STEATÓZA PANKREATU A JEJÍ VZTAH K DIABETU

STEATÓZA PANKREATU A JEJÍ VZTAH K DIABETU PANCREATIC STEATOSIS AND ITS RELATIONSHIP TO DIABETES RADKA STRAKOVÁ1,2, LÍVIA VEČEŘOVÁ3, JAN GOJDA1,2, PAVEL KRAML2, MICHAL ANDĚL1,2 1

Centrum pro výzkum diabetu, metabolismu a výživy 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze II. interní klinika Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze 3 Radiodiagnostická klinika Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze 2

SOUHRN Jednotka steatózy pankreatu je známa již dlouho, avšak větší pozornost začala budit až v posledních letech, a to hlavně v souvislosti se vzrůstajícím výskytem obezity a metabolického syndromu. Její souvislost lze nalézt i s výskytem diabetu 2. typu, exokrinní dysfunkcí pankreatu, akutní pankreatitidou, karcinomem pankreatu a například i s tvorbou pankreatických píštělí po chirurgických výkonech v oblasti pankreatu. Pro nález akumulace tuku v pankreatu bývá v literatuře používáno mnoho synonym jako například steatóza pankreatu, lipomatóza pankreatu, lipomatózní pseudohypertrofie, nealkoholické ztukovatění, tuková infiltrace a další, což může být značně matoucí. Jednotná nomenklatura však zatím nebyla ustanovena. Následující sdělení předkládá základní poznatky o etiologických faktorech a možných klinických následcích steatózy pankreatu. Klíčová slova: steatóza pankreatu, ektopické uložení tuku, obezita, diabetes mellitus SUMMARY Althoug pancreatic steatosis has been known for a decades, it attracts more attention in recent years, especially in the context of the increasing incidence of obesity and metabolic syndrome, with which it is undoubtedly closely related. The link can be also found with the incidence of type 2 diabetes mellitus, pancreatic exocrine dysfunction, acute pancreatitis, pancreatic cancer, and for example with the formation of pancreatic fistula after surgery of the pancreas. In the literature many synonyms are used for the findings of fat accumulation in the pancreas such as pancreas steatosis, pancreatic lipomatosis, lipomatous pseudohypertrophy, nonalcoholic fatty disease, fatty infiltration, and further, which can be quite confusing. Uniform nomenclature has not been established yet. The following review presents basic informations on the topic of the etiological factors and possible clinical consequences of pancreatic steatosis. Key words: pancreatic steatosis, ectopic fat deposition, obesity, diabetes mellitus

ÚVOD Obezita Stoupající incidence obezity v posledních dekádách z ní činí jeden z předních zdravotních problémů současné medicíny. Prevalence obezity (BMI > 30) v USA je 33,8 %, v západní Evropě asi 20 % (Berghöfer et al., 2008; Flegal et al., 2010). V České republice splňuje kritéria obezity 23,5 % žen a 21,7 % mužů (Vosátková et al., 2012), s trendem k setrvalému vzestupu. Tato choroba je spojena s mnoha závažnými důsledky, jako je metabolický syndrom (MS), diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a kardiovaskulární a onkologická onemocnění. Viscerální tuk a jeho hormonální funkce Viscerální obezita se u geneticky predisponovaných jedinců vyvíjí v důsledku zvýšeného kalorického příjmu a snížené

178

fyzické aktivity. Viscerální tuk v porovnání s tukem podkožním vykazuje vyšší prozánětlivou aktivitu, což je vysvětlováno působením metabolicky aktivních adipokinů, které jsou viscerálně uloženým tukem produkovány ve významně vyšší míře než tukem podkožním. Tyto mediátory regulují různé biologické procesy v  cílových orgánech, včetně mozku, jater, svalů, cév, srdce a pankreatických beta-buněk. Mezi více než 600 známými adipokiny jsou molekuly, které hrají roli v imunitní odpovědi (např. adipsin, ASP, SAA3, IL-17D, CSF), zánětu (např. IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, CRP, MCP-1, osteopontin, progranulin, chemerin), metabolismu glukózy (např. leptin, adiponektin, DPP-4, resistin, vaspin), citlivosti na inzulin (například leptin, adiponektin, chemerin), hypertenzi (např. angiotenzinogen), buněčné adhezi (např PAI-1), vaskulárním růstu a funkci (např. VEGF), adipogenezi a kostní morfogenezi (např. BMP-7), růstu (např. IGF-1, TGFp, fibronektin), lipidů (např. CD36), regulaci chuti k jídlu a pocitu sytosti (např.

leptin, vaspin) a dalších biologických procesech. Při obezitě se složení sekretovaných adipokinů podstatně mění směrem k diabetogenní, prozánětlivé a aterogenní složce a rozvíjí se dysfunkce tukové tkáně a  zánětlivý proces. Sekrece adipokinů tak odráží obraz funkce tukové tkáně a zdá se, že může být důležitým faktorem pro stanovení individuálního rizika pro rozvoj metabolických a kardiovaskulárních chorob v důsledku obezity (Blüher 2014). Při dietou indukované redukci hmotnosti se složení uvolňovaných adipokinů opět mění směrem k méně zánětlivému profilu (Rossmeislová et al., 2013). Toxické působení volných mastných kyselin Roli v patogenezi ektopického ukládání tuku hrají anatomické poměry uložení viscerálního tuku, v jejichž důsledku je zvýšené množství volných mastných kyselin uvolňováno přímo do portální žíly (Björntorp, 1990). Při poruše suprese lipolýzy, na které se mimo jiné podílí i rozdílný efekt adiponektinu na tukovou tkáň u obézních a neobézních jedinců (Wedellova et al., 2013), dochází k excesivnímu uvolňování volných mastných kyselin do  krevního oběhu, kde stoupá jejich hladina. Ta je potom asociována s  ektopickým ukládáním tuků do  tkání, zejména do  jater, pankreatu, svalů a srdce. Buňky tkání mají pro ukládání tuků pouze omezenou kapacitu a v případě, že je tato kapacita překročena, je důsledkem jejich dysfunkce nebo apoptóza (Scha, 2003). Za  normálních podmínek chrání ostatní tkáně před excesivním přísunem volných mastných kyselin preadipocyty, kterých je v  tukové tkáni 15–50 %. Tyto nezralé tukové buňky vychytávají cirkulující volné mastné kyseliny, zvětšují svůj objem a stávají se tak tukovou buňkou. Své funkce však ztrácejí v souvislosti s věkem, což může být jednou z příčin, proč se ektopicky uložený tuk vyskytuje více u starších jedinců. Samy preadipocyty se však mohou stát obětí lipotoxicity (Kirkland et al., 2002) a při obezitě dochází ke zhoršení jejich fyziologických funkcí (Wedellova et al., 2013). Věk V  průběhu života můžeme pozorovat zvýšení objemu tukové tkáně s vrcholem v 65 letech u mužů a o něco později u  žen (Prentice a  Jebb, 2001). Mění se také distribuce tuku v  těle, zvyšuje se podíl abdominálně uloženého tuku na úkor podkožního (Enzi et al., 1986). To vede ke snížení kapacity podkožní tkáně a ke zhoršení její funkce při vychytávání a ukládání volných mastných kyselin.

