Supportive care in chemotherapy-related anemia in elderly non-hodgkin s lymphoma: Darbepoetin alfa (Aranesp ) versus red blood cell transfusion

HOVON 61 NHL _______________________

Version: 17 November 2004

Supportive care in chemotherapy-related anemia in elderly non-Hodgkin’s lymphoma: Darbepoetin alfa (Aranesp®) versus red blood cell transfusion.

Study Coordinators :

P.A.W. te Boekhorst P. Sonneveld P.C. Huijgens

Statisticians

:

W.N. van Wieringen

Data manager

:

M.M.C. Steijaert

Registration

:

HOVON Data Center Erasmus MC – Daniel den Hoed P.O. Box 5201 3008 AE ROTTERDAM The Netherlands tel.

+31.10.4391568

fax

+31.10.4391028

http://www.hdc.hovon.nl/top First version

:

28 May 2003

Final version

:

18 October 2004

Date of activation

:

17 November 2004

CKTO approval

:

CKTO 2004-08, 2 September 2004

CMETC approval

:

METC Erasmus MC 2004-209, 3 November 2004

EudraCT number

:

2004-000810-38

Amendment 1

:

17 November 2004, 29 November 2004 approved by cMETC

Page 1 of 38

HOVON 61 NHL _______________________

1


Scheme of study

Patients in HOVON 46 NHL trial Hb levels ≤ 6.2 mmol/l (≤ 10 g/dl)

R

Arm A Red cell transfusion with 2 units of erythrocytes to maintain Hb > 6.2 mmol/l (>10 g/dl)

Arm B Darbepoetin alfa Starting dose: 500 µg s.c., once every three weeks

After 8-9 weeks (3 doses): ♦ Hb increase >= 1.2 mmol/l (2 g/dl): 500 µg once every three weeks ♦ Hb increase < 1.2 mmol/l (2 g/dl): No response. Red cell transfusion

-

Evaluation: quality of life transfusion requirement Hb levels costs

Page 2 of 38

HOVON 61 NHL _______________________

2


Table of contents Page

1

Scheme of study ..........................................................................................................................2

2

Table of contents..........................................................................................................................3

3

Study synopsis ............................................................................................................................5

4

Investigators and study administrative structure .........................................................................6

5

Introduction..................................................................................................................................7

6

Study objectives......................................................................................................................... 10

7

Study design .............................................................................................................................. 10

8

Study population ........................................................................................................................ 10 8.1

9

Eligibility for randomization.................................................................................................. 10 8.1.1 Inclusion criteria.................................................................................................... 10 8.1.2 Exclusion criteria .................................................................................................. 10

Treatment schedule.................................................................................................................... 11 9.1 9.2

Erythrocyte transfusion........................................................................................................ 11 Darbepoetin treatment ........................................................................................................ 11

10

End of protocol treatment .......................................................................................................... 11

11

Required clinical evaluation....................................................................................................... 12 11.1 Observations at randomization ............................................................................................ 12 11.2 Observations during and following treatment ........................................................................ 12 11.3 Quality of Life assessment................................................................................................... 12 11.3.1 Questionnaire ....................................................................................................... 12 11.3.2 Timing and Method of Data Collection .................................................................... 13

12

Toxicities.................................................................................................................................... 13

13

Reporting serious adverse events.............................................................................................. 14

14

Endpoints for the comparison of the two treatment arms.......................................................... 16

15

Randomization ........................................................................................................................... 16

16

Forms and procedures for collecting data ................................................................................. 17 16.1 CRF’s and schedule for completion...................................................................................... 17 16.1.1 List of forms ......................................................................................................... 17 16.1.2 Table for filling out forms ....................................................................................... 17

17

Statistical considerations........................................................................................................... 17 17.1 17.2 17.3 17.4

18

Patient numbers and power considerations .......................................................................... 17 Statistical analysis .............................................................................................................. 18 Efficacy analysis................................................................................................................. 18 Toxicity analysis ................................................................................................................. 19

Ethics ......................................................................................................................................... 19 18.1 Independent ethics committee or Institutional review board ................................................... 19 18.2 Ethical conduct of the study ................................................................................................. 19

Page 3 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


18.3 Patient information and consent ........................................................................................... 19 19

Trial insurance ........................................................................................................................... 19

20

Publication policy....................................................................................................................... 20

21

Glossary of abbreviations.......................................................................................................... 21

22

References................................................................................................................................. 22

Appendices A.

Adverse reactions due to transfusions. ..................................................................................... 25

B.

Common Terminology Criteria for Adverse Events.................................................................... 26

C.

Procedure for collection of blood samples for the determination of endogenous epo levels.... 27

D.

Patiënteninformatie.................................................................................................................... 28

E.

Quality of Life ............................................................................................................................. 35

Page 4 of 38

HOVON 61 NHL _______________________

3


Study synopsis

Study phase

Phase III

Study objectives:

Evaluation of supportive care in elderly patients with NHL by using conventional red cell transfusion or darbepoetin alfa treatment.

Patient population:

Patients included in the HOVON 46 NHL trial with Hb levels ≤ 6.2 mmol/l.

Study design:

Prospective, multi center, randomized trial with randomization between erythrocyte transfusion or darbepoetin alfa treatment.

Duration of treatment:

Expected duration of transfusion or darbepoetin alfa treatment will be 4 to 16 weeks.

Number of patients:

150 patients randomized

Adverse events:

Adverse events will be documented if observed, mentioned during open questioning, or when spontaneously reported.

Planned start and end of

Start of recruitment: IV 2004

recruitment:

End of recruitment: IV 2006

Page 5 of 38

HOVON 61 NHL _______________________

4


Investigators and study administrative structure

Responsibility

Name

Affiliation/Address

Study Coordinators

P.A.W. te Boekhorst

Erasmus MC, Rotterdam

Writing Committee

P. Sonneveld P.C. Huijgens M. van Agthoven

Erasmus MC, Rotterdam VU-MC, Amsterdam Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Institute for Medical Technology Assessment .

J.W. Baars

A. van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam

D.H. Biesma J.K. Doorduijn G.W. van Imhoff

St. Antonius Hospital, Nieuwengein Erasmus MC, Rotterdam University Hospital Groningen

M.H.H. Kramer M. van Marwijk Kooy M.H.J. van Oers

General Hospital Eemland, Amersfoort Isala Clinic, Zwolle Academic Medical Center, Amsterdam

M.R. Schaafsma H.C. Schouten M.B. van ’t Veer L.F. Verdonck M. Schipperus

Medical Spectrum Twente, Enschede University Hospital Maastricht Erasmus MC-Daniel den Hoed, Rotterdam University Medical Center, Utrecht Leyenburg Hospital, The Hague

R. Willemze

Leiden University Medical Center, Leiden

Statistician

W.N. van Wieringen

HOVON Data Center, Rotterdam

Data management

M.M.C. Steijaert

HOVON Data Center, Rotterdam

Serious Adverse Events (SAEs) notification

HOVON Data Center

Fax: +31 10 4391028

Page 6 of 38

HOVON 61 NHL _______________________

5


Introduction

Anemia is a commonly reported complication in cancer chemotherapy treatment (1). Causes of anemia in malignancies include vitamin deficiencies and tumor infiltration in the bone marrow. Treatment of the underlying cause of anemia may increase hemoglobin levels. Another cause of anemia can be an unwanted side effect of chemotherapy treatment on normal hematopoiesis. Conventional supportive care of severely anemic patients is done by erythrocyte transfusions. Although transfusion is a relatively simple form of treatment, negative side effects are numerous. These include a diversity of adverse transfusion reactions and costs of transfusions in the outpatient clinic. Also, transfusions may cause inconvenience and therefore may interfere with quality of life in chemotherapy treated patients. Treatment of anemic oncological patients with erythropoetin (epo) may circumvent these problems and may be of benefit for these patients. Several large clinical, non-placebo controlled studies have shown that epo treatment in addition to chemotherapy treatment could indeed increase Hb levels in the majority of oncological patients (2-4). Nevertheless, about 30-40% of the anemic, chemotherapy treated patients show no response to epo treatment, even if the dosage is doubled. Although no explanation for non-reponse to epo treatment has been found, it has been suggested that endogenous epo levels may predict response (5,6). A moderate decrease in transfusion requirements has been reported using epoetin in these studies, although transfusion guidelines were not always defined. Interpretation of the results of these studies is also complicated due to the non-randomized design used (2-4), heterogenous patient groups including patients with solid tumors and hematological malignancies and different epo dosages. Nevertheless, several double-blind, placebo-controlled studies report effects on transfusion requirements (5-8). The authors report diminished transfusion requirements in favor of the epo treatment patient group. Unfortunately, in one of these studies no transfusion policy was defined (7). Also, chemotherapy treatment of the patients differed due to the fact that both patients with solid tumors as well as patients with hematological malignancies were included in this study. In the study reported by Österborg et al. (8), a low transfusion threshold was used of only 8.5 g/dl (5.3 mmol/l). Only patients with low endogenous epoetin levels who were already transfusion dependent at the time of epoetine treatment were included in this study. Quality of life has been studied in several studies (2-4,7,8). Different assessment methods were used such as linear analogue scales (2), and linear analogue scales combined with questionnaires like the Functional Assessment of Cancer Therapy-General or Anemia (Fact-G, Fact-an) (3,4,7,8). Except for the studies reported by Littlewood and Österborg et al. (7,8), these studies were not double-blind, placebo-controlled, randomized studies. Discrete, but statistically significant effects in favor of epoetine treatment were reported in these studies. Again, quality of life results were

