Srovnání exprese hormonálních receptorů v kostních metastázách karcinomu prsu s primárním nádorem

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně

Srovnání exprese hormonálních receptorů v kostních metastázách karcinomu prsu s primárním nádorem

MUDr. Radim Grosman

Disertační doktorandská práce

Brno, srpen 2006

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Školitel: Prof. MUDr. Otto Vlach DrSc.

Školící pracoviště: Ortopedická klinika Fakultní nemocnice Brno

Přednosta školícího pracoviště: Doc. MUDr. Martin Krbec, CSc.

2

Obsah A. Cíl………………………………………………………...….8 B. Teoretická část……………………...……………………....9 1. Úvod…………………………………..……….……………….……9 2. Epidemiologie……………………………......………………..…….9 3.Rizikové, protektivní a prognostické faktory…………………….....9 3.1. Rizikové faktory…………………………..……………..……..9 3.1. Protektivní faktory…………………………..…………….…..10 3.2. Prognostické faktory………………………………………..…11 4. Klasifikace………………………………………………………….12 4.1. Klasifikace WHO………………………………………….…..12 4.2. Klasifikace MKN – 10………………………………………...25 4.3. Klasifikace TNM……………………………………………....25 5. Diagnostika…………………………………………………………26 5.1. Samovyšetření………………………………………..………..26 5.2. Zobrazovací metody………………………………………...…26 5.3. Biopsie…………………………………… …………………...28 6. Léčba……………………………………….. ……………………..28 6.1. Chirurgické léčba……………………………………...……....28 6.2. Radioterapie………………………………... ………………...28 6.3. Systémová léčba……………………………………………….29 7. Kostní metastázy…………………………………...………………29 7.1. Biologie kostních metastáz…………………………………….29 7.2. Léčba kostních metastáz……………………………………….31 8. Metastázy do páteře…………………………………….......………31 8.1. Anatomické poznámky……………………………….. ………31 8.2. Stabilita páteře…………………………..………….………….32 8.3. Neurologický nález…………………..………………………..33

3

8.4. Diagnostika…………………………………………….………34 8.5. Léčba metastáz do páteře………………………………..…….36

C. Klinická část…………………………………….…………46 1. Úvod…………………………………………………….…………46 2. Materiál a metody…………………………………….……………47 3. Výsledky………………………………………………..………….47 3.1. Základní charakteristika…………………………………….…47 3.2. Neurologický nález……………………………………………50 3.3. Typy operací…………………………………….……………51 3.4. Radikalita výkonu, lokální recidivy………………..…………55 3.5. Komplikace………………………………………….………..58 4. Diskuse……………………………………………………………60 5. Závěr………………………………………………….…………...63

D. Experiment……………………………………….………..65 1. Úvod………………………………………………………………..65 2. Materiál a metody……………………………….………………….66 3. Výsledky………………………………………….. ……………….67 4. Statistické zpracování…………………………….. ……………….69 5. Diskuse……………………………………………………………..77 6. Závěr………………………………………………..………………78

E. Souhrn....……………………………………………….......79 1. Úvod a cíl…………………………………………………..………79 2. Materiál a metody………………………………………..…………80 3. Výsledky…………………………………………………..………..81 4. Závěr……………………………………………………..…………83

F. Literatura……………………………………….……….....86

4

Seznam použitých zkratek ACC adenoidně cystický karcinom ARO anesteziologicko resuscitační oddělení C obratel krční páteře Ca karcinom CT počítačová tomografie DAB diaminobenzidin – dárce elektronů při důkazu SR DIK disseminovaná intravaskulární koagulace DNA deoxyribonukleová kyselina EMA epitelový membránový antigen En Vision Mouse detekční činidlo při barvení na SR ER estrogenový receptor GCDFP-15 gross cystic disease fluid protein-15 GIT gastrointestinální trakt HCG choriový gonadotropin HE hematoxilin – eosin, tkáňové barvivo ICD-O International Classification of Diseases for Oncology IDC invazivní duktální karcinom ILC invazivní lobulární karcinom Ki67 marker proliferační aktivity KPMG kontrastní perimyelografie KPS Karnofsky Index of Performance Status (hodnocení celkového stavu) L obratel bederní páteře MRI magnetická rezonance mRNA mediátorová ribonukleová kyselina NOS dále nespecifikovaný O.S.C.B. Carlo Borromeo Hospital (hodnocení celkového stavu) PBS pufrovací činidlo PET pozitronová emisní tomografie PgR progesteronový receptor RNA ribonukleová kyselina RTG rentgen

5

SR steroidní receptor SSE segmental spine systém (instrumentárium) T obratel hrudní páteře TGF transforming growth factor TNF tumor necrosis factor TNM tumor nodus metastáza TSRH Texas Scottish Rite Hospital (instrumentárium) UICC mezinárodní unie proti rakovině USS universal spine systém (instrumentárium) VDS ventral derotating systém (instrumentárium) WHO světová zdravotnická organizace Z.E.W. Zubrod, ECOG, WHO (hodnocení celkového stavu)

6

Na tomto místě bych rád vyjádřil poděkování svému školiteli profesoru MUDr. Otto Vlachovi, DrSc. za odborné vedení při tvorbě této práce. Rád bych poděkoval také docentu MUDr. Martinu Krbcovi, CSc. přednostovi Ortopedické kliniky FN Brno a docentu MUDr. Richardu Chaloupkovi, CSc. za podporu, cenné rady a korektury této práce. Dále bych rád bych vyjádřil poděkování MUDr. Zdeňku Pavlovskému z Ústavu patologie FN Brno za zpracování bioptického materiálu, RNDr. Michalu Beránkovi, Ph.D., MBA za pomoc při statistickém zpracování výsledků, Mgr. Světlaně Jiříkové za pomoc při realizaci práce a paní Martě Špiříkové za její pomoc při zpracování dokumentace. Poděkování samozřejmě patří i rodině a všem lékařům a sestrám z Ortopedické kliniky FN Brno bez jejichž pomoci by tato práce nemohla vzniknout.

Radim Grosman

7

A.

1.

Cíle práce

Sumarizace poznatků o karcinomu prsu a jeho metastatickém rozsevu se zaměřením na metastatické postižení páteře.

2.

Srovnání pohledu onkologa a ortopéda na problematiku metastáz karcinomu prsu do páteře.

3.

Porovnání souboru pacientek operovaných pro metastázu karcinomu prsu se souborem pacientů operovaných pro metastázu jiného solidního nádoru.

4.

Retrospektivní zhodnocení radikality výkonu ve spojení s Tomitovou klasifikací.

5.

Porovnání exprese estrogenových a progesteronových receptorů primárního karcinomu prsu a metastázy do páteře.

8

B.

Teoretická část

1. Úvod Karcinom prsu je v současnosti nejčastějším zhoubným onemocněním žen a lze ho zařadit mezi tzv. civilizační choroby. První zmínky o tomto onemocnění jsou již z doby 3000 let př. n. l. z Egypta, karcinomem prsu se zabývali i Hippokrates a Galén. K prudkému rozvoji diagnostiky a léčebných metod došlo ve dvacátém století. V České Republice je incidence tohoto onemocnění srovnatelná s jinými vyspělými zeměmi, ovšem mortalita byla do nedávné doby značně vyšší. Hlavním důvodem bylo pokročilejší klinické stádium v okamžiku záchytu nemoci. Až 40 % všech karcinomů prsu u nás je diagnostikováno ve stadiu III a IV s následnou paliativní a symptomatickou léčbou. S rozvojem zdravotní výchovy a osvěty a nástupem moderních způsobů diagnostiky a léčby dochází i v těchto parametrech k vyrovnání s vyspělými zeměmi (1, 118, 119). 2. Epidemiologie Karcinom prsu tvoří 18 % všech nádorů žen, incidence se zdvojuje každých 10 let až do menopauzy, pak již není její zvyšování tak dramatické. U nás je během posledních let též patrný přesun incidence do mladších věkových skupin (1). Incidence je asi pětinásobná ve vyspělých západních zemích oproti Dálnému Východu, ovšem studie u přistěhovalců ukazují její vyrovnání během jedné až dvou generací. Z toho vyplývá převaha vlivu zevního prostředí nad genetickými faktory. Byly stanoveny jak rizikové tak protektivní faktory karcinomu prsu. 3. Rizikové, protektivní a prognostické faktory 3.1. Rizikové 3.1.1. Prokázané: - věk - riziko rychle narůstá během menoaktivního období, po menopauze se nárůst zpomaluje - celková doba menstruační aktivity - časný nástup menarche nebo pozdní menopauza riziko zvyšují, u žen s menopauzou po 55. roce je riziko dvojnásobné ve srovnaní se ženami s menopauzou před 45. rokem věku - nuliparita a pozdní věk prvního porodu, prvorodičky po 35. roce věku mají vyšší riziko než nulipary