EKTOPICKY

ULOŽENÝ TUK

Přestože smyslem tohoto sdělení není podat podrobný přehled o ektopické depozici tuku, zmíníme alespoň základní místa jeho ukládání. Ektopicky uložený tuk je definován jako uložení lipidů mimo samotnou tukovou tkáň. Množství ektopicky uloženého tuku roste u obézních a diabetických jedinců a je spojeno s řadou orgánových dysfunkcí (Wolf et al., 2014). Jaterní steatóza Nealkoholická steatóza jater je klinicko-histopatologická jednotka, při které dochází u  jedinců bez anamnézy konzumace alkoholu k  nadměrnému hromadění triglyceridů

v  cytoplazmě hepatocytů. Histologicky se většinou jedná o  steatózu makrovezikulární či smíšenou, která může progredovat do  nealkoholické steatohepatitidy, jež pak představuje významný rizikový faktor pro hepatocelulární karcinom (Krawczyk et al., 2010). Nealkoholická steatóza jater úzce souvisí s obezitou, MS a T2DM. Cree et al. prokázali spojitost mezi akumulací tuku v  hepatocytech, obezitou centrálního typu a  stárnutím pomocí magnetické rezonanční spektroskopie a oGTT (Cree et al., 2004). Rossi et al. dokázali ve  své práci, že akumulace viscerálního tuku má významnější úlohu při rozvoji jaterní steatózy i steatózy pankreatu než prosté zvýšení BMI (Rossi et al., 2011). Neilsen et al. došli pomocí značených radioizotopů k závěru, že existuje přímá souvislost mezi objemem viscerální tukové tkáně a  množstvím z tukové tkáně uvolňovaných mastných kyselin do jater a tento účinek je vyšší u žen než u mužů (Nielsen et al., 2004). K tukové infiltraci dochází také v případě, že jsou játra vystavena přímému působení volných mastných kyselin při zvýšeném příjmu tuků v dietě (Westerbacka et al., 2005). Tato hypotéza byla potvrzena i ve studii na myších, u kterých se zvětšila depozita ektopického tuku v játrech i v pankreatu po převedení na potravu s vysokým obsahem tuku (Fraulob et al., 2010). V  četných studiích bylo pozorováno, že muži mají vyšší postprandiální hladiny plazmatických triacylglycerolů a volných mastných kyselin než ženy. Pokud však byla tato data vztažena k objemu viscerálního tuku, potom mezi oběma pohlavími signifikantní rozdíl nebyl (Couillard et al., 1999). Jaterní steatóza se vyskytuje i u jiných patologických stavů, jako je abúzus alkoholu, Reyův syndrom, akutní těhotenská steatóza, a u některých polékových reakcí, např. po tetracyklinu či kyselině valproové. U těchto stavů se vyskytuje především steatóza mikrovezikulární (Angulo, 2004). Tuk v kosterním svalu Tuk v  kosterním svalu může být deponován jednak intermuskulárně ve  formě adipocytů uložených mezi svalovými vlákny a  jednak intramyocelulárně uložený přímo v  sarkoplazmě svalových vláken ve  formě triacylglycerolů (Gallagher et al., 2005). Obě depa narůstají s věkem a způsobují snížení svalové pružnosti a mobility (Ryan a Nicklas, 1999; Cree et al., 2004). Obsah intramyocelulárních lipidů (IMCL) se však zvyšuje nejen při obezitě, ale také v adaptaci na vytrvalostní zátěž. Tento jev je známý jako „atletický paradox“ a  je zajímavé, že takto uložený tuk nemá negativní účinky na inzulinovou senzitivitu (Dube et al., 2008). Rozdíl u obézních a trénovaných jedinců spočívá ve struktuře uložených IMCL. U trénovaných jedinců roste počet individuálních IMCL kapének a zvyšuje se objem mitochondrií a tyto dvě složky jsou ve  tkáni v  těsnějším kontaktu. U  obézních narůstá naopak objem, a nikoliv počet IMCL kapének a mitochondriální kapacita je redukována (Tarnopolsky et al., 2007). Kardiální a epikardiální tuk Množství intramyokardiálního tuku, tedy zásoby triacylglycerolů v  kardiomyocytech, má prokázanou závislost na věku a zvýšené množství tohoto tuku bylo také popsáno u obezity a diabetu 2. typu (van der Meer et al., 2008; O’Connor et al., 2011). Vyskytuje se také u vrozených poruch

179

1984 pak Stamm pozoroval signifikantně vyšší výskyt T2DM a aterosklerózy u pacientů s obsahem tuku v pankreatu vyšším než 25 % (Stamm, 1984).

Obr. 1: Sonografický nález steatózy pankreatu (MUDr. Iva Hoffmanová, II. interní klinika FNKV a 3. LF UK v Praze)

mitochondriální β-oxidace mastných kyselin (Scha, 2003). Předpokládá se, že tento tuk má vliv na  zvýšení produkce volných kyslíkových radikálů a ceramidů, což vede k remodelaci tkáně a následně k poruše funkce levé komory (Sharma, 2004). Epikardiální tuk, tedy tuk lokalizovaný mezi myokardem a perikardem, koreluje s množstvím abdominálního tuku u daného jedince a může být z anatomického hlediska považován za  viscerální tuk uložený v  hrudníku. Byla pozorována jeho pozitivní asociace s  hypertrofií levé komory a se závažností kardiovaskulárních onemocnění (Shemirani a Khoshavi, 2012; Wang et al., 2014). Steatóza pankreatu Ačkoliv byla poprvé popsána již ve  třicátých letech minulého století, dostává se jí většího zájmu až v  posledních letech. Většina pacientů se steatózou pankreatu je klinicky asymptomatická. Neexistuje zlatý standard pro histopatologickou diagnózu steatózy pankreatu z důvodu obtížného získávání materiálu, a tudíž malého počtu studií na žijících pacientech. Proto bývá steatóza diagnostikována především zobrazovacími metodami, které však mají z  důvodu charakteru a uložení žlázy své limitace. Stávající nedostatky v možnostech objektivního hodnocení míry postižení endokrinní a exokrinní části pankreatu a rozlišení intra- a interlobulárních depozit tuku jsou zřejmě příčinou nejednotnosti výsledků různých autorů používajících rozdílné zobrazovací metody a různá kritéria hodnocení nálezů.

STEATÓZA

PANKREATU

Historie Steatózu pankreatu poprvé popsal Ogilvie v  roce 1933, kdy v sekčním materiálu pozoroval tuk uložený v pankreatu u 9 % jedinců s normální tělesnou hmotností a u 17 % obézních (Ogilvie, 1933). Poté byla problematika na  dlouhý čas opuštěna a vrátil se k ní až v roce 1978 Olsen, který v patologických vzorcích klasifikoval steatózu na čtyři stupně podle závažnosti. Popsal také, že objem pankreatického tuku stoupá s věkem a s tělesnou hmotností (Olsen, 1978). V roce

