STATE OF THE ART VIRAMUNE. Dr. G. Schreij, internist

STATE OF THE ART VIRAMUNE Dr. G. Schreij, internist

State of the art Viramune

Dr. G. Schreij, internist

Inhoudsopgave

Voorwoord 5 1. Twintig jaar klinisch onderzoek met Viramune 7

1.1 Viramune hallmark-studies 7

1.2 Viramune switch-studies 12

1.3 NRTI-backbones waarmee Viramune kan worden gecombineerd 12

1.4 Viramune en NRTI-sparende cART 13

2. Viramune: wanneer niet, wanneer wel? 17 3. Interacties met antiretrovirale en andere geneesmiddelen 21

Colofon State of the ART Viramune

Auteur Dr. G. Schreij, internist

Eindredactie

4. Farmacokinetiek en ‘Therapeutic Drug Monitoring’ (TDM) 25 5. Bijwerkingen van Viramune 29 29

5.1 Viramune en hepatotoxiciteit

5.2 Viramune en rash

36

5.3 Genetische screening ter preventie van nevirapine-toxiciteit

38

6. Resistentieontwikkeling bij Viramunegebruik vanuit klinisch perspectief 41

Martine de Wijs, TekstFocus

7. Viramune en cardiovasculair risicomanagement 47 Vormgeving Marco Berends, AKIMOTO

8. Osteoporose, osteopenie, botmineralisatiedichtheid en vitamine D 53

Uitgever

9. Viramune en ‘HIV-associated neurocognitive disorder’ (HAND) 57

Boehringer Ingelheim bv Comeniusstraat 6

10. Viramune en de ouder wordende patiënt 61

1817 MS Alkmaar Tel.: 072 566 24 82

11. Viramune in ‘resource limited settings’ 67

© Boehringer Ingelheim bv, 2013

12. Viramune met verlengde afgifte (Viramune MVA) 71

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze,

Dankwoord 79

hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige ander manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 Jo het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Auteur en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen.

Raadpleeg voor de meest recente informatie de Samenvatting van de productkenmerken van Viramune®.


3

Voorwoord

Geschiedenis van Viramune Viramune®, generieke naam nevirapine, werd ruim 20 jaar geleden ontwikkeld door Hargrave en medewerkers van Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Nevirapine was de eerste ‘non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor’ (NNRTI) die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd: in 1996 voor gebruik door volwassenen en in 1998 ook voor kinderen. In Europa werd nevirapine in 1997 geregistreerd. Enige jaren later kwam ook een orale suspensie beschikbaar en in 2010 de eenmaal daagse formulering. In de 15 jaar dat nevirapine wordt gebruikt voor de behandeling van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) is veel ervaring opgedaan bij allerlei patiëntengroepen, maar bijvoorbeeld ook in het voorkomen van overdracht van hiv van moeder naar kind. In de loop der jaren is een goed inzicht verkregen in de effectiviteit en veiligheid van nevirapine in combinatie met andere hiv-remmers. Ook is informatie beschikbaar gekomen over nevirapine bij tal van bijzondere klinische, farmacologische en virologische vraagstellingen. Nederland heeft vanaf het eerste uur altijd een belangrijke rol gespeeld bij het klinisch onder-

zoek en het verwerven van kennis rond het gebruik van nevirapine. Ook het grootschalige gebruik van nevirapine in ‘resource limited settings’ is mede vanuit Nederland gerealiseerd.

Doel en opzet van dit boekje Dit boekje geeft een overzicht van de huidige kennis over nevirapine, gericht op een veilig en juist gebruik in de dagelijkse praktijk. Er is gekozen voor een compacte overdracht van informatie. De hoofdstukken zijn thematisch van opzet en starten met een kader met de klinisch relevante gegevens over dat thema. Vervolgens wordt het thema toegelicht en uitgewerkt met korte beschrijvingen van de gegevens uit onderzoeken, studies en andere bronnen. Op die manier krijgt de lezer snel inzicht in de klinische toepassingen van nevirapine. De hoofdstukken vormen een geheel, maar kunnen ieder apart worden geraadpleegd. Er is naar gestreefd de informatie zo objectief mogelijk te presenteren. Ik wens u veel leesplezier. Hoogachtend, Dr. Gerrit Schreij, internist


5

1

Twintig jaar klinisch onderzoek met Viramune

In dit hoofdstuk wordt 20 jaar Viramune-onderzoek samengevat. Eerst worden de drie sleutelstudies besproken die ons denken over nevirapine sterk hebben beïnvloed. Vervolgens worden de switch-studies behandeld: onderzoeken, veelal uit de begintijd van combinatie-antiretrovirale therapie (cART), waarin patiënten van de aanvankelijk populaire proteaseremmers overgingen op ‘non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors’ (NNRTI’s), zoals nevirapine. Daarna volgt een overzicht van de backbones waarmee nevirapine kan worden gecombineerd en het hoofdstuk sluit af met de ‘nuc-sparing’-mogelijkheden.

1.1 Viramune hallmark-studies Er zijn drie grote gerandomiseerde onderzoeken, de hallmark-studies, waarin de effectiviteit en veiligheid van op nevirapine gebaseerde hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) bij naïeve patiënten werd bewezen. De hallmarkstudies worden zo genoemd, omdat ze ons denken over antiretrovirale therapie met nevirapine sterk hebben beïnvloed en de weg hebben gewezen hoe nevirapine kan worden ingezet.

De drie hallmark-studies voor Viramune zijn: • de Italy, Netherlands, Canada, and Australia (INCAS)-studie • de Double Non-Nucleoside (2NN)-studie • de Atazanavir/Ritonavir on a background of Tenofovir and Emtricitabine versus Nevirapine (ARTEN)-studie


7

Figuur 1.1

100

Zidovudine + didanosine + nevirapine Zidovudine + didanosine Zidovudine + neviparine

INCAS: duotherapie versus combinatietherapie (1996)

• De INCAS-studie is het eerste gerandomiseerde onderzoek waarin de effectiviteit en veiligheid van nevirapine (NVP), in combinatie met zidovudine/didanosine (ZDV/ddI) werd bewezen ten opzichte van duotherapie met ZDV/ddI.1,2 • Het percentage patiënten met een ondetecteerbare viral load (< 20 kopieën/ml) na 52 weken was 0% in de ZDV/NVP-groep, 12% in de ZVD/ ddI-groep en 51% in de ZDV/ddI/NVP-groep (zie figuur 1.1).

2NN: nevirapine (NVP) versus efavirenz (EFV) (2003)3

• Onderzoeksgroepen (alle in combinatie met stavudine/lamivudine (d4T/3TC)): -- eenmaal daags 400 mg nevirapine -- tweemaal daags 200 mg nevirapine -- eenmaal daags 600 mg efavirenz -- eenmaal daags 800 mg efavirenz + eenmaal daags 400 mg nevirapine • Primair eindpunt: percentage patiënten met therapiefalen. Dit is een samengesteld eindpunt met als parameters: -- virologisch falen (< 1 log daling viral load in de eerste 12 weken of tweemaal viral load ≥ 50 kopieën/ml na week 12) -- klinische progressie van hiv-gerelateerde ziekte, aids of dood -- verandering van therapie (meestal vanwege bijwerkingen) in de eerste 24 weken • Na 48 weken en na drie jaar was er geen significant verschil in het percentage patiënten met therapiefalen, viral load < 50 kopieën/ml en CD4-toename (zie figuur 1.2).3,4 • In de NVP/EFV-groep kwamen significant meer graad-3- en graad4-bijwerkingen voor. Op basis hiervan worden combinaties van NNRTI’s ontraden. • In de groep met eenmaal daags nevirapine traden significant meer verhoogde leverenzymen op (de auteurs spreken van laboratoriumtoxiciteit). • Uit verdere analyse van de gegevens over de verhoogde leverenzymen en rekening houdend met de CD4-richtlijnen voor het starten van nevirapine (zie hoofdstuk 5.1, Viramune en hepatotoxiciteit), bleek dat één centrum in Thailand, waar 162 van de 967 patiënten werden ingesloten die eenmaal daags NNRTI (NVP of EFV) kregen, verantwoordelijk was voor de toename in symptomatisch en asymptomatisch verhoogde leverenzymen in de studiegroep waarin eenmaal daags nevirapine werd gegeven.5 Een verklaring hiervoor is mogelijk dat Thaise patiënten die eenmaal daags nevirapine kregen een hoger CD4-aantal hadden.

80

Percentage patiënten met een ondetecteerbare viral load

60

40

20

4

8

12

16

20

24

28

32

36 40 44 48 52 Duur behandeling in weken

1.1 INCAS-onderzoek: percentage deelnemers gedurende 52 weken behandeling met een ondetecteerbare viral load kleiner dan 20 kopieën/ml.

Figuur 1.2

Verandering in Rx

NVP QD = eenmaal daags nevirapine

Ziekteprogressie

NVP BID = tweemaal daags nevirapine

Virologisch falen

EFV = efavirenz

Succes 100 29,1 80

2,8 3,1

Percentage patiënten

60

22,0

11,4

18,9

20,0

34,5

2,4 15,3 2,3 16,3

40 56,4

56,3

62,3

NVP (QD)

NVP (BID)

EFV

46,9

20

NVP + EFV

1.2 Uitkomsten van de 2NN-studie na 48 weken: percentage patiënten in de verschillende onderzoeksgroepen die van onderzoeksmedicatie veranderden (Verandering in Rx), die ziekteprogressie hadden, die virologisch faalden of met succes zijn behandeld. Let op: eenmaal daags 200 mg tabletten nevirapine is niet goedgekeurd door de European Medicines Agency (EMA)

8



9

Figuur 1.3

• De met nevaripine behandelde patiënten hadden veel gunstigere veranderingen in het lipidenspectrum dan de met EFV behandelde personen (zie figuur 1.3).6

Nevirapine Efavirenz

Percentage verandering triglyceriden

Percentage verandering HDL-cholesterol-totaalcholesterolratio

10

ARTEN: nevirapine (NVP) versus atazanavir/ritonavir (ATV/r) (2009)7

0

-10

4

8

12

24

36 48 Weken na start behandeling

4

8

12

24

36

50

25

48

Weken na start behandeling Percentuele veranderingen gedurende 48 weken behandeling in de 2NN-studie in HDL-cholesterol-totaalcholesterolratio (HDL-c-ratio) en triglyceriden (TG) tussen patiënten behandeld met nevirapine of met efavirenz. Alle veranderingen zijn significant gunstiger bij de met nevirapine behandelde patiënten.6

Figuur 1.4

Nevirapine

Verandering ten opzichte van start onderzoek (mg/dl)

Atazanavir/r p=0,038

p<0,0001

p=0,0001

20

10 24,4

19,6 TC

1.4

10

p=0,011

30

• In de ARTEN-studie werden effectiviteit, veiligheid en het effect op lipiden van NVP en ATV/r met elkaar vergeleken, beide in combinatie met tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC). De NVP-groep was onderverdeeld in een groep die eenmaal daags 400 mg gebruikte en een groep die tweemaal daags 200 mg gebruikte. • Het primaire eindpunt van het onderzoek was respons op behandeling, gedefinieerd als een viral load < 50 kopieën/ml tijdens twee achtereenvolgende controles (week 24 en 36) zonder dat sprake was van een viral rebound of wijziging van antiretrovirale therapie tot week 48. • Het percentage patiënten met een respons na 48 weken (primair eindpunt) was 66,8% in de (gecombineerde) NVP-groep en 65% in de ATV/r-groep. • De verandering in het lipidenspectrum tot week 48 was in de NVPgroep gunstiger dan in de ATV/r-groep (zie figuur 1.4). • Over de hele linie was het percentage graad-3- en graad-4-bijwerkingen in de eenmaal en tweemaal daags gecombineerde NVP-groep en ATV/r-groep gelijk, respectievelijk 12,5% en 5,3% in de NVP-groep en 16,1% en 3,1% in de ATV/r-groep. De incidentie van bijwerkingen die leidden tot stoppen van de medicatie was lager in de ATV/r-groep dan in de NVP-groep (3,6% versus 13,6%). • Rash werd gezien bij 16,0% van de gevallen in de NVP-groep en bij 12,4% in de ATV/r-groep. • Hepatitis trad op bij 2,1% van de patiënten in de groep die tweemaal daags nevirapine kreeg en bij 1,6% in de groep met eenmaal daags nevirapine. • Nevirapine in combinatie met TDF/FTC is qua effectiviteit klinisch vergelijkbaar met de nieuwe generatie proteaseremmers. • De ARTEN-studie is de eerste grote studie die informatie geeft over de effectiviteit van de combinatie van tenofovir/emtricitabine met nevirapine.

15,0

10,4

9,7

LDL-c

3,9

HDL-c

0,02

27,8

TG

Absolute veranderingen in totaalcholesterol (TC), LDL-cholesterol (LDL-c), HDL-cholesterol (HDL-c) en triglyceriden (TG) bij patiënten behandeld met nevirapine of met atazanavir/r. Alle veranderingen zijn significant gustiger bij de met nevirapine behandelde patiënten.7



11

1.2 Viramune switch-studies Onder de switch-studies worden de studies verstaan waarbij stabiel ingestelde patiënten met een ondetecteerbare viral load worden overgezet op een nevirapine-bevattende cART. Eind vorige/begin deze eeuw zijn veel studies gedaan naar switchen van

De International Antiviral Society-USA Panel van 201214

Bij voorkeur start cART met efavirenz of boosted-PI, of raltegravir met als alternatief nevirapine, rilpivirine, elvitegravir; in combinatie met: -- tenofovir/emtricitabine als vaste combinatie -- abacavir/lamivudine als vaste combinatie (mits HLAB*5701-negatief en viral load < 100.000 kopieën/ml) Geen alternatieve backbone met twee NRT’s.

(eerste generatie) proteaseremmers naar nevirapine. Naast een vereenvoudiging van het regime leverde dat minder bijwerkingen en een betere kwaliteit van leven op voor de patiënt, met behoud of verbetering van virologische effectiviteit en CD4-aantal in vergelijking met de controlegroep die doorging met de proteaseremmer. Alle patiënten met een ondetecteerbare viral load kunnen switchen naar een nevirapine-bevattend regime, ongeacht hun aantal CD4-cellen. Daarentegen hebben patiënten met een detecteerbare viral load en een hoog CD4-aantal een verhoogde kans op een hypersensitiviteitsreactie of hepatotoxiciteit (zie hoofdstuk 5.1, Viramune en hepatotoxiciteit).

Switch-studies van een proteaseremmer (PI)-bevattende cART naar nevirapine

In de belangrijkste switch-studies werden stabiel op proteaseremmers ingestelde patiënten met ondetecteerbare hiv-viral loads geswitcht naar nevirapine met een controlegroep die doorging met de proteaseremmer. In de nevirapine-switch-groepen zag men: -- een sterke verbetering van kwaliteit van leven8,9 -- een verbetering van het lipidenprofiel9,10 -- behoud of verbetering van antivirale effectiviteit met minder virologisch falen8,9,11,12 -- behoud of verbetering van CD4-aantal8-10,12 -- verbetering van lipodystrofie8,9

1.3 NRTI-backbones waarmee Viramune kan worden gecombineerd De Europese richtlijnen van oktober 201113

12

Bij voorkeur start cART met efavirenz of nevirapine of boosted-PI, of raltegravir in combinatie met: -- tenofovir/emtricitabine als vaste combinatie -- abacavir/lamivudine als vaste combinatie (mits HLAB*5701-negatief en viral load < 100.000 kopieën/ml) Als alternatief te combineren met: -- zidovudine/lamivudine als vaste combinatie -- didanosine/lamivudine of emtricitabine


Nevirapine tweemaal daags 200 mg kan veilig worden gecombineerd met: • tenofovir/emtricitabine. -- in de ARTEN-studie was het percentage patiënten met een goede virale respons na 48 weken (primair eindpunt) 66,8% in de TDF/FTC/ NVP-groep en 65% in de TDF/FTC/ATV/r-groep7 -- in de VERxVE-studie, waarin nevirapine tweemaal daags 200 mg werd vergeleken met eenmaal daags nevirapine met verlengde afgifte (Viramune MVA), beide in combinatie met TDF/FTC, bleek na 48 weken respectievelijk 75,9% en 81,0% een viral load < 20 kopieën/ml te hebben.12 Er werden 1011 patiënten behandeld waarbij de veiligheid van Viramune MVA niet verschilde van die van nevirapine15 • abacavir/lamivudine. In de ACTG 5014-studie had 90% van de patiënten na 48 weken behandeling met abacavir/lamivudine/stavudine/nevirapine een viral load < 50 kopieën/ml en een CD4-stijging van 230 cellen/mm3.16 • zidovudine/lamivudine. In de OzCombo 2-studie had 73% van de patiënten na 52 weken behandeling met zidovudine/lamivudine/nevirapine een viral load < 50 kopieën/ml en een CD4-stijging van 139 cellen/mm3.17

1.4 Viramune en NRTI-sparende cART - NRTI’s vormen de hoeksteen van cART. De bijwerkingen van NRTI’s worden voor een groot gedeelte bepaald door de mitochondriale toxiciteit van deze middelen. - Het kan een mogelijkheid zijn om patiënten met bijwerkingen ten gevolge van mitochondriale toxiciteit in te stellen op een NRTI-sparende cART, mits er geen resistentiemutaties zijn en de patiënt ten minste zes maanden een ondetecteerbare viral load heeft. - Drie studies tonen aan dat nevirapine hier een geschikt alternatief is.


