty, vakcinaci, antibiotika, levothyroxin, nesteroidní protizánětlivé léky a kloubní výživu. Podrobný popis léku se nachází v příbalovém letáku, který je součástí poslední strany této brožury.
(2) Sieber-Ruckstuhl NS, Boretti FS, Wenger M, Maser-Gluth C and Reusch CE (2006). Cortisol, aldosterone, cortisol precursor, androgen and endogenous ACTH concentrations in dogs with pituitary-dependant hyperadrenocorticism treated with trilostane. Domestic Animal Endocrinology. 31 (1): 63-75. (3) Wenger M, Sieber-Ruckstuhl NS, Muller C, Reusch CE (2004). Effect of trilostane on serum concentrations of aldosterone, cortisol and potassium in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Am J Vet Res. 65 (9):1245-50. (4) Data on file at Dechra Veterinary Products: US Field Study.
Letargie, PU/PD a dušnost jsou příznaky Cushingova syndromu, které po zahájení léčby trilostanem ustupují nejrychleji. 7
zvýší o 1/3 až ½ a rozdělí na dvě stejná množství po 12 hodinách.
(trilostan) Supresivum kůry nadledvin. Pouze pro perorální použití u psů. VAROVÁNÍ: Pouze na veterinární předpis. POPIS: VETORYL Capsules je dostupný ve třech velikostech (10, 30 a 60 mg) a určený pro perorální aplikaci. Trilostan (4a, 5a-epoxy-17ß-hydroxy-3oxoandrostan-2a-karbonitril) je perorálně účinný syntetický steroidní analog, který selektivně inhibuje 3ß-hydroxysteroiddehydrogenázu v kůře nadledvin. Inhibuje tak konverzi pregnenolonu na progesteron. Tím je inhibována produkce glukokortikoidů a v menší míře též mineralokortikoidů a pohlavních hormonů. Hladina steroidních prekurzorů se zvyšuje. Strukturní vzorec je:
Dlouhodobé sledování Jakmile se dosáhne optimálního dávkování VETORYLU, kontroluje se pacient za 30 dní, 90 dní a dále každé 3 měsíce. Tyto kontroly by měly obnášet minimálně zjištění anamnézy, klinické vyšetření, ACTH stimulační test (4-6 hodin po podání dávky Vetorylu) a biochemické vyšetření krve (se zvláštním zřetelem na elektrolyty a jaterní a ledvinovou funkci). Výsledek ACTH stimulačního testu <40 nmol/l společně s elektrolytovými abnormalitami nebo i bez nich mohou předznamenávat vznik klinických příznaků hypoadrenokorticismu. V ideálním případě jsou klinické příznaky zlepšené a hladina kortizolu po aplikaci ACTH je 40-250 nmol/l. Jestliže je hladina kortizolu po aplikaci ACTH <40 nmol/l nebo pokud dojde k elektrolytové nerovnováze typické pro hypoadrenokorticismus (hyperkalémie a hyponatrémie) je třeba podávání VETORYLU dočasně vysadit, dokud se znovu neobjeví klinické příznaky hyperadrenokorticismu a normalizují se výsledky testu 40-250 nmol/l. Poté je možné VETORYL Capsules znovu nasadit v nižší dávce. Majitel musí být poučen, aby při výskytu nežádoucích reakcích nebo při nečekaném vývoji situace okamžitě přerušil terapii a kontaktoval svého veterináře. KONTRAINDIKACE: Použití VETORYLU je kontraindikováno u pacientů s příznaky hypersenzitivity na trilostan.
INDIKACE: VETORYL Capsules je určený pro léčbu hypofyzárního hyperadrenokorticismu a hyperadrenokorticismu vyvolaného tumorem kůry nadledvin u psů.
Nepoužívat VETORYL Capsules u pacientů s primární jaterní nebo ledvinovou nedostatečností.
DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: Klient by měl spolu s receptem vždy obdržet příslušný informační leták. Počáteční dávka při léčbě hyperadrenokorticismu je 2,2 – 6,7 mg/kg jednou denně. Velikost dávky se řídí tělesnou hmotností a dostupnými velikostmi tablet (viz Tabulka 1). VETORYL Capsules se podávají s krmivem.