Page 7 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


difficult to interpret since no transfusion policy was defined (7), or severely anemic, transfusion dependent patients were compared with epoetin treated patients (8). Negative effects on cellular immunological response of erythrocyte transfusions have been described (9,10). It has been suggested that in view of these effects, erythrocyte transfusion could negatively effect treatment outcome and survival in oncology. Indeed, Littlewood reported a trend in survival in favor of the epoetine treated patient group as compared to transfusion (7), although this effect was not statistically significant. In contrast with this observation, a recent publication reported adverse effects of epo treatment in patients with head and neck cancer receiving radiotherapy compared with a placebo treated patient group (11). In this study, no red cell transfusions were given. Unfortunately, base-line imbalances between the two patient groups were present and could form an alternative explanation for the differences found. Another placebocontrolled trial in patients with metastatic breast cancer treated with first-line chemotherapy and epo, was terminated early because of an unexpectedly higher mortality rate in the group treated with epo (12,13). In this study, epo was used to prevent the occurrence of anemia and keep Hb levels within the normal range irrespective of chemotherapy treatment. The adverse finding could possibly be explained by imbalance of risk factors between treatment groups. With the results of the present studies, the question if epo treatment can improve or impair survival in chemotherapyrelated anemia can not be answered. Besides epoetin-a and epoetin-ß, a new glycosylated recombinant form of epoetine is clinically used. Presumed benefits are longer half-life, and therefore less frequent dosing, and increased efficacy on stimulating hematopoiesis (14-16). Several different dosing regimens have been introduced and frontloading regimens using darbepoetin-a have shown to increase the hematologic response percentage up to 80% (17-19). Recently, darbepoetin-a administration (6.75 µg/kg) once every three weeks seemed very effective in treating chemotherapy-related anemia (20,21). In a Fase II study of Kotasek et al. the safety and efficacy of different dosages of darbepoetin were investigated, varying from 4.5/15 µg/kg, administered once every three weeks (21). Results of this study indicated that the dosage of 6.75 µg/kg administered once every three weeks is effective. The response rate was comparable to patients receiving a once weekly dosage of 2.25 µg/kg. In another study of Glaspy et al. again the dosage of 6.75 µg/kg once every three weeks was investigated (20), resulting in a hematological response rate of 74%, at a medium time to response of 49 days. These results also indicate that a dose of 6.75 µg/kg once every three weeks is feasible and effective. In daily practice, darbepoetin-a is administered as a fixed dose. This dosage is based on the average body weight of 70 kg resulting in a dose of 500 µg every three weeks. There are no indications that the bone marrow in hematopoetic response differs with slight variations in body weight. Therefore, a fixed dose of 500 µg once every three weeks seems safe,

Page 8 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


tolerable and effective. In September 2004 the 500 µg dose for standard administration of darbepoetin was approved by EMEA. Also, aplastic anemia due to antibody formation as described by chronic subcutaneous use of epoetin-a and epoetin-ß, has not been found in patients treated with darbepoetin. Although many studies report beneficial effects of epoetin and its derivatives in comparison with transfusion, several questions remain unanswered. These questions include the effects of epoetin and transfusion on the quality of life. Quality of life of cancer patients is negatively effected by the severity of the anemia. Although both transfusion and epo treatment influence hemoglobin levels, a continuous increase in Hb levels by epo treatment may be beneficial as compared to intermittent Hb correction by transfusions. Especially prevention of severe anemia may be an important factor in improving quality of life in chemotherapy treated patients. It is still unclear if epo treatment is superior in achieving this as compared to a transfusion policy preventing severe anemia. Controversial effects of epo treatment on survival have been suggested by several authors (7, 1113), and no direct evidence of beneficial or adverse effects are available at present. Another important item is cost-effectivity analysis of epoetine treatment to prevent severe chemotherapy-induced anemia as compared to conventional transfusion policy using fixed transfusion triggers. These items are the subject of investigation of the current study protocol. The patient group will consist of elderly patients with non-Hodgkin lymphoma (NHL) who are treated in the HOVON 46 NHL trial with an intensified chemotherapy strategy, i.e., two-weekly courses of CHOP with or without anti-CD20. For this study, darbepoetin has been chosen as study drug since high response rates and low dosing frequency, once every three weeks, are beneficial to this patient group. Randomization between darbepoetin and a strict transfusion policy will be performed as soon as chemotherapy induced anemia occurs. According to the guidelines of the American Society of Hematology, darbepoetin treatment starts as soon as the Hb level falls below 6.2 mmol/l (10 g/dl) (22). Transfusions will also start at this Hb level. Effects on quality of life, Hb level, recurrence of anemia, and cost-effectivity are study objects. In addition the predictive value of endogenous epoetin levels before chemotherapy on Hb response following darbepoetin treatment wil be analysed.

Page 9 of 38

HOVON 61 NHL _______________________

6


Study objectives

♦ To assess the effect of darbepoetin alfa treatment, dosing once every three weeks, in a randomized comparison to conventional transfusion policy, on quality of life and cost effectivity. ♦ To assess the effect of darbepoetin alfa treatment in comparison to conventional transfusion policy on Hb levels. ♦ To evaluate transfusion frequency.

7

Study design

Details of darbepoetin and transfusion regimes are given in chapter 9. Patients included in the HOVON 46 NHL study are candidates for this trial. As soon as Hb levels become ≤ 6.2 mmol/l (≤ 10 g/dl), patients are randomized between conventional erythrocyte transfusions or darbepoetin treatment. Patients randomized for darbepoetin treatment will be transfused at clinical indication.

8

Study population

8.1

Eligibility for randomization

8.1.1

Inclusion criteria

♦

Registration in the HOVON 46 NHL trial;

♦

Hb levels ≤ 6.2 mmol/l (≤ 10 g/dl);

♦

Completion of baseline quality of life questionnaire;

♦

Written informed consent.

8.1.2

Exclusion criteria

♦

Hypersensitivity to components of darbepoetin;

♦

Treatment with epoetin or epoetin-related drugs within 4 weeks before registration in the HOVON 46 NHL trial;

♦

Red cell transfusion after registration in the HOVON 46 NHL trial and within 4 weeks before randomization;

♦

Correctable anemia not related to chemotherapy or bone-marrow infiltration such as deficiencies (iron, vit. B12, folic acid, hemolysis) or previous bleeding;

♦

Anemia due to other hematological diseases such as myelodysplastic syndromes or myeloproliferative syndromes;

♦

Uncontrolled hypertension.

Page 10 of 38

HOVON 61 NHL _______________________

9


Treatment schedule

Patients entered in the study are randomized to receive conventional erythrocyte transfusions (arm A) or darbepoetin s.c. (arm B).

9.1

Erythrocyte transfusion

Erythrocyte transfusions are given to patients randomized for transfusion if Hb levels fall below 6.2 mmol/l (10 g/dl). At each transfusion, 2 units of erythrocytes are given. Patients randomized for darbepoetin treatment are transfused only at clinical indication.