13

NRTI’s vormen de hoeksteen van cART

• Bijwerkingen van NRTI’s worden grotendeels bepaald door mitochondriale toxiciteit, zich onder andere uitend in lipoatrofie, lactaatacidose, perifere neuropathie, pancreatitis, myopathie en cardiomyopathie.18,19 • Een mogelijkheid is om patiënten met bijwerkingen ten gevolge van mitochondriale toxiciteit in te stellen op een NRTI-sparende cART met nevirapine of boosted-PI, zoals onderzocht in de Nederlandse MEDICLAS-studie en de NEKA- en MULTINEKA-studie.20-22

Referenties

1. Montaner JS, Reiss P, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine and zidovudine for HIV-infected patients. JAMA 1998;279:930-7. 2. Raboud JM, Montaner JS, Conway B, et al. Suppression of pVL below 20 c/ml is required to achieve a long-term response to therapy. AIDS 1998;12:1619-24. 3. Van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first line antiretroviral therapy with regimens containing either nevirapine alone, efavirenz alone or both drugs combined, together with stavudine and lamivudine. Lancet 2004;363:1253-63. 4. Wit F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Three-year extended follow-up of the 2NN study: a randomised comparative trial of first-line antiretroviral therapy with regimens containing either nevirapine, efavirenz or both drugs combined, together with stavudine and lamivudine. 4th IAS Conference on HIV

MEDICLAS-studie20

• In de MEDICLAS-studie werd gekeken naar de veranderingen in lichaamssamenstelling door middel van CT- en DEXA-scan bij 50 naïeve deelnemers ingesteld op NNRTI-sparende cART, lopinavir (LPV)/r + NVP tweemaal daags 200 mg versus standaard cART, LPV/r + 2NRTI’s (ZVD/3TC) gedurende 24 maanden. • Uitkomsten: virologische respons en veiligheid waren vergelijkbaar in beide groepen. Behandeling met LPV/r + ZVD/3TC is geassocieerd met lipoatrofie en een grotere toename van intra-abdominale vetmassa (lipohypertrofie).

Pathogenesis, Treatment and Prevention, Sydney Australia, 2007, abstract WEPEB032. 5. Storfer S, Leith J, Piliero P, et al. Analysis of hepatic events within the 2NN study: controlling for ethnicity and CD4+ count at initiation of nevirapine therapy. 10th European Aids Conference, Dublin, Ireland, 2005, abstract PE9.6/2. 6. Van Leth F, Phanuphak P, Stroes E, et al. Nevirapine and efavirenz elict different changes in lipid profiles in antiretroviral-naive patients infected with HIV-1. PLoS Medicine 2004;1:e19. 7. Soriano V, Arastéh S, Mingrone H, et al. Nevirapine versus atazanavir/ritonavir, each combined with tenofovir DF/emtricitabine in antiretroviral-naïve HIV-1 infected patients: ARTEN Trial Antivir Ther 2011;16:339-48. 8. Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in patients under long-term successful triple-combination therapy. AIDS 2000;14:807-12. 9. Ruiz L, Negredo E, Domingo P, et al. Antiretroviral treatment simplification with nevirapine in protease

NEKA- en MULTINEKA-studie21,22

• In de NEKA- en MULTINEKA-studie werd bij 31 patiënten gekeken naar de effectiviteit en veiligheid van NNRTI-sparende cART, LPV/r + NVP tweemaal daags 200 mg versus standaard-cART, LPV/r + 2NRTI’s gedurende 48 weken. • Deelnemers: minimaal negen maanden op cART met twee keer ondetecteerbare viral load in afgelopen zes maanden en geen NNRTI-resistentiemutaties. • Bij inclusie: switch naar NNRTI-sparende cART of doorgaan met standaard-cART. • Alle patiënten in beide onderzoeksgroepen bleven een ondetecteerbare viral load houden. • In de NNRTI-sparende NVP-groep: -- verbetering van HDL-cholesterol na 24 weken (significant) en na 48 weken, en een significante verbetering van LDL/HDL-cholesterolratio na 48 weken -- significant minder mitochondriale toxiciteit door verbetering van mitochondriale parameters met significante toename van mtDNA met 40% -- bij de deelnemers werd een positieve correlatie gevonden tussen vermindering van mitochondriale toxiciteit en een afname van de lipoatrofie

inhibitor-experienced patients with HIV-associated lipodystrophy. 1-year prospective follow-up of a multicenter, randomized, controlled study. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;27:229-36. 10. Negredo E, Ribalta J, Paredes R, et al. Reversal of atherogenic lipoprotein profile in HIV-1-infected patients with lipodystrophy after replacing protease inhibitors by nevirapine. AIDS 2002;16:1383-9. 11. Dieleman JP, Sturkenboom MC, Wit FW, et al. Low risk of treatment failure after substitution of nevirapine for protease inhibitors among HIV-infected patients with virus suppression. J Infect Dis 2002;185:1261-8. 12. Ena J, Leach A, Nguyen P. Switching from suppressive protease inhibitor-based regimens to nevirapine-based regimens: a meta-analysis of randomized controlled trials. HIV Med 2008;9:747-56. 13. [www.eacs.eu]. 14. Thompson MA, Aberg J, Hoy JF, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection 2012. Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2012;308:387-402. 15. Gathe J, Bogner J, Santiago S, et al. Comparison of 48 week efficacy and safety of 400 mg QD nevirapine extended release formulation (Viramune XR) versus 200 mg BID nevirapine immediate release formulation (Viramune IR) in combination with Truvada® in antiretroviral (ARV) naïve HIV-1 infected patients (VERxVE). World AIDS Conference 2010, abstract THLBB202. 16. Landay AL, Spritzler J, Kessler H, et al. Immune reconstitution is comparable in antiretroviral-naive subjects after 1 year of successful therapy with a nucleoside reverse-transcriptase inhibitor- or protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2003;188:1444-54. 17. French M, Armin J, Roth N, et al. Randomized, open-label, comparative trial to evaluate the efficacy and safety of three antiretroviral drug combinations including two nucleoside analogues and nevirapine for previously untreated HIV-1 infection. HIV Clin Trials 2002;3:177-85. 18. White AJ. Mitochondrial toxicity and HIV therapy. Sex Transm Inf 2000;77:158-73. 19. Lactic Acidosis International Study Group. Risk factors for lactic acidosis and severe hyperlactaimia in HIV-1 infected adults exposed to antiretroviral therapy. AIDS 2007;21:2455-64. 20. Van Vonderen MG, Van Agtmael MA, Hassink EA, et al. Zidovudine/lamivudine for HIV-1 infection contributes to limb fat loss. PLoS One 2009;4:e5647. 21. Negredo E, Moltó J, Burger D, et al. Lopinavir/ritonavir plus nevirapine as a nucleoside-sparing approach in antiretroviral-experienced patients (NEKA study). J Acquir Immune Defic Syndr 2005;38:47-52. 22. Negredo E, Miró O, Rodríguez-Santiago B, et al. Improvement of mitochondrial toxicity in patients receiving a nucleoside reverse-transcriptase inhibitor-sparing strategy: results from the multicenter study with nevirapine and kaletra (MULTINEKA). Clin Infect Dis 2009;49:892-900.

14



15

2

Viramune: wanneer niet, wanneer wel?

- Vrouwen met een CD4-aantal ≥ 250 cellen/mm3 en mannen met een CD4aantal ≥ 400 cellen/mm3 en een detecteerbare viral load (> 50 kopieën/ml) hebben een verhoogde kans op hepatotoxiciteit en mogen alleen starten met nevirapine als de voordelen opwegen tegen het mogelijke risico. - Nevirapine mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan vijfmaal de bovengrens van de normaalwaarden. - Nevirapine mag niet opnieuw worden gebruikt bij patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan vijfmaal de bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande nevirapine-behandeling, en waarbij opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van nevirapine. - Nevirapine is antiviraal niet effectief bij aanwezigheid van één of meer NNRTI-resistentiemutaties.

Nevirapine, wanneer niet?

• Ter voorkoming van nevirapine-gerelateerde hepatotoxiciteit (verhoogde leverenzymen) kan nevirapine beter niet worden gestart bij:1,2 -- vrouwen met een CD4-aantal ≥ 250 cellen/mm3 -- mannen met een CD4-aantal ≥ 400 cellen/mm3 Deze CD4-richtlijn geldt niet voor voorbehandelde patiënten met een ondetecteerbare viral load (< 50 kopieën/ml), omdat deze patiënten geen verhoogde kans hebben op hepatotoxiciteit.


17

• Nevirapine mag niet worden gebruikt bij patiënten met:3 -- ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) NB: bij milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en B) kan nevirapine zonder dosisaanpassing worden gegeven -- uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan 5 x normaalwaarde (ULN) -- uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan 5 x ULN zijn een risicofactor voor het ontwikkelen van hepatotoxiciteit na starten van nevirapine • Nevirapine mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten:3 -- bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan 5 x ULN tijdens voorgaande nevirapine-behandeling, en waarbij opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening -- bij wie de behandeling definitief moest worden gestaakt vanwege ernstige rash, rash gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties of klinische hepatitis door nevirapinegebruik

Tabel 2.1

Factoren van invloed op

Voorkeur

de keuze van de cART

(naast 3TC of FTC)

Vermijden

Hoog cardiovasculair risico Diabetes mellitus

TDF EFV, NVP, ATV/r, SQV/r

ABC LPV/r

Nierziekte Dialyse

ABC EFV, NVP

TDF Proteaseremmers

Viral load > 100.000 kopieën/ml

TDF EFV, NVP, rilpivirine7

ABC Proteaseremmers

Osteoporose

ABC EFV, NVP

TDF Proteaseremmers

Kinderwens/zwangerschap

TDF, AZT, NVP, LPV/r, SQV/r

ABC, ddl, EFV

Twijfel over therapietrouw

LPV/r, ATV/r

NNRTI

Neurocognitieve stoornissen Aids-dementie

ABC, ZDV NVP, LPV/r

Ddl SQV

Individualisering cART.6

Referenties

1. Baylor MS, Johann-Liang R. Hepatotoxicity associated with nevirapine use. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;35:538-9.

• Nevirapine kan beter niet worden gebruikt bij twijfel over therapietrouw Bij onvoldoende therapietrouw kan snel resistentie ontstaan (zie hoofdstuk 6).

2. Kesselring AM, Wit FW, Sabin CA, et al. Nevirapine toxicity multicohort collaboration risk factors for treatment-limiting toxicities in patients starting nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2009;23:1689-99. 3. Van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first line antiretroviral therapy with regimens containing either nevirapine alone, efavirenz alone or both drugs combined, together with

Nevirapine, wanneer wel?

Nevirapine is een geschikt alternatief bij: -- een viral load > 100.000 kopieën/ml3,4 -- een CD4-aantal < 200 cellen/mm3 of aids5 -- verhoogd cardiovasculair risico (zie hoofdstuk 7) -- hyperlipidemie (verhoogd totaalcholesterol, LDL-cholestrol, triglyceriden) (zie hoofdstuk 7) -- lipodystrofie, als alternatief voor proteaseremmers (zie hoofdstuk 7) -- patiënten waarbij goede liquorpenetratie vereist is (bijv. neurocognitieve stoornissen en aids-dementie) (zie hoofdstuk 9) -- osteoporose (zie hoofdstuk 8) -- rash ten gevolge van efavirenz-gebruik en vice versa5

stavudine and lamivudine. Lancet 2004;363:1253-63. 4. Floridia M, Bucciardini R, Ricciardulli D, et al. A randomized, double-blind trial on the use of a triple combination including nevirapine, a nonnucleoside reverse transcriptase HIV inhibitor, in antiretroviralnaïve patients with advanced disease. J Acquir Immune Defic Syndr 1999;20:11-9. 5. World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: recommendations for a public health approach. 2010 revision. Te raadplegen via [http://whqlibdoc.who.int/ publications/2010/9789241599764_eng.pdf]. 6. Schreij, G. Met welke combinatie antiretrovirale therapie starten bij hiv-1-patiënten. Ned Tijdschr Infectieziekten 2010; 5:127-37.

-- nierziekte/dialyse (zie hoofdstuk 4) In tabel 2.1 staan de factoren aangegeven die bij individualisering van cART van belang zijn.

18

Viramune: wanneer niet, wanneer wel?


19

3

Interacties met antiretrovirale en andere geneesmiddelen

- Houd altijd rekening met een interactie tussen nevirapine en andere geneesmiddelen. - Controleer of er een interactie bestaat, bijvoorbeeld op www.knmp.nl of www.hiv-druginteractions.org, of raadpleeg D. Burger, ‘Interacties met antiretrovirale middelen’.1 - Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6. De plasmaspiegels van middelen, die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd, kunnen worden verlaagd als ze samen met nevirapine worden gebruikt. - Nevirapine-absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida, H2receptorantagonisten en protonpompremmers. - Nevirapine kan zonder problemen worden gecombineerd met alle NRTI’s, darunavir/r, saquinavir/r, tipranavir/r, enfuvirtide en maraviroc. - Bij een combinatie met lopinavir/r en fosamprenavir/r wordt aanbevolen de dosis proteaseremmer/ritonavir te verhogen (maar niet die van nevirapine). - Nevirapine niet combineren met andere NNRTI’s of met atazanavir/r.

Algemeen2

• Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6 (enzymen van het cytochroom P450-systeem). • De maximale inductie wordt bereikt twee tot vier weken na aanvang van de therapie. • De plasmaspiegels van middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen door nevirapine worden verlaagd. • De therapeutische effectiviteit van door CYP3A en/of CYP2B6 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient nauwkeurig te worden bewaakt wanneer deze samen met nevirapine worden gegeven. • Nevirapine-absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida, H2receptorantagonisten, protonpompremmers of geneesmiddelen die een alkalische buffer bevatten.


21

Interacties van antiretrovirale geneesmiddelen en nevirapine Nevirapine in combinatie met 3

Effect

Dosisaanpassing nevirapine?