VAROVÁNÍ: V případě předávkování může být nezbytná symptomatická léčba hypoadrenokorticismu kortikoidy, mineralokortikoidy a intravenózními roztoky.
Tabulka 1: Počáteční dávka Hmotnostní rozmezí (kg)
Počáteční dávka (mg) jednou denně
≥1,7 až <4,5
10
≥4,5 až <10
30
≥10 až <20
60
≥20 až <40
120 (2x60)
≥40 až <60*
180 (3x60)
*Psům nad 60 kg by měla být aplikována vhodná kombinace kapslí. Přibližně po 10-14 dnech aplikace této dávky proveďte klinické vyšetření a ACTH stimulační test za 4-6 hodin po podání každodenní dávky. Jestliže jsou výsledky klinického vyšetření uspokojivé, řiďte se podle Tabulky 2. Tabulka 2: Postup na základě vyšetření po 10‑14 dnech léčby Hladina kortizolu po podání ACTH (nmol/l)
Postup
<40
Ukončit léčbu a začít znovu s nižší dávkou
40 až 150
Pokračovat ve stejném dávkování
>150 až 250
1.možnost: Pokračovat v dosavadním dávkování, pokud jsou zvládnuty klinické příznaky 2.možnost: Pokud klinické příznaky hyperadrenokorticismu přetrvávají, zvýšit dávku*
>250
Zvýšit dávku
*Pomalé zvyšování dávky je dosaženo vhodnou kombinací kapslí různých velikostí. Nezbytná je individuální úprava dávkování a sledování pacienta. Vyšetření a ACTH stimulační test se provádí 10‑14 dní po každé změně dávkování. Opatrnosti je třeba během zvyšování dávky, kdy je nutné kontrolovat klinické příznaky a koncentraci elektrolytů v séru. Lék se obvykle podává jednou denně. Jestliže však potlačení klinických příznaků nevydrží po celý den, je možné dávku rozdělit na dvě. Při přechodu na podávání dvakrát denně se celková denní dávka
Nepoužívat u březích fen. U laboratorních zvířat byly prokázány teratogenní účinky trilostanu a časné potraty.
Pozornost je nutné věnovat souběžnému podávání inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE), protože oba léky snižují hladinu aldosteronu a jejich účinek může být aditivní. Mohou tak narušit pacientovu schopnost udržet elektrolytovou rovnováhu, krevní objem a perfuzi ledvin. Společně s VETORYLEM nelze používat diuretika šetřící draslík (např. spironolakton), protože oba inhibují aldosteron a zvyšují tak pravděpodobnost vzniku hyperkalémie. VAROVÁNÍ PRO MAJITELE: Uchovávejte mimo dosah dětí. Lék není určen k humánní aplikaci. Po manipulaci si umyjte ruce. Nevysypávejte obsah kapslí a nesnažte se kapsle dělit. Nemanipulujte s kapslemi během gravidity, nebo pokud se pokoušíte otěhotnět. Trilostan způsoboval u laboratorních zvířat časnou odúmrť plodů a teratogenní změny. Náhodné požití kapsle ihned konzultujte s lékařem a vezměte s sebou označenou lékovku. VÝSTRAHA: K hypoadrenokorticismu může dojít při jakékoli dávce VETORYL Capsules. V některých případech může trvat návrat funkce nadledvin měsíce a ojediněle není jejich adekvátní funkce dosaženo nikdy. U nízkého procenta psů může během prvních 10 dní léčby vzniknout syndrom vysazení kortikoidů. Je to následek rychlého poklesu glukokortikoidů v cirkulaci. Klinické příznaky zahrnují slabost, letargii, anorexii a hubnutí. Tyto příznaky je nutné odlišit od časné Addisonské krize pomocí stanovení hladiny elektrolytů v séru a ACTH stimulačního testu. Syndrom poklesu kortikoidů se řeší vysazením VETORYLU a novým zahájení léčby s nižší dávkou. Délka vysazení VETORYLU závisí na závažnosti klinických příznaků. Mitotan (o,p´-DDD) snižuje funkci nadledvin. Podle zahraničních zkušeností musí být mezi ukončením léčby mitotanem a zahájením podávání VETORYLU dodržen odstup alespoň jeden měsíc. Je nezbytné vyčkat nejen návratu klinických příznaků hyperadrenokorticismu, ale také zvýšení postACTH hodnoty kortizolu v séru na >250 nmol/l. Funkci nadledvin je nutné pečlivě střežit, protože psi, kteří byli již léčení mitotanem, jsou k účinkům trilostanu vnímavější.