180

Terminologie V  posledních letech se více studií zaměřilo na  výzkum ektopicky uloženého tuku v  pankreatu a  jeho souvislost s onemocněními, jako jsou T2DM, MS, karcinom pankreatu či kongenitální syndromy. Terminologie popisu akumulace tuku v  pankreatu v  těchto pracích však není jednotná a použité pojmy se svým významem překrývají. Smits ve své práci na  základě analýzy použití následujících pojmů v  již existujících pracích navrhl používat výrazy steatóza či lipomatóza pankreatu, stejně jako anglický výraz „fatty pancreas“ pro jakékoliv nahromadění tuku v parenchymu žlázy, ať už intracelulárně v  buňkách ostrůvků nebo acinů, nebo pro nahromadění adipocytů v parenchymu žlázy. Extrémní varianta tohoto nálezu je nazývána lipomatózní pseudohypertrofie pankreatu. Výraz tuková infiltrace („fatty infiltration“), nealkoholické ztukovatění pankreatu („nonalcoholic fatty pancreas disease“) a nealkoholická steatopankreatitida („nonalcoholic steatopancreatitis“) je pak obvykle obdobně jako u  chorob jater používán pro ukládání triglyceridů do  pankreatu asociované s  obezitou. Nahrazení tkáně tukem („fatty replacement“) je pak užíváno v případě destrukce acinárních buněk patologickým procesem a  jejich následného nahrazení adipocyty (Smits a van Geenen, 2011). V dalším textu se budeme této terminologie držet. Zobrazovací metody Nejčastěji používanou zobrazovací metodou při vyšetření pankreatu bývá abdominální ultrasonografie, při které je steatotická žláza zobrazena jako hyperechogenní (obr. 1). Problémem obzvláště u obézních pacientů bývá jejich obtížná vyšetřitelnost. Mimoto při fibrózních změnách bývá žláza také hyperechogenní, což znemožňuje odlišení těchto dvou stavů ultrasonograficky. Echogenita pankreatu bývá porovnávána s játry nebo lépe s echogenitou ledvin. Echogenita pankreatu vyšší než jater či ledvin indikuje steatózu, v  extrémním případě pak dosahuje echogenity retroperitoneálního tuku (Worthen a  Beabeau, 1982; Lee et al., 2009). Při endosonografickém vyšetření se využívá porovnání echogenity pankreatu a sleziny (Sepe et al., 2011). Další vyšetřovací metodou používanou při vyšetření pankreatu je CT břicha. Množství tukové tkáně v  pankreatu může být posouzeno opět pomocí porovnání se slezinou. Steatotický pankreas bude na CT hypodenzní a počet Hounsfieldových jednotek vůči slezině negativní. Žádný cut-off point pro steatózu pankreatu však nebyl stanoven (Katz et al., 1999). Pankreas lze vyšetřit také pomocí magnetické rezonance, kde steatóza v T1 a T2 vážených obrazech způsobí mírně hyperintenzní obraz v  porovnání s  játry (Kim et al., 2007). Metodou magnetické spektroskopie lze neinvazivně kvantifikovat objem tukové tkáně uložené v pankreatu (Lingvay et al., 2009). Lee díky této metodě prokázal téměř identické rozložení tuku v endokrinní a exokrinní části (Lee et al., 2010). Magnetická rezonanční spektroskopie byla použita i ve studii Begovatz et al. k odlišení intralobulárních a interlobulárních depozit tuku v pankreatu, konkrétně s modifikací

Obr. 2 a 3: Steatóza pankreatu zobrazená pomocí magnetické rezonance metodou nativní sekvence 2D gradient echo v modifikaci dual echo (MUDr. Lívia Večeřová, Radiodiagnostická klinika FNKV a 3. LF UK v Praze)

dual-echo mDIXON-MRI (Begovatz et al., 2015). Metoda dual-echo poskytuje díky dvěma odlišným hodnotám TE (time echo) dva obrazy „TE in phase a TE out of phase“, přičemž na obrazech s hodnotou TE out of phase díky opačné orientaci vektoru longitudinální magnetizace protonu v  tukové tkáni dochází k „odečtení signálu tuku“. Tuto změnu lze kvantitativně stanovit měřením hodnot signálu na obrazech s různou hodnotou TE a získat různé hodnoty signálu tukové tkáně (Hargreaves, 2012). Tuto sekvenci lze s výhodou použít pro stanovení stupně steatózy jater i steatózy pankreatu (obr. 2). I  při ERCP je možno zobrazit stenózu či obstrukci pankreatických duktů způsobenou těžkou steatózou. Tento obraz může připomínat karcinom pankreatu. U  steatózy však dochází k  postupnému zužování hlavního pankreatického vývodu na  rozdíl od  karcinomu, kdy bývá vývod přerušen náhle (Kim et al., 1999).

ETIOLOGIE Obezita Obezita je úzce spjata se steatózou pankreatu, jak popsal již v roce 1978 Olsen při studii 394 sekčních materiálů (Olsen, 1978). Lee et al. pomocí břišní ultrasonografie a CT u 293 pacientů došli ke shodným závěrům (Lee et al., 2009). Ve studii zahrnující 1721 dospělých pacientů byl zjištěn o  16–32 % větší objem pankreatu u  obézních subjektů v  porovnání s  neobézními pomocí CT zobrazení, přičemž nebyl rozdíl mezi ženami a  muži. U  obézních subjektů byl také zvýšen obsah tuku v  pankreatu. Soubor obsahoval 165 pacientů s T2DM a je zajímavé, že u nich byl objem pankreatické tkáně snížen, ale nebyl žádný rozdíl v obsahu tuku v pankreatu mezi nimi a subjekty bez diabetu (Saisho et al., 2007). V další studii bylo pomocí protonové magnetické rezonanční spektroskopie u  36 mužů popsáno, že obsah tuku v  pankreatu stoupá s BMI, nikoliv však u pacientů s diabetem (Tushuizen et al., 2007). Při studii zahrnující 250 amerických respondentů byla steatóza pankreatu diagnostikována pomocí endosonografie a  nalezena její významná korelace s  obezitou a MS (Sepe et al., 2011). Více prací potom popisuje souvislost steatózy pankreatu a  nealkoholické steatózy jater, Patel et al. na základě biopsie jater a MR pankreatu (Patel et al., 2013) a van Geenen et al. na pitevním materiálu od 80 kadaverózních dárců (van Geenen et al., 2010). Všichni autoři se shodují, že tento vztah se zdá být zprostředkován obezitou.

Věk Stárnutí je spojeno se změnami v  objemu parenchymu a  v  zastoupení tuku v  pankreatu, jak popsal ve  své práci na  kadaverózních vzorcích Olsen (Olsen, 1978). V  dětství a v adolescenci roste objem tuku lineárně s objemem pankreatického parenchymu. V  dospělosti pak ale obsah tuku dále narůstá již nezávisle na  objemu parenchymu (Smits a van Geenen, 2011; Saisho et al., 2007). Kongenitální syndromy Součástí některých kongenitálních syndromů je také nahrazení pankreatické tkáně tukem. Nejčastějším příkladem je cystická fibróza, dále například Swachmanův-Diamondův syndrom (mutace genu SBDS způsobující nahrazení exokrinní části pankreatu tukem, skeletální a hematologické abnormality), Johansonův-Blizzardův syndrom (mutace genu UBR1 způsobující insuficienci exokrinní i endokrinní složky pankreatu, mentální retardaci, ztrátu sluchu, hypoplazii nosu a další symptomy) a mutace karbonylesterlipázy způsobující MODY 8. U všech těchto syndromů se rozvíjí insuficience exokrinního pankreatu (Smits a  van Geenen, 2011). U cystické fibrózy dochází k ucpání pankreatických vývodů vysoce viskózním sekretem, což vede k destrukci pankreatického parenchymu, který je pak nahrazen adipocyty (Walters, 1966). Příčina vzniku steatózy pankreatu u ostatních kongenitálních syndromů je stále neznámá. Hemochromatóza Při hemochromatóze dochází k  ukládání nadbytečného železa nejprve do  buněk retikuloendoteliálního systému a  poté do  parenchymu jater, srdce, kůže, pankreatu i  dalších endokrinních orgánů. Ve slinivce nadbytek železa zřejmě způsobí destrukci buněk a  jejich následnou náhradu adipocyty, což vede k  jak exokrinní, tak endokrinní poruše funkce této žlázy. Podobné procesy byly popsány i u pacientů extrémně zatížených železem po velmi častých krevních transfuzích (Smits a van Geenen, 2011; Lin et al., 2007). Toxické vlivy Mnoho studií poukazuje také na spojitost mezi steatózou pankreatu a Cushingovým syndromem nebo terapií kortikosteroidy (Walters, 1966; Patel et al., 1980). Dále byla popsána steatóza pankreatu v kazuistice demonstrující úspěšný účinek neoadjuvantní chemoterapie gemcitabinem na  adenokarcinom pankreatu, kde bylo následně histologicky