9.2

Darbepoetin treatment

Patients randomized for darbepoetin treatment receive the first dose within 72 hours after randomization. Darbepoetin treatment starts as soon as Hb levels are ≤ 6.2 mmol/l (≤ 10 g/dl). The darbepoetin dose is 500 µg subcutanously (s.c.) once every three weeks for six weeks (3 doses). If after 8 to 9 weeks Hb levels increase by 1.2 mmol/l (2 g/dl) or more, the dosage is kept 500 µg once every three weeks. If Hb levels do not increase by 1.2 mmol/l (2 g/dl) or more, darbepoetin dosage is stopped because of no response and erythrocyte transfusions should be given. Darbepoetin has to be withheld if Hb exceeds 8.7 mmol/l (>= 14 g/dl). If Hb levels subsequently fall below 8.1 mmol/l (13 g/dl), darbepoetin may be restarted at a dosage of 300 µg once every three weeks. If Hb drops after initial response, correctable causes of anemia should be reconsidered. In case of a missed or delayed dose, the dosage should be given as soon as possible. The original dosing schedule should be followed as originally planned keeping in mind that doses of darbepoetin should be given at least 48 hours apart. The last darbepoetin dosage is given within two weeks after the last chemotherapy cycle. However, this should not violate the three weekly dosing regimen.

10

End of protocol treatment

Reasons for going off protocol treatment are: 1. Suspicion of development of pure red cell aplasia 2. No compliance of the patient (especially refusal to continue treatment) 3. Major protocol violation 4. Severe bleeding for which transfusions are necessary

Page 11 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


5. Completion of protocol treatment 6. Death

11

Required clinical evaluation

11.1

Observations at randomization

♦

Physical examination

♦

WHO performance status

♦

ABO-Rh(D) blood group/screening for irregular antibodies

♦

Hemoglobin, hematocrit, MCV, reticulocytes, platelets, WBC and WBC differential

♦

Chemistry: serum creatinin, ferritin, serum iron, transferrin, folic acid, vitamin B12

♦

Serum for endogenous epoetin levels (see appendix C)

♦

Completion of base-line quality of life assessment by FACT-An scoring lists mu st be completed before randomization.

11.2

Observations during and following treatment

♦

Complete bloodcount; every two weeks (at day 14 after each CHOP cycle) until four weeks after completion of therapy: hemoglobin, hematocrit, MCV, reticulocytes, platelets, WBC and WBC differential

♦

Transfusions if given; number of units transfused and date

♦

Transfusion if given; transfusion reactions, screening/identification for irregular antibodies

♦

Quality of life: every four weeks until four weeks after completion of therapy (see paragraph 11.3.2)

11.3

Quality of Life assessment

11.3.1

Questionnaire

Quality of life (QoL) will be assessed by means of the Functional Assessment of Cancer Therapy Anemia (FACT-An) scale. This questionnaire consists of 27 items of the FACT-G (Functional assessment of Cancer Therapy –General, version 4) plus 13 fatigue related items and 7 nonfatigue related items (23). The 47 items are divided into 5 subscales: 1. Physical well-being (7 items) 2. Social/family well-being (7 items) 3. Emotional well-being (6 items) 4. Functional well-being (7 items)

Page 12 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


5. Anemia subscale (20 items: 13 fatigue items and 7 non-fatigue items) For assessing quality of life with these items a 5 point Likert-type response scale is used ranging from 0 (“not at all”) to 4 (“ very much so”)

11.3.2

Timing and Method of Data Collection

♦ The baseline questionnaire should be filled out by the patient before randomization in the HOVON 61 trial, to prevent the expected treatment from influencing quality of life assessment at baseline. ♦ Subsequent questionnaires should be filled out at the end of the second week after every other chemotherapy cycle. As long as chemotherapy treatment is not delayed this means that every 4 weeks a questionniare should be filled out. It is important that the questionnaires are completed before Hb level is known by the patient, to prevent this information from influencing the patients feeling of well-being. ♦ The post therapy questionnaire should be filled out 2 to 4 weeks after the last chemotherapy cycle, depending on when the patient was randomized. Examples: -

A patient who is randomized before cycle 3 should complete the subsequent questionnaires 2 weeks after start of cycles 4, 6 and 8.

-

A patient who is randomized before cycle 2 should complete the subsequent questionnaire 2 weeks after start of cycle 3, 5 and 7. In this case the last questionnaire should be filled out 4 weeks after cycle 8

To assure correct collection of QoL questionnaires a ‘QoL coordinator’ should be assigned in each participating center. At the start of the trial this QoL coordinator will receive the QoL questionnaires and pre-stamped reply envelopes. Furthermore, the QoL coordinator will be notified by automatic e-mail whenever a patient is randomized in the trial. It is the responsibility of the QoL coordinator that the questionaires are handed out at the correct time points and filled out by the patient before the Hb level is known by the patient. Since quality of life is the primary endpoint of this trial it is important that the collection of the questionnaires is adequately performed.

12

Toxicities

Although erythrocyte transfusion is considered to be safe, adverse events may occur. In appendix A an overview of possible transfusion reactions is shown. Darbepoetin treatment can rarely be complicated by hypertension and/or flu-like symptoms (dizziness, headache, weakness, and artralgia). Thrombocytosis has been reported to occur rarely. A very rare side effect is development of pure red cell aplasia associated with the development of

Page 13 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


antibodies to epoetin. This latter side effect is only observed in hemodialysis patients that chronically used epoetin subcutaneously. Although pure red cell aplasia has not been associated with darbepoetin treatment, it is conceivable that this side effect could occur.

13

Reporting serious adverse events

An Adverse Event (AE) is any untoward medical occurrence or experience in a patient or clinical investigation subject which occurs during or following treatment regardless of the causal relationship. This can include any unfavourable and unintended signs (such as rash or enlarged liver), or symptoms (such as nausea or chest pain), an abnormal laboratory finding (including blood tests, x-rays or scans) or a disease temporarily associated with the treatment. Serious Adverse Events (SAE) are defined as any undesirable experience occurring to a patient, whether or not considered related to the treatment. Adverse events which are considered as serious are those which result in: ♦ Death ♦ A life -threatening event (i.e. the patient was at immediate risk of death at the time the reaction was observed) ♦ Hospitalization or prolongation of hospitalization ♦ Severe/permanent disability

Unexpected Serious Adverse Events are those SAE’s of which the nature or severity is not consistent with information in the relevant source documents. For a medicinal product not yet approved for marketing in a country, a company’s Investigator’s Brochure will serve as a source document in that country. Reporting Serious Adverse Events During protocol treatment all deaths, all SAE’s that are life threatening and any unexpected SAE must be reported to the HOVON Data Center by fax within 48 hours of the initial observation of the event. All details should be documented on the Serious Adverse Event and Death Report. In circumstances where it is not possible to submit a complete report an initial report may be made giving only the mandatory information. Initial reports must be followed-up by a complete report within a further 14 calendar days and sent to the HOVON Data Center. All SAE Reports must be dated and signed by the responsible investigator or one of the authorized staff members.

Page 14 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


At any time after the completion of protocol treatment, unexpected Serious Adverse Events that are considered to be possibly related to protocol treatment and ANY death (regardless the cause) must also be reported to the HOVON Data Center using the same procedure, within 48 hours after the SAE or death was known to the investigator. The investigator will decide whether the serious adverse event is related to the treatment (i.e., unrelated, unlikely, possible, probable, definitely and not assessable) and the decision will be recorded on the serious adverse event form. The assessment of causality is made by the investigator using the following:

RELATIONSHIP

DESCRIPTION

UNRELATED

There is no evidence of any causal relationship

UNLIKELY

There is little evidence to suggest there is a causal relationship (e.g., the event did not occur within a reasonable time after administration of the trial medication). There is another reasonable explanation for the event (e.g., the patients’ clinical condition, other concomitant treatments).

POSSIBLE

There is some evidence to suggest a causal relationship (e.g., because the event occurs within a reasonable time after administration of the trial medication). However, the influence of other factors may have contributed to the event (e.g., the patients’ clinical condition, other concomitant treatments).

PROBABLE

There is evidence to suggest a causal relationship and the influence of other factors is unlikely.

DEFINITELY

There is clear evidence to suggest a causal relationship and other possible contributing factors can be ruled out.

NOT

There is insufficient or incomplete evidence to make a clinical

ASSESSABLE

judgement of the causal relationship.

The HOVON Data Center will forward all reports within 24 hours of receipt to the study coordinator and the study central datamanager. The report of an SAE will be the signal for the central datamanager to ask the investigator or the responsible local datamanager to complete and send as soon as possible all relevant CRF’s for the involved patient with details of treatment and outcome. It is of utmost importance that all SAE’s (including all deaths due to any cause) are reported in a

Page 15 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


timely fashion. Patients without a report of an SAE are implicitly considered alive without SAE. This information will be used in monitoring the incidence of SAE’s, the estimation of overall survival and monitoring of safety of experimental treatments.

