Sztereokémia Történet 1874 – van’t Hoff (holland), Le Bel (francia): a szénatom tetraéderes 1901 – van’t Hoff – Nobel-díj
A limonén egyik enantiomerje citromillatú, a másik narancsillatú
Contergan (Thalidomide) O H
O
O H
N
N
O
O
R-enantiomer (nyugtató, altató hatású)
S-enantiomer (teratogén)
HN
biológiai körülmények között racemizálódik!
O N H
1
IZOMÉRIA TÍPUSAI ÖSSZEFOGLALÁS Két vegyület azonos összegképletű
Tökéletesen fedésbe hozható szerkezetek? igen azonos szerkezetek
nem izomer szerkezetek ? 2
Konnektivitás különböző? igen
nem
Konstitúciós izoméria
Sztereoizomerek Kapcsolatuk: mint tárgy és nem fedésbe hozható tükörképe? igen
nem
Enantiomerek
Diasztereomerek
Egyszeres kötés körüli rotációval fedésbe hozhatók? igen Konformációs enantiomerek
nem Konfigurációs enantiomerek
Egyszeres kötés körüli rotációval fedésbe hozhatók? igen Konformációs diasztereomerek
nem Konfigurációs diasztereomerek 3
Sztereoizomerek: konfigurációs és konformációs sztereoizomerek
Konfigurációs izomerek
Ugyanaz a váz, konnektivitás, de eltérő térbeli elrendeződés [valamilyen szimmetria-rendezőhöz való viszony] nem alakíthatók egymásba kovalens kötés elszakítása és újraképződése nélkül
- cisz-transz; E-Z; geometriai izomerek - optikai izoméria (kiralitás) 4
Királis molekulák a kiralitást létrehozó szerkezeti elemek elrendeződése egy központra vonatkoztatható centrális kiralitás, aszimmetria centrum (leggyakoribb), „stereogenic center”
egy X centrális atomhoz négy különböző ligandum kapcsolódik, a tükörképek nem hozhatók fedésbe, a két konfigurációs izomer neve: enantiomerek
5
Szimmetriaelemek - Szimmetria sík (tükörsík)
(δ)
a tárgyat két olyan félre bontja, amelyek egymás tükörképei
-Szimmetriatengely (Cn) a ~ körüli elforgatással a tárgy fedésbe hozható önmagával
Azok a molekulák, amelyek szimmetria síkkal rendelkeznek, akirálisak. 6
7
Kiralitás - Mikor királis egy molekula? – Ha tükörképével nem hozható fedésbe. A kiralitás szimmetriafeltétele: tükrözési szimmetriatengely hiánya Szimmeriaelemek: -szimmetriasík (σ): a molekulát két olyan félre bontja, melyek pontos tükörképei egymásnak. (Szimmetriasíkot tartalmazó molekula akirális, de a sík hiánya nem okoz kiralitást.) -n-ed rendű forgási szimmetriatengely (Cn): a molekulát a tengely körül 360o/n szöggel elforgatva az eredetitől megkülönbözhetetlen molekulát kapunk
8
-szimmetriacentrum: a molekula bármely elemét a szimmetriacentrummal összekötve és az ellenkező irányba azonos távolságra meghosszabbítva azonos elemhez jutunk (Szimmetriacentrumot tartalmazó molekula akirális, de hiánya nem okoz kiralitást.) -n-ed rendű tükrözési szimmetriatengely (Sn): a molekulát 360o/n szöggel elforgatva és a tengelyre merőleges síkra tükrözve az eredetitől megkülönbözhetetlen molekulát kapunk (Tükrözési szimmetriatengelyt tartalmazó molekula akirális, hiányában a molekula királis.)
