Appendix
Summary
1 2
3
4 5
6
7
Infections with intestinal worms (named ‘soilͲtransmitted helminths’) and micronutrientdeficienciesaretwomajorglobalhealthproblems,especiallyinchildren. Both conditions are strongly related to poverty and often go unnoticed. Still, growth andgeneralhealthcanbeconsiderablyimpairedbyeithercondition.Thisthesissetout to examine possible interrelationships between intestinal worm infections and micronutrients in children. The approach consisted of analyzing research data from observationalandexperimentalstudies.Chapteroneprovidesbackgroundinformation about intestinal worm infections and micronutrient status in children, as well as possiblemechanismsunderlyingtheirinterrelationships. Firstly, a systematic review and metaͲanalysis were performed of existing studies addressingbothworminfectionsandmicronutrients(chaptertwo).Dewormingstudies in which micronutrients were measured as outcome and micronutrient supplementationorfortificationtrialsinwhichworm(re)infectionwasassessedwere searched, but also studies estimating associations between worm infections and micronutrients were included. Data were combined from these studies in metaͲ analyses, providing pooled estimates for the associations under study. The results showedthatonthebasisoftheexistingliterature,worminfectionwassignificantlyand negativelyassociatedwithvitaminAbutnotwithiron.Conversely,dewormingresulted inanincreaseinironstatusbutnotinvitaminAstatuschanges.Ironsupplementation did not have a significant effect on worm infection, but multiͲmicronutrient consumptiontendedtoreducetheriskofworminfection.Researchonworminfections andmicronutrientsotherthanironorvitaminAwasscarce. Inchapterthree,associationswereexploredbetweenthreespeciesofintestinalworms and several markers of micronutrient status in Vietnamese children. In this study population, the three types of worms most often studied (Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura and hookworm) were all prevalent. Concentrations of blood hemoglobin,plasmaferritin(iron),plasmaretinol(vitaminA),plasmazincandurinary iodine were measured and compared between children with single or multiple worm infections and uninfected children. Infections with the roundworm Ascaris were associated with vitamin A deficiency. This association was intensityͲdependent: the heaviertheinfectionwithAscaris,thelowertheplasmavitaminAconcentrations.Two other types of worm, Trichuris and hookworm, were associated with lower blood hemoglobin concentration but not plasma ferritin, a marker of iron status. Zinc deficiency occurred less often in children infected with Trichuris than in uninfected children. The results described in this chapter show that associations between 135
Summary
intestinalworminfectionsandmicronutrientsarespeciesͲspecificandcanbeintensityͲ dependent.
1
Associations between height, zinc and intestinal worm infection were analyzed in chapterfour.Tothisend,datawerecombinedfromtwolargeepidemiologicalstudies in Cuba and Cambodia. Zinc is known to be an essential nutrient for many biological processes, including growth. Indeed, in both populations, zinc was associated with height. In Cuba, worm infection was associated with height, but not with zinc. In Cambodia, a weak association between zinc and worm infection was found. These differences could be due to the fact that zinc was measured in different body compartments (in hair in Cuba and in plasma in Cambodia). The prevalences of both stuntingandzincdeficiencyweremuchhigherinCambodiathaninCuba.
2
3
Chapterfivedescribesinflammatorymarkersinworminfectedanduninfectedchildren in Cuba and Cambodia. Markers of systemic (acute phase) inflammation CͲreactive protein and alphaͲ1Ͳacid glycoprotein (CRP and AGP) were measured in blood. In addition,amarkeroflocalintestinalinflammation(calprotectin)wasmeasuredinstool samples. None of these inflammation markers were significantly associated with intestinalworminfection.WhileCRPandAGPareoftenusedasgeneralmarkersofany infection,intestinalwormsareknowntobeabletosuppresshostimmuneresponses. In both populations, an elevated concentration of CRP occurred less often in worm infected children. This finding is in line with descriptions by previous studies of the immunosuppressivecapacitiesofworms.AnelevatedCRPlevelisastrongpredictorof cardiovascular disease. Hence, the question whether worm infections are able to modifycardiovascularriskmeritsfurtherinvestigation. Chapter six shows the results of a clusterͲrandomized trial in Cambodia, wherein children were given micronutrientͲfortified rice or placebo (regular white rice) within theirdailyschoolmeals.Surprisingly,thechildrenwhoreceivedmicronutrientͲfortified rice became infected with hookworm (the locally predominant intestinal worm infection) more often than children in the placebo group. This held true for all three typesoffortifiedricewhichwerestudied.However,thiseffectwasonlyseeninschools where the prevalence of hookworm exceeded 15% at baseline. These results are alarming, as micronutrient fortification of foods is considered very safe and is being increasingly implemented in countries where both micronutrient deficiencies and intestinalworminfectionsoccurfrequently.