9

- karcinom prsu v rodinné anamnéze, dědičnost je autozomálně dominantní s různou penetrací - benigní onemocnění prsu a fybrocystická nemoc prsu - užívání estrogenů - jiná zhoubná onemocnění (zvláště ca ovaria, ca endometria, ca tlustého střeva) - radiace prsu - obezita 3.1.2. Pravděpodobné: - strava bohatá na tuky - alkohol a kouření - perorální kontracepce a hormonální substituční léčba v menopauze (HRT) (86, 108,117) 3.2. Protektivní faktory: - gravidita před 20. rokem - fyzická aktivita - kojení Velký význam při snižování mortality rakoviny prsu má především sekundární prevence, která vede k časnému záchytu onemocnění s možností účinné léčby, primární prevence není prakticky možná (91, 114, 115). Primární prevence: - omezení užívání estrogenů - dieta s nízkým obsahem tuků - omezení alkoholu a kouření Sekundární prevence: - samovyšetření - pravidelné vyšetření lékařem (do 40 let 1x za 3 roky, po 40. roku 1x ročně) - mammografický screening (112, 113)

10

3.3. Prognostické faktory Podle odhadu prognózy onemocnění a predikce léčebné odpovědi je možné vybrat optimální léčebné schéma konkrétní pacientky. Existují 3 skupiny prognostických faktorů. 3.3.1. Epidemiologické a/ věk - významný predikátor, horší prognóza je u žen v menopauze b/ komorbidita – horší prognóza při časné diagnóze onemocnění c/ obezita d/ rasa – Afričané a Afroameričané mají horší prognózu 3.3.2. Anatomické a/ velikost nádoru: méně než 1 cm……. 99 % 5 leté přežití 1 - 3 cm… 91 % 5 leté přežití > 3 cm….. 85 % 5 leté přežití b/ postižení uzlin: 1 - 3…. 62 % pětileté přežití… 44 – 50 % desetileté přežití 4 - 9… 58 % pětileté přežití…. 36 - 43 % desetileté přežití > 9… .29 % pětileté přežití…. 16 – 19 % desetileté přežití c/ metastázy d/ histologie, grading (nejlepší prognózu mají mucinózní a tubulární karcinomy) e/ DNA ploidie - aneuploidie má horší prognózu. DNA ploidie a S-frakce korelují s klinickým průběhem u pacientek s primárním karcinomem prsu. f/ S frakce - pS2 má lepší prognózu g/ Ki67 - marker proliferační aktivity, je vázaný na jádra buněk v buněčném cyklu, který chybí v G0 fázi. Monoklonální protilátka MIB1 detekuje Ki-67 antigen v rutinně zpracované formalinové tkáni zalité do parafinu. Detekce proliferační aktivity pomocí MIB1 protilátky je spolehlivá. Proliferační aktivita v karcinomu koreluje s gradingem a s prognózou. h/ angiogeneze - ukazuje metastatický potenciál nádoru, peritumorózní lymfangioinvaze pak ukazuje na bezrelapsový interval ne celkové přežití 3.3.3. Molekulárně genetické a/ ER - růstový faktor, predikuje odpověď na hormonální léčbu 11

b/ PgR - růstový faktor, přítomnost zlepšuje prognózu c/ PS2 protein - zvýšená exprese zlepšuje prognózu d/ p53 protein - akumulace znamená horší prognózu a tvorbu metastáz Asi v 1/3 karcinomů prsu se prokáže mutace p53 proteinu, který se pak akumuluje a může být detekován imunohistochemicky, p53 je užitečným prognostickým markerem u pacientek bez uzlinových metastáz. Overexprese p53 je spojena s horší prognózou karcinomu prsu. e/ nm23 protein - zvýšení znamená lepší prognózu, supresor metastáz f/ EGFR - růstový faktor, přítomnost koreluje s časnou recidivou, EGFR má stimulující efekt na růst karcinomů. Overexprese EGFR byla asociována u karcinomu prsu s absencí hormonálních receptorů a špatnou dopovědí na tamoxifen. g/ TPA - exprese znamená lepší prognózu h/ HER-2/neu (c-erbB-2)-HER-2/neu je gen, jehož amplifikace a overexprese jeho genového produktu se vyskytují asi u 20 – 25 % karcinomů prsu. HER-2/neu je negativním prognostickým a prediktivním faktorem. HER-2/neu pozitivní karcinomy jsou resistentní k terapii methotrexátem a tamoxifenem, naopak lépe reagují na léčbu doxorubicinem. Stanovení HER-2/neu je rutinní součástí vyšetření všech karcinomů prsu (36, 68, 90, 128, 135, 146, 148). 4. Klasifikace Diagnózu karcinomu prsu definitivně stanoví patolog, je používána morfologická klasifikace ICD-O. Neméně důležité je stanovení rozsahu onemocnění, zde je užívána klasifikace TMN mezinárodní unie proti rakovině (UICC), důležité je též posouzení pooperačního nálezu (pTMN) (120). 4.1. Klasifikační systém podle WHO 4.1.1. Invazivní duktální karcinom NOS (not otherwise specified) Definice Invazivní duktální karcinom NOS představuje nejčastější variantu invazivního karcinomu prsu. Je to heterogenní skupina, kterou tvoří karcinomy bez bližší histologické specifikace. ICD-O kód 8500/3 Histologická struktura

12

Invazivní duktální karcinom (IDC) je histologickou strukturou velmi variabilní, s růstem solidně trabekulárním, tubulárním, kribriformním či glandulárním. Stromální komponenta je také variabilní, některé nádory jsou výrazně desmoplastické, jindy se nacházejí ložiska hyalinizace a elastózy. V některých případech je stromatu malé množství. Diagnózu IDC nevylučuje ani přítomnost lymfoidní nebo lymfoplazmocytární infiltrace ve stromatu, pokud nejsou splněna další kriteria pro dg. medulárního karcinomu. IDC může vytvářet jednobuněčné pruhy v desmoplastickém stromatu podobné růstu lobulárního karcinomu, duktální diferenciaci pak lze demonstrovat pozitivní expresí membránového antigenu E-cadherinu. Smíšený typ IDC je invazivní karcinom prsu tvořený v 10 – 49 % objemu nádoru strukturou IDC NOS a v 50 % a více některým specializovaným typem, např. lobulárním nebo tubulárním karcinomem. Pleomorfní IDC je high grade varianta IDC, který je ve více než 50 % objemu karcinomu tvořený bizarními pleomorfními a vícejadernými buňkami. Přítomnost nekróz a vysoká mitotická aktivita jsou typické znaky. Prognóza je nepříznivá. IDC s vícejadernými buňkami typu osteoklastů je grade 1 - 2 IDC s hypervaskularizací, extravazací erytrocytů, zánětlivou infiltrací a přítomností vícejaderných buněk typu osteoklastů (CD68+, aktin, cytokeratiny, S-100 protein). IDC s rysy choriokarcinomu je velmi vzácná varianta karcinomu prsu s přítomností vícejaderných buněk, které reagují pozitivně na HCG. U pacientek je zvýšená sérová hladina HCG. IDC s melanotickými rysy je kombinace IDC NOS a maligního melanomu (53, 63).

4.1.2 Invazivní lobulární karcinom Definice Invazivní

lobulární

karcinom

charakterizují

jednobuněčné

pruhy

nekohezivních

karcinomových buněk ve fibrózním stromatu („indian file“) a je často doprovázen typickou in situ lobulární komponentou. ICD-O kód 8520/3 Histologická struktura Klasický invazivní lobulární karcinom je tvořen malými pravidelnými buňkami se ztrátou kohezivity (negativní reakce na E-cadherin). Karcinomové buňky vytvářejí charakteristické trabekulární struktury a jednobuněčné pruhy v desmoplastickém stromatu, které jsou někdy uspořádané koncentricky kolem zachovaných mamárních vývodů. Mitózy nejsou časté, karcinomové buňky jsou pozitivní na estrogenní receptory v 70 – 95 % a na progesteronové receptory v 60 – 70 % případů. V solidní a alveolární variantě lobulárního karcinomu jsou buňky polymorfnější a více mitoticky aktivní a mohou obsahovat intracytoplazmatickou vakuolu (buňky tvaru pečetního prstene). Pleomorfní lobulární karcinom sestává z výrazně polymorfních buněk a může vykazovat apokrinní nebo histiocytoidní diferenciaci. Ve všech variantách karcinomové buňky charakterizuje dyskohezivní růst a absence E-cadherinu.