9
10
11
12
a C e d b
a C e b d
R
S
Az aszimmetria centrum szubsztituenseinek rangsora alapján (a>b>d>e) meghatározható az abszolút konfiguráció
13
Enantiomerek azonos kémiai és fizikai tulajdonságok, kivéve: - királis molekulákkal való kölcsönhatás (kéz/kesztyű) - a polarizált fény síkjának elforgatási iránya racém forma: 50-50% elegykristály (op. azonos) konglomerátum (op. kisebb) racemát: 50-50% molekulavegyület (op. nagyobb vagy kisebb) enantiomerek egyéb keverékeit az ún. „enantiomeric excess” (ee, értékkel jellemezzük (l. még sztereoszelektivitás)
(R) - (S) ee = 100% (R) + (S) 14
Enantiomerek •akirális körülmények között megegyező fizikai és kémiai tulajdonságok •enantiomerek közötti 3 fő kölcsönhatás: elegykristály képzés konglomerátum képzés molekulavegyület képzés Elegykristály •véletlenszerűen tartalmazza mindkét enantiomert •a tiszta enantiomerek és az enantiomer keverékek tulajdonságai azonosak Konglomerátum •csak az egyik vagy a másik enantiomert tartalmazza •az enantiomerek mechanikusan is elkülöníthetők egymástól Molekulavegyület •a két enantiomer a kristályban 1:1 arányban fordul elő (racém elegy) •a racém elegy és az enantiomerek olvadáspontja különböző
15
16
Több aszimmetria centrumot tartalmazó vegyületek lehetséges sztereoizomerjeinek száma:
2n A nem enantioméria viszonyban álló sztereoizomerek: diasztereomerek Megjegyzés: ha az n db aszimmetria centrum között vannak azonosak, a független sztereoizomerek száma < 2n mezo-forma: nem királis
17
1 sztereocentrumot tartalmazó molekula mindig királis, de jelenléte sem nem elégséges sem nem szükséges feltétele a kiralitásnak! Nem elégséges: több sztereogén centrumot tartalmazó molekula lehet akirális Példa: HO H
H OH CH3
CH3
H OH
H3C
CH3
HO H
180o forgatás
HO H CH3
CH3
H OH
mezo-2,3-butándiol tükörképi párok fedésbe hozhatók - akirális H OH
HO H CH3
CH3 HO H
(2R,3R)-2,3-butándiol
H3C
CH3
H OH
(2S,3S)-2,3-butándiol
H HO CH3
H OH CH3
18
Nem minden olyan molekula királis, amely aszimmetria centrumokkal rendelkezik Nem minden királis molekula rendelkezik aszimmetria centrummal axiális kiralitás planáris kiralitás
1,3-diszubsztituált allén spirovegyületek körében
19
Sztereogén centrum jelenléte sem nem elégséges sem nem szükséges feltétele a kiralitásnak! Nem szükséges: például axiális kiralitás, planáris kiralitás Axiális kiralitás: A kiralitás az atomok egy tengely körüli elrendeződésének következménye. Allének kiralitása:
H C Cl
C C H Cl
H C Cl
H C C Cl
Planáris kiralitás: A kiralitás az atomok egy sík körüli elhelyezkedésének következménye. COOH
COOH
OC OC Cr OC CH3
CO Cr CH3
CO CO
Helikális kiralitás: Csavarvonal (spirális) szerkezetű molekulák. Pl.: DNS kettős hélixe, polipeptidek kettős α-hélixe 20
Királis molekulák keletkezése Királis vegyület előállítása akirális vegyületből gyakran racém elegyet eredményez (kivéve aszimmetrikus szintézis) Racemát: A két enantiomer ekvimoláris elegye Példa:
CH3 CH2 C O bután-2-on
CH3
H H
Ni
* CH3 CH2 CH
CH3
OH (±)-bután-2-ol racemát
Megoldás: - Rezolválás (Racém elegyek szétválasztása optikailag aktív komponenseikre) - Aszimmetrikus szintézis (Olyan speciális módon végrehajtott szintézis, mely során az egyik sztereoizomer nagyobb mennyiségben képződik.) 21
Prokiralitás, „topicitás” Azonos konstitúciójú atomok, vagy atomcsoportok térszerkezeti viszonyainak jellemzésére a prokiralitás fogalma használatos. Két atom, vagy atomcsoport homotóp, enantiotóp, illetve diasztereotóp viszonyban lehet egymással. Homotóp csoportoknak nevezzük azokat a csoportokat, amelyek a molekula létező Cn tengelyén (forgási szimmetriatengely) végzett tükrözéssel (elforgatással) kicserélhetők egymással. A homotóp csoportok kémiailag ekvivalensek, és mind akirális, mind királis környezetben egy NMR jelet szolgáltatnak. Enantiotóp csoportoknak nevezzük azokat a csoportokat, amelyek a molekula létező Sn tengelyén (tükrözési szimmetriatengely) végzett elforgatással és tükrözéssel kicserélhetők egymással. Az enantiotóp csoportok akirális (szimmetrikus) közegben nem mutatnak kémiai nonekvivalenciát, és egy jelet szolgáltatnak. Királis (aszimmetrikus) környezetben viszont kémiailag nem ekvivalensek, és külön NMR jelet szolgáltatnak. Diasztereotóp csoportoknak nevezzük azokat a csoportokat, amelyek a molekula egyetlen szimmetriaelemén végzett tükrözéssel sem cserélhetők ki egymással. A diasztereotóp csoportok kémiailag nem ekvivalensek (akirális környezetben sem), és külön NMR jelet szolgáltatnak. 22
Homotóp csoportok (homotopic groups) Z csoporttal való csere azonos termékhez vezet. Homotóp csoportokat tartalmazó atom nem prokirális.
