Deel 2 State of the Art Immunotherapie Bijwerkingenprofiel, Interventies, Contra indicaties, respons – – – –
Cytokines: IFN alfa-2, IL-2,TNF Provenge Anti CTLA-4 antilichaam ipilimumab Anti PD-1 antilichaam pembrolizumab Toekomst, studies
Bijwerkingen Interferon alfa 2a IFN betrokken bij diverse fysiologische processen divers bijwerkingenprofiel • Griepachtige symptomen: koorts, KR, spierpijn, gewrichtspijn, vermoeidheid • Gastro-intestinaal: misselijkheid, diarree, anorexie, gewichtsverlies, droge mond (dehydratie, verstoring elektrolyten)
• Beenmergtoxiciteit: leucopenie (trombocytopenie, anaemie), infecties • Cardiaal: Pijn op de borst, oedeem, aritmieën, hartkloppingen, cyanose (myocard infarct, hartfalen)
• Schildklierfunctiestoornissen: hypo- en hyperthereoidie • Psychiatrisch Depressie, suicidaal, depressie, angst, verwardheid, zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, slaapstoornis
Interventies Griep injectie voor de nacht, paracetamol, voorlichting. Geen NSAID’s (helpen wel goed) i.v.m. verstoring immuun respons Gastro-intestinaal Anti-emetica, controle op intake en gewicht, diëtist, laboratorium elektrolyten, zn. i.v. vochttoediening Beenmerg Lab co, zn dosisreductie, AB bij infecties tgv granulopenie
Interventies Cardiaal ECG, cardioloog, Waakzaamheid bij cardiologische voorgeschiedenis! Schildklierstoornis TSH, FT-4 bepaling, behandeling als primaire aandoening, zo nodig substitutie Psychiatrisch Voorlichting (ook omgeving!), psychosociale anamnese, zo nodig psychofarmaca, psychiater, huisarts
Contra indicaties • Ernstige, reeds bestaande cardiale aandoeningen
• Ernstige lever- en nierfunctie stoornissen • Stoornissen centrale zenuwstelsel (epilepsie) • Psychiatrische aandoeningen in voorgeschiedenis
Door beschikbaarheid tyrosinekinaseremmers IFN alleen nog in conbinatie met bevacizumab
Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial.
Cytokines Interleukine-2 intraveneus of subcutaan
Bijwerkingenprofiel gelijkend op Interferon Bijwerkingen bij Intraveneus > subcutaan Extra alert zijn op: • Hart hypotensie, tachycardie, IRR pols, CVD ,oedeem • Long dyspneu, interstitieel longbeeld, crepitaties • Nier Serumkreatinine , ureum , UP Bij sc toediening: roodheid en zwelling injectieplaats
Tumor Necrose Factor-alpha (TNF) beromun/tasonermin Giftig middel! Alleen bij geïsoleerde toediening als perfusie mogelijk, toegevoegd aan melfalan. • Trombusvorming capilairen (mn RT gebied) • Compartiment syndroom (spierbeschadiging) – Pijn, zwelling, paraesthesie, verlamming • Necrose (amputatie 2%) • Systemische bijwerkingen kunnen als gevolg van combinatie met melfalan, cytostaticum Een compleet remissiepercentage van ongeveer 70%
Provenge Vaccin 1 x 2 weken i.v., totaal 3x Bijwerkingen • • • • •
Rillingen, koorts Vermoeidheid Gewrichtspijn Hoofdpijn Misselijkheid, braken
Interactie niet bekend
Ipilimumab (Yervoy®) • Volledig humaan monoklonaal Anti CTLA4 antilichaam • Intraveneus 1 x 3 weken • Dosering 3mg/kg lichaamsgewicht • Inloopsnelheid 90 minuten • Totaal 4x
Ipilimumab (Yervoy®) Bijwerkingenprofiel