NRTI’s

Alle NRTI’s

Geen significante veranderingen AUC, Cmax, Cmin nevirapine-plasmaspiegel verandert niet

Nee

NNRTI’s

Efavirenz

Leidt tot extra toxiciteit en leidt niet tot verbetering van de effectiviteit

Niet combineren

Etravirine

- Geen gegevens, combinatie met nevirapine wordt ontraden vanuit virologisch standpunt - Etravirine wordt gemetaboliseerd via CYP3A en CYP2C (drug-drug-interactie waarschijnlijk)

Niet combineren

Rilpivirine

- Geen gegevens, combinatie met nevirapine wordt ontraden, verlaging rilpivirine-spiegel - Rilpivirine wordt gemetaboliseerd via CYP3A (drug-drug-interactie waarschijnlijk)

Niet combineren

Atazanavir/r eenmaal daags 300/100 mg of eenmaal daags 400/100 mg

- Significante verlaging atazanavir AUC, Cmax, Cmin - Significante verhoging nevirapine AUC, Cmax, Cmin

Niet combineren

Darunavir/r tweemaal daags 400/100 mg

- Significante verhoging darunavir Cmax - Significante verhoging nevirapine AUC, Cmax, Cmin

Nee

Fosamprenavir en amprenavir (niet geboost met ritonavir)

- Significante verlaging amprenavir AUC, Cmax, Cmin - Significante verhoging nevirapine AUC, Cmax, Cmin

Niet combineren

Fosamprenavir/r tweemaal daags 700/100 mg

- Significante verlaging amprenavir Cmin, verhoging dosis fosamprenavir/r gewenst - Lichte significante verhoging nevirapine AUC, Cmax, Cmin

Nee

Lopinavir/r tweemaal daags 400/100 mg Lopinavir/r-drank tweemaal daags 300/75 mg/m2

- Significante verlaging lopinavir AUC, Cmax, Cmin, verhoging dosis lopinavir/r gewenst - TDM wordt aangeraden

Nee

Saquinavir/r tweemaal daags 1000/100 mg

Waarschijnlijk geen klinisch relevante interactie tussen saquinavir/r en nevirapine

Nee

Tipranavir/r tweemaal daags 500/200 mg

Klinisch niet-significante afname van 20% van tipranavir Cmin

Nee

Enfuvirtide

Geen klinisch significante farmacokinetische interactie

Nee

Maraviroc eenmaal daags 300 mg

- Geen significante verandering AUC, Cmax, Cmin - Waarschijnlijk geen effect op nevirapine-spiegel

Nee

Raltegravir tweemaal daags 400 mg

- Geen klinische gegevens beschikbaar - Waarschijnlijk geen interactie

Nee

Elvitegravir Doluvitegravir

Geen klinische gegevens beschikbaar

Nee

Proteaseremmers

Entreeremmers

Integraseremmers

Interacties met andere geneesmiddelen

Antibiotica - claritromycine en rifampicine: niet combineren met nevirapine - rifabutin kan met nevirapine worden gecombineerd (geen significante interacties) Antischimmelmiddelen - fluconazol: geen dosisaanpassing fluconazol, significante stijging (~100%) nevirapine-spiegel. TDM wordt aangeraden - itraconazol: significante daling itraconazol (overweeg dosisaanpassing), geen significante stijging met nevirapine-spiegel - ketoconazol: niet combineren met nevirapine - voriconazol: niet combineren met nevirapine Statines: houd rekening met een verminderde werking van de statines Orale anticonceptiva: houd rekening met een verminderde werking van orale anticonceptiva, aanvullende anticonceptie is vereist Sint Janskruid: niet combineren met nevirapine Methadon: nevirapine verlaagt de methadonspiegel; dosisaanpassing kan nodig zijn Coumarines: nauwkeurige controle van de stollingsparameters is vereist

Referenties

1. Burger D. Interacties met antiretrovirale middelen, 2012. (verkrijgbaar bij Boehringer Ingelheim). 2. [www.knmp.nl]. Tabel: ‘Klinisch relevante interacties met anti-hiv-middelen’. 3. Dickinson L, Khoo S, Back D. Pharmacokinetics and drug-drug interactions of antiretrovirals: an update. Antiviral Res 2010;85:176-89.

AUC=area under the curve, Cmax=piekspiegel, Cmin=dalspiegel.

22

Interacties met antiretrovirale en andere geneesmiddelen


23

4

Farmacokinetiek en ‘Therapeutic Drug Monitoring’ (TDM)

- Nevirapine heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd en wordt voornamelijk door het CYP3A-systeem gemetaboliseerd. Omdat bij nevirapine autoinductie optreedt, moet worden gestart met een ‘lead-in’-dosering van 200 mg per dag gedurende 14 dagen. - Eten en drinken heeft geen noemenswaardige invloed op de absorptie van nevirapine. - Bij nierinsufficiëntie, peritoneaaldialyse (CAPD) en hemodialyse is geen dosisaanpassing nodig. - Nevirapine is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornis, ChildPugh B en C of uitgangswaarden van ALAT/ASAT 5 x ULN. - De therapeutische range van nevirapine ligt tussen 3,0-8,0 mg/l. Bij een nevirapine-spiegel > 3,0 mg/l is de kans op virologisch falen minimaal en bij een spiegel > 6,0 mg/l zijn er aanwijzingen dat de kans op hepatotoxiciteit toeneemt.

‘Therapeutic Drug Monitoring’ (TDM)

De richtlijn van de Nederlandse Vereniging van hiv-behandelaren (NVHB) stelt dat TDM niet is geïndiceerd als routine-monitoring bij alle patiënten. Zij onderschrijft echter dat in bepaalde situaties kennis van de spiegels van belang is voor een goede behandeling.1 Dit geldt bijvoorbeeld voor: -- geneesmiddel-geneesmiddel of geneesmiddel-voedsel-interacties -- veranderende pathofysiologie, bijvoorbeeld nier- of leverfunctiestoornis, diarree, ‘wasting’ -- zwangerschap -- voorbehandelde patiënten met verminderd gevoelig virus, waar hogere spiegels noodzakelijk kunnen zijn -- ongebruikelijke doseringschema’s, zoals eenmaal daags doseren terwijl het middel daarvoor niet is geregistreerd, onbekende ART-combinaties, enzovoort


25

-- bijwerkingen -- (verdenking van) virologisch falen Deze indicaties gelden met name voor de NNRTI’s en de proteaseremmers, omdat voor deze middelen spiegeleffectrelaties bekend zijn. Gegevens over TDM van nevirapine2

Algemeen • Gezien de lange halfwaardetijd is het tijdstip van afname – na inname van nevirapine – niet relevant voor de bepaling van de dalspiegel;3 • Hogere spiegels komen vaker voor bij vrouwen en/of patiënten met een laag lichaamsgewicht. Relatie tussen plasmaspiegel en antiviraal effect • Een spiegel < 3,0 mg/l zegt weinig over de kans op virologisch falen. • Bij spiegels > 3,0 mg/l is de kans op virologisch falen minimaal. Relatie tussen plasmaspiegel en toxiciteit • Er zijn aanwijzingen dat de kans op hepatotoxiciteit toeneemt bij een spiegel > 6,0 mg/l. • Er zijn aanwijzingen dat eenmaal daagse dosering van de onvertraagde vorm meer kans geeft op hepatotoxiciteit dan tweemaal daagse dosering. • Er zijn aanwijzingen dat de verlengde afgiftevorm van nevirapine (Viramune MVA) minder kans geeft op hepatotoxiciteit dan tweemaal daags de onvertraagde vorm.4 • Hepatitis C leidt niet tot hogere nevirapine-spiegels, maar mogelijk is de kans op hepatotoxiciteit wel toegenomen bij hepatitis C-co-infectie.5 • In de 2NN-studie werd geen relatie gevonden tussen de spiegels en de kans op het optreden van rash, maar in een Nederlandse retrospectieve studie werd die relatie wel gevonden.6,7 Patiënten met een nevirapineplasmaspiegel hoger dan 5,3 mg/l gedurende de eerste 90 dagen van behandeling hadden in deze studie een hogere kans op rash.7

Farmacologische gegevens van nevirapine Farmacologische gegevens8 ‘Lead-in’-periode (i.v.m. auto-inductie)

Eenmaal daags 200 mg gedurende 14 dagen, daarna 400 mg per dag. Start opnieuw met 200 mg/dag als nevirapine langer dan zeven dagen is gestopt

Therapeutische range9

3,0-8,0 mg/l, 0-12 uur na inname

Invloed maaltijd op absorptie

Geen

Gebruik tijdens zwangerschap Gebruik tijdens lactatie (niet aanbevolen)

- B1 in Nederland, C in Verenigde Staten (FDA) - Gaat over in de moedermelk

Nierinsufficiëntie, chronische ambulatoire peritoneaaldialyse (CAPD) en hemodialyse

Geen dosisaanpassing

- Leverinsufficiëntie/chronische hepatitis - Contra-indicatie

- Geen dosisaanpassing - Bij ernstige leverfunctiestoornis, Child-Pugh B en C of uitgangswaarde van ALAT/ASAT 5 x ULN

Concentratie in cerebrospinale vloeistof

45% plasmaspiegel, CPE=4*9

Tmax

~ 4 uur

T½ volwassenen T½ volwassenen bij chronisch gebruik T½ kinderen 2 maanden-2 jaar, chronisch gebruik T½ kinderen 2 maanden-4 jaar, chronisch gebruik T½ kinderen 4-8 jaar, chronisch gebruik T½ kinderen > 8 jaar, chronisch gebruik

~ 45 uur na eenmalige toediening ~ 25-30 uur na enkele weken door auto-inductie ~ 32 uur ~ 21 uur ~ 18 uur ~ 28 uur

Biologische beschikbaarheid

> 90%

Metabolisme

Via lever, vooral via CYP3A-iso-enzymen

Eliminatie

Via nieren: 80% als metaboliet, 5% onveranderd Via lever: 10% als metaboliet

*CPE=4 ‘Cerebral Penetration Effectiveness’-score, schaal 1 t/m 4, oplopende schaal, waarbij 1=geen penetratie in cerebrum en 4=goede penetratie in cerebrum, T½=halfwaardetijd.

Referenties

1. [www.nvhb.org/richtlijnhiv_spiegelbepaling]. 2. Letendre S, FitzSimons C, Ellis R et al. Correlates of CSF viral loads in 1221 volunteers of the CHARTER cohort. 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2011, oral presentation (Paper # 172). 3. Veldkamp AI, Van Heeswijk RP, Mulder JW, et al. Limited sampling strategies for the estimation of the systemic exposure to the HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor nevirapine. Ther Drug Monit 2001;23:606-11. 4. Gathe J, Andrade-Villanueva J, Santiago S, et al. Efficacy and safety of nevirapine extended-release once-daily versus nevirapine immediate-release twice-daily in treatment-naïve HIV-1-infected patients. Antiviral Therapy 2011;16:759-69. 5. Nunez M, Gonzalez-Requena D, Gonzalez-Lahoz J, et al. Interactions between nevirapine plasma levels, chronic hepatitis C, and the development of liver toxicity in HIV-infected patients. AIDS Res Hum Retroviruses 2003;19:187-8. 6. Kappelhoff BS, Van Leth F, Robinson PA, et al. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? Antivir Ther 2005;10:489-98. 7. De Maat MM, Ter Heine R, Mulder JW, et al. Incidence and risk factors of nevirapine-associated rash. PhD thesis Ch 3.2.4. ISBN 90-393-3204-5. 8. Farmacotherapeutisch Kompas. [www.fk.cvz.nl]. 9. TDM-nevirapine. [www.tdm-protocollen.nl].

26

Farmacokinetiek en ‘Therapeutic Drug Monitoring’ (TDM)


27

5

Bijwerkingen van Viramune - Huiduitslag en hepatotoxiciteit zijn de belangrijkste bijwerkingen van nevirapine. Beide kunnen acuut en levensbedreigend zijn. Daarom dienen enkele voorzorgsmaatregelen in acht te worden genomen. Ook de patiënt dient hierover te worden geïnformeerd. - Naast huiduitslag en levertoxiciteit zijn alleen aspecifieke klachten gemeld, zoals misselijkheid, braken, diarree, vermoeidheid, koorts en hoofd- en spierpijn. - Langetermijnbijwerkingen van nevirapine zijn tot op heden niet beschreven.

5.1 Viramune en hepatotoxiciteit - Vrouwen met een CD4-aantal ≥ 250 cellen/mm3 en mannen met een CD4aantal ≥ 400 cellen/mm3 en een detecteerbare viral load (> 50 kopieën/ml) hebben een verhoogde kans op hepatotoxiciteit (verhoogde leverenzymen) en mogen alleen starten met nevirapine als de voordelen opwegen tegen het mogelijke risico. - Nevirapine mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan 5 x ULN. - Nevirapine mag niet opnieuw worden gebruikt bij patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan vijfmaal de bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande nevirapine-behandeling, en waarbij opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van nevirapine. - Het grootste risico op leveraandoeningen en huidreacties bestaat gedurende de eerste zes weken van de therapie. Desondanks blijft het risico op leveraandoeningen ook na deze periode bestaan en regelmatige controles moeten blijven plaatsvinden. - De leverfunctie nauwkeurig controleren voor de start van de behandeling en elke twee weken gedurende de eerste twee maanden; daarna in de derde maand eenmaal en vervolgens eenmaal per drie tot zes maanden de ALATen ASAT-waarden controleren.


29

Figuur 5.1

De CD4-grenswaarden voor start met nevirapine

< 150 cellen/mm3 150-250 cellen/mm3

• Voor vrouwen < 250 cellen/mm3

250-400 cellen/mm

• Voor mannen < 400 cellen/mm3

3

Risicofactoren en incidentie van hepatotoxiciteit

400-500 cellen/mm

3

> 500 cellen/mm3

Afkappunten CD4-aantal

12

10

Percentage patiënten met vroege symptomatische hepatotoxiciteit

8

6

4

Meta-analyse van verschillende cohorten en SHM-cohort3,4 • Naïeve patiënten met een hoog CD4-aantal en voorbehandelde patiënten met een detecteerbare viral load hebben een significant grotere kans op het ontwikkelen van een hypersensitiviteitsreactie (HSR) en/of hepatotoxiciteit in de eerste 18 weken van de behandeling. • Voorbehandelde patiënten met een hoog CD4-aantal en een ondetecteerbare viral load hebben geen verhoogde kans op hepatotoxiciteit op het moment dat ze switchen naar nevirapine. • Het ontstaan van hepatotoxiciteit lijkt afhankelijk te zijn van de hoogte van de nevirapine-plasmaspiegel.5

2

Vrouwen

Mannen

Kans op vroege symptomatische hepatotoxiciteit (< 6 weken na starten) in relatie met CD4-aantal bij naïeve patiënten die starten met nevirapine in het ‘Viramune Hepatic Safety Project’.1,2

Figuur 5.2

Viramune (n=610) Controle (n=784) Cumulatieve kans op symptomatische leveraandoening in percentage

‘Viramune Hepatic Safety Project’1,2 • Bij 1731 met nevirapine behandelde naïeve patiënten uit verschillende studies werd gekeken naar de determinanten van bijwerkingen van nevirapine. • Bij 285 (11%) van de patiënten was sprake van a- en symptomatisch verhoogde leverenzymen gedurende nevirapine-behandeling. -- graad 3 en 4 leverenzymverhogingen (ASAT/ALAT > 5 x normaalwaarde) kwamen vaker voor bij de met nevirapine behandelde patiënten (5,9%) dan in de controlegroep die op andere cART was ingesteld (2,9%) -- vrouwen die startten met nevirapine bij een CD4-aantal ≥ 250 cellen/mm3 hadden 9,8 keer meer kans op symptomatisch verhoogde leverenzymen dan vrouwen met een CD4-aantal lager dan 250 cellen/ mm3 (zie figuur 5.1) -- bij mannen ligt dit omslagpunt bij 400 cellen/mm3: mannen hebben bij een CD4-aantal ≥ 400 cellen/mm3 een 6,4 keer hogere kans op verhoogde leverenzymen (zie figuur 5.1)

9

• Patiënten met hepatitis B- en hepatitis C-co-infectie hebben een grotere kans op hepatotoxiciteit.5

6

Tijdsduur tot het ontstaan van hepatotoxiciteit

3

0 2

4

6

8

Analyse SHM-cohort3,6 • De hoogste kans op hepatotoxiciteit treedt op in de eerste zes weken na start van cART. Na ongeveer 18 weken is de kans op het ontstaan van hepatotoxiciteit, bij patiënten die nevirapine gebruiken, gelijk aan de controlegroep (zie figuur 5.2).

10 12 Duur behandeling in maanden

Cumulatieve kans op symptomatische leveraandoening (hepatotoxiciteit) bij 610 patiënten die starten met een nevirapine-bevattende cART en 784 patiënten die starten met een andere cART (data on file Boehringer Ingelheim Hepatitis Safety Project).

30

Bijwerkingen van Viramune


31

Figuur 5.3

Adviezen van Boeringer Ingelheim bij een patiënt met leverenzymverhogingen die met nevirapine wordt behandeld.

Evalueer de patiënt regelmatig, zowel klinisch als op ALAT/ASAT-waarden

Geen symptomen en ALAT/ASAT< 5 x ULN

Geen symptomen en ALAT/ASAT > 5 x ULN

Onderbreek therapie

• Symptomen van hepatitis • of indien ALAT/ ASAT > 5 x ULN met rash of constitutionele symptomen

Indien ALAT/ASAT terugkeren naar de normaalwaarden is het mogelijk Viramune te herintroduceren met frequente controle. Dit dient per geval te worden beoordeeld.

Indien ALAT/ASAT weer > 5 x ULN Viramune definitief staken

Doorgaan met Viramune

Indien ALAT/ASAT 2,5-5 x ULN: frequente controle van kliniek en leverenzymen handhaven

Stroomdiagram met adviezen hoe te handelen bij een patiënt met verhoogde transaminasen (ALAT en ASAT) (IB-1 tekst Viramune).