H
H H Z
H H
Me
H Z H
Me
Me
azonosak Enantiotóp csoportok különböző atomokon (enantiotopic groups around different atoms) Z akirális csoporttal való csere enantiomer párhoz vezet. Szimmetrikus környezetben azonosan viselkednek, aszimmetrikus környezetben eltérően viselkedhetnek.
Z XY
Y X H
H XY
Y X H
H XY
Y X Z 23
enantiomerek
Enantiotóp csoportok azonos atomokon (enantiotopic groups around same atom) Z akirális csoporttal való csere enantiomer párhoz vezet. Szimmetrikus környezetben azonosan viselkednek, aszimmetrikus környezetben eltérően viselkedhetnek. OH
OH H Z
Me
H H
OH
Me
Z H
Me
Me
Cl H
enantiomerek
Diaszterotóp csoportok (diastereotopic groups) Z csoporttal való csere diasztereomer párhoz vezet.
Me H Z
Cl H Me
Me H H
Cl H Me
Z H
Me
diasztereomerek
Prokiralitás (prochirality) Enantiotóp, illetve diasztereotóp csoportot tartalmazó molekula prokirális. 24
Hb Ha CH3 C H2 H1
C Hc
diasztereotóp hidrogének nincsenek
CH3
h: homotóp e: enantiotóp hidrogéneket tartalmaz
Hd
homotóp hidrogének nincsenek
Hb CH3 Ha C H 2N
C
H
Hc
CH3 Hd
d: diasztereotóp e: enantiotóp hidrogéneket tartalmaz
h H1
H2
h
d
Ha
Hd
Ha
e
Hd e
e
e
d
d
e
e
Hc
Hb h
Hb
Hc d
25
Cl
Cl H
H
Ha1
Ha2
H
H
H
H
Ha1
R
R
Ha2
H
H
H
Enantiotopen
Konfigurationsenantiomeren
Ha
Cl
Cl
Cl F
Cl
CH3
F
CH3
Hb
R
Hb
H Diastereotopen
H
F
CH3
Ha
R H
Konfigurationsdiastereomeren
26
Cl Ha1
Cl Ha2
H
H
Cl
Ha1
R
R
Ha2
H
H
H
H
H
H
Enantiotopen
H Konformationsenantiomeren
Cl
Cl
Cl
Ha1
Ha2
Ha1
R
R
CH3
H
CH3
H
CH3
H Diastereotopen
H
Ha2 H H
Konformationsdiastereomeren 27
Prokirális felületek és csoportok
3
H
H 3C
H 1
180
2
o
H
H
H
C C
C O
C O H 3C
Si
2
CH3
1
C C Br 180
3
H
o
CH3
Br Si
Re Re
Si
Re
pro-S OH
OH H Z R
Me
H H
Me pro-R
OH Z H
Me S
enantiomerek HO > Me > D > H Z = D (deutérium)
28
Homotóp oldalak Bármely oldalról történő támadás azonos termékhez vezet. A
H
H H O
H C
-
O
A
A
H H O-
A
azonosak
Enantiotóp oldalak Akirális reagensnek az egyik, illetve a másik oldalról való támadása enantiomerekhez vezet. A
H
CH3 H O
CH3
CH3 H
C
-
A
O
A O-
A
enantiomerek
Diaszterotóp oldalak A két oldalról való támadás diasztereomerekhez vezet. Me
H CN
Et HO H
HCN
Me Et
H
O H
diasztereomerek
HCN
Me
H CN
Et
H OH 29