13

Tubulo-lobulární karcinom (ICD-O kód 8524/3) sestává z tubulárního karcinomu a lobulárního invazivního karcinomu konvenční struktury nebo variant. Smíšený typ karcinomu má fokálně vzhled duktálního invazivního a fokálně lobulárního invazivního karcinomu. Invazivní lobulární karcinom (ILC) má méně často metastázy v uzlinách axily než invazivní duktální karcinom (IDC). Prognóza klasické a alveolární varianty ILC je příznivější než u pleomorfní a dalších variant. ILC častěji metastazuje do kostí, gastrointestinálního traktu, orgánů vnitřního genitálu a do plic než je tomu u IDC

4.1.3 Tubulární karcinom Definice Varianta invazivního duktálního karcinomu s příznivou prognózou, která sestává z dobře diferencovaných tubulárních struktur vystlaných jednořadým duktálním epitelem. ICD-O kód 8211/3 Histologická struktura Charakteristickým znakem je přítomnost tubulárních struktur se zejícím lumen vystlaným jednou řadou buněk bez výrazné polymorfie s malou mitotickou aktivitou. Zevní myoepiteliální vrstva chybí, což je důležitý diferenciálně diagnostický znak pro odlišení sklerozující adenózy. Dalším důležitým znakem je desmoplastické buněčné stroma. Tubulární invazivní karcinom často doprovází low-grade duktální karcinom in situ nebo lobulární in situ karcinom. WHO doporučuje diagnostikovat tubulární karcinom pouze pokud tubulární struktury tvoří 90 % a více obsahu karcinomu. Čistý tubulární karcinom prsu tvoří méně než 2 % invazivních karcinomů. V porovnání s invazivním duktálním karcinomem NOS bývá tubulární karcinom u starších pacientek, je menší a je spojen se signifikantně nižším rizikem uzlinových metastáz.

4.1.4 Invazivní kribriformní karcinom Definice Varianta

invazivního

duktálního

karcinomu

s příznivou

prognózou,

která

sestává

z kribriformních struktur podobných low-grade kribriformní variantě duktálního invazivního karcinomu. ICD-O kód 8201/3 Histologická struktura Invazivní kribriformní karcinom je vzácný, představuje asi 3 % všech IDC. Je tvořen z více než 90 % kribriformní síťovitou strukturou v desmoplastickém stromatu a až v 80 % případů obsahuje kribriformní DCIS. Do této kategorie patří také karcinomy s převažující kribriformní strukturou a tubulární komponentou < 50 %. Tento karcinom má velmi dobrou prognózu. 10-leté přežívání se nachází v 90 – 100 % případů.

14

4.1.5 Medulární karcinom Definice Dobře ohraničený karcinom sestávající ze špatně diferencovaných buněk proliferujících v solidních ložiscích bez žlázových struktur a s hojnou lymfoplasmocytární infiltrací ve stromatu. ICD-O kód 8510/3 Histologická struktura Typický medulární karcinom prsu definuje 5 histomorfologických znaků. Syncytiální růst ve splývajících solidních plošných buněčných pruzích s malým množstvím stromatu, absence tubulárních a žlázových struktur, difúzní hustý lymfoplasmocytární infiltrát, karcinomové buňky nediferencované s velkými polymorfními měchýřkovitými jádry, nápadnými jadérky a četnými mitózami a dobré ohraničení nádoru s expanzivním spíše než invazivním růstem. Karcinom prsu vyznačující se solidním růstem nediferencovaných buněk s hojným lymfoidním stromatem, u kterého chybí ostatní kriteria, někdy označovaný jako „atypický medulární karcinom“, je třeba odlišit, protože je prognosticky nepříznivý. Karcinom, který splňuje výše uvedená diagnostická kriteria, má lepší prognózu než konvenční duktální invazivní karcinom. Diagnostická kriteria jsou však v některých případech těžko reprodukovatelná, a 10-leté přežití kolísá mezi 90 – 50 %. Diagnóza medulárního karcinomu může být obtížná ve vzorcích, které neumožňují posoudit ohraničení nádoru. Pak se doporučuje diagnózu medulárního karcinomu opřít o syncytiální růst v kombinaci s bohatým lymfoplasmocytárním stromatem a absencí duktální komponenty. Medulární karcinom je častější u pacientek s mutací genu BRCA1.

4.1.6. Mucin produkující karcinomy Definice Jedná se o karcinomy prsu, charakterizované výraznou tvorbou extracelulárního hlenu. Patří sem mucinózní karcinom, mucinózní cystadeno-karcinom a karcinom z prstencových buněk. ICD-O kód 8480/3 Mucinózní (gelatinózní) karcinom 8470/3 Mucinózní cystadenokarcinom 8490/3 Karcinom z prstencových buněk Histologická struktura Mucinózní (gelatinózní) karcinom charakterizuje proliferace čepů karcinomových buněk, které „plavou“ ve velmi objemném extracelulárním hlenu. Buňky jsou pravidelné s minimální mitotickou aktivitou a jsou ve 100 % pozitivní na estrogenní a progesteronové receptory.

15

Mucinózní cystadenokarcinom sestává z vysokých cylindrických buněk se světlou mucin-obsahující plasmou. Vyskytuje se v cystopapilární a solidní variantě. Karcinom z prstencových buněk se v prsu vyskytuje ve dvou formách. Jednak představuje agresivní variantu lobulárního karcinomu, druhý typ je histologicky podobný difúznímu karcinomu žaludku a sestává z duktálních karcinomových buněk tvaru pečetního prstene s intracytoplasmatickou hlenovou vakuolou. Diagnóza mucinózního karcinomu prsu vyžaduje vyšetření celého nádoru, protože pouze čistý mucinózní karcinom bez duktálních struktur má příznivou prognózu. U těchto karcinomů je 10-leté přežití u 80 – 100 % pacientek.

4.1.7. Neuroendokrinní karcinomy Definice Morfologicky značně heterogenní skupina in situ a invazívních karcinomů, ve kterých lze imunohistochemicky

či

elektronmikroskopicky

prokázat

známky

neuroendokrinní

diferenciace u více jak 50 % buněčné populace. ICD-O kód 8041/3 Malobuněčný karcinom 8013/3 Ovískový malobuněčný karcinom Histologická struktura V strukturálně pestré skupině karcinomů s neuroendokrinním fenotypem nečiní problémy vymezit vzácný primární malobuněčný a velkobuněčný karcinom, které jsou mikroskopicky identické s jejich analogy v plicích či jinde. Jsou agresivní a důležité je vyloučit metastázu z jiného zdroje. Mohou exprimovat TTF1, negativně reagují s CK20. Endokrinní diferenciace se běžně vyskytuje rovněž u čistého mucinózního (koloidního) karcinomu prsu typu B. Zvláštní jednotkou je tzv. solidní papilární neuroendokrinní (in situ) karcinom, u kterého je popisována kvantitativně velmi rozdílná neuroendokrinní aktivita společně se známkami apokrinní a onkocytární diferenciace. Značná část těchto lézí produkuje mucin a invazivní složka nabývá pak charakteru mucinózního karcinomu. V taxonomii jsou řazeny spolu s papilárními karcinomy. Původně byly tyto nádory klasifikovány jako karcinoidy prsu; bylo však zjištěno, že histogeneticky, fenotypicky, biochemicky ani biologicky nejsou příbuzné s těmi klasickými v GIT či jinde. Je velmi zajímavé, že i některé konvenční lobulární a NOS duktální invazivní karcinomy mohou zřídka vykazovat velmi variabilní míru neuroendokrinní diferenciace. Incidence se odhaduje na 8 – 19 %. Kromě výše zmíněných neuroendokrinních karcinomů, majících svůj vlastní kód ve WHO klasifikaci, se neuroendokrinní fenotyp samostatně nekóduje a biologické chování tumorů nikterak neovlivňuje. Za zmínku stoji, že přítomnost neuroendokrinních buněk či jejich hyperplazie v normální mléčné žláze, jak jsou známy např. prekurzorové léze karcinoidu v plicích a GIT, nebyly dosud jednoznačně potvrzeny. Sporadická

16

neuroendokrinní diferenciace v NOS karcinomech prsu se považuje pouze za nejasný, paralelní diferenciační epifenomén v rámci maligní transformace buňky.

4.1.8. Invazivní papilární karcinom Definice Invazívně rostoucí duktální karcinom papilární úpravy či v užším slova smyslu invazivní složka původního papilárního intraduktálního (intracystického) in situ papilokarcinomu. Ve druhém případě infiltrující komponenta většinou postrádá papilární konfiguraci. ICD-O kód 8503/3 Histologická struktura Někdy pokročilá skleróza benigní papilární léze či intracystického papilokarcinomu komplikuje spolehlivé rozlišení invaze od zavzatých epitelových formací ve sklerotickém stromatu. Sporná ložiska ve sklerotickém a zánětlivě změněném pouzdru se většinou ignorují nebo se označují za sporná či mikroinvazívní a prognosticky se neliší od čistých in situ proliferací. Vedle imunohistochemického průkazu myoepiteliální vrstvy či basální membrány (někdy problematického) se bezpečný invazivní růst nejjistěji hodnotí v okolní tuku a mimo oblast sklerotického pouzdra. Odlišit je potřeba někdy topograficky nepřehledné, pseudoinvazívní epitelové formace po předchozí punkci. Invazivní složku intraduktálního papilokarcinomu většinou tvoří low grade, konvenční tubulární, kribriformní či NOS karcinom a většinou se v bezprostředním okolí nachází cytologicky shodný, běžný nepapilární DCIS. Obě složky konstantně exprimují hormonální receptory a nevykazují overexpresi Her2/neu. Případy s negativními axilárními uzlinami jsou údajně biologicky příznivější než konvenční karcinomy totožného gradu. Jiný typ je ale papilárně uspořádaný invazivní karcinom bez zřejmé původní in situ papilární komponenty, který má často vyšší grade, avšak běžně se v kategorii NOS karcinomů samostatně nevymezuje.