32


Rol van de CD4-grenswaarden bij switchen naar nevirapine bij voorbehandelde patiënten met inmiddels gestegen CD4waarden

Alle voorbehandelde patiënten met een ondetecteerbare viral load kunnen switchen naar een nevirapine-bevattend regime, ongeacht hun aantal CD4cellen. Daarentegen hebben voorbehandelde patiënten met een detecteerbare viral load en een hoog CD4-aantal een verhoogde kans op een hypersensitiviteitsreactie of hepatotoxiciteit. Voor deze laatste groep gelden de CD4-grenswaarden zoals hiervoor besproken.

Eind vorige/begin deze eeuw zijn er veel studies gedaan waarbij stabiel ingestelde patiënten met een meestal ondecteerbare viral load zijn overgezet op een nevirapine-bevattende cART. In een aantal van deze onderzoeken is achteraf gekeken naar de relatie tussen het aantal CD4cellen op het moment van switchen en de kans op het krijgen van een hypersensibiliteitsreactie (HSR) en/of hepatotoxiciteit. Spaanse Viramune switch-studies7 Lazarri et al. keken in een meta-analyse van vier onderzoeken naar de relatie tussen het aantal CD4-cellen op het moment van switchen en de kans op hepatotoxiciteit/hypersensitiviteitsreacties. Uit analyse van 410 voorbehandelde patiënten met een ondetecteerbare viral load die werden ingesteld op nevirapine bleek het volgende: -- de kans op hepatotoxiciteit binnen de eerste drie maanden na start van nevirapine bleek respectievelijk 2% en 4% te zijn bij de patiënten met een laag en hoog CD4-aantal (NS) -- over de totale studieduur van meer dan 3 jaar was het percentage patiënten dat hepatotoxiciteit kreeg of overleed evenwel niet verschillend (16,4% in de laag-CD4-groep tegen 10,2% in de hoog-CD4-groep (NS) -- de auteurs concluderen dat patiënten met een ondetecteerbare viral load geen verhoogd risico hebben op een hypersensitiviteitsreactie of hepatoxiciteit bij stratificatie naar geslacht of CD4-aantal EuroSIDA-cohort8 Bij naïeve en voorbehandelde patiënten, ingesteld op nevirapine, werd gekeken naar het percentage patiënten dat nevirapine staakte. De reden voor het stoppen van de nevirapine was toxiciteit, of op verzoek van patiënt of arts. In de analyse werden patiënten ingedeeld op basis van hoog en laag CD4-aantal bij het begin van nevirapine-therapie (zie figuur 5.4). • Bij naïeve patiënten is de kans op staken van de behandeling bij hoge CD4-aantallen aanzienlijk groter dan bij lage CD4-aantallen. • Bij voorbehandelde patiënten was er geen verschil in de kans op staken van de nevirapine-behandeling tussen patiënten met een lage of een hoge viral load.


33

Figuur 5.4

SHM-cohort9 In de periode 1998-2006 stopten 231 (6,2%) van de 3752 patiënten nevirapine vanwege HSR/hepatotoxiciteit. • De kans op HSR/hepatotoxiciteit was ongeveer de helft kleiner bij starten van nevirapine bij een ondetecteerbare viral load. • De kans op HSR/hepatotoxiciteit was niet verhoogd bij patiënten die starten met nevirapine bij een hoog CD4-aantal en een ondetecteerbare viral load. • Patiënten die, op het moment van switchen naar nevirapine, een detecteerbare viral load en een hoog CD4-aantal hadden, hadden bijna twee keer zo veel kans op het krijgen van een HSR/hepatotoxiciteit. • Naast een hoog CD4-aantal zijn vrouwelijk geslacht en Aziatische etniciteit risicofactoren voor het krijgen van HSR/hepatotoxiciteit.

Laag CD4-aantal, cART-naïef Hoog CD4-aantal, cART-naïef Laag CD4-aantal, cART-voorbehandeld

Percentage patiënten dat met nevirapine stopt

Hoog CD4-aantal, cART-voorbehandeld 50

40

30

20

10 0 12

24

36

48

Maanden sinds start nevirapine Kaplan-meier-plot: percentage patiënten dat nevirapine stopt vanwege bijwerkingen, of op eigen verzoek of door de arts, in relatie tot het aantal CD4-cellen.8

Figuur 5.5

Hypersensitiviteitsreactie Stoppen nevirapine vanwege toxiciteitsreactie binnen 18 weken na start Stoppen nevirapine vanwege toxiciteitsreactie

Meta-analyse van verschillende cohorten10 • Kesselring et al. maakten een meta-analyse van de gegevens van 6547 personen (28% naïeve patiënten en 27% vrouwen) die met nevirapine starten. Zij keken naar 1535 patiënten (23%) die stopten met nevirapine: 22% vanwege rash, gemiddeld na 30 dagen, en 8% vanwege hepatotoxiciteit, gemiddeld na 162 dagen (zie figuur 5.5). • Naïeve patiënten met een hoog CD4-aantal en voorbehandelde patiënten met een detecteerbare viral load hebben een significant grotere kans op het ontwikkelen van HSR/hepatotoxiciteit in de eerste 18 weken van behandeling. • Voorbehandelde patiënten met een hoog CD4-aantal en een ondetecteerbare viral load hebben geen verhoogde kans op HSR/hepatotoxiciteit.

2

1,5

Hazardratio

1

0,5 0 Naïef Laag CD4 Detecteerbare VL

Naïef Hoog CD4 Detecteerbare VL

Voorbehandeld Laag CD4 Detecteerbare VL

Voorbehandeld Laag CD4 Ondetecteerbare VL

Voorbehandeld Hoog CD4 Detecteerbare VL

Voorbehandeld Hoog CD4 Ondetecteerbare VL

Kans op het krijgen van toxiciteit en hypersensitiviteitsreactie bij therapienaïeve en voorbehandelde patiënten die gestratificeerd zijn naar hun CD4-aantal.10

34



35

5.2 Viramune en rash

Aan nevirapine gerelateerde rash

- Rash ten gevolge van gebruik van nevirapine kan ernstig en levensbedreigend verlopen en gepaard gaan met constitutionele symptomen. Rash treedt hoofdzakelijk op gedurende de eerste zes weken van de therapie met nevirapine. - Gevallen van stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse ten gevolge van nevirapine-gebruik zijn beschreven. - Als patiënten een vermoedelijk nevirapine-geassocieerde rash vertonen, dienen leverfuncties te worden bepaald. Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5 x ULN) dienen definitief te stoppen met nevirapine. - Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de nevirapinebehandeling intensief te worden gecontroleerd. Dit geldt ook als zich een

• Aan nevirapine gerelateerde rash is een geneesmiddelenovergevoeligheidshuidreactie die ernstig en levensbedreigend kan zijn. • Rash kan gepaard gaan met constitutionele symptomen zoals koorts, algehele malaise, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn, lymfadenopathie met viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie. • Gevallen van stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse ten gevolge van nevirapine-gebruik zijn beschreven. • Aan nevirapine gerelateerde rash treedt hoofdzakelijk gedurende de eerste zes weken van de therapie met nevirapine op. • Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de nevirapinebehandeling intensief te worden gecontroleerd. Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet.

geïsoleerde rash voordoet. - Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen, moet nevirapine definitief worden gestaakt en niet opnieuw worden gestart.

Incidentie van rash, • Incidentie van aan nevirapine gerelateerde rash is ongeveer 9%. ernstige rash en ste• Incidentie van ernstige of levensbedreigende rash is 1,7%. vens-johnson-syndroom • Incidentie van het stevens-johnson-syndroom is naar schatting < 0,3%.

- Risicofactoren voor het ontwikkelen van rash zijn vrouwelijk geslacht en mogelijk een hoge nevirapine-spiegel.

Figuur 5.6

Cumulatieve kans op het optreden van rash (%)

- Prednison en antihistaminica kunnen het optreden van rash niet voorkomen.

• Vrouwen hebben over het algemeen, ongeacht het gebruik van nevirapine, een groter risico op het ontwikkelen van rash dan mannen. • Het ontstaan van rash lijkt afhankelijk te zijn van de hoogte van de nevirapine-plasmaspiegel. • In een studie werd gevonden dat patiënten met een nevirapine-plasmaspiegel hoger dan 5,3 mg/l gedurende de eerste 90 dagen van behandeling een hoger risico hadden.11 • HLA-allel DRB101 is mogelijk geassocieerd met het ontstaan van huidreacties ten gevolge van nevirapine- en efavirenz-gerelateerde rash.12

Tijdsduur tot het optreden van rash

• Analyse SHM-cohort3,6,13 De hoogste kans op rash/hepatotoxiciteit treedt op in de eerste zes weken na start van cART. Na ongeveer 18 weken is de kans op het ontstaan van nieuwe gevallen van hepatotoxiciteit, bij patiënten die nevirapine gebruiken, gelijk aan de controlegroep (zie figuur 5.6).

Richtlijnen voor de behandeling van rash ten gevolge van nevirapine-gebruik (zie figuur 5.7)

• De aanbevolen startdosering van 200 mg eenmaal daags gedurende de eerste 14 dagen vermindert het risico op rash sterk en dient daarom strikt te worden gevolgd. • Indien nevirapine langer dan zeven dagen niet is gebruikt, dient opnieuw te worden begonnen met de startdosering van 200 mg eenmaal daags gedurende de eerste 14 dagen. • Bij patiënten die tijdens de gewenningsperiode rash ontwikkelen, dient de startdosering niet te worden verhoogd totdat de uitslag is verdwenen.

Controle (n=203) Viramune (n=253)

30

20

10

0 2

4

6

8

10 12 Duur behandeling (maanden)

Cumulatieve kans op rash bij 254 patiënten die starten met een nevirapine-bevattende cART en 203 patiënten die starten met een andere cART (data on file Boehringer Ingelheim Hepatitis Safety Project).

36

Risicofactoren voor het ontstaan van rash



37

Figuur 5.7

Europese cohorten geïncludeerd met in totaal 276 patiënten met een ernstige huid- en/of levertoxiciteit bij nevirapine-bevattende regimes en gematcht met 587 nevirapine-tolerante controles. Er werden associaties gevonden met HLA-Cw*04, HLA-B*35, HLA-DRB*01, en CYP2B6 516: T (rs3745274), maar de positief voorspellende waarden voor deze genetische markers waren laag en de meeste nevirapine-geassocieerde ‘adverse events’ traden op bij patiënten zonder deze markers. Haas et al. concluderen dan ook dat (tenzij in de toekomst betere genetische markers worden geïdentificeerd) nevirapine-toxiciteit het beste kan worden voorkomen door de huidige richtlijnen te volgen die zijn gebaseerd op CD4-cel-criteria.

Rash-symptomen

Milde tot matige rash zonder constitutionele syptomen

• ernstige rash • of rash met constitutionele symptomen met of zonder algehele orgaandisfunctie • of rash met leverenzymstijgingen (ALAT of ASAT > 5 x ULN)

Indien rash optreedt tijdens de gewenningsperiode dient er geen dosisverhoging plaats te vinden totdat de rash geheel is verdwenen Bij milde of matige netelroosachtige rash kan de patiënt Viramune blijven gebruiken, herintroduceer echter niet indien de therapie eenmaal is gestaakt Monitor ALAT/ASAT: indien deze < 5 x ULN blijven kan Viramune worden gecontinueerd

Referenties

1. Baylor MS, Johann-Liang R. Hepatotoxicity associated with nevirapine use. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;35:538-9. 2. Leith J, Piliero P, Storfer S, et al. Appropriate use of nevirapine for long-term therapy. J Infec Dis 2005;192:545-6. 3. Wit FW, Kesselring AM, Gras L, et al. Discontinuation of nevirapine because of hypersensitivity reactions in patients with prior treatment experience, compared with treatment-naïve patients: the ATHENA cohort study. Clin Infec Dis 2008;46:933-40. 4. Dieterich DT, Robinson PA, Love J, et al. Drug-induced liver injury associated with the use of nonnucle-

Doorgaan met Viramune

Viramune definitief staken

Stroomdiagram met adviezen hoe te handelen bij een patiënt met rash.

oside reverse-transcriptase inhibitors. Clin Infect Dis 2004;38(suppl 2):S80-S89. 5. Almond LM, Boffito M, Hoggard PG, et al. The relationship between nevirapine plasma concentrations and abnormal liver function tests. AIDS Res Hum Retroviruses 2004;20:716-22. 6. Natec Nieuwsbulletin 2003;22:18-9. 7. De Lazzari E, León A, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity of nevirapine in virologically suppressed patients according to gender and CD4 cell counts. HIV Med 2008;9:221-6.

• Prednison dient niet te worden gebruikt om het optreden van rash te voorkomen. Het gebruik van prednison gedurende de eerste twee weken van de behandeling lijkt de incidentie van rash zelfs te verhogen. • Antihistaminica lijken niet effectief om rash te voorkomen. • Er wordt geadviseerd om nevirapine en andere geneesmiddelen, die regelmatig rash veroorzaken (abacavir, cotrimoxazole) niet gelijktijdig te starten.

8. Mocroft A, Staszewski S, Weber R, et al. EuroSIDA study group. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in antiretroviral-naïve and -experienced HIV-infected patients with high and low CD4+ T-cell counts. Antivir Ther 2007;12:325-33. Erratum in: Antivir Ther 2007;12:577. 9. Wit FW, Kesselring AM, Gras L, et al. Discontinuation of nevirapine because of hypersensitivity reactions in patients with prior treatment experience, compared with treatment-naïve patients: the ATHENA cohort study. Clin Infec Dis 2008;46:933-40. 10. Kesselring AM, Wit FW, Sabin CA, et al. Nevirapine toxicity multicohort collaboration risk factors for treatment-limiting toxicities in patients starting nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2009;23:1689-99. 11. De Maat MM, Ter Heine R, Mulder JW, et al. Incidence and risk factors of nevirapine-associated rash.

5.3 Genetische screening ter preventie van nevirapine-toxiciteit Onderzoek laat zien dat een hoger CD4-aantal én vrouwelijk geslacht bij therapie-naïeve patiënten een verhoogd risico vormen op ernstige toxiciteit.15 Om deze reden wordt het voorschrijven van nevirapine niet aanbevolen bij vrouwen met een CD4-aantal > 250 cellen/mm³ en voor mannen > 400 cellen/mm3.16,17 In een recente review van Haas et al., naar aanleiding van het onderzoek van Yuan et al., wordt uitvoerig beredeneerd wat de klinische toepasbaarheid is van genetische screening ter voorkoming van nevirapine-toxiciteit.18,19

PhD thesis Ch 3.2.4 ISBN 90-393-3204-5. 12. Vitezica ZG, Milpied B, Lonjou C, et al. HLA-DRB1*01 associated with cutaneous hypersensitivity induced by nevirapine and efavirenz. AIDS 2008;22:540-1. 13. Wit FW, Wood R, Horban A, et al. Prednisolone does not prevent hypersensitivity reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir with or without nevirapine. AIDS 2001;15:2423-9. 14. European AIDS Clinical Society Guidelines April 2011 version 6.0 Prevention and Management of NonInfectious Co-Morbidities in HIV. 15. Leith J, Piliero P, Storfer S, et al. Appropriate use of nevirapine for long-term therapy. J Infect Dis 2011;192:545-6. 16. Panel on clinical practices for treatment of HIV infection. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. [http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf]. 17. Nevirapine prescribing information. [http://us.viramune.com/index.jsp]. 18. Haas DW. Clinical perspectives on human genetic screening to prevent nevirapine toxicity. Personalized Med 2012;7:773-82.

38

In het onderzoek van Yuan et al. werden Afrikaanse, Aziatische en

19. Yuan J, Guo S, Hall D, et al. Toxicogenomics of nevirapine-associated cutaneous and hepatic adverse



events among populations of African, Asian, and European descent. AIDS 2011;25:1271-80.