Sztereospecifikusnak nevezzük az olyan reakciót, melynek során csak a konfigurációjukban eltérő kiindulási anyagok ugyancsak eltérő sztereoizomereket eredményeznek. Sztereoszelektív reakció - egy racém, vagy sztereogén elemet nem tartalmazó (akirális) kiindulási vegyületből nyerhető termék lehetséges sztereoizomerjei eltérő mennyiségben keletkeznek. Ha a termékek enantiomerek, enantioszelektív, ha a termékek diasztereomerek, akkor diasztereoszelektív reakcióról beszélünk. Regiospecifikus reakció – eltérő regioizomerekből kiindulva megy végbe. Regioszelektív reakció esetén egy bizonyos kötés létesülése vagy megszűnése kedvezményezett. Például HX típusú molekula addíciója nem szimmetrikusan szubsztituált alkénre (regioizomerek képződése). Enantiomer-felesleg: ee = 100 x ([S]-[R])/([S]+[R]) Eutomer – hatásos enantiomer Disztomer – kevésbé hatásos, vagy/és nem kívánatos mellékhatással rendelkező enantiomer 30
A specificitás a reakcióban eltérő izomer kiindulási anyagokból keletkező termékek megoszlására vonatkozik: ha különböző izomerekből különböző anyagok (vagy azonosak, de eltérő arányban) képződnek, akkor a reakció specifikus. A specificitás lehet teljes vagy részleges. A specifikus reakció szükségképpen szelektív, de ez fordítva nem igaz. Regiospecificitás: a kiindulási anyagok szerkezeti (konstitúcíós) izomerek. Sztereospecificitás: a kiindulási anyagok tér (konfigurációs) izomerek. A szelektivitás a reakcióban egy (egyetlen izomert tartalmazó) kiindulási anyagból keletkező termékek megoszlására vonatkozik: ha valamelyik termék a többinél nagyobb arányban képződik, akkor a reakció szelektív. Ha csak egy termék képződik, akkor a szelektivitás teljes (100 %-os), egyébként részleges. Regioszelektivitás: a termékek szerkezeti (konstitúciós) izomerek. Sztereoszelektivitás: a termékek tér (konfigurációs) izomerek.
31
Rezolválás 1. Mechanikus szétválogatás (Pasteur, 1848) A racém borkősav nátrium-ammónium sójának két enantiomere külön kristályosodik tükörképi pár egykristályokat alkotva, melyek csipesszel szétválogathatók.
H HOOC
OH
HO COOH
H OH (2R,3R)-borkõsav [α]D= +12
HOOC
H COOH HO H
(2S,3S)-borkõsav [α]D= - 12
32
2. Diasztereomer só képzése Savas vagy bázikus vegyületek rezolválására alkalmas. Racém karbonsavból (enantiomer elegy) optikailag tiszta, királis bázissal sót képzünk, így diasztereomer elegyhez jutunk. A diasztereomer sókat elválasztjuk (pl. frakcionált kristályosítással). A karbonsav a sóból visszanyerhető. (R)-sav + (S)-sav
2 (S)-bázis
(R)-sav-(S)-bázis + (S)-sav-(S)-bázis
Hasonló elven racém bázisok is rezolválhatók.