4.1.9. Invazivní mikropapilární karcinom Definice Karcinom sestává z malých klastrů nádorových buněk v opticky prázdných stromálních prostorech, které připomínají krevní nebo lymfatické cévy. ICD-O kód 8507/3 Histologická struktura Histologicky invazivní mikropapilární karcinom charakterizují „morula-like“ papilární klastry karcinomových buněk bez fibrovaskulárního stromatu, obklopené opticky prázdným prostorem. Čepy karcinomových buněk jsou obklopené lineární pozitivní reakcí na EMA (epiteliální membránový antigen), což je způsobené obrácenou polaritou buněk, jejichž apikální pól krytý mikrovily je obrácený ke stromatu. Stromální arteficiální dutinky nejsou vystlané endotelem (negativní reakce na endotelové markry např. CD34 a faktor VIII).

17

Mikropapilární karcinom prsu je v čisté formě je vzácný. Fokální mikropapilární struktury se vyskytují ve 3 – 6 % invazivních duktálních karcinomů. Mikropapilární karcinom prsu je velmi agresivní varianta se špatnou prognózou. Mikropapilární struktura pozitivně koreluje s vaskulární invazí a uzlinovými metastázami.

4.1.10. Apokrinní karcinom Definice Je invazivní karcinom prsu, který vykazuje apokrinní diferenciaci ve více než 90 % buněk. ICD-O kód 8401/3 Histologická struktura Jakýkoliv typ karcinomu prsu může mít ložiskovou apokrinní diferenciaci, ať už se jedná o duktální invazivní, tubulární, medulární, neuroendokrinní nebo lobulární karcinom. Apokrinní karcinom, jakéhokoliv původu charakterizují dva typy nádorových buněk. Typ A tvoří buňky s hojnou eozinofilní granulární plasmou, pozitivní s PAS-diastázou. Typ B jsou buňky s objemnou plasmou s opticky prázdnými vakuolami vzhledu pěnitých buněk. Tyto buňky připomínají pěnité makrofágy nebo sebaceózní elementy. Imunohistochemicky typ A i B buněk apokrinního karcinomu dává pozitivní reakci na cytokeratiny a apokrinní marker GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein-15). Reakce na estrogenní a progesteronové receptory jsou zpravidla negativní, naopak androgenní receptory se prokazují až v 90 % případů. Byly popsány apokrinní lobulární a duktální karcinom in situ. V současnosti se zdá, že rozpoznání apokrinního karcinomu nemá klinický význam, prognóza je stejná jako u příslušného karcinomu bez apokrinní morfologie.

4.1.11. Metaplastický karcinom Definice Heterogenní skupina nádorů charakterizovaná duální kompozicí tvořenou konvenčním adenokarcinomem, který je intimně promíšen s vřetenobuněčnou, skvamózní či heterologní mezenchymální komponentou. Metaplastický vřetenobuněčný a skvamózní karcinom se mohou vyskytovat i v čisté formě. Klasifikace jednotlivých subtypů se odvozuje z jejich morfotypu. Z různých používaných synonym (karcinosarkom, sarkomatoidní karcinom, karcinom s pseudosarkomatózní metaplázií stromatu) je nejpoužívanější a nejvíce odpovídá histogeneze právě termín metaplastický karcinom. ICD-O kód 8070/3 Velkobuněčný skvamózní karcinom 8074/3 Vřetenobuněčný skvamózní karcinom 8572/3 Vřetenobuněčný nonskvamózní karcinom 8075/3 Akantolytický skvamózní karcinom 18

8560/3 Adenoskvamózní karcinom 8560/1 Low grade adenoskvamózní karcinom 8575/3 Smíšený epiteliální/mezenchymální metaplastický karcinom 8980/3 Smíšený epiteliální/mezenchymální metaplastický karcinom Histologická struktura Relativně indolentní, čistě skvamózní karcinom prsu, který nevychází z povrchové epidermis, je extrémně vzácný a daleko častěji se skvamózní složka vyskytuje jako minoritní součást špatně diferencovaného adenokarcinomu. Termín adenoskvamózní karcinom se ponechává pro případy, kdy se vzájemně mísí a volně do sebe přecházejí diferencovaná adenomatózní a skvamózní složka. Zvláštní variantou je tzv. low grade adenoskvamózní karcinom (nerozlišitelný od syringomatózního skvamózního tumoru resp. infiltrujícího syringomatózního adenomu bradavky), pro který je typické drobně žlázové tubulo-cystické uspořádání s tvorbou izolovaných keratinových perel, integrovaného do okolního vřetenobuněčného stromatu. Akantolytickou variantu skvamózního karcinomu charakterizuje adenomatoidní úprava s labyrintem štěrbin, které připomínají vaskulární formace a napodobují tak cévní lézi. Vřetenobuněčný nonskvamózní karcinom na první pohled nevypadá vůbec jako epitelový novotvar a připomíná spíše mezenchymální tumor typu fibrosarkomu. Ve své nejdiferencovanější podobě spolehlivě imituje nodulární fasciitis, fibromatózu nebo inflamatorní myofibroblastický tumor. Smíšený epiteliální/mezenchymální karcinom je podtypem metaplastického karcinomu v tom nejužším slova smyslu a neepitelová (heterologní) součást nádoru vykazuje nesporný mezenchymální fenotyp. Nejčastější zde je chondroosseální diferenciace, vzácněji lze nalézt struktury neodlišitelné od liposarkomu, angiosarkomu či rhabdomyosarkomu. Velmi neobvyklým uspořádáním disponuje tzv. matrix produkující metaplastický karcinom, kde zřejmá epitelová komponenta tumoru přechází přímo a relativně ostře do heterologní, nejčastěji chondroosseální komponenty, bez přechodné vřetenobuněčné primitivní sarkomatózní úpravy. Vzhledem k tomu, že mezenchymální součást karcinomu může mnohdy dominovat v histologickém obraze, je potřeba provést vyšetření vzorku k průkazu původní epitelové komponenty; primární sarkomy prsu jsou totiž raritní. Ke bezpečnému určení epiteliálního fenotypu (histogeneze) je užitečná imunohistochemie s průkazem různých cytokeratinů (nově též velmi spolehlivě s protilátkou p63). Imunohistochemie při použití širokého panelu myoepiteliálních markerů ukazuje na známky myoepiteliální diferenciace značné části nádorů. Nyní je již jasné, že tyto polymorfní maligní tumory jsou ve skutečnosti primární epiteliální léze (nejde o kolizní či apriori biklonální nádory), s čímž souvisí nejen jejich biologie a způsob metastazování, ale i následná terapie. Metaplastická součást karcinomu může být zjevná až v metastáze a může být vzácně i jedinou strukturou metastázy. Převažující je lymfogenní způsob metastazování shodně s konvenčními karcinomy. Vesměs se jedná o velmi maligní tumory a jejich někdy zdánlivě benigní mikroskopický obraz (vřetenobuněčný či low grade adenoskvamózní karcinom) nevylučuje agresivní chování, včetně metastatického potenciálu. Diferenciální diagnóza zahrnuje především benigní smíšený tumor, fibromatózu, spektrum fyloidního tumoru a vzácné primární sarkomy prsu. Spekuluje se o vzniku některých subtypů (vřetenobuněčný a low grade adenoskvamózní karcinom) na pozadí radiální sklerozující léze.

19

4.1.12. Karcinom bohatý na lipidy Definice Nesmírně vzácná varianta invazivního karcinomu, kde více než 90 % buněk obsahuje masivně neutrální tuky. ICD-O kód 8314/3 Histologická struktura Řídce se vyskytující varianta high grade invazivního duktálního karcinomu s excesívním nahromaděním neutrálních tuků způsobujících pěnivost a světlost cytoplazmy. Při barvení Sudanem v kryostatových řezech lze u mnoha konvenčních mamárních karcinomů prokázat tuky, za lipid-rich tumor se považuje pouze masivní přítomnost tuků ve většině buněk. V cytoplazmě lze prokázat laktalbumin a laktoferin. Barvení na hlen a glykogen je negativní. Vzhledem k vzácnosti výskytu nelze jednoznačně prognosticky hodnotit, platí zde konvenční grading. V jedné sestavě byla uvedena asociace s aplikací neuroleptik a podobná přeměna cytoplazmy jako u laktační resp. pseudolaktační hyperplazie. Diferenciálně diagnosticky se odlišují další typy karcinomů se světlou cytoplazmou např. glykogen-rich, apokrinní, sebaceózní, signet-ring cell-like, myoepiteliální, acinic cell-like či histiocytoidní karcinom, nelze zapomenout ani na možnou metastázu světlobuněčného karcinomu ledviny.