181

v  preparátu po  totální duodenopankreatektomii popsáno nahrazení tkáně tukem v celém rozsahu pankreatu (Makay et al., 2010). U  myší byla popsána steatóza pankreatu také při užívání rosiglitazonu při krmení potravou s  vysokým obsahem tuku a sacharózy (Fernandes-Santos et al., 2009). Byly popsány rovněž případy pacientů s  chronickou hepatitidou B a cirhózou jater společně se steatózou pankreatu (Kuroda et al., 2003; Walters, 1966). Obstrukce vývodu Experimentální i  klinické studie ukázaly, že obstrukce pankreatického vývodu, ať už ligací, konkrementem nebo tumorem, vede k destrukci pankreatické tkáně a k jejímu nahrazení tukem. U myší tento proces proběhne během 48 hodin po podvázání hlavního pankreatického vývodu (Patel et al., 1980). Malnutrice Steatóza pankreatu byla popsána u pacienta s malnutricí typu kwashiorkor (Diamond a Vallbona, 1960) a u 66 % ze 109 pitevních vzorků pankreatu od pacientů s AIDS s nízkým BMI a hypoalbuminemií (Chehter et al., 2000).

HYPOTETICKÉ

KONSEKVENCE STEATÓZY PANKREATU

Diabetes mellitus 2. typu To, že se u pacientů s T2DM vyskytuje steatóza pankreatu ve zvýšené míře, bylo prokázáno již ve více studiích (Tushuizen et al., 2007; Szczepaniak et al., 2012). Byl popsán významně vyšší obsah tuku v pankreatu u diabetiků (medián 20,4 %) než u zdravých dobrovolníků se stejným BMI (9,7 %) (Tushuizen et al., 2007). Zůstává však otázkou, zda diabetes je příčinou, nebo důsledkem tohoto jevu. Je zkoumána glukotoxicita a lipotoxicita působící na B-buňky, ale patofyziologický mechanismus stále není známý (van Raalte et al., 2010). Tushuizen se domnívá, že porušená intrapankreatická inzulinová signalizace při diabetu může ovlivnit viabilitu buněk ostrůvků pankreatu a ty jsou následně nahrazovány adipocyty, čímž sekundárně vzniká steatóza pankreatu (Tushuizen et al., 2007). Bylo však popsáno, že steatóza pankreatu se vyskytuje již v  prediabetické fázi onemocnění (Lee et al., 2010; Lingvay et al., 2009). Toto bylo potvrzeno i Tushuizenem, který našel negativní korelaci mezi steatózou pankreatu a funkcí B-buněk u nediabetických subjektů, avšak nikoliv u pacientů s T2DM. Domnívá se tedy, že po  nástupu diabetu jsou již funkce B-buněk ovlivňovány jinými faktory (Tushuizen et al., 2007). Van der Zijl ve své studii však neprokázal souvislost mezi steatózou pankreatu kvantifikovanou protonovou magnetickou spektroskopií a sníženou sekrecí inzulinu při hyperinzulinemickém clampu (van der Zijl et al., 2011). Begovatz et al. pomocí celotělové magnetické rezonance, spektroskopického vyšetření pankreatu metodou dual-echo mDIXON-MRI a  oGTT prokázali nehomogenní distribuci tuku intra- a interlobulárně. Při kvantifikaci množství celkové a intralobulární tkáně pomocí dual-echo mDIXON-MRI bylo popsáno narůstání množství tuku intralobulárně se snižující se glukózovou tolerancí a se zvyšujícím se věkem, nicméně nebylo asociováno s hladinou glukózy nalačno či po oGTT, s  BMI ani viscerálním zastoupením tuku. Při vyšetření

182

protonovou magnetickou spektroskopií však korelaci množství tukové tkáně v pankreatu s T2DM stejně jako další autoři (van der Zijl et al., 2011; Tushuizen et al., 2007; Lingvay et al., 2009) nachází. Rozdíl v těchto dvou metodách podle autora spočívá v odlišení peripankreatického a interlobulárního tuku metodou m-DIXON MRI a možnosti zaměřit se pouze na tuková depozita intralobulární (Begovatz et al., 2015). Ačkoliv byla prokázána lipotoxicita na  zvířecích modelech postrádajících leptin, její podíl na  dysfunkci B-buněk u  člověka je nadále diskutován (Newsholme et al., 2007). Neznáme všechny cesty, kterými na  B-buňky působí volné mastné kyseliny uvolněné jednak z adipocytů ležících v těsné blízkosti ostrůvků a jednak pronikající z krevního řečiště. Může docházet k  akumulaci triacylglycerolů a  jejich toxických meziproduktů v  B-buňkách, které pak přispívají k  jejich apoptóze a dysfunkci (Shimabukuro et al., 1998). V experimentu jsme na našem pracovišti prokázali, že samotná zvýšená hladina nasycených a trans-mastných kyselin může urychlovat apoptózu B-buněk, ale záleží na zastoupení jednotlivých mastných kyselin. In vitro jsou nenasycené mastné kyseliny palmitoolejová a olejová schopné kompletně inhibovat proapoptotický efekt nasycených kyselin palmitové a  stearové (Němcová-Fürstová etal., 2011). Bylo také dokázáno, že chronické působení nadbytku volných mastných kyselin na B-buňky snižuje syntézu inzulinu, a to zvýšením hladiny uncoupling proteinu 2, což vede k inhibici syntézy ATP a poté k apoptóze B-buněk. Dále mohou volné mastné kyseliny narušit mikrovaskulární zásobení pankreatu negativním působením na endotelem řízenou vazodilataci a tím nepřímo zhoršit dysfunkci B-buněk (Steinberg et al., 1997; Cabrera et al., 2006). Naproti tomu krátkodobé vystavení B-buněk volným mastným kyselinám podporuje glukózou stimulované vyplavení inzulinu (Newsholme et al., 2007). Mastné kyseliny jsou důležité pro metabolismus B-buněk a akutní snížení jejich hladiny v plazmě způsobí snížení inzulinové odpovědi na glukózu (Boden etal., 1998). V multietnické skupině mírně obézních amerických dobrovolníků bez diabetu byl popsán pozoruhodný rozdíl v závislosti míry steatózy pankreatu a dysfunkce B-buněk v závislosti na etniku. U černé populace byla pozorována velká kompenzatorní sekrece inzulinu již při menší infiltraci tukovými buňkami, bílá populace měla kompenzatorní odpověď nižší a u hispánců byla dokonce pozorována paradoxně negativní korelace (Szczepaniak et al., 2012). Porucha krevní perfuze Jak již bylo zmíněno, zvýšená hladina volných mastných kyselin může svým vlivem na endoteliální buňky způsobovat poruchu vazodilatace, a  tím způsobit i  zhoršení krevního zásobení (Steinberg et al., 1997). Honka ve  své studii prokázal snížení krevního průtoku slinivkou v  závislosti na viscerální obezitě, na zvýšeném obsahu tuku v pankreatu a na věku. Toto zhoršené prokrvení bylo asociováno také se zhoršenými funkčními parametry B-buněk. U obézních dobrovolníků bez diabetu krevní průtok slinivkou pozitivně koreloval s glykemií a hladinou inzulinu, u diabetiků byla tato odpověď významně snížená. U morbidně obézních subjektů docházelo také ke změně preferovaného energetického substrátu v pankreatu z glukózy na mastné kyseliny (Honka et al., 2014).