nekróza/ruptura kůry nadledvin (2 případy) a hypoadrenokorticismus (2 případy). Jeden pes náhle uhynul asi týden po zahájení léčby trilostanem na nekrózu kůry nadledvin. Druhý případ nekrózy nastal asi po šesti týdnech léčby a měl za následek rupturu kůry. Tento pes dobře zareagoval na vysazení trilostanu a podpůrnou léčbu. Hypoadrenokorticismus se v průběhu studie vyvinul u dvou psů. Objevily se u nich typické klinické příznaky (letargie, anorexie, kolaps). Jejich hodnoty kortizolu po podání ACTH byly ≤8,5 nmol/l. Oba psi zareagovali na přerušení podávání trilostanu a podpůrnou léčbu. Jeden pes vyžadoval nadále léčbu hypoadrenokorticismu (glukokortikoidy a mineralokortikoidy). Další nežádoucí reakce byly pozorovány u 93 psů. Nejčastěji se jednalo o průjem (31 psů), letargii (30 psů), inapetenci/anorexii (27 psů), zvracení (28 psů), pohybové příznaky (slabost, zhoršení degenerativního kloubního onemocnění) (25 psů), infekce močových cest/hematurie (17 psů), třes (10 psů), otitis externa (8 psů), respirační příznaky (kašel, dušnost) (7 psů) a změny na kůži/ srsti (seborea, pruritus) (8 psů). Pět psů bylo během studie utraceno (jeden z důvodu nekrózy nadledvin, která je zmíněna výše, dva psi z důvodu pokračujícího kongestivního selhání srdce, které bylo přítomno již před léčbou, jeden z důvodu progresívních nervových příznaků a jeden pes z důvodu zhoršování kognitivních funkcí a inkontinence). Kromě dvou psů s adrenální nekrózou a dvou psů s hypoadrenokorticismem byla léčba přerušena ještě u 4 psů s podezřením na nežádoucí reakce na trilostan. Byl jimi kolaps, letargie, nechutenství a třes. Hematologické vyšetření, provedené před a po zahájení léčby, prokázalo statisticky významný (p<0,005) pokles v krajních hodnotách červené krevní řady (Hk, Hb a RBC). Průměry těchto parametrů však zůstaly v rámci referenčního rozmezí. Přibližně u 10% psů byla zvýšená hladina močoviny (≥6,64 mmol/l) bez současného zvýšení hladiny kreatininu. Tito psi byli klinicky bez příznaků. V dlouhodobém sledování byly vedlejší příznaky podobné jako v krátkodobé studii. Častěji se vyskytovalo zvracení, průjem a všeobecné gastrointestinální příznaky. Byla zaznamenána také letargie, inapetence/anorexie, srdeční šelest, kardiopulmonální příznaky, poruchy močení/ inkontinence, infekce močových cest nebo obecně urogenitálního traktu a nervové příznaky. Během dlouhodobého sledování bylo zaznamenáno 14 úhynů, z nichž 3 mohly mít souvislost s podáváním trilostanu. Ve dvou terénních studiích provedených v UK (n=75) byly nejčastějšími příznaky zvracení, letargie, průjem a anorexie. Dále se vyskytlo: noční pomočování, rohovkový