4.1.13. Sekretorický karcinom Definice Je vzácný, nízce maligní karcinom prsu se solidní, mikrocystickou a tubulární strukturou, sestávající z buněk s objemnou eosinofilní plasmou produkujících velké množství intracelulárního a extracelulárního sekretu. ICD-O kód 8502/3 Histologická struktura Karcinom se stává ze tří růstových struktur v různém zastoupení. V první jsou zastoupeny mikrocystické voštinovité struktury, které tvoří buňky s intracytoplasmatickými vakuolami až vzhledu pěnitých buněk. Druhou strukturou jsou solidní ložiska objemných eozinofilních buněk s pěnitou plasmou a třetí struktura představuje tubuly s luminy vyplněnými hojným sekrečním materiálem. Synonymem je „juvenilní karcinom“. Původně byl popsán u dětí a mladých dívek, existuje i u dospělých žen, častější je u mladších. Je to karcinom s výbornou prognózou, zvláště u mladých pacientek.

4.1.14. Onkocytický karcinom Definice Karcinom prsu, kde více než 70 % buněk má onkocytární charakter

20

ICD-O kód 8290/3 Histologická struktura Popsáno zatím jen solidní a jednou papilární uspořádání, kde většina nádorových buněk disponuje objemnou, jemně zrnitou, oxyfilní cytoplazmou. Buňky masivně exprimují antimitochondriální protilátku (MIA) a ultrastrukturálním korelátem je difúzní přítomnost mitochondrií s homogenní distribucí v rámci buňky. Konstantně chybí rysy apokrinní diferenciace. Zatím jen velmi vágně vymezená jednotka s několika sporadickými pozorováními. Oxyfílie a granularita cytoplazmy je v prsních karcinomech běžná a buňky s vyššími energetickými nároky mají obecně počet mitochondrií vyšší. Je potřeba odlišit tzv. „mitochondriemi bohaté“ buňky s menším počtem a jiným rozložením mitochondrií (perinukleárně, v sekrečním pólu buňky). Mezi morfologicky velmi podobné léze v rámci diferenciální diagnostiky patří především apokrinní (histiocytoidní) karcinom a neuroendokrinní karcinom resp. myoepiteliální proliferace, ale odlišit je nutné např. i tumor z granulárních buněk nebo vzácný epiteloidní myofibroblastom. Biologicky se onkocytický karcinom nijak zvlášť nevymezuje. Benigní analogon renálního, salivárního či thyreoidálního onkocytomu v prsu popsán nebyl.

4.1.15. Adenoidně cystický karcinom Definice Low-grade analogon identického nádoru vyskytujícího se ve slinných žlázách. ICD-O kód 8200/3 Histologická struktura Převládající, charakteristické solidně kribriformní, cylindromatózní (event. trabekulárně tubulární) uspořádání, jednak s tvorbou pseudoglandulárních prostor s myxoidní či homogenní kolagenní matrix, jednak s tvorbou skutečných žlázových prostor s eozinofilním sekretem. Tomu odpovídá i duální buněčná kompozice zahrnující dominantní myoepiteliální/basální elementy a menšinovou sekretorickou složku. Mnohdy dochází ke skvamózní či sebaceózní diferenciaci. Jev velmi zřídka se podaří v adenoidně cystickém karcinomu (ACC) nalézt in situ komponentu konvečního charakteru, která bývá důvodem možné recidivy. Depozita materiálu basálních membrán mohou být natolik rozsáhlá, že maskují základní konfiguraci léze a imitují skirhotický karcinom. Běžné jsou známky perineurální propagace, lymfangioinvaze je vzácná. Kromě opravdových sekrečních buněk exprimuje většina elementů rovněž vysokomolekulární cytokeratiny (CK 5/6, CK14), vimentin a částečně i p63, hladkosvalový aktin a S100 protein. Nádory jsou typicky negativní na hormonální receptory a onkoprotein Her2/neu (tripple negativní). ACC má velmi dobrou prognózu a jen vzácně metastazuje. Do velikosti 2 cm je vhodný ke konzervativní terapii s explorací sentinelové LU. Uvádí se, že čistě solidní varianta ACC (basaloidní) bez tvorby cylindromatózních formací má horší prognózu (obr. 2); tento subtyp nejspíše zapadá do heterogenní skupiny high grade, prognosticky nepříznivých tumorů s myoepiteliálním/basálním imunofenotypem tzv. „basal-like“ či „basal cell-type“ karcinomů. Tyto jsou typicky tripple negativní a často exprimují EGFR (Her1), což má potenciální terapeutický význam.

21

Diferenciálně diagnosticky je potřeba od ACC odlišit především naprosto benigní intraduktální kolagenní sferulózu a dále konvenční kribriformní invazivní karcinom. Při dodržení striktních diagnostických kriterií není rozlišení ve většině případů obtížné.

4.1.16. Acinický karcinom Definice Vzácná varianta nízce maligního karcinomu mléčné žlázy napodobující konvenční salivární acinický karcinom. ICD-O kód 8550/3 Histologická struktura Mikrotubulárně, mikroacinózně a solidně alveolárně uspořádaná low grade léze, která místy napodobuje mikroglandulární adenózu. Určujícím znakem je hojná eosinofilní, zřetelně granulovaná, PAS pozitivní cytoplasma, ložiskově s výraznou světlobuněčnou přeměnou. Minimální jaderné atypie doprovází jen sporadická, mitotická aktivita. Nádorové buňky konstantně exprimují slinnou amylázu a lysozym; ultrastrukturu charakterizuje přítomnost denzních zymogenních granul.

4.1.17. Na glykogen bohatý světlobuněčný karcinom Definice Vzácný typ karcinomu, ve kterém více než 90 % buněk vykazuje světlobuněčnou přeměnu cytoplasmy obsahující hojně glykogenu. ICD-O kód 8315/3 Histologická struktura Převazujícím morfotypem je konvenční invazivní duktální karcinom s rozsáhlou světlobuněčnou přeměnou cytoplazmy pozitivně reagující v barvení na glykogen. Převládá mozaikovité či solidně alveolární uspořádání, oválná cytoplazma s ostrými hranicemi a puchýřkovitá jádra s prominujícími jadérky. Světlobuněčný vzhled cytoplazmy ovlivňuje více faktorů (akumulace biochemicky odlišných substancí či excesívní nahromadění některých organel např. mitochondrií, atd.) a většina světlobuněčných lézí prsu nespadá pod tuto jednotku. Diferenciální diagnóza zahrnuje především metastatický konvenční renální karcinom, dále „lipid-rich“ karcinom, apokrinní karcinom a též některé myoepiteliální neoplázie (adenomyoepiteliom či myoepiteliální karcinom). Přesto, že jde o vzácný nádor, uvádí se agresivní chování.

4.1.18. Sebaceózní karcinom Definice

22

Raritní nádor analogický sebaceóznímu adnexálnímu karcinomu vycházející ze žlázového tělesa prsu. ICD-O kód 8410/3 Histologická struktura Jen několik dosud popsaných karcinomů mělo solidně lobulární uspořádání málo diferencovaného karcinomu s přítomností různého množství buněk s objemnou zrnitou, pěnitou až jemně vakuolizovanou světlou cytoplazmou, připomínající sebocyty. Ložiskově docházelo k tvorbě diskrétních skvamózních morul. Podmínkou pro diagnózu je vyloučení původu karcinomu z kožních adnex kůže prsu, důsledně je potřeba odlišit jiné nádory s podobným vzhledem cytoplazmy jako jsou např. histiocytoidní (apokrinní) či „lipid-rich“ karcinom.