Leggyakrabban használt rezolváló bázisok: (-)-brucin, (-)-sztrichnin Leggyakrabban használt rezolváló savak: (+)-borkősav, (+)-kámforszulfonsav, (+)- vagy (-)-mandulasav 33
Az amfetamin szintézise
NaBH4
H2N OH O
N
* NH2
OH Fenilaceton
Fenilaceton-oxim 1-Fenilpropán-2-amin β-Fenilizopropilamin Amfetamin
34
Példa diasztereomer só képzésére (a racém amfetamin rezolválása) Me C
Me H NH2
H C
HO H OH
H2N
+
+
2 HOOC
R-(-)-amfetamin
H COOH
(2R,3R)-(+)-2,3-hihidroxibutándisav (+)-borkõsav
S-(+)-amfetamin
Me C
Me H NH3
H C HO H OH
HO H OH
H3N
+ OOC
HOOC
H COOH
H COO S,R,R-tartarát
R,R,R-tartarát
diasztereomerek
35
3. Diasztereomer vegyület képzése Feltétel: -A vegyületképzés reverzibilis legyen -Se a vegyület képzésekor, sem elbontásakor ne történjék racemizáció -Racém alkohol optikailag aktív savval diasztereomer észteré alakítható -Oxovegyület diasztereomer hidrazonná alakítható -Diasztereomer komplex képzése: Példa: transz-ciklooktén rezolválása királis amint tartalmazó Pt-komplexének formájában Cl
H
Pt H
Cl
Me NH2
C
H
Ph
36
4. Kromatográfia Királis állófázis mentén az enantiomerek – elvben - különböző sebességgel haladnak (különböző mértékű adszorpció). Példa: Racém mandulasavat rezolváltak oszlopkromatográfiával keményítő tölteten. Királis HPLC Egy királis vegyület egyik enantiomerjét immobilizálják (hordozó felületéhez kötik) – állófázis Az elválasztás alapja: Az elválasztandó racemát komponensei (enantiomerjei) átmeneti diasztereomereket képeznek az állófázis felületén kötött királis anyaggal; a stabilabb diasztereomerek lassabban eluálódnak, mint a kevésbé stabilak. Kolonnatöltetek: -proton-akceptor v. proton-donor állófázisok (pl: proton-akceptor: szilikára kötött N-(3,5dinitrobenzoil)-fenilglicin) -cellulóz származékok ( pl. mikrokristályos triacetát-cellulóz) -ciklodextrinek -fehérjék -koronaéterek -makrociklusok 37
5. „Királis felismerés” (Chiral recognition) Bizonyos királis koronaéterek egyik enantiomerrel zárványvegyületeket képeznek, míg a másikkal nem, vagy sokkal lassabban. Példa: Ha az alábbi királis ammónium só vizes oldatát a koronaéter kloroformos oldatával elegyítjük, az R-enantiomer (zárványvegyület formájában) feldúsul a kloroformos fázisban.
O O
Me
O
Ph
+
C NH3
-
PF6
H O
O O
38
6. Kinetikus rezolválás Az enantiomerek királis reagensekkel való különböző reakciósebességét használjuk ki. Részleges elválasztás érhető el, ha a racém elegy királis reagenssel végrehajtott reakcióját megfelelő időben leállítjuk. Példák: OH Ph
N
(-)-diizopropil-tartarát o Ti(OiPr)4, tBuOOH, -20 C
OH
OH N
Ph
N
Ph
O (±)-1-fenil-2-pirrolidinoetanol
Me
cHex OH
(+)-diizopropil-tartarát Ti(OiPr)4, tBuOOH,
(S), 63% ee
Me
2 3
1
O
(R), 95% ee
cHex
Me
cHex O
OH
OH 1R, de=24%
(1S), de=98% Me
cHex OH (R), ee>98%
39
O
O O
F racemát észter
lipáz H2O
O O
F (R)-2-fluorhexánsav-etil-észter ee>99%
+
OH F (S)-2-fluorhexánsav ee>69%
7. Biokémiai folyamat Az elválasztandó enantiomerekkel különböző sebességgel reagáló királis vegyület élő szervezet része. (Például baktériumok alkalmazása.) Bizonyos baktériumok csak az egyik enantiomert képesek megemészteni, a másikat nem. Előny: -nagyon szelektív módszer Hátrány: -a megfelelő mikroorganizmus megtalálása nem könnyű -az egyik enantiomert elveszítjük Példa: A Penicillinum glaucum penészgomba a (+)-borkősavat megemészti, (-)-borkősavat nem, utóbbi az oldatban visszamarad. 40
Aszimmetrikus szintézis Cél: Egy bizonyos enantiomer (vagy diasztereomer) előállítása Sztereoszelektív reakció Egyik sztereoizomer előnyösebb képződése valamely másikkal szemben. (enantioszelektivitás, diasztereoszelektivitás) Enantiomer-felesleg: ee= 100 x ([S]-[R])/([S]+[R]) Az aszimmetrikus szintézisek alaptípusai: 1. Aktív szubsztrát Királis molekulában újabb aszimmetriacentrum kialakulása esetén a lehetséges diasztereomerek különböző mennyiségben képződ(het)nek. Oka: A reagens támadásának irányát a már jelenlévő csoportok befolyásolják.