Porucha exokrinní funkce Je známo, že teprve pokud je zničeno více než 90 % pankreatické exokrinní tkáně, pak se klinicky projeví její dysfunkce (DiMagno et al., 1973). Ta se potom manifestuje malabsorpcí tuků a z toho rezultujícími chronickými průjmy, mastnou stolicí, váhovým úbytkem. Teoreticky by akumulace tuku v  acinárních buňkách mohla způsobit jejich dysfunkci (Smits a  van Geenen, 2011). Bylo však publikováno pouze několik kazuistik prezentujících pacienty s výraznou steatózou pankreatu spojenou se steatoreou (Lozano et al., 1988; Aubert et al., 2007). Ve studii zaměřené na snížení exokrinní funkce pankreatu u  diabetiků (tj. koncentraci fekální pankreatické elastázy-1 [FEC-1] < 200 mg/g) byla tato porucha diagnostikována u  51,1 % T1DM a  35,4 % T2DM z 1021 respondentů, míra pankreatické steatózy však v této práci hodnocena nebyla (Hardt et al., 2003). V  další práci zahrnující 101 pacientů s T2DM nebyla nalezena žádná korelace mezi pankreatickou exokrinní dysfunkcí stanovenou pomocí FEC, velikostí pankreatu měřenou pomocí CT a jeho steatózou diagnostikovanou ultrasonograficky (Terzin et al., 2014). Kauzalita steatózy a poruchy exokrinní funkce je tedy stále nejasná. Akutní pankreatitida Výskyt akutní pankreatitidy celosvětově stoupá. Steatóza pankreatu asociovaná s  obezitou představuje vyšší riziko vzniku a  také závažnosti průběhu akutní pankreatitidy. Frossard ve své práci formuloval několik hypotéz stran vzájemného vztahu obezity a akutní pankreatitidy. Na základě dostupných dat se domnívá, že obezita může zvýšit skrze jaterní steatózu a  dysfunkci systémovou zánětlivou odpověď. Dále přepokládá u obézních redukci pankreatické mikrocirkulace a zvýšené riziko ischemie. I hypoventilace a z ní rezultující hypoxemie tkání u obezity může vést k nekrózám pankreatického a  peripankreatického tuku a  tím k  zánětu žlázy (Frossard et al., 2009). Karcinom pankreatu Již dříve byla prokázána souvislost obezity a  některých druhů rakoviny, jako je karcinom endometria, prsu, tlustého střeva, jícnu a ledviny. Epidemiologické studie nyní poukazují i  na  zvýšený výskyt karcinomu pankreatu u  obézních osob, a to nezávisle na kouření a T2DM, což jsou již dlouho známé rizikové faktory. Klíčovým elementem v patofyziologii je zřejmě hyperinzulinemie a  roli může hrát i  hyperestrinismus (Preziosi etal., 2014). Butler také ve  shodě s  předchozími studiemi na  myších modelech prokázal ve  studii 45 pitevních vzorků humánního pankreatu zvýšenou proliferaci duktálních buněk u obézních a diabetických pacientů, což by mohlo představovat vyšší riziko vzniku pankreatitidy a karcinomu pankreatu (Butler et al., 2010). Obezita zhoršuje i  prognózu karcinomu pankreatu, jak bylo experimentálně prokázáno na  myším modelu. Myším byly inokulovány buňky karcinomu a  tyto poté studovány po uplynutí 5 týdnů. U obézních jedinců docházelo k výskytu větších tumorů i  ke  zvýšenému metastazování. Tumory obézních myší měly výrazně vyšší obsah adipocytů a jedinci měli signifikantně nižší hladinu adiponektinu a vyšší hladiny inzulinu. To vede autory k domněnce, že by tyto dva hormony mohly mít vliv na mikroprostředí tumoru a ovlivňovat tak

jeho vývoj (Zyromski et al., 2009). Tito autoři publikovali také práci 40 perioperačních resekátů u pacientů s karcinomem pankreatu, 20 s  diseminací do  uzlin a  20 bez diseminace. Ve  skupině s  postižením lymfatických uzlin mělo steatózu pankreatu signifikantně více pacientů než ve  skupině bez postižení (Mathur et al., 2009). Pooperační pankreatická píštěl Pacienti po  totální duodenopankreatektomii, kteří měli před výkonem pankreas steatotický, častěji trpí pooperačními komplikacemi ve smyslu vzniku pankreatické píštěle, a to z důvodu měkčí konzistence tkáně (Mathur et al., 2007).

MOŽNOSTI

INTERVENCE

Samostatné intervenční studie zkoumající vliv na  pankreatickou steatózu do současné doby publikovány nebyly. Například Lim však ve své práci prokázal, že porucha funkce B-buněk u obézních pacientů s T2DM může být reverzibilní při samotné akutní negativní energetické bilanci. Po sedmidenní striktní nízkoenergetické dietě (2500 kJ, tj. 600 kcal/ den) se lačná hladina glykemie a hepatická inzulinová senzitivita normalizovala a množství intrahepatálně uloženého tuku kleslo o 30 %. Po 8 týdnech diety se funkce B-buněk téměř normalizovala a byl zaznamenán též významný pokles obsahu tuku v pankreatu (Lim et al., 2011). Data z této studie ukazují, že v případě diabetiků 2. typu léčených perorálními antidiabetiky po  dobu kratší než 4 roky dochází k  vymizení symptomů choroby při samotné redukci energetického příjmu. Stejně tak výsledky bariatrické chirurgie dokazují, že po  výkonu dochází v  souvislosti s  úbytkem hmotnosti a omezením energetického příjmu ke kompletní remisi diabetu v  prvním roce až u  77,1 % pacientů (Lee et al., 2015), k  pětileté remisi pak u  24–71 % pacientů. Medián trvání remise byl 8,3 roku. Důležitými prediktory relapsu diabetu byla špatná kompenzace diabetu preoperačně, předchozí inzulinoterapie a relativně delší trvání nemoci (Arterburn et al., 2013).

ZÁVĚR Množství tuku v těle a distribuce tukové tkáně hrají významnou roli v patogenezi MS a T2DM. Všechny mechanismy spojující funkce viscerální tukové tkáně a MS ještě nejsou popsány. Je však známo, že viscerální tuková tkáň má na rozdíl od podkožní vzhledem ke své hormonální aktivitě prozánětlivé účinky. Do krevního oběhu jsou z ní uvolňovány volné mastné kyseliny, které při zvýšených hladinách v séru na tkáně organismu negativně působí. Mastné kyseliny se poté ektopicky ukládají do orgánů, jako jsou játra, pankreas, svalstvo či srdce, a narušují svým lokálním působením jejich funkci. Působení tukové tkáně v pankreatu je v  posledních letech intenzivně zkoumáno a  různé studie nezávisle na sobě dochází k závěru, že endokrinní funkce slinivky jsou negativně asociovány s přítomností steatózy. Příčiny tohoto jevu mohou být různé: lipotoxicita, působení mastných kyselin, lokální produkce humorálně aktivních látek, porucha mikrocirkulace, sekundární nahrazení tkáně adipocyty a zřejmě i další. Tato oblast je středem zájmu dalšího výzkumu.