4.1.19. Inflamatorní karcinom Definice Rozsáhlý, stage T4d, infiltrující karcinom prsu prorůstající do kůže pod charakteristickým klinickým obrazem spočívajícím v bolestivém, mapovitém, erysipeloidním zarudnutí, ztluštění a „peau d´orange“ přeměně kůže. Morfologickým korelátem je dilatace dermálních lymfatik vyplněných nádorovými trombemboly. ICD-O kód 8530/3 Histologická struktura Principielně se jedná o rozsáhlý, neohraničený, invazivní karcinom NOS s difúzní indurací žlázového parenchymu, který je velmi obtížné přesně radiologicky i makroskopicky lokalizovat. Strukturálně jde vesměs o high-grade, ER negativní, invazivní duktální karcinomy s variabilní overexpresí onkoproteinu Her2/neu. Zvláštní morfotyp nádoru se v souvislosti s inflamatorním karcinomem nepopisuje. V rozšířených dermálních lymfatikách jsou patrny nádorové tromby, ale jejich množství nemusí nutně odpovídat rozsahu postižené kůže a naopak. Často se v excizi z makroskopicky typicky postižené kůže nádorové buňky vůbec nemusí nalézt a nádorový proces je verifikován punkcí či excizí z centra žlázy. Ulcerace epidermis či Pagetův karcinom se zde prakticky nevyskytují. Makroskopické postižení kůže může překračovat hranice prsu a zasáhnout rozsáhlé partie hrudníku, naopak může se objevit i při recidivě mimo oblast primární lokalizace. Tzv. sekundární inflamatorní karcinom je definován zánětlivými změnami kůže v místě recidivy karcinomu, který původně inflamatorní rysy neměl, ale často byly masivně zasaženy axilární lymfatické uzliny. Termín okultní inflamatorní karcinom se ponechává pro léze, kdy jsou u karcinomu prsu patrny četné nádorové tromby v dermálních lymfatikách, ale chybí klinické postižení kůže - má mnohem lepší prognózu. Obecně však je inflamatorní karcinom biologicky dosti nepříznivý a opakovaně lze při zdánlivě „kompletní“ klinické odpovědi na radio a chemoterapii prokázat v amputátu značný mikroskopický reziduální tumor včetně vitálních nádorových trombů v lymfaticích.

23

4.1.20. Bilaterální karcinom prsu Definice Přibližně u 5 - 15 % nemocných s karcinomem prsu dojde během života ke vzniku synchronního (do 6 - 12 měsíců) či metachronního bilaterálního karcinomu. Ženy s jednostranným karcinomem prsu mají přibližně 5x vyšší riziko vzniku kontralaterálního karcinomu než běžná populace. Molekulárně genetické studie prokázaly, že na rozdíl od převládající homologie recidivujících či multifokálních (i multicentrických!) ipsilaterálních karcinomů, jsou bilaterální karcinomy v drtivé většině klonálně odlišné, nezávislé de novo léze (duplicitní). ICD-O kód Není Histologická struktura Ukázalo se, že v rozlišení mezi druhostranným de novo nádorem a metastázou původního karcinomu u bilaterálních lézí existuje kupodivu relativně vysoká korelace mezi histologií a genotypem při použití jednoduchých kriterií. Například kontralaterální metastáza je pravděpodobná pouze, když chybí in situ komponenta v druhostranném tumoru, je stejný histotyp a stejný či vyšší grade než v primárním tumoru, když oba nádory mají shodný fenotyp (hormonální receptory, pozitivní her-2/neu, p53, atd.), a když jsou známky systémové diseminace původního karcinomu. Při jednostranné recidivě u bilaterálního karcinomu jsou patogenetické úvahy ještě komplikovanější (recidiva/meta primárního tumoru, meta druhostranného tumoru do prsu s primárním tumorem nebo triplicita) a genetické studie ve většině případů potvrzují první možnost. Nepřímým důkazem nezávislosti bilaterálních nádorů prsu je i to, že osud (doba přežití, interval bez nemoci, interval bez diseminace) většiny nemocných s jednostranným a oboustranným karcinomem prsu se zásadněji neliší a že se častěji vyskytují u osob s familiární dispozicí. Rozlišení metastázy od druhostranného de novo karcinomu má u bilaterálních nádorů prsu zásadní biologické implikace týkající se další terapeutické strategie a prognózy (nejde o diseminaci či recidivu primárního nádoru). Konzervativní chirurgie u bilaterálního karcinomu není kontraindikována

Prekurzorové léze Lobulární neoplázie Intraduktální proliferativní léze Mikroinvazivní karcinom Intraduktální papilární neoplázie Další nádory prsu

24

Benigní epiteliální léze Myoepiteliální léze Mesenchymální nádory Fibroepiteliální nádory Tumory prsní bradavky Maligní lymfom a metastatické nádory Nádory mužského prsu 4.2. MKN-10 Karcinom prsu C50 C50.0 bradavka - mamilla a dvorec – areola C50.1 střední část prsu C50.2 horní vnitřní kvadrant C50.3 dolní vnitřní kvadrant C50.4 horní zevní kvadrant C50.5 dolní zevní kvadrant C50.6 axilární část prsu C50.8 překrývající se léze C50.9 nespecifikované

4.3. TNM klasifikace T - velikost tumoru TX nelze posoudit T0 žádné známky nádoru Tis ca in situ (včetně Mo Paget) T1a do 0,5cm T1b 0,5-1cm T1c 1-2cm T2 2-5cm T3 nad 5cm T4 nádor se šířením na kůži či hrudní stěnu

25

N- lymfatické uzliny NX nelze hodnotit N0 žádné meta do uzlin N1 meta v pohyblivých stejnostranných axilárních uzlinách N2 meta ve fixovaných stejnostranných axilárních uzlinách N3 meta ve stejnostranných axilárních uzlinách podél a. mammaria M- metastázy MX nelze hodnotit M0 nejsou vzdálené meta

(1, 8, 23, 25, 42, 105, 110, 129, 131, 148) 5. Diagnostika Na včasnosti záchytu závisí další osud nemocné, vzhledem k tomu, že primární prevence není prakticky možná jsou metody sekundární prevence s následnou rychlou diagnostikou určující pro další vývoj onemocnění. 5.1. Samovyšetření Samovyšetření je nejjednodušší metoda včasného záchytu, symptomatologie je velmi prostá: přítomnost rezistence v prsu, retrakce bradavky, která dříve nebyla, patologická sekrece z bradavky, ekzantém a svědění bradavky (Pagetův karcinom), retrakce kůže (infiltrace Cooperových ligament tumorem), zesílení a zarudnutí kůže - peau d´ orange (přesahuje-li více jak 1/3 plochy prsu, znamená vysokou suspekci na inflamatorní karcinom prsu) nebo zduření spádových

lymfatických

uzlin

v axile.

Mastodynie

bez

jiných

příznaků

byla

v epidemiologické studii spojena s přítomností karcinomu v 5 - 8 %. Diagnóza na základě výše uvedených příznaků je vždy diagnózou pozdní. Nádor prsu o velikosti 1cm (stadium T1b) má přibližné pětileté přežití 95 % proti nádoru velikosti 3cm (T2) s 67 % přežitím. Samovyšetřením nebo klinickým vyšetřením je možné detekovat za optimálních podmínek nádor větší než 1 - 1,5 cm, většinou to jsou však nádory větší 2 cm. Tyto metody umožní snížení záchytu pozdních stádií karcinomu prsu (T3, T4), nemohou významně snížit mortalitu. 5.2. Zobrazovací metody Mammografie – je vedoucí metodou v diagnostice nemocí prsu, která využívá měkké, nízkoenergetické záření. Současné mamografické přístroje detekují nádor od několika 26

milimetrů. I při absenci viditelné formace v prsu je mamografie schopna zachytit tzv. mikrokalcifikace, které mohou být prvním příznakem nemoci. Proto je vhodnou metodou pro tzv. celoplošný screening karcinomu prsu. Vzhledem k tomu, že s věkem významně stoupá incidence karcinomu je screening zahajován po dosažení určitého věku ženy. V tomto věku již bývá dosaženo určité involuce prsu, takže senzitivita mamografie stoupá. Dobře vedené screeningové programy vedly k poklesu mortality až o 30 %. Mamografie je relativně kontraindikována do 35 roku života ženy. Její senzitivita je při zobrazení prsu mladých žen výrazně nižší a je spojena s určitou, i když velmi malou radiační zátěží (0,1 - 0,2 rad). Přibližně 10 % nádorů, především lobulárních, není mamografie schopná detekovat. Proto má klinické vyšetření prsů předcházet provedení mamografie. Diagnóza je někdy výsledkem kombinace všech dostupných metod (klinické vyšetření, mamografie, ultrazvuk). Ultrasonografie - je doplňující metoda mamografie tam, kde mamografický snímek není dobře čitelný, u žen s výraznými fibrózními změnami prsu, tzv. mastopatií. Ultrazvuk dobře diferencuje solidní lézi od cystické a je metodou volby pro detekci formací prsu u mladých žen do 30 - 35 roku života. Doplní nejednoznačný mamografický nález a přispívá ke snížení zbytečně prováděných biopsií pro benigní nálezy. Není schopen registrovat mikrokalcifikace a karcinomy prsu spolehlivě diferencuje až od velikosti 1 cm. Duktografie – secernující duktus je nastříknut kontrastní látkou a sleduje se jeho větvení a přítomnost event. intraduktálních patologií. Duktografie je indikována u tzv. secernujícího prsu, především u jednostranné serózní a krvavé sekrece z bradavky. V těchto případech je možné očekávat intraduktální karcinom v 6 - 8 %. Jiná barevná sekrece (od mléčné přes hnědou, zelenou po hnědou až černou) není indikací vyšetření. Duktografie má poměrně vysoké procento falešně pozitivních nálezů, proto má být velmi uvážlivě indikována. Magnetická rezonance - původně velmi slibná metoda, nesplnila očekávání v detekci např. multifokality tumoru - výsledky jsou srovnatelné s mamografií. Jen v případech velmi denzních prsů mladých žen se suspektním nálezem je indikována k vyloučení multifokality procesu před konzervativním výkonem. Je dobrou metodou pro diferenciaci jizvy v prsu po konzervativním výkonu od recidivy nádoru a při přítomnosti silikonových implantátů v prsu. CT - vyšetření je přínosné pro event. zjištění infiltrace vnitřních mamárních a mediastinálních lymfatických

uzlin

a

pro

posouzení

vztahu

nádoru

k hrudní

stěně. Nedetekuje

mikrokalcifikace a je spojena s poměrně značnou radiační zátěží. Není vhodnou metodou pro diagnostiku časných stádií tumoru a pro screening (72).

