G A
Y N A szkizofrénia dopamin elmélete A D É Az antipszichotikumok kutatása G E S I Gyertyán István S Á T A T K O Richter Gedeon NyRt.
Preklinikai és klinikai neuropszichofarmakológia és pszichofarmakogenetika. Dr. Bagdy György
Skizofrénia Pozitív tünetek
Y N Negatív tünetek A D É G E S
• téveszmék • hallucinációk • a formális gondolkodás (és beszéd) zavara • bizarr magatartás • személyiség elvesztése • bizalmatlanság, ellenségesség
K O
A T
I S Á T
G A
• • • • • • •
mozgásszegénység indítékszegénység (avolition) beszédszegénység (alogia) érzelmi elsivárosodás anhedonia szociális visszahúzódás figyelmi zavarok
G A
Skizofrénia Kognitív defektusok • • • • •
D É G
munkamemória (working memory) elvonatkoztatás probléma megoldás irányítatlan asszociatív memória végrehajtó memória (executive memory)
A T
I S Á T
– tervezés – döntés
K O
E S
Y N A
Wisconsin kártyaválogató teszt
G A
Y N A
Skizofrénia Jellegzetességek • • • • • •
D É G
~1 % prevalencia a népességben világszerte férfiakban gyakoribb korai felnıttkorban lép fel (pubertás után) családi halmozódást mutat erıs genetikai meghatározottság szezonalitás (télen – kora tavasszal több születik)
K O
A T
I S Á T
E S
Y Idegrendszeri fejlıdési betegség N A D É G E S I S Á T A T K O
G A
Skizofrénia
• korai, prenatális: agykéreg kialakulásnak idıszakában abnormális neuronális migráció és citoarchitektúra kialakulás terhesség alatti hipoxia/iszkémia vagy vírusfertızés (influenza a 2. trimeszter alatt) • késıi, pubertás alatti: kérgi szinapszisok ritkítása (pruning) hibás
stresszt jelentı életesemény lobbantja be az aktív fázist (a skizofrének különösen stresszérzékenyek)
G A
Y N A
K O
A T
I S Á T
E S
D É G
G A
Csökkent (kék) illetve megnıtt (piros) anyagcsere aktivitású területek egy skizofrén beteg agyában (PET+MRI)
Y N A
K O
A T
I S Á T
E S
D É G
A skizofrénia gyógyszeres kezelése antipszichotikumok
Y N A
G A
D É G
klórpromazin – az elsı pszichofarmakon (véletlen volt)
minden létezı antipszichotikum dopamin D2 receptor antagonista
I S Á T
E S
⇒ a skizofrénia dopamin elmélete: hiperaktivitás a felszálló dopaminerg rendszerben (lásd még amfetamin pszichózis)
K O
A T
G A
Antipszichotikumok klinikai hatékonysága és D2 affinitása
Y N A
K O
A T
I S Á T
E S
D É G
D2 receptor fedettség
K O
A T
I S Á T
E S
D É G
Y N A
G A
G A
Antipszichotikumok
Y N A
Típusosak
- fenotiazinok: klórpromazin, thioridazin, trifluoperazin - butirofenonok: haloperidol - thioxantének: flupenthixol - difenilpiperidinek: pimozid
E S
csak a pozitív tünetekre hatnak
I S Á T
D É G
Mellékhatások: extrapiramidális tünetek (EPS)
A T
disztónia, akatízia (motoros nyugtalanság), parkinzonizmus, tardív diszkinézia
K O
prolaktin szint emelkedés
vegetatív mellékhatások: adrenerg, hisztaminerg, muszkarinerg hatások
(ortosztatikus hipotenzió, szedáció, szájszárazság, obstipáció, stb.)
G A
Antipszichotikumok Atípusosak clozapine risperidone olanzapine ziprasidone quetiapine
I S Á T
aripiprazole amisulpride
K O
A T
E S
Y N A
D É G
D2 – 5-HT2 antagonisták parciális agonista D2/D3 antagonista
nincs vagy csekély EPS, negatív tünetekre is hatnak
G A
Y N A
K O
A T
I S Á T
E S
D É G
Prefrontális DA hiány D1 receptorok hipostimulációja Negatív tünetek & kognitív romlás
K O
A T
I S Á T
G A
Y N A
E S
Szubkortikális DA túlsúly D2 receptorok hiperstimulációja Pozitív tünetek
D É G
Az antipszichotikumok hatásainak állatkísérletes vizsgálatai • apomorfinnal kiváltott sztereotíp viselkedés • amfetamin indukált hiperlokomoció
I S Á T
E S
• kondicionált elkerülés gátlása • katalepszia
K O
A T
G A
Y N A
D É G
• amfetamin (/fenciklidin) indukált pre-pulzus inhibíció gátlása • fenciklidinnel kiváltott társas érdektelenség (social withdrawal)
G A
Y N A
K O
A T
I S Á T
E S
D É G
G A
A skizofrénia glutaminsav elmélete
Y N A
• fenciklidin (PCP), egy potens nem kompetitív NMDA receptor antagonista emberben pszichózist okoz, pozitív és negatív tüneteket egyaránt
D É G
• ismételt adagolása után kortikális dopamin hiány lépett fel majmokban a negatív tünetek megjelenésével együtt
I S Á T
E S
• állatokban a PCP tünetei egyaránt modellezik a skizofrénia pozitív (hiperlokomóció) és negatív tüneteit (társas érdektelenség)
A T
• egyszeri dózisú PCP dopamin felszabadulást idéz elı a mezolimbikus – mezokortikális dopaminerg pályákon
K O
G A
Glutamáterg-dopaminerg kölcsönhatások a prefrontális kéregben és a bazális ganglionokban
Y N A
K O
A T
I S Á T
E S
D É G
A skizofrénia glutaminsav elmélete
G A
Y N A
• a PCP nem a dopaminerg pályák eredési helyén hat, hanem valószínőleg a kéregben
D É G
• glutamáterg deficit a kéregben az elsıdleges esemény, amely dopaminerg hipoaktivitáshoz vezet a mezokortikális rendszerben és hiperaktivitáshoz a mezolimbikus rendszerben
I S Á T
E S
• új trend: glicin agonisták fejlesztése (D-cikloszerin adjuváns terápiaként hatékony volt a negatív tünetekre)
A T
• új trend vagy fordulat? A dopamine korszak vége?
K O
LY2140023, egy metabotróp glutaminsav receptor 2/3 agonista hatékony volt a skizofrénia pozitív és negatív tüneteire is az elsı klinikai vizsgálatban.
Szintézis
G A
Y N A
• fejlıdési zavar (migráció majd pruning)⇒ abnormális kortex (temporális, frontális)
D É G
⇒ kognitív zavarok, premorbid tünetek a személyiségben ⇒ nem elég glutamáterg output a bazális ganglionoknak
E S
⇒ hipodopaminerg állapot a mezokrtikális rendszerben ⇒ hiperdopaminerg állapot a ventrális striátumban
I S Á T
⇒ pozitív tünetek belobbannak pubertás után
• gyógyszeres kezelés ⇒ pozitív tünetek enyhülnek, de EPS léphet fel • reziduális fázis, de a háttérben a negatív tünetegyüttes erısödik (ezt az atípusos szerek némileg elnyomhatják) és a krónikus szakaszba lép a betegség
A T
Unmet need: a negatív és a kognitív tünetekre ható gyógyszer
K O