136
4 5
6
7
Appendix
1 2
Lastly,inchapterseventhefindingsofchaptertwotosixareintegratedanddiscussed. The results of the research described in this thesis have shown that intestinal worm infections are associated with micronutrient status in children, and that these associations differ per worm species and per micronutrient. This information can be helpfulindesigningthemosteffectivestrategiestocombatmicronutrientdeficiencies and worm infections in children in countries where bothconditions are prevalent. To further our understanding of the interrelationships between intestinal worms and micronutrients, studies should address the possible mechanisms underlying these relationships.Inparticular,itisimportantandurgenttoinvestigatehowmicronutrientͲ fortifiedricecouldhaveincreasedhookworminfectionriskintheCambodiantrial.
3
4 5
6
7
137
Samenvatting
Samenvatting
1
Infecties met intestinale wormen (genaamd ‘soilͲtransmitted helminths’) en tekorten aan vitaminen en mineralen (micronutriënten) zijn twee veelvoorkomende aandoeningen, vooral bij kinderen. Beide aandoeningen zijn sterk aan armoede gerelateerd en veroorzaken meestal geen duidelijke symptomen. Daardoor heeft een kinddatlijdtaaneenworminfectieen/ofeentekortaanmicronutriëntenditvaakniet indegaten.Intussenkunnenzijngroeienontwikkelingbelemmerdwordendoordeze aandoeningen. Het doel van dit proefschrift was om mogelijke relaties tussen intestinale worminfecties en micronutriëntenstatus in kinderen te onderzoeken. De hiervoor gekozen benadering bestond uit het analyseren van gegevens uit observationele en experimentele studies. Hoofdstuk één geeft achtergrondinformatie overintestinaleworminfectiesenmicronutriëntenstatusinkinderen.
2
3
AlseersteiseensystematischoverzichtsamengesteldeneenmetaͲanalyseuitgevoerd van bestaande studies waarin zowel worminfecties als micronutriënten werden bepaald(hoofdstuktwee).Studieswaarinontwormingsmedicatiewerdgegevenenhet effect op micronutriëntstatus is gemeten en studies waarin de invloed van micronutriëntsuppletie of Ͳverrijking op worm(her)infectie is gemonitord zijn verzameld, maar ook studies waarin associaties tussen worminfecties en micronutriëntenstatus worden beschreven werden geïncludeerd. Gegevens uit deze studies zijn samengevoegd in een metaͲanalyse, wat gecombineerde schattingen opleverdevoordebestudeerderelaties.Deresultatenlietenziendatopbasisvande bestaandeliteratuur,worminfectiessignificantnegatiefzijngeassocieerdmetvitamine A,maarnietmetijzerstatus.Aandeanderekantresulteerdeontwormenineenstijging van de ijzerstatus maar niet in een verandering in vitamine A niveaus. IJzersuppletie hadgeensignificanteffectopworminfectie,maarmultiͲmicronutriëntensuppletieofͲ verrijking leek het risico op worminfectie te verminderen. Onderzoeken naar worminfectiesenanderemicronutriëntendanijzerenvitamineAblekenschaars. In hoofdstuk drie zijn associaties bestudeerd tussen intestinale worminfecties en micronutriëntstatusinVietnameseschoolkinderen.Indezestudiepopulatiekwamende veel bestudeerde typen intestinale worm (Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura en mijnworm)alledrievoor.Concentratiesvanbloedhemoglobine,plasmaferritine(ijzer), plasma retinol (vitamine A), plasma zink en jodium in urine werden gemeten en vergeleken tussen kinderen met één of meerdere worminfecties en ongeïnfecteerde kinderen. Infecties met de spoelworm Ascaris waren geassocieerd met vitamine A tekort.Dezeassociatiewasintensiteitsafhankelijk:hoehevigerdeAscarisinfectie,hoe lager de vitamine A waarden in het bloed. Twee andere wormtypes, Trichuris en 138
4 5
6
7
Appendix
1 2
3
4 5
6
7