vřed, kašel, perzistentní estrus, výtok z pochvy a otok vulvy u sterilizovaných fen, hypoadrenokorticismus, elektrolytová nerovnováha (zvýšení hladiny draslíku se současným snížením sodíku nebo samostatně), kolaps a křeče, třes, svalové záškuby, zácpa, svědivost, nabývání hmotnosti nebo hubnutí. Jeden ze psů uhynul na kongestivní srdeční selhání a druhý na plicní tromboembolismus. Tři psi byli během studie utraceni. U dvou psů bylo zjištěno ledvinové selhání a u dalšího se zhoršila artritida a nechutenství. Za dlouhodobého sledování v britské terénní studii byly zaznamenány následující nežádoucí reakce: Addisonské epizody (synkopy, tremor, slabost a zvracení), Addisonské krize nebo renální selhání (azotemie, zvracení, dehydratace a kolaps), chronický intermitentní vaginální výtok, hemorhagický průjem, občasné zvracení a distální edémy končetin. Příznaky hypoadrenokorticismu byly obvykle po vysazení léku reverzibilní, někdy však přetrvávaly. U jednoho pacienta přetrvával hypoadrenokorticismus rok po vysazení VETORYL Capsules. Pět úhynů zaznamenaných v dlouhodobé studii bylo zřejmě spojeno s podávání VETORYL Capsules. Patřily mezi ně případy euthanázie z důvodu selhání ledvin, Adissonské krize, hemorhagického průjmu a hemorhagické gastroenteritidy.
NEŽÁDOUCÍ REAKCE: Nejčastější nežádoucí reakcí je nechutenství či snížený příjem potravy, zvracení, apatie/skleslost, průjem a slabost. Méně často se objevují vážnější příznaky včetně výrazné deprese, průjmu s krví, kolapsu, Addisonské krize nebo nekrózy či ruptury kůry nadledvin, které mohou končit smrtí.
Zkušenosti z použití léku v zahraničí: Následující skutečnosti byly příležitostně zaznamenány při používání léku VETORYL Capsules na zahraničních trzích. K nejzávažnějším případům patřil úhyn, nekróza kůry nadledvin, hypoadrenokorticismus (porucha rovnováhy elektrolytů, slabost, kolaps, anorexie, letargie, zvracení, průjem a azotemie), syndrom vysazení kortikoidů (slabost, letargie, anorexie a hubnutí). Z dalších nežádoucích účinků se vyskytlo selhání ledvin, diabetes mellitus, pankreatitida, autoimunitní hemolytická anémie, zvracení, průjem, anorexie, kožní lékové reakce (vyrážka, erytemtózní kožní erupce), paréza pánevních končetin, křeče, nervové příznaky v důsledku růstu makroadenomu, ulcerace v dutině ústní a svalový třes.
V terénní studii v USA, která zahrnovala 107 psů, byly nejvážnějšími nežádoucími účinky
Kopie Bezpečnostního listu lze vyžádat u společnosti DECHRA.
Užívání VETORYL Capsules nemá vliv na samotný nádor nadledvin. U vhodných kandidátů by mělo být uváženo chirurgické řešení. Bezpečnost léku nebyla ověřena u kojících fen a u chovných samců.