41
Példa: Nukleofil addíció (AN) oxovegyületek CO-kötésére A diasztereoszektivitás megjósolható Cram-szabály: - A karbonil oxigén a kis és közepes méretű csoport között helyezkedik el - A támadás arról az oldalról következik be nagyobb valószínűséggel, ahol a kisebb méretű csoport található (Akkor érvényes, ha a karbonilcsoporton kívül nincs más kelátképző a molekulában; és a kiralitáscentrumhoz kapcsolódó csoportok egyike sem erősen polarizálható.) H
Me
H
Et H
Me
O
O
H
Et
HCN
Me
H CN
Me
H CN
Et
H OH
+
Et HO H
CN H
CN
CN
Me
H
Me
HO
H
H
Et
H OH
Et
Fõ termék 42
Prokirális felületek 3
1
180o
H
1
H
H
C C
C O
C O 2
H
H 3C
H H 3C
Si
2
CH3
C C Br 180
3
Re Re
H
o
Br
CH3
Si Si
Re
Felkin-Ahn modell 1) L, M, S meghatározása (large, medium, small térkitöltés) 2) L csoport és =O csoport 90O-os vetületbe helyezése (Newman projekció) 3) 107O-os szög megkeresése (Nu) a C-L kötéssel quasi antiperiplanáris állásban, mindkét konformeren vizsgálva 4) (Nu)-S > (Nu)-M kedvezősége (taszítás szempontjából) 43
Felkin-Ahn modell
Sztereoszelektív reakció M
O
L O 107
107
OH M L
o
L
S
o
M
KEDVEZÕ
M
OH
L
Nu
S Nu
Nu
R
Nu
S
R
quasi antipp
S
R
quasi antipp
M
R
R D
gyenge taszítás erõs taszítás M Nu
R
M
M Nu
L
L R
L
S 107 107
o
S
KEVÉSBÉ KEDVEZÕ O
107
KEVÉSBÉ KEDVEZÕ
OH
S
E
OH S L
o
L
M
o
OH S
E
O
S L
S Nu
S
107
L
Nu
o
O
O
R
OH
L
Nu
M Nu
Nu
R
R M
Nu
R
M
quasi antipp
R D
erõs taszítás gyenge taszítás S
Nu
S
Nu
R
S
R S L
L R
L
M 107 107
quasi antipp
o
O
R
L
Nu
o
M Nu
M
KEDVEZÕ O
OH M
OH
44
A nukleofil támadás során az új kötés a kapcsolódó szigma kötéssel antiperiplanáris helyzetbe kerül.
45
2. Királis segédanyag alkalmazása -Aszimmetriát indukál -A szintézis végén eltávolítjuk
+ O
* OMe H N
N N MeO H
NH2 Pentán-3-on (akirális)
(S)
MeO H
* HCl
N *
*
(S)
* N
1. iPr2NLi 2. nPrI
O (S)-4-Metilheptán-3-on ee>99%
(S) (S)
46
3. Aktív reagens Inaktív molekulát királis reagenssel reagáltatva új kiralitáscentrumot hozunk létre Me
Me
Me
H BH
BH3 2
α-pinén
Me
1. H
H
CH3 HO C
H
CH2CH3
2. NaOH/H2O2
diizopinokamfenilborán
ee=98%
4. Aktív katalizátor Példa: Sharpless-epoxidálás H OH
tBuOOH, Ti(OiPr)4, CH2Cl2,
H
o -20 C, (+)-dietil-tartarát
O
OH
ee>95% 47