Onderscheid bijwerkingen (AE) en immuungerelateerde bijwerkingen (IRAE)
Kans op bijwerkingen ipilimumab 50-60% Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust. Diarree, braken, misselijkheid. Huiduitslag, jeuk. Reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, koorts. Vaak (1-10%): tumorpijn. Anemie, lymfopenie. Hypopituïtarisme (inclusief hypofysitis), hypothyroïdie. Dehydratie, hypokaliëmie. Verwarde toestand. Perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie. Wazig zien. Hypotensie, overmatig blozen, opvliegers. Dyspneu, hoesten. Gastro-intestinale bloeding, colitis, obstipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn. Leverfunctiestoornis. Dermatitis, erytheem, vitiligo, urticaria, alopecia, nachtzweten, droge huid. Artralgie, spierpijn, spierspasmen. Influenza-achtige ziekte, koude rillingen, asthenie, oedeem. Stijging van leverenzymwaarden, verhoogde waarde bilirubine, afname lichaamsgewicht. Soms (0,11%): sepsis, septische shock, meningitis, gastro-enteritis, diverticulitis, urineweginfectie, bovenste of onderste luchtweginfectie. Paraneoplastisch syndroom. Hemolytische anemie, trombocytopenie, eosinofilie, neutropenie. Bijnierinsufficiëntie, hyperthyroïdie, hypogonadisme, amenorroe. Tumorlysissyndroom, infusie gerelateerde reactie. Psychische veranderingen, depressie, verminderd libido. Guillain-Barrésyndroom, neuropathie, hersenoedeemataxie, tremor, myoclonus, dysartrie, syncope. Uveïtis, iritis, glasvochtbloeding, vreemd lichaamgevoel in ogen, conjunctivitis. Aritmie, atriumfibrilleren. Vasculitis, angiopathie, perifere ischemie, orthostatische hypotensie. Respiratoir falen, longinfiltraat, pulmonaal oedeem, pneumonitis. Allergische rinitis. Gastro-intestinale perforatie, peritonitis, pancreatitis, enterocolitis, maag-darmulcera, ileus, oesofagitis. Leverfalen (soms fataal), hepatitis, hepatomegalie, geelzucht. Toxische epidermale necrolyse, leukocytoclastische vasculitis, huidexfoliatie. Polymyalgia rheumatica, artritis. Nierfalen, glomerulonefritis, niertubulus acidose. Multi-orgaanfalen. Hyponatriëmie, alkalose, hypofosfatemie. Verder zijn gemeld (< 1%): meningisme, myocarditis, pericardeffusie, cardiomyopathie, auto-immuungerelateerde encefalitis, hepatitis, nefritis, of thyreoïditis, hyperpituïtarisme, hypoparathyroïdie, sarcoïdose, slijmvliesontsteking, (poly)myositis, spierzwakte, neurosensorische hypoacusis, (epi) scleritis, blefaritis, oogoedeem, temporale arteritis, fenomeen van Raynaud, proctitis, hand-voetsyndroom, erythema multiforme, erythema nodosum, eczeem, psoriasis, haarkleurveranderingen, systemisch inflammatoir respons syndroom (SIRS), cytokine release syndroom, hypocalciëmie, hematurie, proteïnurie, leukopenie, polycytemie en lymfocytose.
Farmacotherapeutisch Kompas, Zorginstituut Nederland
10-15% van de bijwerkingen is immuungerelateerd Wees Alert op Auto-immuunreacties Bijvoorbeeld • Colitis • Dermatitis • Hepatitis • Hypofysitis • Thyreoiditis • Uveitis • Neurologische toxiciteit
Algorithm immuungerelateerde bijwerkingen
Colitis Symptomen Diarree Bloedverlies, buikpijn Onbehandeld kans op darmperforatie!
