G A Y N Tanulási paradigmák rágcsálókban A D kognitív zavarok modellezésére É G E Gyertyán István S I S Á T A T K O Richter Gedeon NyRt.
A magatartás modellezése, neurokémiája és gyógyszeres befolyásolása Preklinikai és klinikai neuropszichofarmakológia és pszichofarmakogenetika. Dr. Bagdy György
Kognitív zavarok kezelése
G A Y N A
• mi a klinikai célpont? – a kognitív zavar nem betegség, hanem tünet – demencia (Alzheimer kór, AD)
• választás:
D É
– disease modifying (a patomechanizmust befolyásoljuk) betegségmodell kell
pl. AD: transzgenikus állat, kolinerg lézió, β-amyloid adagolás
G E
– symptomatic (nem sérült, kompenzáló kognitív mechanizmusok aktiválása) tünetmodell kell
• ha szimptomatikus javítás a cél, akkor a (közép)súlyos demencia kiesik
S I
– mild cognitive impairment (MCI) ill. korai AD
• bővíthető a target indikációk köre (betegségek melyekben a gondolkodás zavara áll fenn)
– – – – –
S Á T A
skizofrénia (CIAS) ADHD OCD ASD Parkinson kór
T K
• eltérő a kognitív zavar mintázata
O
pl. skizofrénia: MATRICS
G A Y N A
ADAS-Cog
O
T K
S Á T A
1. (verbal) working memory 2. semantic memory 3. procedural/executive function 4. visuospatial/executive 5. executive (planning) 6. episodic memory 7. working memory/attention 8. language 9. language 10. language 11. language
S I
G E
D É
G A Y N A
Millan et al., 2012, Nature Reviews | Drug Discovery
O
T K
S Á T A
26,5 (17,5)
19
20,5
17,5
D É
G E
S I
17,5 19 29,5 23,5 19 17 17 11,5 6,5 19 21
12,5
14
18,5
14
20,5
9
15
13,5
G A Y N A
Modellezési kihívások - 1 • eltérő terminológia:
– klinika: explicit (deklaratív) – implicit (procedurális) memória epizodikus – szemantikus dysexecutive syndrome – állat: appetitive – aversive learning spatial – non spatial learning associative learning (contextual, cue-related) recognition task
S Á T A
S I
G E
working – reference memory short term – long term memory
O
T K
D É
G A Y N A
Kognitív funkciók rágcsálómodelljei working memory
Y-maze spontán alternáció
spatial learning & memory
Morris water-maze water-labirynth
visual learning & memory
object recognition place recognition
attention & information processing
S Á T A
social memory
G E
S I
fear extinction (aversive learning)
D É
5-CSRTT PPI
fear conditioning
social recognition
executive (problem solving &reasoning) attentional set shifting executive (decision making)
rat gambling
impulsivity (response inhibition)
delayed discounting
O
T K
procedural
rotarod learning
G A Y N A
Kognitív funkciók rágcsálómodelljei
Y-maze spontán alternáció radial arm maze hole-board
working memory
O
T K
S Á T A
S I
G E
D É
G A Y N A
Kognitív funkciók rágcsálómodelljei working memory
Y-maze spontán alternáció
spatial learning & memory
Morris water-maze water-labirynth
visual learning & memory
object recognition place recognition
attention & information processing
S Á T A
social memory
G E
S I
fear extinction (aversive learning)
D É
5-CSRTT PPI
fear conditioning
social recognition
executive (problem solving &reasoning) attentional set shifting executive (decision making)
rat gambling
impulsivity (response inhibition)
delayed discounting
O
T K
procedural
rotarod learning
G A Y N A
Kognitív funkciók rágcsálómodelljei working memory
Y-maze spontán alternáció
spatial learning & memory
Morris water-maze water-labirynth
visual learning & memory
novel object recognition place recognition
attention & information processing
S Á T A
social memory
G E
S I
fear extinction (aversive learning)
D É
5-CSRTT PPI
fear conditioning
social recognition
executive (problem solving &reasoning) attentional set shifting executive (decision making)
rat gambling
impulsivity (response inhibition)
delayed discounting
O
T K
procedural
rotarod learning
G A Y N A
Kognitív funkciók rágcsálómodelljei working memory
Y-maze spontán alternáció
spatial learning & memory
Morris water-maze water-labirynth
visual learning & memory
object recognition place recognition
attention & information processing hind nose-poke
S I
G E
pellet dispenser(s)
fear extinction (aversive learning) modules
S Á T A
social memory
(audio element)
D É
5-CSRTT PPI
fear conditioning Szenzoros szűrőmechanizmus: a prepulzus inhibíció (PPI)
social recognition egé egészsé szséges
pulse
válasz