INFORMACE PRO MAJITELE PSŮ: Majitel musí být informován, že k nejčastějším nežádoucím reakcím patří: neočekávané snížení chuti k jídlu, zvracení, průjem nebo letargie. Spolu s receptem obdrží informační leták pro majitele. Dále je majiteli upřesněno, že úspěšná léčba hyperadrenokorticismu se projeví upravením polyfágie, polyurie polydipsie. Závažné vedlejší reakce užívání tohoto léku se mohou objevit náhle a vzácně mohou mít za následek smrt (viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE). Majitel musí být poučen, aby při známkách intolerance ihned lék vysadil a bez prodlení kontaktoval svého veterináře. Majitel je poučen o důležitosti pravidelného vyšetření v průběhu terapie VETORYL Capsules. KLINICKÁ FARMAKOLOGIE: Absorpce trilostanu se zvyšuje při podání současně s potravou. U zdravých psů dosáhne plazmatická koncentrace trilostanu svého maxima za 1,5 hodiny. Na bazální hladinu poklesne za 12 hodin, existuje však velká individuální variabilita. Trilostan ani jeho metabolity se nekumulují. ÚČINNOST: Rozsáhlá studie v USA zahrnovala 93 psů s hyperadrenokorticismem a následně proběhla studie v UK, zahrnující 30 psů s hyperadrenokorticismem. Výsledky těchto studií dokládají, že léčba VETORYLEM vede ke zlepšení klinických příznaků (menší žíznivost, snížení frekvence močení, slabší dušnost a úprava apetitu i aktivity). U většiny případů se po 14 dnech léčby upravila hladina post-ACTH kortizolu v ACTH stimulačním testu. Do uvedených studií bylo zahrnuto také 10 psů s primárním hyperadrenokorticismem v důsledku tumoru nadledvin, nebo se současným tumorem nadledvin a hypofýzy. V těchto případech nevedla léčba ke klinické, biochemické nebo endokrinní odezvě, jak tomu bylo u hypofyzárního hyperadrenokorticismu. BEZPEČNOST: V laboratorním testu byl lék VETORYL Capsules aplikován zdravým bíglům ve věku 6 měsíců. Psi byli rozdělení do 4 skupin po osmi jedincích. První skupině byly podávány prázdné kapsle a dalším skupinám 1x, 3x a 5x násobek maximální počáteční dávky 6,7mg/kg dvakrát denně po dobu 90 dní. Tři zvířata ze třetí skupiny, která dostávala 3x základní dávku (20,1mg/kg 2xd) a pět zvířat ze čtvrté skupiny, která dostávala 5x základní dávku (33,5mg/kg 2xd), uhynulo mezi 23. a 46. dnem aplikace. Rozvinuly se u nich následující příznaky (jeden nebo více současně): nechutenství, pokles aktivity, ztráta hmotnosti, dehydratace, řídká stolice, mírný svalový třes, průjem, laterální poloha a nejistá chůze. Při vyšetření krve byla zjištěna hyponatrémie, hyperkalémie a azotemie, provázející Addisonskou krizi. Při postmortálním vyšetření byla nalezena epiteliální nekróza a cystická dilatace duodenálních krypt, žaludeční krvácení, krvácení do thymu, axiální trombóza, zánět ledvinové pánvičky a močového měchýře a pneumonie. U všech psů, kterým byl podáván VETORYL Capsules se snížila post-ACTH hladina kortizolu v ACTH stimulačním testu. U psů ve skupinách, které dostávaly 3x a 5x základní dávku, došlo ke snížení aktivity. Psi s pětinásobkem základní dávky měli nižší hmotnostní přírůstky. Skupiny s troj- a pětinásobkem základní dávky vykazovali ve srovnání s kontrolní skupinou snížení hladiny sodíku, albuminu, celkové bílkoviny a cholesterolu. Ve skupině s pětinásobkem základní dávky došlo ve srovnání s kontrolní skupinou k poklesu středního objemu erytrocytu. Bylo zaznamenáno zvýšení hladiny amylázy přímo úměrné velikosti dávky. Na dávce byla také závislá míra hypertrofie kůry nadledvin při postmortálním vyšetření. SKLADOVÁNÍ: Skladujte při stálé pokojové teplotě 25°C. Tolerované jsou odchylky mezi 15°-30°C. BALENÍ: VETORYL Capsules je vyráběn ve velikosti 10, 30 a 60mg. Kapsle jsou balené v blistrech po 10 a v jednom balení jsou 3 blistry. VETORYL Capsules 10 mg: NDC 17033-110-30 VETORYL Capsules 30 mg: NDC 17033-130-30 VETORYL Capsules 60 mg: NDC 17033-160-30 NADA 141-291, Schváleno FDA. Distributor: Dechra Veterinary Products 7015 College Boulevard Suite 525 Overland Park, KS 66211 VETORYL je chráněná obchorní známka společnosti Dechra Ltd. © 2009, Dechra Ltd. Greco DS, Behrend EN (1995) Corticosteroid withdrawal syndrome. In: Kirk’s Current Veterinary Therapy XII; Bonagura, J.(ed); WB Saunders, Philadelphia PA: pp 413-5. 1