183

LITERATURA 1. Angulo P.  Nonalcoholic Fatty Liver Disease. In: Encyclopedia of Gastroenterology. Ed. Johnson LR. New York: Elsevier, 2004:733–36. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ B0123868602002653. 2. Arterburn D, Bogart A, Sherwood NE, Sidney S, Coleman KJ, Haneuse S, O’Connor P, et al. A Multisite Study of Long-Term Remission and Relapse of Type 2 Diabetes Mellitus Following Gastric Bypass. Obesity Surgery 2013;23(1):93–102. doi:10.1007/s11695-012-0802-1. 3. Aubert A, Gornet JM, Hammel P, Lévy P, O’Toole D, Ruszniewski P, Modigliani R, Lémann M. Diffuse primary fat replacement of the pancreas: an unusual cause of steatorrhea. Gastroentérologie Clinique Et Biologique 2007;31(3):303–6. 4. Begovatz P, Koliaki Ch, Weber K, Strassburger K, Nowotny B, Nowotny P, Müssig K, et al. Pancreatic Adipose Tissue Infiltration, Parenchymal Steatosis and Beta Cell Function in Humans. Diabetologia March 2015. doi:10.1007/s00125-015-3544-5. 5. Berghöfer A, Pischon T, Reinhold T, Apovian CM, Sharma AM, Willich SN. Obesity Prevalence from a European Perspective: A  Systematic Review. BMC Public Health 2008;8(1):200. doi:10.1186/1471-2458-8-200. 6. Björntorp P. Portal adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1990;10(4):493–96. 7. Blüher M. Adipokines – Removing Road Blocks to Obesity and Diabetes Therapy. Molecular Metabolism 2014;3(3):230–40. doi:10.1016/j.molmet.2014.01.005. 8. Boden G, Chen X, Iqbal N. Acute Lowering of Plasma Fatty Acids Lowers Basal Insulin Secretion in Diabetic and Nondiabetic Subjects. Diabetes 1998;47(10):1609–12. 9. Butler AE, Galasso R, Matveyenko A, Rizza RA, Dry S, Butler PC. Pancreatic Duct Replication Is Increased with Obesity and Type 2 Diabetes in Humans. Diabetologia 2010;53(1):21–26. doi:10.1007/ s00125-009-1556-8. 10. Cabrera O, Berman DM, Kenyon NS, Ricordi C, Berggren P-O, Caicedo A. The Unique Cytoarchitecture of Human Pancreatic Islets Has Implications for Islet Cell Function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006;103(7):2334–39. doi:10.1073/pnas.0510790103. 11. Couillard Ch, Bergeron N, Prud’homme D, Bergeron J, Tremblay A, Bouchard C, Mauriège P, Després J-P. Gender difference in postprandial lipemia importance of visceral adipose tissue accumulation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1999;19(10):2448–55. 12. Cree MG, Newcomer BR, Katsanos ChS, Sheffield-Moore M, Chinkes D, Aarsland A, Urban R, Wolfe RR. Intramuscular and Liver Triglycerides Are Increased in the Elderly. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;89(8):3864–71. doi:10.1210/ jc.2003-031986. 13. Diamond I, Vallbona C. Kwashiorkor in a North American White Male. Pediatrics 1960;25:248–57. 14. DiMagno EP, Go VL, Summerskill WH. Relations between Pancreatic Enzyme Ouputs and Malabsorption in Severe Pancreatic Insufficiency. The New England Journal of Medicine 1973;288(16):813–15. doi:10.1056/NEJM197304192881603. 15. Dube JJ, Amati F, Stefanovic-Racic M, Toledo FGS, Sauers SE, Goodpaster BH. Exercise-Induced Alterations in Intramyocellular Lipids and Insulin Resistance: The Athlete’s Paradox Revisited. AJP: Endocrinology and Metabolism 2008;294(5):E882–88. doi:10.1152/ajpendo.00769.2007.

184

16. Enzi G, Gasparo M, Biondetti PR, Fiore D, Semisa M, Zurlo F. Subcutaneous and Visceral Fat Distribution according to Sex, Age, and Overweight, Evaluated by Computed Tomography. The American Journal of Clinical Nutrition 1986;44(6):739–46. 17. Fernandes-Santos C, Carneiro RE, de Souza Mendonca L, Aguila MB, Mandarim-de-Lacerda CA. Rosiglitazone Aggravates Nonalcoholic Fatty Pancreatic Disease in C57BL/6 Mice Fed High-Fat and High-Sucrose Diet. Pancreas 2009;38 (3):e80–86. doi:10.1097/MPA.0b013e3181987d9d. 18. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR. Prevalence and trends in obesity among us adults, 1999-2008. JAMA 2010;303(3):235–41. doi:10.1001/jama.2009.2014. 19. Fraulob JC, Ogg-Diamantino R, Fernandes-Santos C, Aguila MB, Mandarim-de-Lacerda CA. A  Mouse Model of Metabolic Syndrome: Insulin Resistance, Fatty Liver and Non-Alcoholic Fatty Pancreas Disease (NAFPD) in C57BL/6 Mice Fed a High Fat Diet. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 2010;46 (3):212–23. doi:10.3164/jcbn.09-83. 20. Frossard J-L, Lescuyer P, Pastor CM. Experimental Evidence of Obesity as a Risk Factor for Severe Acute Pancreatitis. World Journal of Gastroenterology: WJG 2009;15(42):5260–65. 21. Gallagher D, Kuznia P, Heshka S, Albu J, Heymsfield SB, Goodpaster B, Visser M, Harris TB. Adipose tissue in muscle: a novel depot similar in size to visceral adipose tissue. The American Journal of Clinical Nutrition 2005;81(4):903–10. 22. Goodpaster BH, He J, Watkins S, Kelley DE. Skeletal muscle lipid content and insulin resistance: evidence for a paradox in endurance-trained athletes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001;86(12):5755–61. 23. Hardt PD, Hauenschild A, Nalop J, Marzeion AM, Jaeger C, Teichmann J, Bretzel RG, Hollenhorst M, Kloer HU. High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus: A  multicenter study screening fecal elastase 1 concentrations in 1,021 diabetic patients. Pancreatology 2003;3(5):395–402. doi:10.1159/000073655. 24. Hargreaves B. Rapid Gradient-Echo Imaging. Journal of magnetic resonance imaging: JMRI 2012;36(6):1300–1313. doi:10.1002/jmri.23742. 25. Honka H, Hannukainen JC, Tarkia M, Karlsson H, Saunavaara V, Salminen P, Soinio M, et al. Pancreatic Metabolism, Blood Flow, and β-Cell Function in Obese Humans. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014;99 (6):E981–90. doi:10.1210/jc.2013-4369. 26. Chehter EZ, Longo MA, Laudanna AA, Duarte MI. Involvement of the Pancreas in AIDS: A Prospective Study of 109 Post-Mortems. AIDS (London, England) 2000;14(13): 879–86. 27. Katz DS, Hines J, Math KR, Nardi PM, Mindelzun RE, Lane MJ. Using CT to Reveal Fat-Containing Abnormalities of the Pancreas. AJR. American Journal of Roentgenology 1999;172(2):393–96. doi:10.2214/ajr.172.2.9930790. 28. Kim HJ, Byun JH, Park SH, Shin YM, Kim PN, Ha HK, Lee M-G. Focal Fatty Replacement of the Pancreas: Usefulness of Chemical Shift MRI. AJR. American Journal of Roentgenology 2007;188(2):429–32. doi:10.2214/AJR.05.1095. 29. Kim KH, Kim CD, Ryu HS, Hyun JH, Chung JP, Chung JB, Kang JK, Chi HS, Park JJ. Endoscopic Retrograde Pancreatographic Findings of Pancreatic Lipomatosis. Journal of Korean Medical Science 1999;14(5):578–81. 30. Kirkland JL, Tchkonia T, Pirtskhalava T, Han J, Karagiannides I. Adipogenesis and aging: does aging make fat go MAD? Experimental Gerontology 2002;37(6):757–67.