executive (problem solving &reasoning) attentional set shifting executive (decision making)
T K
impulsivity (response front nose-poke module
O
procedural
house light inhibition)
R
pulse
rat gambling prepulse
válasz r
<150ms
skizofré skizofrén
delayed discounting pulse
prepulse
válasz R
rotarod learning <150ms
szenzoros szűrőrendszer
G A Y N A
Decreased stimulus duration (SD) paradigm SD ↓ from 1 to 0.5 s
attention load ↑
correct% ↓ (c.a. 10%) Start
new ITI starts
D É
Intertrial interval (ITI) 5 s
G E
Premature answer Nosepoke to magazine
S Á T A
Pellet delivered to magazine
T K
Time out /darkness/ (5s)
S I
new ITI starts
Stimulus presented 1 s + Limited hold (light is not on but answer still accdepted 5 s
Incorrect answer
Correct answer
Omission
Increased ITI paradigm (ITI paradigm)
O
ITI ↑ from 5 to 10 s
impulsivity load ↑
premature% ↑ (c.a. 45%)
G A Y N A
Kognitív funkciók rágcsálómodelljei working memory
Y-maze spontán alternáció
spatial learning & memory
Morris water-maze water-labirynth
visual learning & memory
Feladat
D É
objectreleváns recognition (szabály) place+recognition
G E
egyszerű diszkrimináció
forgács
attention & information processing összetett diszkrimináció 5-CSRTT forgács megfordítás PPIhomok
S I
intradimenzionális váltás
fear extinction (aversive learning) megfordítás
S Á T A
Wisconsin kártyaválogató teszt
social memory
extradimenzionális váltás megfordítás
Dimenzió
polisztirol
homok
homok
citrom
fahéj
forgács
citrom
fahéj
gyöngyök
menta
paprika
menta
paprika
tealevél
papírcafatok
tealevél
papírcafatok
feargyöngyök conditioning hungarocell gyömbér
irreleváns
vanilia
social recognition vanilia gyömbér
executive (problem solving &reasoning) attentional set shifting executive (decision making)
rat gambling
impulsivity (response inhibition)
delayed discounting
O
T K
procedural
rotarod learning
G A Y N A
Kognitív funkciók rágcsálómodelljei
skizofrének
Y-maze spontán alternáció
working memory
Morris water-maze parkinsonosok
spatial learning & memory
water-labirynth visual learning & memory
G E
OCD betegek
attention & information processing
S I
fear extinction (aversive learning)
S Á T A
social memory
D É
object recognition place recognition 5-CSRTT PPI
fear conditioning
social recognition korai alzheimeresek
executive (problem solving &reasoning) attentional set shifting executive (decision making)
rat gambling
impulsivity (response inhibition)
delayed discounting
O
T K
procedural
rotarod learning
G A Y N A
Rat Gambling Test A
D
B C
O
T K
S Á T A
S I
G E
D É
222 sec 444 sec
12 sec 6 sec
G A Y N A
WCST és IGT • végrehajtó funkciókat mérnek (de nem ugyanazt) • prefrontális kéreghez kötődő funkciók • csökkent teljesítmény („dysexecutive syndrome”): – – – – – –
• • • •
skizofrénia ADHD OCD ASD (Aspergen is!) mild cognitive impairment/korai demencia Parkinson kór
S I
G E
D É
jellemzően endofenotípus premorbid állapotban már detektálható (biomarker) nem érintett rokonokban is megjelenik a deficit a „legjobban árazható” deficit
O
T K
S Á T A
Modellezési kihívások - 2
G A Y N A
• a rágcsáló modellek validitása – predictive validity – face validity – construct validity
• mivel rontunk? – – – – – –
farmakológiai ágens léziók gén expresszió módosítás idős kor feladat nehezítése populáció felosztása
S Á T A
O
G E
– AchE gátlók (donepezil)? – memantin? – nootrópikumok (piracetám)?
S I
• több modell kell
T K
D É
• mivel validáljuk a modellt?
G A Y N A
Gyógyszerkutatási kihívások
Mi legyen a target?? • több évtizedes kutatási terület csekély eredménnyel – AchE gátlók – memantin – nootrópikumok
G E
D É
• irodalom bőséges választékot kínál ...már 30 éve • multi-target megközelítés hozhat javulást
S Á T A
S I
– kombinációk – többes hatású anyagok
O
T K
G A Y N A
Gyógyszerkutatási kihívások
kognítív javító szer keresése (betegségre) illetve kognitív rontó ágens keresése (biztonságfarmakológia, neurotoxicitás) eltérő modelleket igényel javítás • eltérő kognitív funkciók defektesek • ezeket a kognitív funkciókat kell modellezni • gyakran bonyolult paradigmák
O
T K
S Á T A
D É
rontás • nem kívánt mellékhatásra szűrünk • érzékeny, de egyszerű modell kell • általánosan is jellemezheti a kognitív működést
S I
G E
spontán alternáció új tárgyfelismerés, helyfelismerés passzív elkerülés