39

6

Resistentieontwikkeling bij Viramunegebruik vanuit klinisch perspectief

- Eén mutatie kan al leiden tot volledige resistentie voor nevirapine. Bij onvoldoende therapietrouw en/of virologisch falen kan dus snel resistentie ontstaan. Stabiel ingestelde patiënten ontwikkelen in de dagelijkse praktijk echter zelden resistentie. - Bij middelen met een lange eliminatiehalfwaardetijd – zoals nevirapine – is het belangrijk om een vergeten dosis zo snel mogelijk alsnog in te nemen. Het veelvuldig overslaan van een dosis kan resulteren in langdurig te lage spiegels met kans op het ontstaan van resistentie. - Bij een nevirapine-spiegel > 3,0 mg/l is de kans op virologisch falen – en dientengevolge resistentie – minimaal. - Bij tweemaal daags 200 mg nevirapine zijn spiegels < 2,0 mg/l geassocieerd met een grotere kans op virologisch falen. Bij nevirapine eenmaal daags 400 mg MVA zijn spiegels < 1,0 mg/l geassocieerd met een grotere kans op virologisch falen. - De kans op virologisch falen was statistisch niet verschillend bij start cART met nevirapine of efavirenz in de grote 2NN-studie, gedurende een followup van drie jaar. - Er bestaat een aanzienlijke kans op kruisresistentie met efavirenz; de kans op kruisresistentie met etravirine is gering. - In het SHM-cohort werd NNRTI-resistent virus gevonden (respectievelijk hoog en intermediair) bij 0,5 en 1,7% van de therapie-naïeve patiënten.

Therapietrouw en resistentieontwikkeling

Onvoldoende therapietrouw leidt tot verminderde concentraties van antiretrovirale medicatie, waardoor resistentie kan optreden. • Er zijn geen onderzoeken naar de relatie tussen therapietrouw en de kans op resistentie tegen nevirapine. Wel is in zijn algemeenheid bekend dat er een duidelijke relatie is tussen resistentieontwikkeling en therapietrouw, gekwantificeerd als percentage ingenomen pillen.1


41

• Andere factoren, geassocieerd met resistentieontwikkeling, zijn hoge baseline viral load en meer dan twee keer een lage medicatieplasmaconcentratie.2

Resistentieontwikkeling

• Tijdens virologisch falen kan binnen acht weken resistentie optreden.2,3 • De meest voorkomende mutatie tijdens monotherapie nevirapine is de 181C.4 • Andere mutaties komen voor op de posities 103N, 106A, 108I, 188L en 190A.4 • Er bestaat een aanzienlijke kruisresistentie tussen efavirenz en nevirapine. Dit geldt met name voor de K103N- en Y188L-mutaties.5,6 • Ongeveer 90% van de virussen met een nevirapine- of efavirenz-gerelateerde resistentiemutatie zijn nog gevoelig voor etravirine.6 • Bij nevirapine-spiegel > 3,0 mg/l is de kans op virologisch falen is minimaal.7 • Single dose-nevirapine, ter preventie van overdracht van moeder naar kind, kan leiden tot resistentie voor nevirapine. Dit hoeft niet te leiden tot verminderde virologische respons bij vrouwen die nevirapine-behandeling meer dan zes maanden na single dose-therapie beginnen (zie hoofdstuk 12).8 • Overdracht van NNRTI-resistente virussen naar voorheen ongeïnfecteerde personen lijkt in Europa stabiel en weinig frequent voor te komen.7 • In het SHM-cohort is de overdracht van NNRTI-resistent virus vanaf 2003 tot 2010 onderzocht. Van de 3113 nieuwe gevallen bleek 1,9% geïnfecteerd met resistent virus.9

Virologisch falen in de nevirapine- en efavirenz-onderzoeksgroep in de 2NN-studie10,11

• Er was geen statistisch significant verschil in kans op virologisch falen (viral load > 400 kopieën/ml) tussen de nevirapine- en efavirenz-onderzoeksgroepen (zie tabel 6.1). • De kans op virologisch falen was geassocieerd met een hoge baseline viral load (> 100.000 kopieën/ml) en met een laag CD4-aantal (< 200 cellen/mm3), maar niet met gebruik van nevirapine of efavirenz.

Relatie virologisch succes (viral load < 50 kopieën/ml) en nevirapine-dalspiegels in de VERxVE-studie12

• De VERxVE-studie is een gerandomiseerde (1:1) dubbelblinde, dubbeldummy-studie waarin 505 deelnemers werden behandeld met eenmaal daags 400 mg nevirapine MVA (met verlengde afgifte) en 506 deelnemers met nevirapine tweemaal daags 200 mg IR (immediate release); beide in combinatie met tenofovir 245 mg/emtricitabine 200 mg.12 • De inclusiecriteria waren: baseline hiv-viral load ≥ 1000 kopieën/ml, mannen CD4-aantal > 50 - < 400 cellen/mm3, vrouwen CD4-aantal > 50 - < 250 cellen/mm3. • In week 48 had 81,0% van de patiënten in de nevirapine-MVA-groep en 75,9% van de patiënten in de nevirapine-IR-groep een ondetecteerbare viral load. • Er bestaat een relatie tussen het virologisch succes (viral load < 50 kopieën/ml) en de plasmaspiegel (zie tabel 6.2).

• NNRTI’s hebben een lagere drempel voor resistentieontwikkeling dan proteaseremmers en NRTI’s. • Eén mutatie kan al ongevoeligheid voor de hele klasse van NNRTI’s veroorzaken. • Bij onvoldoende therapietrouw kan resistentieontwikkeling voor NNRTI’s snel optreden (zie figuur 6.1).

Figuur 6.1

3TC NNTRI NTRI (non-3TC)

Proportie patiënten met resistentieontwikkeling

0,25

PI

0,20

0,15

0,10

0,05

0

6

12

18 24 Maanden follow-up na starten cART

Proportie patiënten met resistentieontwikkeling voor de verschillende klassen van antiretrovirale medicijnen in het Canadese Homer-cohort gedurende meer dan 24 maanden follow-up na starten cART. Als eerste ontstonden resistentiemutaties voor lamivudine (3TC) en daarna voor NNRTI’s, efavirenz en nevirapine.

Tabel 6.1

Follow-up gedurende

Nevirapine-groep

Efavirenz-groep

Eerste 48 weken

12,2 %

14,5 %

Week 49 - 144

5,8 %

4,9 %

Percentage patiënten met virologisch falen (ITT-analyse).

42



43

50

Figuur 6.2

Nevirapine antiviraal effectiever dan efavirenz voor het bereiken van minder dan 1 kopie/ml

40

US HIV-RNA (kopieën/ml)

30

In het Parijse cohort werd gekeken naar residu viral load bij 75 patiënten behandeld met tenofovir/emtricitabine/nevirapine en 90 patiënten behandeld met tenofovir/emtricitabine/efavirenz die een viral load hadden < 50 kopieën/ml.13 Significant meer patiënten behandeld met nevirapine dan patiënten behandeld met efavirenz hadden een viral load < 1 kopie/ml, namelijk 81,3% versus 55,6%. In een analyse van 154 patiënten in Italië, behandeld met nevirapine, efavirenz of lopinavir als derde cART geneesmiddel, was de kans op het bereiken van een viral load < 2,5 kopieën/ml geassocieerd met nevirapine-bevattend cART. De patiënten met een viral load < 2,5 kopieën/ml hadden ook het beste herstel van CD4-celaantal (zie figuur 6.2).14

20

10

0

NVP

EFV

LVP/r Behandeling

Ultra-sensitieve viral load bepalingsuitkomsten bij patiënten behandeld met nevirapine, efavirenz en lopinavir/ritonavir-bevattende cART.

Referenties

1. Sethi AK, Celentano DD, Gange SJ, et al. Association between adherence to antiretroviral therapy and human immunodeficiency virus drug resistance. Clin Infect Dis 2003;37:1112-8. 2. Harrigan PR, Hogg RS, Dong WWY, et al. Predictors of HIV drug-resistance mutations in a large antiretroviral-naïve cohort initiating triple antiretroviral therapy. J Inf Dis 2005;191:340-7. 3. Havlir D, Cheeseman SH, McLaughlin MM, et al. High-dose nevirapine: safety, pharmacokinetics and antiviral effect in patients with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1995;171:537-45.

Tabel 6.2

Aantal patiënten met virologisch succes/totaal aantal patiënten (percentage)

Totaal

Nevirapine tweemaal daags 200 mg

Nevirapine 400 mg MVA

326/464 (70,3)

348/487 (71,5)

4. Richman DD, Havlir D, Corbeil J, et al. Nevirapine resistance mutations of human immunodeficiency virus type 1 selected during therapy. J Virol 1994;68:1660-6. 5. Parienti JJ, Massari V, Descamps D, et al. Predictors of virologic failure and resistance in HIV-infected patients treated with nevirapine- or efavirenz-based antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;38:13116. 6. Gosh J, Chaix ML, Delaugerre C. HIV-1 resistance to first and second-generation non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS Rev 2009;11:165-73.

Onderverdeeld naar plasma-

7. Duong M, Buisson M, Peytavin G, et al. Low trough plasma concentrations of nevirapine associated

spiegel in mg/l:

with virologic rebounds in HIV-infected patients who switched from protease inhibitors. Ann Pharma-

< 1,0

1/3 (33,3)

0/5 (0,0)

1,0 - < 2,0

6/14 (42,9)

17/31 (54,8)

2,0 - < 3,0

40/59 (67,8)

108/138 (78,3)

3,0 - < 4,0

95/132 (72,0)

107/148 (72,3)

> 4,0

184/256 (71,9)

116/165 (70,3)

cother 2005;39:603-9. 8. McConnell MS, Stringer JS, Kourtis AP, et al. Use of single-dose nevirapine for the prevention of mother-to-child transmission of HIV-1: does development of resistance matter? Am J Obstet Gynecol 2007;197(Suppl 3):S56-63. 9. Van Sighem A. Hoofdstuk 4 Resistance. Report 2012 Stichting HIV-Monitoring. 10. Van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first line antiretroviral therapy with regimens containing either nevirapine alone, efavirenz alone or both drugs combined, together with stavudine and lamivudine. Lancet 2004;363:1253-63.

Relatie tussen virologisch succes week 4-96 (viral load < 50 kopieën/ml) en nevirapine-dalspiegels in de VERxVE-studie.12

11. Van Leth F, Andrews S, Grinsztejn B, et al. 2NN study group. The effect of baseline CD4 cell count and HIV-1 viral load on the efficacy and safety of nevirapine or efavirenz-based first-line HAART. AIDS 2005;19:463-71. 12. Gathe J, Andrate-Villanueva J, Santiago S, et al. Efficacy and safety of nevirapine extended-release once daily versus nevirapine immediate-release twice-daily in treatment-naive HIV-1-infected patients. Antivir Ther 2011;16:759-69. 13. Haïm-Boukobza S, Morand-Joubert L, Flandre P, et al. Higher efficacy of nevirapine than efavirenz to achieve HIV-1 plasma viral load below 1 copy/ml. AIDS 2011;25:341-4. 14. Bonora S, Nicastri E, Calcagno A, et al. Ultrasensitive assessment of residual HIV viraemia in HAARTtreated patients with persistently undetectable plasma HIV-RNA , a cross-sectional evaluation. J Med Virol 2009;81:400-5.

44



45

7

Viramune en cardiovasculair risicomanagement

- Hiv-geïnfecteerde personen hebben vaker cardiovasculaire ziekten dan hivnegatieve personen; ook als wordt gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht. - Traditionele risicofactoren zoals hypertensie, diabetes mellitus, dyslipidemie en roken zijn vaker aanwezig bij hiv-geïnfecteerde personen. - Nevirapine verhoogt het (goede) HDL-cholesterol en verbetert de totaalcholesterol/HDL-cholesterolratio. - Behandeling met nevirapine geeft een beter lipidenprofiel en een lagere kans op het ontwikkelen van subklinische atherosclerose dan behandeling met efavirenz gedurende een follow-up van meer dan vijf jaar. - Nevirapine geeft de minste kans op het krijgen van een hartinfarct ten opzichte van andere antiretrovirale middelen.

Verschil tussen hiv-geïnfecteerde personen en hiv-negatieve personen of de algemene bevolking (gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht)

• Hiv-geïnfecteerde personen hebben vaker cardiovasculaire- en cerebrovasculaire aandoeningen en perifere arteriële atherosclerose.1-4 Daarbij hebben hiv-geïnfecteerde vrouwen een grotere kans op het krijgen van een hartinfarct dan hiv-geïnfecteerde mannen.2,3 • Hiv-geïnfecteerde personen hebben vaker preklinische vormen van atherosclerose, in de vorm van: -- toegenomen dikte van de tunica intima en media van de aa. carotis interna en communis5 -- meer subklinische atherosclerotische aa. coronaria plaques6 -- vaker ECG-afwijkingen die geassocieerd zijn met een verhoogde kans op het krijgen van een hartinfarct (Q-golf en ST-segmentdepressies)7 • De toename van het risico op cardiovasculaire ziekten door een hivinfectie is te vergelijken met het effect van roken.5 • In het SHM-cohort blijken de Framingham-risicoscores voor cardiovasculaire ziekten als volgt verdeeld: laag, intermediair en hoog risico; respectievelijk ongeveer 80%, 15% en 5% van de deelnemers.


47

Figuur 7.1

Hiv-positief Hiv-negatief 25

Mogelijke verklaringen voor het toegenomen risico op cardiovasculaire ziekten bij hiv

• De mechanismen zijn multifactorieel en deels onbekend. • Traditionele risicofactoren zoals hypertensie, diabetes mellitus, dyslipidemie en roken komen vaker voor bij hiv-geïnfecteerden (zie figuur 7.1).8,9 • Daarnaast zijn er hiv-specifieke factoren, zoals ontsteking (hogere ontstekingsfactoren als D-dimeren, hsCRP en IL-6 in het bloed), immuundisfunctie (vooral CD4-nadir), endotheliale vaatwanddisfunctie en mogelijk een direct effect van hiv zelf.10

Rol van antiretrovirale therapie in cardiovasculair risicomanagement

• Instellen op cART verbetert de endotheliale disfunctie.11 • cART verhoogt de bloeddruk niet. • Tijdens behandeling met cART neemt de kans op het krijgen van een hartinfarct per behandelingsjaar toe (zie figuur 7.2), maar dit geldt niet voor behandeling met nevirapine.1 • In het DAD-cohort was het relatieve risico op het krijgen van een hartinfarct voor proteaseremmers 1,16 en voor NNRTI’s 1,05 per behandelingsjaar.1 • Een detecteerbare viral load tijdens cART doet de kans op cardiovasculaire ziekten toenemen in vergelijking met een ondetecteerbare viral load.12

Dyslipidemie, verhoogd LDL-cholesterol en verhoogde triglyceriden

• Hoger LDL-cholesterol doet de kans op cardiovasculaire ziekten toenemen en verlaging van LDL-cholesterol verkleint het cardiovasculaire risico. • Hogere triglyceriden doen de kans op cardiovasculaire ziekten bij hivgeïnfecteerde personen toenemen.13

Nevirapine en cardiovasculair risicomanagement

Effecten van nevirapine: -- verhoogt het HDL-cholesterol14-19

20

Percentage patiënten

15

10

5 21,2

0

15,9

11,5

Hypertensie

6,6

23,3

Diabetes

17,6

Dyslipidemie

Diagnose Traditionele risicofactoren zoals hypertensie, diabetes mellitus en dyslipidemie bij hiv-geïnfecteerde personen in vergelijking met hiv-negatieve personen.9,10

Figuur 7.2

cART

Incidentie per 1000 persoonsjaren

Nevirapine 8

6

4

2

Incidentie per 1000 persoonsjaren

0

0

<1

1-2

2-3

3-4

4-5

5-6

6-7 >7 Jaren behandeling

8

6

4

2

0

0

<1

1-2

2-3

3-4

4-5

5-6

6-7

>7

Jaren behandeling Tijdens behandeling met cART neemt de kans op het krijgen van een hartinfarct per behandelingsjaar toe in de totale groep van behandelde patiënten in het DAD-cohort (boven).21 Voor personen behandeld met cART nevirapine neemt de kans op het krijgen van een hartinfarct per behandelingsjaar niet toe (onder).1,

48


-- verhoogt de productie van apolipoproteïne A119 -- verbetert de totaalcholesterol/HDL-cholesterolratio ten opzichte van de baselinewaarde na 48 weken behandeling, zoals blijkt in de 2NN-studie en in de ARTEN-studie (zie figuur 7.3)15,17,18 -- geeft een beter lipidenprofiel dan bij instelling op efavirenz, na een jaar, na twee jaar, maar ook na meer dan vijf jaar follow-up16,20 -- geeft een lagere kans op het ontwikkelen van subklinische atherosclerose20 -- na switchen van een proteaseremmer naar nevirapine verbetert het lipidenspectrum en in vergelijking met efavirenz is deze verbetering meer uitgesproken15 -- Geeft, ten opzichte van andere antiretrovirale middelen, de minste kans op het krijgen van een hartinfarct (zie figuur 7.4)21,22


49

Interventies om het cardiovasculaire risico te beperken

• Stimuleer gezond eten, voldoende lichaamsbeweging, normaal gewicht en stoppen met roken (zie www.hartstichting.nl). • Bereken regelmatig de Framingham-risicoscore (zie www.cphiv.dk/tools. aspx). • Behandel hoge totaalcholesterol- en LDL-cholesterolconcentraties bij voorkeur met een statine (zie www.europeanaidsclinicalsociety.org). • Het is niet overtuigend bewezen dat verlaging van triglyceridenconcentratie het cardiovasculaire risico vermindert. • Overweeg bij hoog cardiovasculair risico verandering van cART, waarbij nevirapine indien mogelijk een goed alternatief vormt.