Interventies • • • • •
Loperamide Colonscopie wanneer loperamide niet of onvoldoende helpt Orale corticosteroïden 1mg/kg lichaamsgewicht of Cortiment Infliximab bij falen loperamide/corticosteroiden Geen herstart ivm mogelijke letale gevolgen (darmperforatie 2.5%)
Hypofisitis Endocriene insufficiëntie Symptomen • • • • • • • • • •
Toenemende of ongewone hoofdpijn of klachten die lijken op sinusitis – Algehele malaise Traagheid Kouwelijk Gewichtsverandering Stemmingswisselingen Vergeetachtigheid Duizeligheid Libidoverlies
Interventies • Lab: LD,TSH, FT4, ACTH, Cortisol, Glucose, testosteron • MRI hersenen • Orale corticosteroïden 1mg/kg
Thyreoïditis Symptomen hypothyreoidie Vermoeidheid, gewichtstoename, obstipatie, kouwelijk, traagheid Door regelmatig laboratorium snelle onderkenning: TSH en FT-4 standaard bepalingen bij ipilimumab Interventies Substitutie thyrax Corticosteroiden niet nodig
Uveitis Symptomen • • • • •
Gezichtsveldveranderingen Wazig zien, dubbel zien Oogpijn / drukgevoel achter oog Roodheid van het oog (Pupilvervorming)
Interventies • Oogarts • Corticosteroïden in oog • Corticosteroïden oraal bij snelle verslechtering van visus
Hepatitis Symptomen • • • • • •
Stijging leverenzymen Alkalische fosfatsen (>8xULN) ASAT (>8xULN) ALAT (>8xULN) Bilirubine (>5xULN) Icterus /donkere urine
• Misselijkheid / braken
Interventies • Stop ipilimumab • Start orale corticosteroïden
Altijd leverwaarde afwachten voor iedere toediening!
Dermatitis Symptomen • Huiduitslag • Jeuk m.n. bij warmte
Interventies • Koelzalf • Aerius tbl 5 mg 1-2 daags / zn Tavegyl 1 mg voor de nacht • Dermatoloog: zn. Dermatocorticosteroïden TEN (toxische epidermale necrolyse) Ernstige bijwerking, Zelden
Neurologische toxiciteit Symptomen • Krachtsvermindering arm / been / gezicht • Stijfheid, tintelingen handen / voeten • Paralyse
Interventies • Consult neuroloog Start corticosteroiden
CTC AE graad 3-4 common terminology criteria adverse events
Stop Ipilimumab Bijna altijd start corticosteroïden oraal Herstart bij ernstige colitis niet mogelijk (kans darmperforatie met kans op letale afloop)
Herstart bij overige IRAE ip mogelijk na herstel van AE. Mag bij dosering van 1dd 10mg prednison
Veiligheid Ipilimumab • wordt niet opgenomen via de huid • grijpt niet in op het genetisch materiaal • behoort niet tot de cytotoxische middelen
Voor verpleegkundige en voor de patiënt geen specifieke veiligheidsmaatregelen
Pembrolizumab Monoklonaal Anti PD-1 antilichaam Toediening i.v. 1 x 3 weken 2 mg/kg lichaamsgewicht Staat op punt geregistreerd te worden, nu op basis “compassionate use”
Bijwerkingen pembrolizumab
Anti PD-1 Respons Melanoom
Anti PD-1 Respons NSCLC
Contra indicaties en interactie immunotherapie Contra indicatie • Active ernstige auto-immuun ziekten – Hepatitis – Reumatoïde artritis – Multiple sclerose
Interactie – Corticosteroiden – Bloedverdunners – BRAF inhibitor
Studies immunotherapie
Een greep…… • • • • •
•
•
•
•
MK-3475 (SCH900475) versus docetaxel in previously treated subjects with NSCLC MPDL3280A in patients with PD-L1-positive locally advanced or metastatic NSCLC Nivolumab versus Investigators' Choice chemotherapy as first line for stage IV or recurrent PD-L1 in NSCLC Single-arm study of MPDL3280A in patients with PD-L1-positive locally advanced or metastatic NSCLC Single-arm study of MPDL3280A in patients with locally advanced or metastatic urothelial bladder cancer double-blind study of Nivolumab monotherapy or Nivolumab combined with Ipilimumab versus Ipilimumab monotherapy in subjects with previously untreated unresectable metastatic melanoma An exploratory study of the biological effects of Nivolumab and Ipilimumab monotherapy and Nivolumab in combination with Ipilimumab treatment in subjects with advanced melanoma the combination of ipilimumab with radiofrequency ablation (RFA) in patients with unresectable uveal melanoma liver metastases TIL-therapie vs ipilimumab
Metastatic melanoma from anal mucosal primary, response to ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg
by: F. Stephen Hodi, MD, presentation at ASCO 2014
by: Mario Sznol MD, presentation Perspectives in Melanoma, Dublin 2014
Om mee af te sluiten.. TIL therapie
Immunotherapie Veelbelovend Hoopvol