14

Endpoints for the comparison of the two treatment arms

Primary endpoints 1. Evaluation of quality of life between the two supportive care groups. Secondary endpoints 2. Hematological response to darbepoetin and transfusion. 3. Transfusion requirements 4. Cost-effectivity between darbepoetin treatment and conventional erythrocyte transfusions. 5. Endogenous epo levels and hematologic response to darbepoetin.

15

Randomization

Patients need to be randomized at the HOVON Data Center of the Erasmus MC - Daniel den Hoed by phone call: +31.10.4391568 or fax +31.10.4391028 Monday through Friday, from 09:00 to 17:00 or via the Internet via TOP (Trial Online Process; http://www.hdc.hovon.nl/top). A logon to TOP can be requested at the HOVON Data Center for participants. Patients are randomized when Hb levels are ≤ 6.2 mmol/l (≤ 10 g/dl). The following information will be requested at randomization: 1. Protocol number 2. Institution name 3. Name of caller/responsible investigator 4. Patient’s initials or code 5. Patient’s hospital record number 6. Sex 7. Date of birth 8. Patient study number in HOVON 46 NHL trial 9. Treatment arm in the HOVON 46 NHL trial 10. Number of cycles of CHOP (± Rituximab) given according to HOVON NHL 46 trial before randomization 11. Eligibility criteria All eligibility criteria are checked with a checklist.

Page 16 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


Patients are randomized, stratified by center, treatment arm and number of cycles already given in the HOVON 46 NHL with a minimization procedure, ensuring balance within each stratum and overall balance. Each patient will be given a unique patient study number. Patient study number is given immediately by TOP or phone and confirmed by fax or email.

16

Forms and procedures for collecting data

16.1

CRF’s and schedule for completion

16.1.1

List of forms

Form nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9

16.1.2

Title Registration & Randomization Form On Study Form RBC Transfusion Form Darbepoetin Treatment Form Hematology form Off Treatment Form Adverse Reaction Form Endogenous Epo Blood collection Form General Comments Form

Table for filling out forms Forms 1

Randomization On study

2

3

4

5

6

7

X

9 (X)

X

RBC Transfusion

8

X X

Darbepoetin Treatment

X

(X)

X

(X)

(X)

X

(X)

(X)

End of treatment

X

(X)

(X) = if applicable

17

Statistical considerations

17.1

Patient numbers and power considerations

The primary end point for the calculation of the required number of patients is the mean improvement of the FACT-An subscale (7 items) compared to baseline, i.e., at randomization. This is denoted as MIFA7.

Page 17 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


MIFA7 is calculated as follows: 1. Let FA7 o be the score of the FACT-An 7-item subscale at T0 = 0 (= date of randomization); 2. Ti = number of days between the i th subsequent time point and date of randomization (T0); 3. Let FA7i be the score of the FACT-An 7-item subscale at the i th subsequent time point Ti , given the patient is still alive; N

Then, MIFA7 =

Σ (FA7i + FA7i-1 )( Ti - Ti-1 ) i=1

2 x ( TN - T 0)

- FA70,

where N is the number of available measurements. Patients who die before the 1st measurement has taken place are considered not evaluable, and are excluded from the analysis. From table 5 in Osterborg et al (8) we assume that the standard deviation of MIFA7 is appoximately 4 points in both treatment arms. A worthwhile effect would be an improvement of MIFA7 in the EPO arm (MIFA7 E) of at least two points more than in the transfusion arm (MIFA7 T). This corresponds to an effect size ∆ = (MIFA7 E - MIFA7T)/SD = 0.5, which is usually called a moderate effect (24, page 192). In order to detect an effect size ∆ = 0.5 with a power of 80% with a 1:1 randomization and a two-sided test at 5% significance level we would need 126 evaluable patients. In order to overcome 10% -15% possible dropouts due to ineligibility and non-evaluability, a total of 150 patients is planned for this trial.

17.2

Statistical analysis

All main analyses will be done in accordance with the intention to treat principle.

17.3

Efficacy analysis

The main endpoint for the comparison of the two treatment arms will be the comparison of MIFA7 in both treatment arms. These will be compared using the Mann-Whitney test to account for possible outliers. Secondary endpoints will be the numbers of patients who received at least one RBC transfusion (Pearson’s chi-squared test), the total number of RBC transfusion units (Mann-Whitney test) and the mean improvement of overall quality of life compared to baseline (analogous to evaluation of the MIFA7). The impact of endogenous Epo levels on response to Epo treatment will also be evaluated as well as the costs during the treatment based on the number of RBC transfusions and darbepoetin administrations, and hospitalization details.

Page 18 of 38

HOVON 61 NHL _______________________ 17.4


Toxicity analysis

The analysis of treatment toxicity are done primarily by tabulation of the incidence of side effects and infections with CTC grade 2 or more (appendix B) by treatment arm and cycle. It is however assumed that most adverse events are related to the underlying malignancy or concomitant antitumor therapy. Nevertheless the study will be closely monitored with respect to unexpected side effects and serious adverse events.

18

Ethics

18.1

Independent ethics committee or Institutional review board

The study protocol and any amendment not solely of an administrative nature will be approved by an Independent Ethics Committee or Institutional Review Board.

18.2

Ethical conduct of the study

The study will be conducted in accordance with the ethical principles of the Declaration of Helsinki (Edinburgh, Scotland 2000) and the ICH-GCP Guidelines of 17 January 1997.

18.3

Patient information and consent

Written Informed Consent of patients is required before randomization. The procedure and the risks and the opinions for darbepoetin or transfusion are explained to the patient.

19

Trial insurance

The HOVON insurance program covers all patients from participating centers in the Netherlands according to Dutch law (WMO). The WMO insurance statement can be viewed on the HOVON Web site www.hovon.nl. Individual participating centers from outside the Netherlands have to inform the HOVON about the national laws regarding the risk insurance of patients participating in a study. If necessary HOVON will extend the insurance to cover these patients.

Page 19 of 38

HOVON 61 NHL _______________________


Intergroup studies. The HOVON insurance program does not cover the risk insurance of patients from centers participating within another cooperative group taking part in an intergroup study. The other participating groups will cover the insurance of patients registered/randomised through their offices.

20

Publication policy

The final publication of the trial results will be written by the Study Coordinator(s) on the basis of the statistical analysis performed at the HOVON Data Center. A draft manuscript will be submitted to the Data Center and all co-authors (and the sponsor, where applicable) for review. After revision by the Data Center, the other co-authors (and the sponsor), the manuscript will be sent to a peer reviewed scientific journal. Authors of the manuscript will include the study coordinator(s), the lead investigators of the major groups (in case of intergroup studies), investigators who have included more than 5% of the evaluable patients in the trial (by order of inclusion), the statistician(s) and the HOVON datamanager in charge of the trial, and others who have made significant scientific contributions. Interim publications or presentations of the study may include demographic data, overall results and prognostic factor analyses, but no comparisons between randomised treatment arms may be made publicly available before the recruitment is discontinued. Any publication, abstract or presentation based on patients included in this study must be approved by the study coordinator(s). This is applicable to any individual patient registered/randomised in the trial, or any subgroup of the trial patients. Such a publication cannot include any comparisons between randomised treatment arms nor an analysis of any of the study end-points unless the final results of the trial have already been published.

Page 20 of 38

HOVON 61 NHL _______________________

21


Glossary of abbreviations

(in alphabetical order) AE

Adverse Event

CHOP

Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone

CKTO

‘Commissie voor Klinisch Toegepast Onderzoek’

CRF

Case Report Form

Epo

Erythropoetin

FACT-An

Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia

FACT-F

Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue

FACT-G

Functional Assessment of Cancer Therapy-General

G-CSF

Granulocyte Colony-Stimulating Factor

Hb

Hemoglobin

HOVON

Dutch-Belgian Hematology-Oncology Cooperative Group

MCV

Mean Corpuscular Volume

MIFA7

Mean Improvement of FACT-An subscale (7 items) compared to baseline

NHL

Non-Hodgkin’s Lymphoma

QoL

Quality of Life

SAE

Serious Adverse Event

S.C.

Subcutanously

TOP

Trial Online Process

WBC

White Blood Count

Page 21 of 38

HOVON 61 NHL _______________________

22 1.


References Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: Incidence and treatment. JNCI 1999;19:1616-1634

2.