31. Krawczyk M, Bonfrate L, Portincasa P. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Best Practice & Research. Clinical Gastroenterology 2010;24 (5):695–708. doi:10.1016/j.bpg.2010.08.005. 32. Kuroda N, Okada M, Toi M, Hiroi M, Enzan H. Lipomatous Pseudohypertrophy of the Pancreas: Further Evidence of Advanced Hepatic Lesion as the Pathogenesis. Pathology International 2003;53(2):98–101. 33. Lee JS, Kim SH, Jun DW, Han JH, Jang ECh, Park JY, Son BK, et al. Clinical Implications of Fatty Pancreas: Correlations between Fatty Pancreas and Metabolic Syndrome. World Journal of Gastroenterology: WJG 2009;15(15):1869–75. 34. Lee MH, Lee W-J, Chong K, Chen J-Ch, Ser K-H, Lee Y-Ch, Chen S-Ch. Predictors of Long-Term Diabetes Remission After Metabolic Surgery. Journal of Gastrointestinal Surgery April 2015. doi:10.1007/s11605-015-2808-1. 35. Lee Y, Lingvay I, Szczepaniak LS, Ravazzola M, Orci L, Unger RH. Pancreatic Steatosis: Harbinger of Type 2 Diabetes in Obese Rodents. International Journal of Obesity (2005) 2010;34(2):396– 400. doi:10.1038/ijo.2009.245. 36. Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversal of Type 2 Diabetes: Normalisation of Beta Cell Function in Association with Decreased Pancreas and Liver Triacylglycerol. Diabetologia 2011;54(10):2506–14. doi:10.1007/ s00125-011-2204-7. 37. Lingvay I, Esser V, Legendre JL, Price AL, Wertz KM, Adams-Huet B, Zhang S, Unger RH, Szczepaniak LS. Noninvasive Quantification of Pancreatic Fat in Humans. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009;94(10):4070–76. doi:10.1210/jc.2009-0584. 38. Lin W-Ch, Chen J-H, Lin Ch-H, Shen W-Ch. Rapidly Progressive Pancreatic Lipomatosis in a Young Adult Patient with Transfusion-Dependent Myelodysplastic Syndrome. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan Yi Zhi 2007;106(8):676–79. doi:10.1016/S0929-6646(08)60027-3. 39. Lozano M, Navarro S, Pérez-Ayuso R, Llach J, Ayuso C, Guevara MC, Ros E. Lipomatosis of the Pancreas: An Unusual Cause of Massive Steatorrhea. Pancreas 1988;3(5):580–82. 40. Makay O, Kazimi M, Aydin U, Nart D, Yilmaz F, Zeytunlu M, Goker E, Coker A. Fat Replacement of the Malignant Pancreatic Tissue after Neoadjuvant Therapy. International Journal of Clinical Oncology 2010;15(1):88–92. doi:10.1007/s10147-009-0001-9. 41. Mathur A, Pitt HA, Marine M, Saxena R, Schmidt CM, Howard TJ, Nakeeb A, Zyromski NJ, Lillemoe KD. Fatty Pancreas: A Factor in Postoperative Pancreatic Fistula. Annals of Surgery 2007;246(6):1058–64. doi:10.1097/SLA.0b013e31814a6906. 42. Mathur A, Zyromski NJ, Pitt HA, Al-Azzawi H, Walker JJ, Saxena R, Lillemoe KD. Pancreatic Steatosis Promotes Dissemination and Lethality of Pancreatic Cancer. Journal of the American College of Surgeons 2009;208(5):989–94; discussion 994–96. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2008.12.026. 43. Němcová-Fürstová V, James RFL, Kovář J. Inhibitory Effect of Unsaturated Fatty Acids on Saturated Fatty Acid-Induced Apoptosis in Human Pancreatic β-Cells: Activation of Caspases and ER Stress Induction. Cellular Physiology and Biochemistry: International Journal of Experimental Cellular Physiology, Biochemistry, and Pharmacology 2011;27(5):525–38. doi:10.1159/000329954. 44. Newsholme P, Keane D, Welters HJ, Morgan NG. Life and Death Decisions of the Pancreatic Beta-Cell: The Role of Fatty Acids. Clinical Science (London, England: 1979) 2007;112(1):27–42. doi:10.1042/CS20060115.

45. Nielsen S, Guo ZK, Johnson CM, Hensrud DD, Jensen MD. Splanchnic Lipolysis in Human Obesity. Journal of Clinical Investigation 2004;113(11):1582–88. doi:10.1172/JCI200421047. 46. O’Connor RD, Xu J, Ewald GA, Ackerman JJH, Peterson LR, Gropler RJ, Bashir A. Intramyocardial Triglyceride Quantification by Magnetic Resonance Spectroscopy: In Vivo and Ex Vivo Correlation in Human Subjects. Magnetic Resonance in Medicine: Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine 2011;65(5):1234–38. doi:10.1002/mrm.22734. 47. Ogilvie RF. The Islands of Langerhans in 19 Cases of Obesity. The Journal of Pathology and Bacteriology 1933;37 (3): 473–81. doi:10.1002/path.1700370314. 48. Olsen TS. Lipomatosis of the Pancreas in Autopsy Material and Its Relation to Age and Overweight. Acta Pathologica Et Microbiologica Scandinavica. Section A, Pathology 1978;86A(5):367–73. 49. Patel NS, Peterson MR, Brenner DA, Heba E, Sirlin C, Loomba R. Association between Novel MRI-Estimated Pancreatic Fat and Liver Histology-Determined Steatosis and Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2013;37 (6): 630–39. doi:10.1111/apt.12237. 50. Patel S, Bellon EM, Haaga J, Park CH. Fat Replacement of the Exocrine Pancreas. AJR. American Journal of Roentgenology 1980;135(4):843–45. doi:10.2214/ajr.135.4.843. 51. Prentice AM, Jebb SA. Beyond Body Mass Index. Obesity Reviews 2001;2(3):141–47. doi:10.1046/j.1467-789x.2001.00031.x. 52. Preziosi G, Oben JA, Fusai G. Obesity and Pancreatic Cancer. Surgical Oncology 2014;23(2):61–71. doi:10.1016/j.suronc.2014.02.003. 53. Rossi AP, Fantin F, Zamboni GA, Mazzali G, Rinaldi CA, Del Giglio M, Di Francesco V, Barillari Mo, Pozzi Mucelli R, Zamboni M. Predictors of Ectopic Fat Accumulation in Liver and Pancreas in Obese Men and Women. Obesity 2011;19 (9): 1747–54. doi:10.1038/oby.2011.114. 54. Rossmeislová L, Malisová L, Kracmerová J, Tencerová M, Kovácová Z, Koc M, Siklová-Vítková M, Viquerie N, Langin D, Stich V. Weight Loss Improves the Adipogenic Capacity of Human Preadipocytes and Modulates Their Secretory Profile. Diabetes 2013;62(6): 990–95. doi:10.2337/db12-0986. 55. Ryan AS, Nicklas BJ. Age-Related Changes in Fat Deposition in Mid-Thigh Muscle in Women: Relationships with Metabolic Cardiovascular Disease Risk Factors. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders: Journal of the International Association for the Study of Obesity 1999;23(2):126–32. 56. Saisho Y, Butler AE, Meier JJ, Monchamp T, Allen-Auerbach M, Rizza RA, Butler PC. Pancreas Volumes in Humans from Birth to Age One Hundred Taking into Account Sex, Obesity, and Presence of Type-2 Diabetes. Clinical Anatomy (New York, N.Y.) 2007;20(8):933–42. doi:10.1002/ca.20543. 57. Sepe PS, Ohri A, Sanaka S, Berzin TM, Sekhon S, Bennett G, Mehta G, et al. A  Prospective Evaluation of Fatty Pancreas by Using EUS. Gastrointestinal Endoscopy 2011;73(5):987–93. doi:10.1016/j.gie.2011.01.015. 58. Sharma S. Intramyocardial Lipid Accumulation in the Failing Human Heart Resembles the Lipotoxic Rat Heart. The FASEB Journal 2004;18(14):1692–1700. doi:10.1096/fj.04-2263com. 59. Shemirani H, Khoshavi M. Correlation of echocardiographic epicardial fat thickness with severity of coronary artery disease-an observational study. Anadolu Kardiyoloji Dergisi/The Anatolian Journal of Cardiology 2012 February. doi:10.5152/akd.2012.061.