Referenties

1. DAD Study Group, Friis-Møller N, Reiss P, et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007;356:1723-35. 2. Currier JS, Taylor A, Boyd F, et al. Coronary heart disease in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;33:506-12. 3. Bozzette SA, Ake CF, Tam HK, et al. Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 2003;348:702-10. 4. Ye Y, Zeng Y, Li X, et al. HIV infection: an independent risk factor of peripheral arterial disease. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;53:276-8. 5. Grunfeld C, Delaney JA, Wanke C, et al. Preclinical atherosclerosis due to HIV infection: carotid intimamedial thickness measurements from the FRAM study. AIDS 2009;23:1841-9. 6. Lo J, Abbara S, Shturman L, et al. Increased prevalence of subclinical coronary atherosclerosis detected by coronary computed tomography angiography in HIV-infected men. AIDS 2010;24:243-53. 7. Carr A, Grund B, Neuhaus J, et al. Asymptomatic myocardial ischaemia in HIV-infected adults. AIDS 2008;22:257-67. 8. Triant VA, Lee H, Hadigan C, et al. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular

0,15

Figuur 7.3

risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2506-12.

0,1

9. Mamary EM, Bahrs D, Martinez S. Cigarette smoking and the desire to quit among individuals living with HIV. AIDS Patient Care STDS 2002;16:39-42.

Totaalcholesterol/HDL-cholesterolratio

0,05

10. Hsue PY, Hunt PW, Schnell A, et al. Role of viral replication, antiretroviral therapy, and immunodeficiency in HIV-associated atherosclerosis. AIDS 2009;23:1059-67.

0,00

11. Hsue P, Hunt P, Schnell A, et al. Inflammation is associated with endothelial dysfunction among individuals with treated and suppressed HIV infection. Program and abstracts of the 17th Conference on

0,05

Retroviruses and Opportunistic Infections; February 16-19, 2010; San Francisco, California. Abstract 708.

-0,10

12. Zhang S, Van Sighem A, Gras L, et al. Episodes of HIV viraemia and the risk of non-AIDS events among successfully treated patients. Program and abstracts of the 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 16-19, 2010, San Francisco, California. Abstract 503.

-0,15

13. DAD study. Worm SW, Kamara DA, Reiss P, et al. Elevated triglycerides and risk of MI in HIV-positive persons. AIDS 2011;25:1497-504.

-0,20 -0,25

14. Franssen R, Sankatsing RR, Hassink E, et al. Nevirapine increases high-density lipoprotein cholesterol concentration by stimulation of apolipoprotein A-I production. Arterioscler Thromb Vasc Biol

Efavirenz 2NN

Nevirapine 2NN

Nevirapine ARTEN

Atazanavir ARTEN

Verbetering van de totaalcholesterol/HDL-cholesterolratio ten opzichte van de baselinewaarde na 48 weken behandeling met nevirapine in de 2NN-studie en in de ARTEN-studie.15,18

2009;29:1336-41. 15. Van Leth, Phanuphak P, Stroes E, et al. Nevirapine and efavirenz elicit different changes in lipid profiles in antiretroviral-therapy-naive patients infected with HIV-1. Plos Med 2001;1:e19. 16. Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metabolic benefits 24 months after replacing a protease inhibitor with abacavir, efavirenz or nevirapine. AIDS 2005;19:917-25.

1,2 Relatief risico (95%-BI)/jaar behandeling

Figuur 7.4

17. Soriano V, Arastéh S, Mingrone H, et al. Nevirapine versus atazanavir/ritonavir, each combined with tenofovir DF/emtricitabine in antiretroviral-naïve HIV-1 infected patients: ARTEN Trial. Antivir Ther 2011;16:339-48. 18. Podzamczer D, Andrade-Villanueva J, Clotet B, et al. Lipid profiles for nevirapine vs. tazanavir/ritonavir,

1,1

both combined with tenofovir, disoproxil, fumarate and emtricitabine over 48 weeks, in treatment-naive HIV-1-infected patients (the ARTEN study). HIV Med 2011;12:374-82. 19. Sankatsing RR, Wit FW, Pakker N, et al. Effects of nevirapine, compared with lamivudine, on lipids and lipoproteins in HIV-1-uninfected newborns: the stopping infection from mother-to-child via breast-

1

feeding in Africa lipid substudy. J Infect Dis 2007;196:15-22. 20. Maggi P, Bellacosa C, Carito V, et al. Cardiovascular risk factors in patients on long-term treatment with nevirapine- or efavirenz-based regimens. J Antimicrob Chemother 2011;66:896-900.

0,9

21. DAD Study Group, Worm SW, Sabin S, et al. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes. J Infect Dis 2010;201:318-30.

EFV

NVP

SAQ+/-r

LPV/r

NFV

IDV+/-r

TDF

ABC

3TC

d4T

ddC

ddl

ZDV

22. Parienti J, Peytavin G. Nevirapine once daily: pharmacology, metabolic profile and efficacy data of the new extended-release formulation. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011;7:495-503.

Het relatieve risico voor het krijgen van een hartinfarct voor de verschillende antiretrovirale middelen.22

50



51

8

Osteoporose, osteopenie, botmineralisatiedichtheid en vitamine D

- De algemene risicofactoren voor verlaagde botmassa/botmineralisatiedichtheid zijn voor hiv-geïnfecteerden hetzelfde als voor niet-hiv-geïnfecteerde personen. - Daarnaast verhogen een langer bestaande hiv-infectie, een laag CD4-nadiraantal en behandeling met proteaseremmers de kans op het ontstaan van osteopenie en osteoporose. - Kinderen behandeld met nevirapine (initieel of na switchen) hebben een betere botmassa dan bij behandeling met proteaseremmers. - Ook de risicofactoren voor lage vitamine D-spiegels zijn dezelfde als bij niet-hiv-geïnfecteerde personen. - Nevirapine beschermt tegen vitamine D-deficiëntie en patiënten behandeld met nevirapine hebben vaker een normale vitamine D-spiegel dan met efavirenz behandelde patiënten.

Osteoporose, osteopenie en osteomalacie

• Botmassa wordt gemeten aan de hand van botmineralisatiedichtheid (BMD) met een ‘dual energy x-ray absorptiometry bone densitometry’ (DEXA)-scan. • Osteopenie en osteoporose: verlies van botmassa verhoogde kans op botfracturen • Osteomalacie: gestoorde mineralisatie van de botmatrix, voornamelijk door vitamine D-deficiëntie. • WHO T-score-classificatie in hoeverre de BMD (met DEXA gemeten) afwijkt van die van jonge gezonde volwassenen. T-score ≤ -2,5 osteoporose sterk verlaagde botmassa. T-score tussen -1,0 en -2,5 osteopenie lage botmassa. T-score ≥ -1,0 is normaal. • Risicofactoren voor verlaagde botmassa/BMD: menopauze, hogere leeftijd, roken, slechte voedingstoestand (lage ‘body mass index’ (BMI) < 19 kg/m2), alcoholisme, corticosteroïdengebruik.


53

• Hiv-gerelateerde risicofactoren voor verlaagde botmassa/BMD zijn langer bestaande hiv-infectie en laag CD4-nadir-aantal. Prevalentie van verminderde botmassa/ BMD

• Behandelde en onbehandelde hiv-patiënten hebben gemiddeld een lagere botmassa/BMD dan gezonde controlepersonen (gemeten met DEXA).1 • Hiv-patiënten hebben 6,4 keer vaker een verlaagde botmassa/BMD en 3,7 keer vaker osteoporose (gegevens uit 20 studies).1 • Hiv-patiënten hebben vaker gewone botbreuken en osteopenie-/osteoporose-gerelateerde fracturen (ook wel ‘fragility fractures’ genoemd). Deze treden op na een gering trauma of zonder directe aanleiding; met name in de polsen, wervels, femur en hals.2-4 • Hiv op zich heeft waarschijnlijk weinig invloed op het krijgen van ‘fragility fractures’.3

Referenties

1. Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review. AIDS 2006;20:2165-74. 2. Triant VA, Brown TT, Lee H, et al. Fracture prevalence among human immunodeficiency virus (HIV)infected versus non-HIV-infected patients in a large U.S. healthcare system. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3499-504. 3. Womack JA, Goulet JL, Gibert C, et al. Increased risk of fragility fractures among HIV infected compared to uninfected male veterans. PLoS One 2011;6:e17217. 4. Collin F, Duval X, Le Moing V, et al. For the ANRS CO8 APROCO-copilote study group. Ten-year incidence and risk factors of bone fractures in a cohort of treated HIV1-infected adults. AIDS 2009;23:1021-3. 5. Dao C, Patel P, Overton ET, et al. Low vitamin D among HIV-infected adults: prevalence of and risk factors for low vitamin D levels in a cohort of HIV-infected adults and comparison to prevalence among adults in the US general population. Clin Infect Dis 2011;52:396-405. 6. Mueller NJ, Fux CA, Ledergerber B, et al. High prevalence of severe vitamin D deficiency in combined antiretroviral therapy-naive and successfully treated Swiss HIV patients. AIDS 2010;24:1127-34. 7. Weltz T, Childs K, Ibrahim F, et al. Efavirenz use is associated with severe vitamin D deficiency in a large, ethnically diverse urban. UK HIV cohort. 5th IAS Conference on HIV Pathogenesis Treatment and Prevention 2009, South Africa. Abstract TUPB186. 8. Van Vonderen MG, Lips P, Van Agtmael MA, et al. First line zidovudine/lamivudine/lopinavir/ritonavir

Vitamine D

• Vitamine D-tekort komt veel voor bij hiv-patiënten.5,6 Bijvoorbeeld in het Swiss Cohort heeft, in de lente en het najaar, > 85% patiënten een te lage vitamine D3-spiegel.6 • Risicofactoren voor een lage vitamine D-spiegel: -- donkere huid, hoge BMI, gebrek aan beweging, intraveneus druggebruik, langer bestaande hiv-infectie5,6 -- behandeling met efavirenz5-7

leads to greater bone loss compared to nevirapine/lopinavir/ritonavir. AIDS 2009;23:1367-76. 9. Brown TT, McComsey GA, King MS, et al. Loss of bone mineral density after antiretroviral therapy initiation, independent of antiretroviral regimen. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:554-61. 10. Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR, et al. Comparison of changes in bone density and turnover with abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. Clin Infect Dis 2010;51:973-5. 11. Jacobson DL, Lindsey JC, Gordon CM, et al. Total body and spinal bone mineral density across Tanner stage in perinatally HIV-infected and uninfected children and youth in PACTG 1045. AIDS 2010;34:687-96. 12. Gonzalez-Tome MI, Amador JT, Peña MJ, et al. Outcome of protease inhibitor substitution with nevira-

cART en vermindering van botmassa/BMD

• Na start van cART is er direct een afname van botmassa/BMD.8,9 • Patiënten behandeld met een proteaseremmer-1- of met tenofovir hebben een grotere kans op het ontwikkelen van een verminderde botmassa/BMD en osteoporose.1,10 • Afname van botmassa/BMD lijkt van voorbijgaande aard te zijn en treedt voornamelijk op tijdens het eerste jaar van de behandeling.10

pine in HIV-1 infected children. BMC Infec Dis 2008,8:144.

• Afname van botmassa/BMD is geassocieerd met verhoogde concentraties markers van botmetabolisme (zoals alkalische fosfatase van het bot, procollageen type 1, osteocalcine).8,10 Nevirapine, vitamine D en botmassa/BMD

Nevirapine en vitamine D-spiegels • Nevirapine beschermt tegen vitamine D-deficiëntie.7 • Met nevirapine behandelde patiënten hebben vaker een normale vitamine D-spiegel dan met efavirenz behandelde patiënten.6 Nevirapine en botmassa/BMD • Kinderen behandeld met nevirapine hebben een betere botmassa/BMD dan kinderen behandeld met proteaseremmers.11 • Switchen van een proteaseremmer naar nevirapine verbetert de botmassa/BMD bij kinderen.12

54

Osteoporose, osteopenie, botmineralisatiedichtheid en vitamine D


55

9

Viramune en ‘HIV-associated neurocognitive disorder’ (HAND)

- Nevirapine dringt goed door in het centrale zenuwstelsel en heeft de hoogste ‘CNS Penetration-Effectiveness’ (CPE)-score van alle antiretrovirale middelen. - Hogere CPE-scores van een cART-regime geven een grotere verbetering van neurocognitieve en neuropsychologische stoornissen. Er zijn aanwijzingen dat een lage CPE-score correleert met detecteerbare liqour-hiv-viral load.

HAND

• HAND is een verzamelnaam voor hiv-gerelateerde neurocognitieve stoornissen, variërend van geringe neuropsychologische stoornissen tot aids-dementie.1 • HAND komt vooral, maar niet uitsluitend, voor bij gevorderde stadia van hiv-infectie. • Laag CD4-nadir-aantal (< 200 cellen/mm3) en hogere leeftijd zijn de belangrijkste determinanten voor neurocognitieve stoornissen.2 • Patiënten met HAND lopen een grotere kans op voortijdig overlijden. • Neuropsychologische testen verbeteren na het starten van cART en verslechteren als de viral load weer detecteerbaar wordt.3 • Liquor pleiocytose (leukocytose) en neopterinespiegels (marker van macrofagenactivatie) verbeteren na instellen op cART.4

Factoren die bijdragen aan het ontstaan van HAND in tijdperk van cART

• Irreversibele neurologische schade voor start van cART. • Onvoldoende virale onderdrukking in het centrale zenuwstelsel (detecteerbare liquor-viral load). • Bij lage viral load in de liquor kan inflammatie en het vrijkomen van neurotoxische virale eiwitten een factor van belang zijn.4


57

• Vasculaire pathologie en metabole factoren zoals depositie van amyloïd. • Onvoldoende penetratie van cART in centrale zenuwstelsel door lage CPE-score (zie kader CPE-score ontwikkeld door de CHARTER-studiegroep).5,6

Aids-dementie Aids-dementie wordt gedefinieerd als een uitgesproken neurocognitieve achteruitgang, waarvan de patiënt duidelijk last heeft in zijn dagelijks functioneren. Neuropsychologische testen zijn in verschillende domeinen duidelijk gestoord. Aids-dementie heeft een typische presentatie die past bij subcorticale dementie met geheugen- en psychomotorische stoornissen, vaak in

CPE-score ontwikkeld door de CHARTER-studiegroep

combinatie met depressie. Hogere corticale functies blijven vaak redelijk

De ‘CNS HIV Anti-Retroviral Therapy Effects Research’ (CHARTER)-studie is

intact waardoor er geen afasie, agnosie en apraxie optreedt en waarmee

een multicentrum, prospectieve, observationele studie waarin de effecten van

aids-dementie zich onderscheidt van corticale dementie, zoals de ziekte van

cART worden bestudeerd en vergeleken met de algemene Amerikaanse be-

Alzheimer.

volking. Op basis van beschikbare gegevens over chemische eigenschappen, farmacokinetiek en effectiviteit in de liquor worden de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen ingedeeld naar penetratie en antivirale effectiviteit in

Geheugenklachten

het centrale zenuwstelsel, de zogenoemde ‘CNS Penetration-Effectiveness’ (CPE)-score (4 is de beste CPE-score).

- Het gebruik van slaapmiddelen en/of combinaties van verschillende geneesmiddelen kan geheugenklachten geven.

Hiv-viral load in de liquor en CPE-score

- Alcohol beïnvloedt het geheugen; bij ouderen is dit nog sterker het geval.