Glaspy J, Bukowski R, Steinberg D, Taylor C, Tchekmeyian , Vadhan-Raj S. Impact of therapy with epoetin alfa on clinical outcomes in patients with non myeloid malignancies during cancer chemotherapy in community oncology practice. J Clin Oncol 1997;15:12181234

3.

Demetri GD, Kris M, Wade J, Degos L, Cella D. Quality of life benefit in chemotherapy patients treated with epoetin alfa is dependent of disease response or tumor type: results from a prospective community oncology study. J Clin Oncol 1998;16:3412-3425

4.

Gabrilove JL, Cleeland CS, Livingston RB, Sarokhan B, Winer E, Einhorn LH. Clinical evaluation of once-weekly dosing of epoetin alfa in chemotherapy patients: improvement in hemaoglobin and quality of life are similar to three-times-weekly dosing. J Clin Oncol 2001;19:2875-2882

5.

Cazolla M, Messinger D, Batistel V, et al: Recombinant human erythropoietin in the anemia associated with multiple myeloma or non-Hodgkin’s lymphoma: Dose finding and identification of predictors of response. Blood 1995;86:4446-4453

6.

Österberg A, Boogaerts MA, Cimino R, et al. Recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent anemic patients with multiple myeloma and non-Hodgkin’s lymphoma: A randomized multicenter study-The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin Beta) Treatment in Multiple Myeloma an Non-Hodgkin’s Lymphoma. Blood 1996;87:2675-2682

7.

Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JWR, Vercammen E, Rapoport B. Effects of epoetine alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2001;19:2865-2874

8.

Österborg A, Brandberg Y, Molostova V, Iosava G, Abdulkadyrov, Hedenus M, Messinger D. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human erythopoetin, epoetin beta, in hematological malignancies. J Clin Oncol 2002;20;2486-2494

9.

Kaplan J, Sarnaik S, Gitlin J, Lusher J. Diminished helper/suppressor lymphocyte ratios and natural killer activity in recipients of repaeated blood transfusions. Blood 1984; 64 308-

10.

Knulst AC, Bazuin C, Benner R. Blood transfusion-induced suppression of delayed-type hypersensitivity to allogeneic histocompatibility antigens. Transplantation 1989;48:829-

Page 22 of 38

HOVON 61 NHL _______________________ 11.


Henke M, Laszig R, Rübe C, Schäfer U, Haase K-D, Schilcher B, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003;362:1255-1260

12.

Leyland-Jones B, BEST investigators and study group: Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol 2003;4:459-460

13.

Brower V. Erythropoietin may impair, not improve, cancer survival. Nature Med 2003;9:1439

14.

Egrie JC, Grant JR, Gillies DK, Aoki KH, Strickland TW. The role of carbohydrate on the biological activity of erythropoetine [abstract]. Glyconj J 1993;10:263

15.

Egrie JC, Brown JK. Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). Br J Cancer 2001;84:3-10

16.

Glaspy et al. Darbepoetine alfa given every 1 or 2 weeks alleviates anaemia associated with cancer chemotherapy. Br J Cancer 2002;87:268-276

17.

Glaspy JA, Jadeja JS, Justice G, Fleishman A, Rossi G, Colowick AB. A randomized, active-control, pilot trial of frontloading dosing regimens of darbepoetin alfa for the treatment of patients with anemia during chemotherapy for malignant disease. Cancer 2003;97:1312-20

18.

Hesketh P, Arena F, Austin M, D’Avirro P, Rossi G, Schwartzberg L, and the darbepoetin alfa 20010102 study group. Front-loading darbepoetin alfa with q3w maintenance administered as a fixed or weight-based dose in anemic cancer patients result in similar efficacy. Proceedings ASCO Vol 22 2003:abstr 2941

19.

Schwartzberg L, Hesketh P, Rossi G, Tomita D, Colowick A, Glaspy J. Optimizing management of chemotherapy-induced anemia: a combined analysis of data using a darbepoetin alfa frontloading/maintenance approach. Proceedings ASCO vol 22 2003: abstr 2945

20.

Glaspy J, Appelbaum, S, Henry D, Patel R, Tchekmedyian NS, Berg R, Austin M, Rossi G, and the Darbepoetin alfa 20010162 Study Group: Effects of darbepoetin alfa (Aranesp®) timing with chemotherapy administration: a randomised study. SIOG, 2003

21.

Kotasek D, Steger G, Faught W, Underhill C, Poulsen E, Colowick AB, Rossi G, Mackey J. Darbepoetin alfa administered every 3 weeks alleviates anaemia in patients with solid tumours receiving chemotherapy; results of a double-blind, placebo-controlled, randomised study. Eur J Cancer 2003;39:2026-2034

22.

Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, Seidenfeld J, Benett CL, Cella D, Djulbegovic B, Goode MJ, Jukubowski AA, Lee SJ, Miller CB, Rarick MU, Regan DH, Browman GP, Gordon MS. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002;20:4083-4107

Page 23 of 38

HOVON 61 NHL _______________________ 23


Yellen SB, Cella DF, Webster K, Blendowski C, Kaplan E. Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom Manage 1997;13:63-74

24

P.M. Fayers and D. Machin; Quality of life. Assessment, analysis and interpretation; John Wiley & Sons, New York, 2000.

Page 24 of 38

Appendix A

HOVON 61 NHL _______________________

A.


Adverse reactions due to transfusions.

1. Non-hemolytic fever reaction: increase of body temperature >2° C during or at the end of erythrocyte transfusions without hemolysis. 2. Acute hemolytic transfusion reactions: all reactions occurring within 24 hours of the erythrocyte transfusion caused by hemolysis. 3. Delayed hemolytic transfusion reaction: hemolysis after 24 hours of the transfusion due to secondary immunological response. 4. Formation of irregular antibodies without hemolysis. 5. Allergic reactions: all cases of allergic reactions (e.g. urticaria, erythema) not severe enough to stop the transfusion. 6. Anaphylactic reactions: life-threatening allergic reactions due to antibodies in the patient’s serum against plasma proteins of the donor. 7. Sepsis due to bacterial contamination of the transfused erythrocyte concentrates. 8. Secondary hemochromatosis. 9. Posttransfusion purpura: occurrence of thrombocytopenia 5-12 days after erythrocyte transfusions in the presence of alloantibodies against the “human platelet antigen” system in the patient’s serum. 10. Transmission of viral diseases. 11. Transfusion-related lung injury (TRALI): occurrence of unexplained dyspnoe, hypoxia and bilateral lung infiltrates during or within 6 hours of the transfusion. 12. Transfusion-associated graft-versus-host disease: unexplained maculo-papular rash, fever, diarrhea, liver function disorders and pancytopenia occurring 10-14 days following transfusion.

Page 25 of 38

Appendix B

HOVON 61 NHL B.


Common Terminology Criteria for Adverse Events

The grading of toxicity and adverse events will be done using the NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE version 3.0, published June 10, 2003. A complete document (72 pages) may be downloaded from the following sites: http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html http://www.eortc.be (under Practical information & services > Documentation & information) http://www.hovon.nl (under Studies > Documents) A hardcopy may be obtained from the HOVON Data Center on request.

Page 26 of 38

Appendix C

HOVON 61 NHL C.


Procedure for collection of blood samples for the determination of endogenous epo levels

Endogenous epo levels before treatment will be measured in all patients. Blood (7 ml) should be drawn from a peripheral vein and collected sterile in a tube (serum or heparin plasma). Hereafter, the tube should be centrifuged and serum/plasma should be collected and stored at -20ºC until sending the samples (on dry ice) to the following address: Erasmus MC Rotterdam Centrum Location Blood Bank, Rm L-410 Atnn. P.A.W. te Boekhorst Dr. Molewaterplein 40 3015 GD Rotterdam The Netherlands E-mail: [email protected] An ‘Endogenous Epo Blood Collection Form’ (8) should be sent along with the samples for identification, to the above address.

Page 27 of 38

Appendix D

HOVON 61 NHL D.


Patiënteninformatie

Patiënten-informatie behorende bij studie: Supportive care in chemotherapy related anemia in elderly patients with non-Hodgkin's lymphoma: Darbepoetine alfa versus red cell transfusion. Ondersteunende zorg bij bloedarmoede veroorzaakt door chemotherapie bij ouderen met nonHodgkin lymfoom: darbepoetine alfa behandeling in vergelijking met bloedtransfusie.