185

60. Shimabukuro M, Zhou YT, Levi M, Unger RH. Fatty Acid-Induced Beta Cell Apoptosis: A Link between Obesity and Diabetes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1998;95(5):2498–2502. 61. Schaffer JE. Lipotoxicity: when tissues overeat. Current Opinion in Lipidology 2003 July:281–87. doi:10.1097/01.mol.0000073508.41685.7f. 62. Smits MM, van Geenen EJM. The Clinical Significance of Pancreatic Steatosis. Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology 2011;8(3):169–77. doi:10.1038/nrgastro.2011.4. 63. Stamm BH. Incidence and Diagnostic Significance of Minor Pathologic Changes in the Adult Pancreas at Autopsy: A Systematic Study of 112 Autopsies in Patients without Known Pancreatic Disease. Human Pathology 1984;15(7):677–83. 64. Steinberg HO, Tarshoby M, Monestel R, Hook G, Cronin J, Johnson A, Bayazeed B, Baron AD. Elevated Circulating Free Fatty Acid Levels Impair Endothelium-Dependent Vasodilation. Journal of Clinical Investigation 1997;100(5):1230–39. doi:10.1172/ JCI119636. 65. Szczepaniak LS, Victor RG, Mathur R, Nelson MD, Szczepaniak EW, Tyer N, Chen I, Unger RH, Bergman RN, Lingvay I. Pancreatic Steatosis and Its Relationship to β-Cell Dysfunction in Humans Racial and Ethnic Variations. Diabetes Care 2012;35(11):2377–83. doi:10.2337/dc12-0701. 66. Tarnopolsky MA, Rennie CD, Robertshaw HA, Fedak-Tarnopolsky SN, Devries MC, Hamadeh MJ. Influence of Endurance Exercise Training and Sex on Intramyocellular Lipid and Mitochondrial Ultrastructure, Substrate Use, and Mitochondrial Enzyme Activity. American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 2007;292(3):R1271–78. doi:10.1152/ ajpregu.00472.2006. 67. Terzin V, Várkonyi T, Szabolcs A, Lengyel C, Takács T, Zsóri G, Stájer A, et al. Prevalence of Exocrine Pancreatic Insufficiency in Type 2 Diabetes Mellitus with Poor Glycemic Control. Pancreatology 2014;14(5):356–60. doi:http://dx.doi.org.ezproxy.is.cuni. cz/10.1016/j.pan.2014.07.004. 68. Tushuizen ME, Bunck MC, Pouwels PJ, Bontemps S, van Waesberghe JHT, Schindhelm RK, Mari A, Heine RJ, Diamant M. Pancreatic Fat Content and Beta-Cell Function in Men with and without Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2007;30(11):2916–21. doi:10.2337/ dc07-0326. 69. van der Meer RW, Rijzewijk LJ, Diamant M, Hammer S, Schär M, Bax J, Smit JWA, Romijn JA, de Roos A, Lamb HJ. The Ageing Male Heart: Myocardial Triglyceride Content as Independent Predictor of Diastolic Function. European Heart Journal 2008;29 (12): 1516–22. doi:10.1093/eurheartj/ehn207. 70. van der Zijl NJ, Goossens GH, Moors MCC, van Raalte DH, Muskiet MHA, Pouwels PJW, Blaak EE, Diamant M. Ectopic Fat Storage in the Pancreas, Liver, and Abdominal Fat Depots: Impact on β-Cell Function in Individuals with Impaired Glucose Metabolism. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011;96(2):459–67. doi:10.1210/jc.2010–1722.

186

71. van Geenen E-JM, Smits MM, Schreuder TCMA, van der Peet DL, Bloemena E, Mulder ChJJ. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Related to Nonalcoholic Fatty Pancreas Disease. Pancreas 2010;39(8):1185–90. doi:10.1097/MPA.0b013e3181f6fce2. 72. van Raalte DH, van der Zijl NJ, Diamant M. Pancreatic Steatosis in Humans: Cause or Marker of Lipotoxicity? Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2010;13(4):478–85. doi:10.1097/MCO.0b013e32833aa1ef. 73. Vosátková M, Ceřovská J, Zamrazilová H, Hoskovcová P, Dvořáková M, Zamrazil V. Prevalence of Obesity and Metabolic Syndrome in Adult Population of Selected Regions of the Czech Republic. Relation to Eating Habits and Smoking. Prague Medical Report 2012;113(3): 06–16. 74. Walters MN-I. Adipose Atrophy of the Exocrine Pancreas. The Journal of Pathology and Bacteriology 1966;92(2):547–57. doi:10.1002/path.1700920232. 75. Wang T, Liu Q, Liu C, Sun L, Li D, Liu A, Jia R. Correlation of Echocardiographic Epicardial Fat Thickness with Severity of Coronary Artery Disease in Patients with Acute Myocardial Infarction. Echocardiography (Mount Kisco, N.Y.) 2014;31(10):1177–81. doi:10.1111/echo.12545. 76. Wedellova Z, Kovacova Z, Tencerova M, Vedral T, Rossmeislova L, Siklova-Vitkova M, Stich V, Polak J. The Impact of Full-Length, Trimeric and Globular Adiponectin on Lipolysis in Subcutaneous and Visceral Adipocytes of Obese and Non-Obese Women. PLoS ONE 2013;8(6). doi:10.1371/journal.pone.0066783. 77. Westerbacka J, Lammi K, Häkkinen A-M, Rissanen A, Salminen I, Aro A, Yki-Järvinen H. Dietary Fat Content Modifies Liver Fat in Overweight Nondiabetic Subjects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2005;90(5):2804–9. doi:10.1210/ jc.2004-1983. 78. Wolf P, Winhofer Y, Anderwald Ch-H, Kršák M, Krebs M. Intracellular Lipid Accumulation and Shift during Diabetes Progression. Wiener Medizinische Wochenschrift 2014;164(15–16):320–29. doi:10.1007/s10354-014-0292-y. 79. Worthen NJ, Beabeau D. Normal Pancreatic Echogenicity: Relation to Age and Body Fat. AJR. American Journal of Roentgenology 1982;139(6):1095–98. doi:10.2214/ajr.139.6.1095. 80. Zyromski NJ, Mathur A, Pitt HA, Wade TE, Wang S, Nakshatri P, Swartz-Basile DA, Nakshatri H. Obesity Potentiates the Growth and Dissemination of Pancreatic Cancer. Surgery 2009;146(2):258–63. doi:10.1016/j.surg.2009.02.024.

MUDr. Radka Straková II. interní klinika Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze Šrobárova 1150/50 100 34 Praha 10 e-mail: [email protected]