mijnworm, waren geassocieerd met lagere hemoglobine concentraties in bloed maar nietmetplasmaferritine,eenmaatvoorijzerstatus.Zinktekortkwammindervaakvoor bijkinderenmeteenTrichurisinfectiedanbijongeinfecteerdekinderen.Deresultaten in dit hoofdstuk laten zien dat associaties tussen intestinale worminfecties en micronutriëntenstatussoortspecifiekenintensiteitsafhankelijkkunnenzijn. Relaties tussen lengte, zinkstatus en intestinale worminfecties zijn geanalyseerd in hoofdstuk vier. Hiervoor werden gegevens gecombineerd van twee grote epidemiologische onderzoeken in Cuba en Cambodja. Zink staat bekend als een essentiële voedingsstof voor veel biologische processen, waaronder groei. Inderdaad werdeenassociatietussenzinkstatusenlengtegevondeninbeidepopulaties.InCuba was worminfectie geassocieerd met lengte, maar niet met zinkstatus. In Cambodja werd een zwakke associatie gevonden tussen zinkstatus en worminfectie. Deze verschillenzoudentoegeschrevenkunnenwordenaandeverschillendemeetmethoden voor zinkstatus (in haar in Cuba en in plasma in Cambodja). Daarnaast hadden de kinderen in Cambodja vaker een zinktekort en/of een groeiachterstand dan de Cubaansekinderen. Hoofdstuk vijf beschrijft markers voor ontsteking in kinderen met en zonder worminfectieinCubaenCambodja.Markersvansystemische(acutefase)ontstekingCͲ reactiefproteïneenalfaͲ1Ͳzuurglycoproteïne(CRPenAGP)werdengemeteninbloed. Daarnaastwerdeenmarkervoorlokaledarmontsteking(calprotectine)gemeteninde ontlasting. Geen van deze ontstekingsmarkers was significant geassocieerd met worminfectie. Hoewel CRP en AGP vaak worden gebruikt als algemene markers voor infecties, is van intestinale wormen bekend dat ze immuunreacties van hun gastheer kunnendempen.InbeidepopulatieskwameenverhoogdCRPniveaumindervaakvoor in kinderen die een worminfectie hadden. Dit is een bevestiging van de in eerdere studies beschreven onderdrukking van ontsteking door wormen. Aangezien chronisch verhoogde CRP niveaus voorbodes kunnen zijn van hartͲ en vaatziekten, zou toekomstigonderzoekzichkunnenrichtenopdevraagofworminfectieshetrisicoop hartͲenvaatziektenbeïnvloeden. Hoofdstuk zes bevat de resultaten van een clusterͲgerandomiseerd onderzoek in Cambodja, waarin kinderen ofwel micronutriëntͲverrijkte rijst ofwel placebo (gewone witte rijst) kregen in hun dagelijkse schoolmaaltijd. Verrassend genoeg werden kinderen die micronutriëntͲverrijkte rijst aten vaker geïnfecteerd met mijnworm (de intestinale wormsoort die ter plekke het meest voorkomt) dan de placebogroep. Dit goldvooralledriedesoortenverrijkterijstinhetonderzoek.Diteffectdeedzichalleen voor op scholen waar de prevalentie van mijnworm boven de 15% lag aan het begin 139
Samenvatting
van het onderzoek. Deze resultatenzijn alarmerend,omdat het verrijken van voedsel metmicronutriëntenveiligwordtgeachtenooksteedsmeerwordttoegepastinlanden waarzowelmicronutriënttekortenalsworminfectiesregelmatigvoorkomen. Tenslottewordeninhoofdstukzevendebevindingenvandehoofdstukkentweetoten metzesgeïntegreerdenbediscussieerd.Deresultatenvanditproefschrifthebbenlaten zien dat intestinale worminfecties geassocieerd zijn met micronutriëntenstatus van kinderenendatdezeassociatiesverschillenpertypewormenpermicronutriënt.Deze informatie kan nuttig zijn bij het ontwerpen van kosteneffectieve strategieën om micronutriënttekorten en worminfecties te bestrijden in landen waar beide aandoeningen vóórkomen. Om deze relaties tussen wormen en micronutrientstatus beter te begrijpen zou toekomstig onderzoek zich moeten richten op de mogelijke mechanismen achter deze relaties. Daarnaast is het van specifiek belang te onderzoeken hoe micronutriëntenͲverrijkte rijst het risico op infectie met mijnworm kondoentoenemenindeCambodjaansestudie.
1 2
3
4 5
6
7
140