Inleiding Geachte Heer, Mevrouw, Uw behandelend arts heeft u voorgesteld aan het hierboven genoemde onderzoek deel te nemen en heeft al het één en ander uitgelegd. Uw toestemming of weigering moet u kunnen baseren op goede voorlichting onzerzijds. Daarom ontvangt u deze schriftelijke informatie, die u rustig kunt (her)lezen en in eigen kring bespreken. Ook daarna kunt u altijd nog vragen voorleggen aan de artsen die aan het einde van deze informatie genoemd staan. Uw medische situatie en de bestaande mogelijkheden tot behandeling Bij u is de diagnose non-Hodgkin lymfoom gesteld. Voor de behandeling van het non-Hodgkin lymfoom neemt u deel aan de studie HOVON 46: Een klinische studie naar het effect van rituximab met tweewekelijks chemotherapie (CHOP) bij patiënten met een snelgroeiend non-Hodgkin lymfoom. Deze behandeling zal bestaan uit chemotherapie al dan niet gecombineerd met een nieuw geneesmiddel, Rituximab. De ziekte en de behandeling kunnen tot gevolg hebben dat u bloedarmoede heeft of krijgt. Afhankelijk van de ernst van de bloedarmoede kan dit leiden tot klachten als vermoeidheid, hartkloppingen, duizeligheid, bleek zien of kortademigheid. Deze klachten kunnen leiden tot een verminderd gevoel van algeheel welbevinden. Dit gevoel van algeheel welbevinden wordt ook wel kwaliteit van leven genoemd. Bloedarmoede bij chemotherapie kan behandeld worden door het geven van bloedtransfusies. Tegenwoordig zijn er echter ook nieuwe medicijnen die de aanmaak van rode bloedcellen kunnen stimuleren en daarmee bloedarmoede kunnen voorkomen of verminderen. Doel en achtergrond van het onderzoek Uw deelname wordt gevraagd aan een onderzoek waarbij onderzocht wordt of bepaalde medicijnen bloedarmoede, d.w.z. een laag hemoglobine gehalte, kunnen verminderen of voorkomen. Dit wordt vergeleken met de huidige behandeling die bestaat uit het geven van bloedtransfusies. Het nieuwe medicijn, darbepoetine alfa ook wel Ara-nesp® genoemd, is een middel dat de aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg stimuleert. Dit middel is niet voor de indicatie non-Hodgkin lymfoom

Page 28 of 38

Appendix D

HOVON 61 NHL


geregistreerd. Het doel van de studie is om te onderzoeken of het nieuwe medicijn voordelen biedt vergeleken met bloedtransfusies. Voordelen van de nieuwe behandeling kunnen zijn een beter algeheel welbevinden en een stabieler hemoglobine gehalte. Tevens wordt gekeken of de hoeveelheid van het hormoon erytropoetine dat van nature in uw bloed voorkomt, voorspelt of het hemoglobine zal stijgen bij behandeling met darbepoetine. De helft van de patiënten die bloedarmoede heeft als gevolg van de ziekte of de behandeling zal in deze studie met bloedtransfusies behandeld worden, de andere helft van de patiënten zal behandeld worden met darbepoetine. Door middel van loting wordt bepaald welke behandeling u zult krijgen. Uzelf en de behandelend arts hebben hierop geen invloed. Als u wilt deelnemen aan dit onderzoek is er dus 50% kans dat u op de gebruikelijke manier wordt behandeld met bloedtransfusies, en 50% kans op behandeling met darbepoetine. Behandelingsplan De behandeling van het non-Hodgkin lymfoom bestaat uit chemotherapie al dan niet gecombineerd met rituximab. Zowel voor als tijdens de behandeling vinden er regelmatig bloedcontroles plaats waarbij er onder andere gekeken wordt of er bloedarmoede is of ontstaat. Dit gebeurt door het meten van het hemoglobinegehalte (Hb). Normaal varieert het Hb bij mannen tussen de 8,5 en 10, 5 mmol/l, bij vrouwen tussen de 7,5 en 9,5 mmol/l. Als het Hb gehalte daalt naar een waarde van 6,2 mmol/l zal de bloedarmoede behandeld gaan worden. Arm A:

als u in deze arm behandeld wordt, zal de bloedarmoede door middel van bloedtransfusies behandeld worden. Steeds als het Hb tot 6,2 mmol/l of lager daalt, krijgt u twee zakjes bloed toegediend.

Arm B:

als u in deze arm behandeld wordt, zal de bloedarmoede door middel van het medicijn darbepoetine alfa (Aranesp®) behandeld worden. Dit betekent dat u 1 keer per drie weken een onderhuidse injectie met dit medicijn krijgt toegediend. Na 8 tot 9 weken behandeling, d.w.z. 3 injecties, wordt het effect van deze behandeling beoordeeld. Een stijging van het Hb met 1,2 mmol/l of meer wordt als voldoende beschouwd en kan met de behandeling met darbepoetine worden doorgegaan. Indien het Hb niet of onvoldoende gestegen is, heeft verdere behandeling met darbepoetine geen zin. U zult dan bloedtransfusies krijgen. Als het Hb erg sterk stijgt, d.w.z. naar 8,7 mmol/l of hoger, zal de behandeling tijdelijk worden onderbroken. Indien het Hb gehalte hierna daalt en 8,1 mmol/l of lager wordt, kan de darbepoetine behandeling in een lagere dosering weer worden hervat. Als het Hb ondanks darbepoetine behandeling daalt kan de bloedarmoede, als uw behandelend arts dat nodig vindt, alsnog behandeld worden door het geven van

Page 29 of 38

Appendix D

HOVON 61 NHL


bloedtransfusies. De behandeling zal tot maximaal 2 weken na de laatste chemotherapie gegeven worden. Extra onderzoek en controle Het vaststellen van het effect van de behandeling op de bloedarmoede vindt plaats door bloedonderzoek. Dit bloedonderzoek vindt al plaats door de gebruikelijke bloedcontroles die bij de behandeling met chemotherapie horen. Deze controles vormen dus geen extra belasting naast de toch al te verrichten controles. Bij de start van de behandeling wordt éénmalig 1 buisje bloed extra afgenomen ter bepaling van de erythropoetine spiegel die van nature al in het bloed aanwezig is. Indien u hier toestemming voor geeft zal deze bloedafname gedurende maximaal 15 jaar na afloop van de studie bewaard worden om in de toekomst eventueel gebruikt te worden voor onderzoek met eenzelfde onderzoeksdoel. Tevens wordt tijdens de studie het effect van de behandeling op de kwaliteit van leven, het welbevinden zoals u dat zelf ervaart, bepaald worden. Dit vindt plaats door het invullen van een vragenlijst. Deze vragenlijst bestaat uit 47 eenvoudige vragen waarbij u iedere keer kunt kiezen uit 5 antwoorden. Het is de bedoeling dat u de eerste vragenlijst bij aanvang van dit onderzoek invult voordat bekend is welke behandeling u gaat krijgen. Daarna vragen wij u de vragenlijst ongeveer 1 keer per 4 weken in te vullen totdat de behandeling met chemotherapie beëindigd is. Veertien dagen nadat u bent behandeld met chemotherapie vult u de vragenlijst in. Het aantal vragenlijsten dat u gevraagd zal worden in te vullen is afhankelijk van het moment waarop u bloedarmoede krijgt en de behandeling met darbepoetine of bloedtransfusie begint. Dit zal minimaal 2 keer en maximaal 5 keer zijn. Afhankelijk van het moment van starten van de behandeling met darbepoetine of transfusie, zal de laatste vragenlijst twee of vier weken na het stoppen van de chemotherapie ingevuld dienen te worden. Het invullen van de vragenlijsten kost u ongeveer 15 minuten per keer. Bijwerkingen Zowel bloedtransfusies als behandeling met darbepoetine kunnen leiden tot het optreden van bijwerkingen. De hierna genoemde bijwerkingen kunnen optreden, het is echter niet zo dat deze ook met zekerheid zullen optreden. De meest voorkomende bijwerkingen worden hierna genoemd, zeer zeldzame bijwerkingen zijn niet vermeld. Bij het optreden van onbegrepen klachten of verschijnselen is het raadzaam om te overleggen met uw behandelend arts. Mogelijke bijwerkingen van bloedtransfusies zijn de vorming van antistoffen tegen rode bloedcellen afkomstig van bepaalde donoren. De antistoffen op zichzelf zijn voor u niet schadelijk maar zijn wel van belang voor het selecteren van geschikt bloed voor bloedtransfusies. In een enkel geval kunnen er als gevolg van de bloedtransfusies bijwerkingen ontstaan in de vorm van koorts of allergische reacties. Alhoewel donorbloed voor toediening gecontroleerd wordt op de aanwezigheid van bepaalde