27

Jiné diagnostické zobrazovací metody nejsou pro rutinní diagnostiku vhodné (PET) nebo mají velmi nízkou senzitivitu i specificitu (termografie). 5.3. Biopsie Cytologie - otisková a aspirační cytologie tenkou jehlou (FNBA – fine needle breast aspiration) nemá velký přínos. Punkční biopsie - jedná se o metodu punkce tlustou jehlou (core-cut, tru-cut), většinou bioptickým „dělem“ (biopsy gun). Získán je váleček tkáně síly jehly (14 gauge), délky až 2 cm,

ze

kterého je

možné

provést již histopatologický

rozbor

tkáně a různá

imunohistochemická vyšetření. Tato metoda pomáhá další redukci otevřených biopsií prsu pro benigní nádory a umožňuje časnou verifikaci karcinomů před onkologickou léčbou (75, 81). 6. Léčba Karcinom prsu byl dlouho považován za regionální či lokoregionální onemocnění, proto byla nejprve snaha o zvýšení radikality, postupně se však tato domněnka ukázala jako chybná a byla zavedena systémova léčba tohoto nádoru. Stanovení strategie léčby je velmi důležité a je třeba zvážit všechny faktory ovlivňující onemocnění. Možnosti léčby jsou: 6.1. Chirurgická léčba a) prs zachovávající operace (lumpektomie, kvadrantektomie, segmentální mastektomie aj.) s disekcí axily a následnou radioterapií. Histopatologicky musí být potvrzen minimální bezpečnostní lem (1, 148). b) mastektomie s disekcí axily a rekonstrukcí c) samotná mastektomie s disekcí axily 6.2. Radioterapie Karcinom prsu není výrazně radiosenzitivní, používá se adjuvantní radioterapie na stěnu hrudní a regionální lymfatické uzliny po mastektomii či adjuvantní radioterapie po prs zachovávající operaci (70, 71, 73).

28

6.3. Systémová léčba a/ chemoterapie – adjuvantní léčba časných stadií, neoadjuvantní léčba lokálně pokročilých stadií a léčba metastáz b/ hormonální léčba – ablační léčba u premenopauzálních žen (chirurgická, radiační, medikamentózní pomocí analogů gonadoliberinů, tato je reverzibilní), aditivní nesteroidními antiestrogeny (účinný zvláště u metastáz měkkých tkání a u postmenopauzálních žen) a inhibitory aromatáz (účinnější u kostních metastáz) (1, 143). 7. Kostní metastázy 7.1 Biologie kostních metastáz Karcinomy ovlivňují skelet mnoha způsoby, hlavním je modulace aktivity jak osteoblastů tak osteoklastů. Téměř 100 % pacientek s pokročilým karcinomem prsu má metastázy do skeletu (17). Vyskytují se převážně v místech s trabekulární kostí tj. v pánvi (55 %), bederní páteři (54 %), hrudní páteři (45 %), žebrech (43 %), dlouhých kostech (39 %), lebce (29 %) a krční páteři (22 %). Karcinom prsu tvoří především osteolytické kostní metastázy, což je způsobeno primárně zvýšením osteoklastické aktivity, přičemž osteoblastická aktivita je v různém stupni utlumena. Vyskytují se však i osteoplastické metastázy bez známek resorpce kosti a smíšené metastázy. Ačkoli se kostní metastázy vyskytují u většiny nádorů, tak především nádory prsu a prostaty dále pak i karcinomy plic, štítné žlázy a ledvin se vyznačují vysokou afinitou k metastazování do kostí (29, 40, 48, 49). Ačkoli jsou kostní metastázy podobné biologické povahy, metastázy u karcinomu prsu na rozdíl např. od karcinomu plic výrazně nezhoršují prognózu onemocnění. Zatímco u karcinomu plic znamenají

kostní metastázy, nehledě na histologickou povahu nádoru,

výrazné zhoršení prognózy a většina pacientů umírá do několika měsíců, naproti tomu u samostatných mammárních kostních metastáz nedochází ke zhoršení doby přežití, medián přežití je 24 měsíců a 20 % pacientek přežívá více než 5 let, pokud jsou však přítomny i orgánové metastázy prognóza se zhoršuje. Průměrné přežití při objevení kostních metastáz je u pacientů s karcinomem prostaty 24 měsíců, čípku 18 měsíců, střeva 13 měsíců, plic 10 měsíců a melanomu 3 měsíce. U karcinomů prsů je průměrné přežití 34 měsíců (1 měsíc – 90 měsíců) po objevení první kostní metastázy (29).

29

Metastázy do skeletu jsou po plicích a játrech třetí nejčastější místo metastatického rozsevu. Postihují místa s výraznou vaskularizací a zvláště červenou kostní dřeň. Metastázy do páteře tvoří 85 % kostních metastáz. Galasko (48, 49) popsal distribuci kostních metastáz v závislosti na lokalizaci primárního tumoru. Faktorem ovlivňujícím lokalizaci je cévní spojení. Venózní krev z karcinomu prsu odtéká do vena cava, ale i do paravertebrálního venózního plexu objeveného Batsonem před 50 lety. Tyto pleteně s pomalým tokem krve, nízkým venózním tlakem a vysokým objemem komunikují s interkostálními vénami, a tak se mohou nádorové buňky šířit po celé páteři a mohou se uchytit v bohatě vaskularizovaných částech obratlů (48, 49, 109). Dalšími faktory jsou vlastnosti nádorových buněk, jejich aktivita tvořit metastázy a afinita k určité tkáni. Primární tumor obsahuje heterogenní populaci nádorových fenotypicky nestabilních buněk, které mají různou invazivitu a různý metastatický potenciál. Jejich variabilita s sebou nese i změnu metastatického potenciálu (např. exprese HER-2/neu onkogenu) (22, 27). Možnost tvořit metastázy vyžaduje uvolnění buněk z primárního nádoru a jejich vstup do cévního řečiště, zde pak musí překonat imunitní ochranu organizmu. Dalším krokem je adheze k okolním buňkám a matrix. To se děle pomocí adhesivních molekul jako laminin a Ecadherin, jejichž exprese určuje schopnost tvorby metastáz. Dále pak dojde k rozpuštění bazální

membrány

sinusoidů

proteolytickými

enzymy

(kolagenáza

IV.

typu,

metaloproteinázy) a nádorové buňky migrují ke kostnímu povrchu. Zde se uplatňuje vliv chemotaxe zvláště pak kolagen I. typu, osteocalcin dále pak i transforming growth factor TGF-beta a platelet-derived growth faktor, které jsou v kostní tkáni přítomny ve zvýšeném množství. Pak dochází ke kostní destrukci, ačkoli ta může být způsobena přímo aktivitou nádorových buněk, v hlavní míře se děje aktivací osteoklastů. Proto léky, které inhibují jejich aktivitu výrazně zpomalují osteolýzu. Za aktivaci osteoklastů je zodpovědný parathyroid hormon - related peptid, který je produkován nádorovými buňkami. Dalšími látkami aktivující osteklasty jsou i Interleukin-6, Tumor necrosis factor, TGF-alfa. Kost představuje velmi dobré mikroprostředí pro tvorbu metastáz, protože je zde obsaženo velké množství růstových faktorů (TGF beta, insulin like growth factor I a II, platelet-derived growth factor, a další), které mohou být aktivovány pokračující osteolýzou, a dále pak zpětně aktivovat samotnou metastázu (28, 29, 142).