• Plasma-hiv-viral load correleert sterk met liquor-viral load bij behandelde en onbehandelde patiënten (liquor-viral load ongeveer 10 keer lager dan in serum).5 • Lage CPE-scores van een cART-regime correleren met detecteerbare liqour-hiv-viral load.5 • Hoge CPE-scores van een cART-regime geven een grotere verbetering van neurocognitieve en neuropsychologische stoornissen.7

- Vergeetachtigheid kan ook andere oorzaken hebben, zoals schildklierproblemen, vitamine B12-gebrek, een hersenschudding of narcose. - Mensen die zwaarmoedig zijn, veel piekeren of een grote tegenslag te verduren hebben, kunnen hierdoor zó in beslag worden genomen, dat er in hun hoofd als het ware geen plaats meer is voor andere dingen.

Referenties Nevirapine, HAND en CPE

Nevirapine dringt goed door in het centrale zenuwstelsel en heeft de hoogste ‘CNS Penetration-Effectiveness’ (CPE)-score van alle antiretrovirale middelen (zie tabel 9.1).6

1. Antinori A, Arendt G, Becker JT, et al. Updated research nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology 2007;69:1789-99. 2. Robertson KR, Smurzynski M, Parson TD, et al. The prevalence and incidence of neurocognitive impairment in the HAART era. AIDS 2007;21:1915-21. 3. Sacktor N, Tarwater PM, Skolasky RL, et al. CSF antiretroviral drug penetrance and the treatment of HIV-associated psychomotor slowing. Neurology 2001;57:542-4.

Tabel 9.1

CPE-score

Antiretrovirale geneesmiddelen

4. Spudich S, Lollo N, Liegler T, et al. Treatment benefit on cerebrospinal fluid HIV-1 levels in the setting of systemic virological suppression and failure. J Infect Dis 2006;194:1686-96. 5. Letendre S, Macquie-Beck J, Capparelli E, et al. Validation of the CNS penetration-effectiveness rank for quantifying antiretroviral penetration into the central nervous system. Arch Neurol 2008;65:65-70.

4: goed

nevirapine, zidovudine

6. Letendre S. Central nervous system complications in HIV disease: HIV-associated neurocognitive

3: matig goed

abacavir, darunavir/ritonavir, efavirenz, emtricitabine, fosamprenavir/r, unboosted indinavir, lopinavir/r, maraviroc, raltegravir

7. Tozzi V, Balestra P, Salvatori MF, et al. Changes in cognition during antiretroviral therapy: comparison

disorder. Top Antivir Med 2011;19:137-42.

2: matig slecht

didanosine, etravirine, lamivudine, stavudine

1: slecht

enfuvirtide, nelfinavir, ritonavir, saquinavir/r, unboosted saquinavir, tenofovir, tipranavir/r

of 2 different ranking systems to measure antiretroviral drug efficacy on HIV-associated neurocognitive disorders. J Aquir Defic Syndr 2009;52:56-63.

CPE-score van antiretrovirale geneesmiddelen.

58

Viramune en ‘HIV-associated neurocognitive disorder’ (HAND)


59

10

Viramune en de ouder wordende patiënt

- Met nevirapine is 15 jaar klinische ervaring opgedaan. In die periode zijn geen langetermijnbijwerkingen aan het licht gekomen. De aanvankelijke vrees dat er relatief snel resistentie tegen NNRTI’s zou ontstaan blijkt ongegrond: virologisch falen wordt in de praktijk zelden gezien. - Ultrasensitieve analyses laten zien dat de virusreplicatie tijdens behandeling met nevirapine zeer laag is, wat gunstig is met het oog op mogelijke effecten van een chronische hiv-infectie. - Gebruik van nevirapine gaat gepaard met een verbetering van het lipidenprofiel, het laagste risico op een hartinfarct in vergelijking met andere antiretrovirale middelen en gunstige veranderingen in leverfunctietesten — ook bij hepatitis-C-co-infectie. - De goede liquorpenetratie (hoge CPE) minimaliseert het risico op HAND.

Veroudering van hivgeïnfecteerde populatie in westerse landen

• Het percentage hiv-geïnfecteerde patiënten ouder dan 50 jaar neemt toe door betere overleving en meer hiv-diagnoses op latere leeftijd (zie figuur 10.1, pagina 62).1 • Hiv-geïnfecteerde patiënten hebben meer leeftijdsgebonden comorbiditeit dan niet geïnfecteerde leeftijdsgenoten (leeftijdsgebonden comorbiditeit: cardiovasculaire ziekten, hypertensie, nierinsufficiëntie, osteoporose, diabetes mellitus en hypothyroïdie; zie figuur 10.2, pagina 62).2 • Oudere hiv-patiënten hebben een hogere mortaliteit dan oudere niethiv-personen, onder andere door non-hiv-gerelateerde aandoeningen zoals cardiovasculaire ziekten en maligniteiten.3 • Oudere patiënten zijn meer therapietrouw dan jongeren.4 • Oudere patiënten hebben een geringere toename van het CD4-celaantal na start van cART dan jongeren.5


61

100

Figuur 10.1

> 50 jaar

80

40 - 49 jaar

Nevirapine en de ouder wordende patiënt6,7

Er zijn verschillende studies die aantonen dat langdurig gebruik van nevirapine leidt tot: -- geleidelijke verbetering van gezondheid, welbevinden en kwaliteit van leven -- goede stijging van CD4-celaantal -- langdurige hiv-virale suppressie bij een hoog percentage patiënten -- gunstig lipidenprofiel met een stijging van het goede HDL-cholesterol en een daling van LDL-cholesterol en triglyceridengehalte -- weinig voorkomen van levertoxiciteit -- gunstige veranderingen in de leverfunctietesten -- gunstige veranderingen in de leverfunctietesten bij hepatitis C-coinfectie -- het laagste relatieve risico voor het krijgen van een hartinfarct in vergelijking met andere antiretrovirale middelen -- minimaal risico op HAND door goede liquor-penetratie -- geen interferentie met vitamine D-metabolisme (zie hoofdstuk 9)

Nevirapine-studies met lange follow-up

• Cohortstudie (retrospectief) met 506 patiënten met follow-up van gemiddeld zes jaar en 270 meer dan negen jaar.6 -- gemiddelde toename CD4-aantal van 218 en 322 cellen/mm3 na zes en negen jaar -- voorbehandelde patiënten: gemiddelde daling triglyceriden (-19%) en totaalcholesterol (-4%) -- naïeve patiënten: gemiddelde stijging triglyceriden (+9%) en totaalcholesterol (+12%) -- significante daling van transaminasen bij naïeve en bij hepatitis C-cogeïnfecteerde patiënten -- significante sterke daling van alkalische fosfatase bij alle patiënten

% patiënten per leeftijdscategorie

60

40

30 - 39 jaar

20 < 30 jaar 0

1990

1994

1998

2002

2006

2010 Kalenderjaar

Percentages van de verschillende leeftijdscategorieën in het SHM-cohort met een toename van het percentage 50-plussers in de loop van de jaren 1986-2010.1

Niet-leeftijdsgebonden ziekte

Figuur 10.2

1 comorbiditeit 2 comorbiditeiten 3 comorbiditeiten 4 comorbiditeiten Hiv-positieve patiënten (%)

Hiv-negatieve patiënten (%) 0,3 2,4

100

2,0 12,6

75

9,1

13,7

3,5

10,4

1,4

5,8

10,8

16,2

17,2

22,5

26,1

25,2

0,4 2,3

35,1 39,0 42,6

50

89,6

42,6

81,2 69,0

62,2

52,7

25

45,4

27,6 22,2 8,6

0 n=

<40 jaar

41-50 j

51-60 j

>60 jaar

<40 jaar

41-50 j

51-60 j

>60 jaar

111

403

176

58

212

675

258

74

• Cohortstudie (retrospectief) met 229 patiënten (59% met co-infectie HCV) met follow-up van meer dan vier jaar, 39% op tweede- of derdelijnstherapie en 29% simplificatie met nevirapine.8 -- gemiddelde toename CD4-aantal van 439 tot 628 cellen/mm3 -- hiv-viral load 94% ondetecteerbaar -- significante gemiddelde daling LDL-cholesterol van 3,5 naar 2,8 mmol/l -- significante gemiddelde stijging goed HDL-cholesterol van 1,2 naar 1,6 mmol/l -- significante gemiddelde daling triglyceriden van 2,42 naar 1,72 mmol/l -- geen enkele patiënt stopte nevirapine vanwege bijwerkingen

Leeftijdsgerelateerde comorbiditeit per leeftijdscategorie en hiv-status.

2

62



63

• VIRGO-open-label-studie met 46 therapie-naïeve patiënten met followup van drie jaar.9 -- gemiddelde toename CD4-aantal van 322 cellen/mm3 bij ondetecteerbare viral load -- viral load 68,5% ondetecteerbaar -- weinig ernstige bijwerkingen bij een patiënt met hepatotoxiciteit graad 3-4

Referenties

1. Van Sighem A, Smit C. The HIV epidemic in the Netherlands. SHM Report 2010, Chapter 2 [www.hiv-monitoring.nl]. 2. Guaraldi G, Zona S, Roverato A, et al. Prevalence of poly-pathology is more common in HIV-infected patients than in HIV-negative controls in any age strata. 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 2010, San Francisco, California. Abstract 727. 3. Gras L, Van Sighem A. Death, AIDS and serious non-AIDS events. SHM Report 2010, Chapter 3 [www.hiv-monitoring.nl]. 4. Braithwaite RS, Shechter S, Roberts MS, et al. Explaining variability in the relationship between antiretroviral adherence and HIV mutation accumulation. J Antimicrob Chemother 2006;58:1036-43. 5. Gras L, Kesselring AM, Griffin JT, et al. CD4 cell counts of 800 cells/mm3 or greater after 7 years of

• Cohortstudie (retrospectief) met 613 patiënten (25% therapie-naïef), met follow-up van gemiddeld 43 maanden.10 -- gemiddelde toename CD4-aantal van 224 cellen/mm3 bij naïeve patiënten -- viral load 75% ondetecteerbaar -- significante gemiddelde stijging goed HDL-cholesterol van 1,0 naar 1,4 mmol/l bij naïeve patiënten en van 1,0 naar 1,2 mmol/l bij voorbehandelde patiënten -- percentage patiënten met normaal HDL-cholesterol steeg van 17,7% naar 35,4% -- gemiddelde daling triglyceriden van 1,43 naar 1,14 bij naïeve patiënten -- gerelateerde bijwerkingen nevirapine: 5,7% -- hepatotoxiciteitsgraad 3-4: 2%

highly active antiretroviral therapy are feasible in most patients starting with 350 cells/mm3 or greater. J Aquir Defic Syndr 2007;45:183-92. 6. Podzameczer D, Tiraboschi JM, Mallolas J, et al. CD4 response, lipid changes and liver outcome in 506 patients receiving nevirapine-based regimens for a median of 9 years.J Inter AIDS Soc 2010;13(Suppl 4):P81. 7. DAD Study Group, Worm SW, Sabin S, et al. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes. J Infect Dis 2010;201:318-30. 8. Rodríguez-Arrondo F, Aguirrebengoa K, Portu J, et al. Long-term effectiveness and safety outcomes in HIV-1-infected patients after a median time of 6 years on nevirapine. Curr HIV Res 2009;7:526-32. 9. Reliquet V, Allavena C, François-Brunet C, et al. Long-term assessment of nevirapine-containing highly active antiretroviral therapy in antiretroviral-naïve HIV-infected patients: 3-year follow-up of the VIRGO study. HIV Med 2006;7:431-6. 10. Bonjoch A, Paredes R, Domingo P, et al. Long-term safety and efficacy of nevirapine-based approaches in HIV type 1-infected patients. AIDS Res Hum Retroviruses2006;4:321-9. 11. Gil P, De Górgolas M, Estrada V, et al. Long-term efficacy and safety of protease inhibitor switching to nevirapine in HIV-infected patients with undetectable virus load. Clin Infect Dis 2004;39:1024-9.

• Cohortstudie (prospectief) met 110 PI-voorbehandelde patiënten met follow-up van gemiddeld meer dan drie jaar voor 62%.11 -- gemiddelde toename CD4-aantal van 90 cellen/mm3 -- viral load na drie jaar: 96% ondetecteerbaar -- significante gemiddelde daling totaalcholesterol met een afname van 75% na 12 maanden en daarna stabiel -- significante gemiddelde daling triglyceriden met een afname van 75% na 12 maanden en daarna stabiel -- vanwege nevirapine-gerelateerde bijwerkingen stopte 14,5% met nevirapine

64



65

11

Viramune in ‘resource limited settings’

- Single dose (sd)-nevirapine voor de moeder, in combinatie met nevirapine voor de pasgeborene, geeft een reductie van ~40% van hiv-transmissie. - Sd-nevirapine kan leiden tot resistentie voor nevirapine bij de moeder; dit wordt vooral gezien bij een hoge viral load of laag CD4-aantal. - Sd-nevirapine blijft even effectief bij volgende bevallingen. - Kortdurende aanvullende therapie met zidovudine/lamivudine voor de moeder kan de kans op het ontstaan van nevirapine-resistentie significant verkleinen. - De hiv-vrije overleving van baby’s die borstvoeding kregen na sd-nevirapine verbetert significant met een aanvullende kuur van zes weken nevirapine voor de moeder.

Horizontale transmissie van hiv van moeder naar kind

• De World Health Organization schat dat er jaarlijks meer dan 600.000 kinderen via horizontale transmissie worden besmet met hiv. • De hoogte van de hiv-viral load van de moeder is een belangrijke risicofactor voor transmissie. • Daarnaast spelen andere factoren bij de moeder een rol, zoals laag CD4-aantal, aids, soa’s, langdurig gebroken vliezen, vaginale bevalling, bloedingen, interventies (episiotomie) tijdens de bevalling en borstvoeding.

Preventie van hivtransmissie van moeder naar kind met nevirapine

• In het kader van preventie van overdracht wordt in ‘resource limited’ landen tijdens of kort voor de baring op grote schaal een tablet nevirapine aan de moeder gegeven (sd-nevirapine). • De HIVNET-012-studie in Oeganda (1999) toonde voor het eerst aan dat sd-nevirapine + 2 mg/kg nevirapine voor de pasgeborene een reductie van ~40% van transmissie bewerkstelligde. Daarnaast verminderde de kans op overlijden van de pasgeborenen die borstvoeding kregen gedurende de 18 maanden follow-up.1


67

• Sd-nevirapine kan leiden tot resistentie voor nevirapine bij 19-76% van de moeders, twee tot acht weken na de sd-nevirapine-gift.2,3 • Resistentie bij sd-nevirapine wordt vooral gezien bij een hoge viral load of laag CD4-aantal.2 • Studies in Thailand, Botswana en Zuid-Afrika hebben gekeken naar de virologische respons bij vrouwen die sd-nevirapine hadden gekregen. Deze studies vonden geen significant verschil in virologische respons voor vrouwen die nevirapine-behandeling begonnen, meer dan zes maanden nadat ze sd-nevirapine hadden gekregen.3 • Er zijn studies die een verminderde respons vonden bij vrouwen die nevirapine-behandeling begonnen binnen zes maanden nadat ze sdnevirapine hadden gekregen, zoals bijvoorbeeld in de Mashi-studie, uitgevoerd in Botswana.4 • Verschillende studies tonen aan dat sd-nevirapine even effectief blijft bij volgende bevallingen.3 • Kortdurende aanvullende therapie met zidovudine/lamivudine (3-7 dagen) kan de kans op het ontstaan van nevirapine-resistentie bij moeder en pasgeborene significant verkleinen.3,5,6

Referenties

1. Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda. HIVNET 012 randomised trial. Lancet 1999;354:795-802. 2. Eshleman SH, Mracna M, Guay LA, et al. Selection and fading of resistance mutations in women and infants receiving nevirapine to prevent HIV-1 vertical transmission (HIVNET 012). AIDS 2001;15:19517. 3. McConnell MS, Stringer JS, Kourtis AP, et al. Use of single-dose nevirapine for the prevention of mother to child transmission for HIV-1: does development of resistance matter? Am J of Obstet Gynecol 2007;197(3 Suppl):S56-S63. 4. Lockman S, Shapiro RL, Smeaton LM, et al. Response to antiretroviral therapy after a single, peripartum dose of nevirapine. N Engl J Med 2007;356:135-47. 5. Martinson NA, Morris L, Gray G, et al. Selection and persistance of viral resistance in HIV-infected children after exposure to single dose nevirapine. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;44:148-53. 6. McIntyre JA, Hopley M, Moodley D, et al. Efficacy of short-course AZT plus 3TC to reduce nevirapine resistance in the prevention of mother-to-child HIV transmission: a randomized clinical trial. PLoS Med 2009 Oct:6:e1000172. 7. Omer SB and the Six Week Extended Dose Nevirapine (SWEN) Study Team. Twelve-month follow-up of six week extended dose nevirapine randomized controlled trials: differential impact of extendeddose nevirapine on mother-to-child transmission and infant death by maternal CD4 cell count. AIDS 2011;25:767-76. 8. Hudgens MG, Taha TE, Omer SB, et al. Pooled individual data analysis of 5 randomized trials of infant nevirapine prophylaxis to prevent breast-milk HIV-1 transmission. Clin Inf Dis 2013;56:131-9. 9. Frank M, Von Kleist M, Kunz A, et al. Quantifying the impact of nevirapine-based prophylaxis strategies to prevent mother-to-child transmission of HIV-1: a combined pharmacokinetic, pharmaco- and viral

Effecten van sd-nevirapine bij pasgeborenen, transmissie van hiv en overleving

• Nevirapine-resistentie wordt gezien bij kinderen die – ondanks profylaxe tijdens de bevalling en/of tijdens borstvoeding – met hiv geïnfecteerd raken. • Nevirapine-resistentie wordt wel bij ~45% van de kinderen gezien, maar kan significant worden verminderd met een korte aanvullende kuur zidovudine/lamivudine.3,5 • In de SWEN-studie kon worden aangetoond dat langere behandeling met nevirapine bij de pasgeborene (gedurende zes weken nadat de moeder sd-nevirapine had gekregen) leidde tot een significante vermindering van kindersterfte van 50% en een significante hiv-vrije overleving van baby’s van hiv-geïnfecteerde vrouwen die borstvoeding bleven geven na de geboorte. Hiv-transmissie was 8,9% in de ‘zes weken nevirapine-groep’ en 10,4% in de ‘alleen sd-nevirapine-groep’ (niet significant verschillend).7

dynamic analysis to predict clinical outcomes. Antimicrob Agents Chemother 2011;12:5529-40. 10. Palumbo P, Lindsey JC, Hughes MD, et al. Antiretroviral treatment for children with peripartum nevirapine exposure. N Engl J Med 2010;363:1510-20.