Page 30 of 38

Appendix D

HOVON 61 NHL


virussen zoals het hepatitis B virus en het HIV virus, is er toch een zeer kleine kans dat er toch besmetting via bloedtransfusies kan plaats vinden. Mogelijke, weinig voorkomende bijwerkingen van darbepoetine zijn griepachtige verschijnselen zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, moeheidsklachten. Soms kan darbepoetine behandeling leiden tot hoge bloeddruk. Voor - en nadelen Op dit moment kan niet worden vastgesteld welke van de twee behandelingsarmen voordelen biedt t.a.v. de behandeling van bloedarmoede bij patiënten die behandeld worden voor een non-Hodgkin lymfoom. Vertrouwelijkheid (Privacy) Tot uw persoon herleidbare onderzoeksgegevens kunnen slechts met uw toestemming door daartoe bevoegde personen worden ingezien. Deze personen zijn medewerkers van het onderzoeksteam, medewerkers van de inspectie voor de gezondheidszorg of bevoegde inspecteurs van een buitenlandse overheid, en leden van de Medische Ethische Toetings Commissie Erasmus MC. Inzage kan nodig zijn om de betrouwbaarheid en kwaliteit van het onderzoek na te gaan. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet bescherming persoonsgegevens en het privacyreglement van het Erasmus MC. Persoonsgegevens die tijdens deze studie worden verzameld, worden vervangen door een codenummer. Alleen dat nummer zal gebruikt worden voor studie documentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. Slechts degene, die de sleutel van de code heeft (behandelend arts) weet wie de persoon achter het codenummer is. De gegevens worden bewaard gedurende het onderzoek en na afloop, indien u daarvoor toestemming geeft, gedurende 15 jaar bewaard. Uw huisarts zal indien u daar toestemming voor geeft worden ingelicht over uw deelname aan het onderzoek. Dit onderzoek wordt uitgevoerd nadat een positief oordeel is verkregen van de Raad van Bestuur/ directie van het Erasmus MC na advies van de Medisch Ethische Toetsings Commissie. De voor dit onderzoek internationaal vastgestelde richtlijnen zullen nauwkeurig in acht worden genomen. Schade De opdrachtgever van dit onderzoek, de Stichting HOVON (Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland), heeft u verzekerd in verband met eventuele schade die u zou kunnen lijden als gevolg van uw deelname aan dit onderzoek. Het betreft de schade door overlijden of letsel die zich openbaart gedurende de deelname aan dit onderzoek en deze verzekering is een zogenaamde risicoverzekering, wat inhoudt dat de verzekering ongeacht of het onderzoek verwijtbaar

Page 31 of 38

Appendix D

HOVON 61 NHL


onzorgvuldig is geweest, de schade door overlijden of letsel uit zal keren tot maximaal de daarvoor gestelde bedragen. Het bedrag waarvoor de verzekering is gesloten is maximaal € 450.000,- voor de schade per proefpersoon, met een maximum van € 3.500.000,- voor de schade van alle proefpersonen tezamen die deelnemen aan het onderzoek, en € 5.000.000,- voor de totale schade die zich per verzekeringsjaar bij proefpersonen heeft geopenbaard bij alle onderzoeken die opdrachtgever per verzekeringsjaar laat uitvoeren. lndien bovengenoemde bedragen de schade niet volledig dekken en aangetoond kan worden dat de uitvoering van het onderzoeksonzorgvuldig is geweest dan kunt u hiernaast ook het ziekenhuis dat opdracht gegeven heeft tot het onderzoek of het ziekenhuis waar het onderzoek is uitgevoerd aansprakelijk stellen. De verzekering dekt niet de: 1.

schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek (nagenoeg) zeker was dat deze zich bij de proefpersoon zou voordoen;

2.

schade die zich bij nakomelingen openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op het genetisch materiaal van de proefpersoon;

3.

schade door aantasting van de gezondheid van de proefpersoon die zich ook zou hebben geopenbaard wanneer de proefpersoon niet aan dit onderzoek had deelgenomen

4.

schade, die het gevolg is van het niet volledig opvolgen door de proefpersoon van aanwijzingen zoais deze in de patiënten-informatiebrief beschreven staan.

De verzekering is afgesloten bij Zurich Schade te Den Haag onder de voorwaarden voor de verzekering van proefpersonen no 01121999, onder polisnummer 624.469.703. Contactpersoon: de heer R.J. van Nunspeet, Zurichtoren, Muzenstraat 31, 2511 VW Den Haag. Weigeren voor en tijdens het onderzoek Het is, zoals gezegd, niet precies bekend welke van de twee behandelingen de beste is. Daarom heeft uw arts u verteld over het doel van dit onderzoek en u gevraagd om er aan mee te werken. U bent uiteraard vrij om uw medewerking aan dit onderzoek te weigeren. Als u besluit niet mee te doen, zal u de gebruikelijke “standaard”-behandeling voorgesteld worden. Ook indien u nu toestemming geeft, kunt u die later zonder opgave van redenen weer intrekken. Wat u ook besluit, het zal geen consequenties hebben voor de verzorging en begeleiding van uzelf en uw familie. De behandeling zal zo nauwkeurig mogelijk volgens vooropgesteld plan verlopen. Het kan natuurlijk gebeuren dat uw lichamelijke reacties of nieuw ontdekte feiten ons tot veranderingen dwingen. Die zullen direct met u besproken worden, zodat u de gelegenheid krijgt te overwegen al of niet met

Page 32 of 38

Appendix D

HOVON 61 NHL


het onderzoek door te gaan. Wel vragen wij van u de voorschriften van uw behandelend arts goed op te volgen en u niet, zonder diens medeweten, elders te laten behandelen. Tenslotte, u bent verzocht deel te nemen aan medisch wetenschappelijk onderzoek. Nadere informatie Mocht u verdere vragen hebben, dan kunt u die voorleggen aan uw behandelend specialist of aan: .....[naam/namen betrokken specialisten] ..... ..... Indien u twijfelt over deelname kunt u een onafhankelijke arts raadplegen, die zelf niet bij het onderzoek betrokken is, maar die wel deskundig is op het gebied van dit onderzoek en uw ziekte: NHL. Ook als u voor of tijdens de studie vragen heeft die u liever niet aan het onderzoek stelt, kunt u contact opnemen met de onafhankelijke arts: mw. Dr. M.M. van den Heuvel-Eibrink, afdeling Haematologie-Oncologie, Erasmus MC, Sophia. Tel: 010 4636782 Als u niet tevreden bent over het onderzoek of de behandeling kunt u terecht bij de onafhankelijke klachtencommissie van het Erasmus MC. De klachtencommissie is te bereiken op telefoonnummer: 010-4633198 Om er zeker van te zijn dat u de patiënteninformatie heeft ontvangen en dat deze met u is besproken, verzoeken wij u bijgaand toestemmingsformulier gedateerd en getekend aan uw behandelend specialist te geven.

Page 33 of 38

Appendix D

HOVON 61 NHL


TOESTEMMINGSVERKLARING VOOR RANDOMISATIE Voor deelname aan het wetenschappelijk onderzoek: Ondersteunende zorg bij bloedarmoede veroorzaakt door chemotherapie bij ouderen met nonHodgkin lymfoom: darbepoetine alfa behandeling in vergelijking met bloedtransfusie. Ik bevestig, dat ik het informatieformulier voor de proefpersoon (versienummer 17-11-2004) heb gelezen. Ik begrijp de informatie. Ik heb de gelegenheid gehad om aanvullende vragen te stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om over deelname na te denken. Ik weet dat mijn deelname geheel vrijwillig is en dat ik mijn toestemming op ieder moment kan intrekken zonder dat ik daarvoor een reden hoef te geven. Ik geef wel/geen* toestemming om mijn huisarts op de hoogte te brengen van mijn deelname aan dit onderzoek. Ik geef wel/geen* toestemming om mijn behandelende specialisten op de hoogte te brengen van mijn deelname aan dit onderzoek. Ik geef toestemming, dat bevoegde personen, medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg, bevoegde inspecteurs van een buitenlandse overheid of leden van de medischethische toetsingscommissie inzage kunnen krijgen in mijn medische gegevens en onderzoeksgegevens. Ik geef toestemming om de gegevens te verwerken voor de doeleinden zoals beschreven in de informatiebrief. Ik geef wel/geen* toestemming om mijn gegevens gedurende maximaal 15 jaar na afloop van de studie te bewaren. Ik geef wel/geen* toestemming om lichaamsmateriaal gedurende maximaal 15 jaar na afloop van de studie te bewaren om dit in de toekomst eventueel te gebruiken voor onderzoek met een zelfde onderzoeksdoel. Ik geef toestemming voor deelname aan bovengenoemd onderzoek. Naam proefpersoon : Handtekening

:

Naam onderzoeker

:

Handtekening

:

Datum : __ / __ / __

Datum : __ / __ / __

* Doorhalen wat niet van toepassing is .

Page 34 of 38

Appendix E

HOVON 61 NHL E.


Quality of Life Supportive care in chemotherapy related anemia in elderly patients with non-Hodgkin's lymphoma: Darbepoetine alfa versus red cell transfusion. Ondersteunende zorg bij bloedarmoede veroorzaakt door chemotherapie bij ouderen met non-Hodgkin lymfoom: darbepoetine alfa behandeling in vergelijking met bloedtransfusie.

Kwaliteit van leven onderzoek

Patiënt studienummer:…....................... Naamcode:............................................ Geb. datum:.......................................... HOVON 61 NHL

Huidige datum:...................................... In te vullen door degene die de vragenlijst overhandigt

Wilt u hier de datum invullen waarop u deze vragenlijst invult?

Vandaag is het::....../......../.......

Wilt u hier aangeven hoeveel kuren u al gehad heeft?

Aantal kuren gehad:.................

Kunt u de datum geven van de 1e dag van de laatste kuur die u heeft gehad? Laatste kuur gehad op: ....../......../.......

Page 35 of 38

Appendix E

HOVON 61 NHL


FACT-An (Vierde versie) Hieronder vindt u een lijst met uitspraken die andere mensen, met dezelfde ziekte als u, belangrijk vonden. Geef aan in welke mate elke uitspraak voor u van toepassing was tijdens de afgelopen zeven dagen. Omcirkel één (1) cijfer per regel.

LICHAMELIJK WELBEVINDEN

Helemaal niet

Een beetje

v a n

Enigs zins

In vrij hoge mate

In zeer hoge mate

t o e p a s s i n g

GP1

Ik heb weinig energie .............................................................. 0

1

2

3

4

GP2

Ik voel me misselijk ................................................................ 0

1

2

3

4

Door mijn lichamelijke toestand kan ik niet goed voor mijn gezin/familie zorgen........................................................ 0

1

2

3

4

GP4

Ik heb pijn................................................................................ 0

1

2

3

4

GP5

Ik heb last van de bijwerkingen van de behandeling .............. 0

1

2

3

4

GP6

Ik voel me ziek ........................................................................ 0

1

2

3

4

GP7

Ik moet in bed blijven.............................................................. 0

1

2

3

4

Een beetje

Enigszins

In vrij hoge mate

In zeer hoge mate

GP3

SOCIAAL WELZIJN EN WELZIJN VAN HET GEZIN

Helemaal niet

v a n

t o e p a s s i n g

GS1

Ik heb een hechte band met mijn vrienden.............................. 0

1

2

3

4

GS2

Ik krijg emotionele steun van mijn gezin/familie.................... 0

1

2

3

4

GS3

Ik krijg steun van vrienden...................................................... 0

1

2

3

4

GS4

Mijn gezin heeft mijn ziekte aanvaard ................................

0

1

2

3

4

Ik ben tevreden met de communicatie over mijn ziekte in mijn gezin/familie ............................................................... 0

1

2

3

4

Ik heb een hechte relatie met mijn partner (of de persoon die mijn belangrijkste steun is)................................................ 0

1

2

3

4

1

2

3

4

GS5

GS6

Q1

GS7

Beantwoord a.u.b. de volgende vraag ongeacht het huidige niveau van uw seksuele activiteit. Als u liever niet wilt antwoorden, kruis dan a.u.b. dit vakje aan en ga door met het volgende gedeelte.

Ik ben tevreden met mijn seksleven........................................ 0

Dutch Copyright 1987, 1997

Page 36 of 38

Appendix E

HOVON 61 NHL


Geef aan in welke mate elke opmerking voor u van toepassing was tijdens de afgelopen zeven dagen. Omcirkel één cijfer per regel.

Helemaal niet

EMOTIONEEL WELBEVINDEN

Een beetje

v a n

Enigs zins

In vrij hoge mate

In zeer hoge mate

t o e p a s s i n g

GE1

Ik voel me verdrietig ............................................................... 0

1

2

3

4

GE2

Ik vind dat ik best goed met mijn ziekte omga ....................... 0

1

2

3

4

GE3

Ik verlies de hoop in de strijd tegen mijn ziekte ..................... 0

1

2

3

4

GE4

Ik voel me nerveus ................................................................ 0

1

2

3

4

GE5

Ik pieker over doodgaan.......................................................... 0

1

2

3

4

GE6

Ik ben bang dat mijn toestand zal verergeren.......................... 0

1

2

3

4

Een beetje

Enigs zins

In vrij hoge mate

In zeer hoge mate

Helemaal niet

FUNCTIONEEL WELBEVINDEN

GF1

v a n t o e p a s s i n g Ik ben in staat te werken (werk thuis inbegrepen) .................. 0 1 2 3 4 Mijn werk (werk thuis inbegrepen) schenkt mij voldoening............................................................................... 0

1

2

3

4

GF3

Ik kan van het leven genieten.................................................. 0

1

2

3

4

GF4

Ik heb mijn ziekte aanvaard .................................................... 0

1

2

3

4

GF5

Ik slaap goed............................................................................ 0

1

2

3

4

GF6

Ik geniet van wat ik in mijn vrije tijd doe ............................... 0

1

2

3

4

Op dit moment ben ik tevreden met de kwaliteit van mijn leven................................................................................ 0

1

2

3

4

GF2

GF7


Page 37 of 38

Appendix E

HOVON 61 NHL


Geef aan in welke mate elke opmerking voor u van toepassing was tijdens de afgelopen zeven dagen. Omcirkel één cijfer per regel. Helemaal niet

BIJKOMENDE ZORGEN

Een beetje

v a n

Enigs zins

In vrij hoge mate

In zeer hoge mate

t o e p a s s i n g

HI 7

Ik heb last van vermoeidheid .................................................. 0

1

2

3

4

HI 12

Ik voel me slap over mijn hele lichaam................................

0

1

2

3

4

An 1

Ik voel me lusteloos (slap) ...................................................... 0

1

2

3

4

An 2

Ik voel me moe ........................................................................ 0

1

2

3

4

An 3

Het kost me moeite om met dingen te beginnen omdat ik zo moe ben .............................................................................. 0

1

2

3

4

An 4

Het kost me moeite om dingen af te maken omdat ik zo moe ben................................................................................... 0

1

2

3

4

An 5

Ik voel me energiek ................................................................ 0

1

2

3

4

An 6

Ik heb moeite met stappen/lopen............................................. 0

1

2

3

4

An 7

Ik ben in staat om mijn gewone activiteiten te doen............... 0

1

2

3

4

An 8

Ik heb behoefte aan slaap overdag .......................................... 0

1

2

3

4

An 9

Ik voel me licht in mijn hoofd (duizelig) ................................ 0

1

2

3

4

An 10

Ik heb af en toe hoofdpijn ....................................................... 0

1

2

3

4

B 1

Ik heb last van kortademigheid ............................................... 0

1

2

3

4

An 11

Ik heb pijn in mijn borstkas..................................................... 0

1

2

3

4

An 12

Ik ben te moe om te eten ......................................................... 0

1

2

3

4

BL 4

Ik heb zin in seks ..................................................................... 0

1

2

3

4

An 13

Ik heb zin om mijn gewone activiteiten te doen...................... 0

1

2

3

4

An 14

Ik heb hulp nodig bij het doen van mijn gewone activiteiten............................................................................... 0

1

2

3

4

An 15

Ik vind het frustrerend dat ik te moe ben om de dingen te doen die ik wil doen................................................................ 0

1

2

3

4

Ik moet mijn sociale activiteiten beperken omdat ik moe ben ........................................................................................... 0

1

2

3

4

An 16


Page 38 of 38

Supportive care in chemotherapy-related anemia in elderly non-hodgkin s lymphoma: Darbepoetin alfa (Aranesp ) versus red blood cell transfusion

Recommend Documents