• Uit een meta-analyse blijkt dat nevirapine de kans op overdracht, bij kinderen die borstvoeding krijgen, verlaagt met 71% en de kindersterfte vermindert met 58%.8 Langer voortgezette profylaxe gedurende de periode van borstvoeding lijkt de kans op het ontstaan van resistentie niet te vergroten.8,9 • Geïnfecteerde kinderen met eerdere blootstelling aan sd-nevirapine, die antiretrovirale behandeling (baseline 12% resistentie) kregen, bestaande uit zidovudine/lamivudine/lopinavir/ritonavir hadden minder virologisch falen dan behandeling met zidovudine/lamivudine/nevirapine.10

68

Viramune in ‘resource limited settings’


69

12

Viramune met verlengde afgifte (Viramune MVA)

- Viramunetabletten met verlengde afgifte (Viramune MVA) bestaan uit een matrix van 25% hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). - Viramune MVA 400 mg tabletten hebben een goed farmacokinetisch profiel met een ~30% lagere piek plasmaspiegels dan Viramune tweemaal daags 200 mg en vergelijkbare ‘steady-state’- en dalspiegels. De ‘area under the curve’ (AUC) is ongeveer 80% van die van tweemaal daags 200 mg tabletten. - Viramune MVA 400 mg is antiviraal even effectief als Viramune tweemaal daags 200 mg en immunologisch gelijkwaardig. - Het bijwerkingenpatroon van Viramune MVA 400 mg is vergelijkbaar met dat van Viramune tweemaal daags 200 mg. - Stabiel ingestelde patiënten met een viral load < 50 kopieën/ml kunnen veilig worden overgezet van Viramune tweemaal daags 200 mg naar Viramune MVA 400 mg.


71

Figuur 12.1

Viramune IR 400 mg (n=24)

Plasma-Viramune-concentratie (ng/ml)

Viramune MVA 400 mg (n=24)

8000

Farmacologie Viramune MVA 400 mg (met verlengde afgifte), ERVIR-studie

‘Open label crossover’-studie waarin werd gekeken naar het farmacokinetisch profiel van Viramune met verlengde afgifte (MVA).1 • Bij 92 patiënten, stabiel ingesteld op Viramune tweemaal daags 200 mg met een hiv-viral load ≤ 50 kopieën/ml gedurende meer dan 12 weken. De patiënten (79 mannen en 14 vrouwen) kregen Viramune MVA 300 mg en 400 mg in 25% of 20% hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)matrixtabletten. Op dag 20 werden, gedurende 24 uur, ‘steady-state’ plasma-nevirapine-spiegels afgenomen en vergeleken met die van Viramune tweemaal daags 200 mg. • Viramune MVA 400 mg in 25% HPMC-matrixtabletten bleek het beste farmacokinetische profiel te hebben met lagere piekspiegels dan Viramune tweemaal daags 200 mg en vergelijkbare ‘steady-state’- en dalspiegels (zie figuur 12.1). • Er waren geen patiënten met virologisch falen (gedefinieerd als twee keer achter elkaar een hiv-viral load > 50 kopieën/ml). • Bijwerkingen tijdens gebruik van Viramune met verlengde afgifte: -- de meest voorkomende bijwerking was graad 1 nasofaringitis -- er werden geen graad 3-4 medicatiegerelateerde bijwerkingen gezien -- er werden geen klinisch relevante veranderingen in laboratoriumparameters gezien

VERxVE-studie, Viramune tweemaal daags 200 mg versus eenmaal daags Viramune MVA 400 mg

VERxVE is een gerandomiseerd (1:1), dubbelblind, dubbeldummy-onderzoek waarin 505 deelnemers werden behandeld met eenmaal daags Viramune MVA 400 mg en 506 deelnemers met Viramune tweemaal daags 200 mg ‘immediate release’ (IR); beide in combinatie met tenofovir/emtricitabine (Truvada).2 • Inclusiecriteria: -- baseline hiv-viral load ≥ 1000 kopieën/ml; -- mannen CD4-aantal > 50 - < 400 cellen/mm3; -- vrouwen CD4-aantal > 50 - < 250 cellen/mm3. • Stratificatie op basis van baseline hiv-viral load ≤ 100.000/> 100.000 kopieën/ml. • Primair eindpunt: ‘sustained virological response’ (SVR) tot week 48, gebruikmakend van het ‘time to loss of virological response’ (TLOVR)algoritme (zie figuur 12.2). • Uitkomsten: zie tabel 12.1.

6000

4000

2000

0

4

8

12

16

20

24 Uren

Farmacokinetisch profiel van Viramune MVA 400 mg in 25% HPMC-matrixtabletten (NVP XR) (paars) in vergelijking met farmacokinetisch profiel van Viramune tweemaal daags 200 mg (blauw) met lagere piekspiegels dan Viramune tweemaal daags 200 mg (NVP-IR) en een goede ‘steady-state’ en goede dalspiegel (nevirapine-spiegels in ng/ml, 4000 ng/ml= 4000 mg/l).1

Tabel 12.1

Uitkomsten na 48 weken behandeling Viramune MVA 400 mg n=505

Viramune IR (tweemaal daags 200 mg) n=506

SVR alle deelnemers

81% (n=409/505)

75,9% (n=384/506)

SVR deelnemers met baseline hiv-viral load ≤ 100.000 kopieën/ml

85,9% (n=267/311)

79,2% (n=240/303)

SVR deelnemers met baseline hiv-viral load > 100.000 kopieën/ml

73,2% (n=142/194)

70,9% (n=144/203)

Gemiddelde toename CD4aantal cellen/mm3

192

181

Rash leidend tot stoppen Viramune

1,8% (n=9)

2,4% (n=12)

Graad 3-4 ALAT-stijging

4,8% (n=24)

7,1 (n=36)

Deelnemers met symptomatische hepatitis

1,6% (8/505)

2,4% (12/506)

Resultaten van VERxVE-studie na 48 weken behandeling.3 SVR=sustained virological response, n=aantal deelnemers, gebruikte essay=’Amplicor-corrected’.

72



73

Figuur 12.2

Viramune IR (tweemaal daags 200 mg)

Percentage zonder virologisch falen

Viramune MVA 400 mg

1,0

0,75

Conclusie VERxVEstudie: Viramune MVA 400 mg is gelijkwaardig aan Viramune IR tweemaal daags 200 mg

• Virologisch geen significant verschil in effectiviteit tussen Viramune MVA en Viramune IR. • Deelnemers met een baseline viral load ≤ 100.000 kopieën/ml hebben een betere virologische respons (SVR) dan deelnemers met een baseline viral load > 100.000 kopieën/ml, ongeacht de gebruikte Viramuneformulering. • Goede toename CD4-aantal cellen in beide groepen (zie tabel 12.1). • Goede stabiele nevirapine-spiegels, gemiddeld boven 3 µm/ml met 31% lagere piekspiegels in de groep met Viramune MVA. • Goede therapietrouw: Viramune-MVA-groep 99,0%, Viramune-IR-groep 97,6%. • Gelijkwaardig veiligheids- en bijwerkingenprofiel, maar numeriek minder bijwerkingen in de Viramune-MVA-groep. • Rash is de meest voorkomende bijwerking die leidt tot stoppen van Viramunemedicatie. • Geen significant verschil in graad 3-4 ALAT-stijging en symptomatische hepatitis. • Viramune MVA en Viramune IR geven beide een stijging van het goede HDL-cholesterol en daling van de triglyceriden (zie figuur 12.3).4

TRANxITION, switchstudie van Viramune tweemaal daags 200 mg naar Viramune MVA 400 mg

Gerandomiseerde, open-label, non-inferiority-studie, waarin tweederde van de stabiel op Viramune IR tweemaal daags 200 mg ingestelde deelnemers overging naar Viramune MVA 400 mg. De backbone antivirale therapie werd niet veranderd. De 443 deelnemers moesten bij deelname minimaal 18 weken een viral load < 50 kopieën/ml hebben. Het gemiddelde CD4-aantal bedroeg 560 cellen/mm3.5,6 Na 48 weken switchten, op 13 na, alle patiënten naar de MVA- studiegroep. • Na 48 en 144 weken was de virologische respons in beide groepen vergelijkbaar. • Er werden geen onverwachte bijwerkingen gemeld (zie tabel 12.2). • Wel werden in de Viramune MVA 400 mg-groep meer (m.n. milde gastro-intestinale) bijwerkingen gezien.

0,5

0,25 0

2 4

8

12

16

24

32

40

n= 506 419 417 416 415 505 435 434 433 432

411 426

405 419

395 413

48 50 72 Behandeling met Viramune (weken) 347 369

240 245

109 107

VERxVE-studie: kaplan-meier-curve van ‘time to loss of virological response’ (TLVR)-algoritme voor Viramune IR (tweemaal daags 200 mg) en Viramune MVA 400 mg.2

Figuur 12.3

VERxVE Viramune tweemaal daags 200 mg VERxVE Viramune MVA 400 mg ARTEN Viramune tweemaal daags 200 mg ARTEN Atazanavir/r

p < 0,001 30

25

20

p < 0,02 p = NS

Verandering vanaf baseline (mg/dl)

15 p = NS

p < 0,001

10

5 p = NS 0

-5

-10

LDL

HDL

Conclusie: stabiel ingestelde patiënten met een viral load < 50 kopieën/ ml kunnen veilig worden overgezet van Viramune IR tweemaal daags 200 mg naar Viramune MVA 400 mg. Viramune MVA resulteerde in een aanhoudende virologische onderdrukking tot in week 144, met vergelijkbare percentages matige en ernstige bijwerkingen. De hogere frequentie van de bijwerkingen met Viramune MVA kan een gevolg zijn van het ‘openlabel’-karakter van de studie.

Triglyceriden

NS = niet significant Veranderingen in LDL- en HDL-cholesterol en triglyceriden vanaf baseline in de VERxVE- en ARTEN-studie.4

74



75

Tabel 12.2

Uitkomsten na 48 en 144 weken behandeling

Referenties

1. Battegay M, Arasteh K, Plettenberg A, et al. Bioavailability of extended release nevirapine 400 mg and 300 mg in HIV-1: a multicenter, open label study. Clin Therapeutics 2011;33:1308-20.

Viral load < 50 kopieën/ml na 48 weken Viral load < 50 kopieën/ml na 144 weken

Viramune MVA 400 mg n=295

Viramune IR (tweemaal daags 200 mg) n=148

93,6% (n=276/295)

92,6% (n=137/148)

once-daily versus nevirapine immediate-release twice-daily in treatment-naive HIV-1-infected patients. Antiviral Therapy 2011;16:759-69. 3. Podzamczer D, Andrade-Villanueva J, Clotet B, et al. Lipid profiles for nevirapine vs. tazanavir/ritonavir,

95,25% (n=238/250)

95,0% (n=115/121)

both combined with tenofovir disoproxil fumarate andemtricitabine over 48 weeks, in treatment-naïve HIV-1-infected patients (the ARTEN study). HIV Med 2011;12:374-82. 4. Parienti JJ, Peytavin G. Nevirapine once-daily: pharmacology, metabolic profile and efficacy data of the

Gemiddelde toename CD4aantal cellen/mm3 ± standaarddeviatie na 48 weken

52,1 ± 140,5

Gemiddelde toename CD4aantal cellen/mm3 ± standaarddeviatie na 48 weken

52,1 ± 140,5

Graad 3-4-bijwerkingen week 48 en week 0-144

2. Gathe J, Andrade-Villanueva J, Santiago S, et al. Efficacy and safety of nevirapine extended-release

81,6 ± 138,2

new extended release formulation. Expert Opin Drug MetabToxicol 2011;7:495-503. 5. Arastéh K, Ward A, Plettenberg A, et al. Twenty-four-week efficacy and safety of switching virologically supressed HIV-1 patients from nevirapine-immediate release 200 mg twice-daily to nevirapine extended release 400 mg once-daily (TRANxITION). HIV Med 2012;13:236-44.

81,6 ± 138,2

6. Arestéh K, Drulak M, Guo J, et al. TRANxITION 144-week results: switching virologically stable HIV patients from immediate-release nevirapine (NVP IR) to extended-release NVP (XR). J Int AIDS Soc 2012;15:18344.

3,7% 11,2%

4,1% 7,7%

Resultaten van TRANxITION switch-studie na 48 en 144 weken behandeling (n= aantal deelnemers).5

76



77

DANKWOORD

In deze uitgave is dr. Gerrit Schreij erin geslaagd om op objectieve wijze en met klinische zorgvuldigheid de enorme hoeveelheid literatuur over Viramune bondig te beschrijven, zodat de informatie op heldere en toegankelijke wijze ter beschikking kan worden gesteld aan de medische beroepsbeoefenaars. Dit alles met als doel veilige en effectieve medicamenteuze zorg te kunnen bieden aan de hiv-patiënt. Wij danken Gerrit Schreij voor zijn inspanningen en hopen op deze wijze, vanuit onze verantwoordelijkheid voor het verstrekken van correcte en duidelijke medische informatie, de medische professie en de patiënt van dienst te zijn. Boehringer Ingelheim bv

78


79

STATE OF THE ART VIRAMUNE

In de 15 jaar dat Viramune® (nevirapine) wordt gebruikt voor de behandeling van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) is veel ervaring opgedaan bij allerlei patiëntengroepen, maar bijvoorbeeld ook in het voorkomen van overdracht van hiv van moeder naar kind. In de loop der jaren is een goed inzicht verkregen in de effectiviteit en veiligheid van nevirapine in combinatie met andere hiv-remmers. Ook is informatie beschikbaar gekomen over nevirapine bij tal van bijzondere klinische, farmacologische en virologische vraagstellingen. Nederland heeft vanaf het eerste uur een belangrijke rol gespeeld bij het klinisch onderzoek en het verwerven van kennis rond het gebruik van nevirapine. Ook het grootschalige gebruik van nevirapine in ‘resource limited settings’ is mede vanuit Nederland gerealiseerd. Dit boekje geeft een overzicht van de huidige kennis over nevirapine, gericht op een veilig en juist gebruik in de dagelijkse praktijk. Er is gekozen voor een compacte overdracht van informatie. De hoofdstukken zijn thematisch van opzet en starten met een kader met de klinisch relevante gegevens over dat thema. Vervolgens wordt het thema toegelicht en uitgewerkt met korte beschrijvingen van de

STATE OF THE ART VIRAMUNE. Dr. G. Schreij, internist

Recommend Documents