30

7.2. Léčba kostních metastáz Léčba kostních metastáz může být jak celková (chemoterapie, hormonální), tak lokální (chirurgická, radiační). Z některých studií vyplývá, že léčba kostních metastáz je méně úspěšná než léčba ostatních metastáz, to však může být způsobeno i omezenými možnostmi vyšetření u kostních metastáz (58, 59). Základním posunem v konzervativní léčbě kostních metastáz bylo objevení bisfosfonátů v roce 1968. Bisfosfonáty jsou analogy pyrofosfátu resistentní k endogenním fosfatázám. Inhibují aktivitu osteoklastů a snižují rozpustnost hydroxyapatitových krystalů při minimálním ovlivnění osteoblastů a výrazně snižují hyperkalcemii, vylučování vápníku a hydroxyprolinu močí (17, 93, 102). Léčba bisfosfonáty signifikantně snižuje incidenci kostních metastáz, přičemž nežádoucí účinky jsou minimální. Radioterapie kostních metastáz je především z důvodu bolesti, prevence patologických zlomenin a při útlaku nervových struktur u metastáz páteře. Používá se jak radioaktivních látek (Strontium chloride 89, Samarium 153 ethylenediamenetetramethylenephosphonate) tak ozáření externím zářičem (70). 8. Metastázy do páteře 8.1. Anatomické poznámky Pohybový aparát, skelet a svaly, jsou tvořeny ze středního zárodečného listu mezodermu, který se dalším vývojem mění na mezenchym. Jeho dalším vývojem v oblasti páteře vzniká nejprve chorda dorsalis, dorsálně od ní se pak zbylý ektoderm mění na medulární rouru jež dává vznik nervovým strukturám páteře.. Po jejich stranách se vyvíjí myotom, základ spinálního svalstva. Další diferenciací pak vznikají 3 páry chrupavčitých jader, z nichž jeden pár je základem obratlového těla, druhý oblouku a z třetího vznikají žebra. Dalším vývojem vzniká chrupavčitý základ obratle a přeměnou chorda dorsalis vzniká nucleus pulposus. Počátkem 8. týdne intrauterinního vývoje vznikají primární osifikační jádra. Z jednoho vzniká obratlové tělo a z dalších dvou obratlové oblouky. Tento vývoj z rozdílných zárodečných listů u nervových struktur (ektoderm) a skeletu (mesoderm) vysvětluje, že ve většině případů extradurální nádory neprorůstají do dura mater a lze je při operaci separovat. Tvar jednotlivých obratlů se liší podle oblasti páteře, ale všechny mají shodnou základní stavbu: obratlové tělo a obratlový oblouk, který obkružuje a ochraňuje míchu. Oblouk je

31

tvořen pedikly a laminou na každé straně. Lamina nese transverzální a kloubní výběžky. Pedikly dvou sousedních obratlů společně ohraničují foramen intervertebrale, kterými prochází příslušné spinální nervy. Meziobratlové ploténky spojují těla sousedících obratlů. Skládají se z vazivové chrupavky, vazivových lamel a rosolovitého jádra. Ploténky přiléhají k tenké vrstvě hyalinní chrupavky, která pokrývá horní a dolní část každého obratlového těla. Mícha končí v bederní oblasti u dospělého člověka nejčastěji na hranici L1 – L2 asi ve 4 % v oblasti meziobratlové ploténky mezi L1 a L3. Rozdíl v délce míchy a páteřního kanálu má původ v odlišné rychlosti tvorby kostní a nervové tkáně. Ve třetím měsíci intrauterinního života mícha vyplňuje celou délku páteřního kanálu. Později ale páteř roste mnohem rychleji a mícha novorozence obvykle končí u dolní hranice třetího lumbálního obratle. Kraniálně přechází mícha do prodloužené míchy (medulla oblongata), distálně končí v conus medullaris, na které navazuje filum terminale. Nervová vlákna caudae equinae dosahují až do os sacrum a inervují tkáně distálně od segmentu L1. Rozdílný růst má za následek, že lumbální a sakrální kořeny se prodlužují pro dosažení příslušných meziobratlových prostorů a tvoří cauda equina. Naopak horní hrudní kořeny probíhají horizontálně. Mícha se rozšiřuje zvláště v místech krční (C5 - T1) a hrudní (T11 - L1) intumescence. V této oblasti již malý útlak může způsobit těžké nervové postižení. Cévní zásobení míchy je především cestou a. spinalis anterior a aa. spinales posteriores, vedle uvedených tepen zásobují míchu spinální větve vertebrálních, cervikálních, zadních mezižeberních, bederních a laterálních sakrálních tepen. Jejich účast na zásobení míchy je nicméně malá, vyjímku tvoří z chirurgického hlediska důležitá Adamkieviczova artérie vstupující do míchy mezi T8 a Ll, jejíž poškození může vyvolat neurologické příznaky. Venózní drenáž je přes plexus venosus anterior et posterior. Venózní pleteně probíhají podél nervových kořenů v segmentálních cévních svazcích (vertebrální vény krku, v. azygos v hrudníku, lumbální vény v břiše a laterální sakrální pánevní vény v oblasti sacra) (12, 30, 57, 60, 101, 149). 8.2. Stabilita páteře Osteolytické nádory kost destruují a tím snižují stabilitu předního sloupce a prvním příznakem tak může být změna neurologického nálezu nebo patologická zlomenina, která se projeví značnou bolestivostí, jež na rozdíl od zlomeniny úrazové nepolevuje při uložení do horizontální polohy. U osteoplastických nádorů nemusí být stabilita páteře postižena (2, 5).

32

Stabilitu páteře klasifikuje Kostuik, cit. Frymoer

na axiálních CT řezech (38). Obratel

rozdělil na přední a zadní segment, přičemž hranici tvoří zadní kortikális obratlového těla, další přímka prochází středem obratle v sagitální rovině a dělí jej na pravou a levou polovinu a poslední přímka prochází ve frontální rovině středem obratlového těla. Celkem tedy vznikne 6 zón a počet poškozených pak určí míru stability. Destrukce maximálně 2 zón určují pravděpodobnou stabilitu, destrukce 3 a 4 zón nestabilitu a destrukce 5 a 6 zón extrémní nestabilitu. Navíc je považována za nestabilitu kyfotizace více než 20 stupňů (39, 83). 8.3. Neurologický nález Neurologický nález při nádorovém postižení páteře výrazně ovlivňuje rozhodování o operační či konzervativní léčbě.

Při normálním neurologickém nálezu, lze provést komplexní

vyšetření, naplánovat optimální výkon a pacienta připravit na operaci. Pokud dojde k rozvoji neurologického postižení, pak

další postup závisí na rychlosti nástupu a stupni tohoto

postižení. K rychlém nástupu neurologického postižení dochází buď při vzniku patologické fraktury oslabeného obratle nebo tlakem rychle rostoucího nádoru na míchu nebo častěji útlakem cévního zásobení. Zvláště jsou ohroženy oblasti, kde peridurální prostor v páteřním kanále je minimální tedy v oblasti intumescence a na vrcholu hrudní kyfózy. V těchto případech je indikováno urgentní operační léčení, které může vést k úpravě ad integrum. U odložených operací již ve většině případů nedojde ke zlepšení neurologického nálezu či kompletní úpravě. Tlakem pomalu rostoucího nádoru na míchu dochází k pomalému a postupnému oslabování motoriky a senze. Dojde k vyčerpání kompenzačních mechanizmů jak nervové tkáně, tak cévního zásobení a rozvoji ireverzibilních změn míchy a míšních kořenů. U těchto pacientů lze provést nejnutnější rychlé došetření a pacienta na operaci připravit. Úplný návrat plné motoriky a senze bývá dlouhodobý, často nedojde ke zlepšení a vzhledem k vyčerpání kompenzačních mechanizmů míchy a cévního zásobení může dojít tlakem pooperačního hematomu i ke zhoršení neurologického nálezu (4, 6, 10, 19, 24, 31, 54). Stupeň postižení hodnotíme podle Frankelovy klasifikace původně určené pro traumatická poranění páteře (9). A - úplné poškození motoriky a senzitivní inervace B - úplné poškození motoriky, senzitivita částečně zachována C - částečné zachování motoriky, funkčně však nevyužitelné, částečné poškození senzitivity

33

D - částečné, funkčně využitelné zachování motoriky, částečně nebo plně zachovaná senzitivita E - normální motorická i senzitivní funkce Při postižení Frankel A tedy kompletní plegii léčbu zahajujeme nejprve intenzivní antiedematózní léčbou (Depomedrol, Manitol), pokud dojde ke zlepšení je indikován urgentní operační výkon, v případě že neurologický stav zůstává nezměněn urgentní operace s dekompresí nervových struktur již není indikována a případná operace slouží pouze ke stabilizaci páteře. 8.4. Diagnostika Nádory páteře mohou dlouhou dobu probíhat skrytě bez závažnějších příznaků zvláště v bederní páteři, kde prostor v páteřním kanálu je poměrně široký a mícha či míšní kořeny mají kam ustoupit. Bolesti v oblasti páteře bývají dlouhou dobu léčeny analgetiky nebo rehabilitací bez radiologického došetření, zvláště tam, kde chybí onkologická anamnéza. Příznakem, který odhalí nádorový proces tak může být až nástup neurologického postižení. Pacienti s onkologickým onemocněním jsou ve většině případů dispenzarizování a k záchytu metastáz dochází při pravidelných prohlídkách (107). Rtg snímek je ve většině případů prvním vyšetřením, při kterém je osteolýza zachycena, předozadní a boční snímek postiženého úseku páteře jsou nezbytnou součástí předoperačního vyšetření. CT vyšetření pomáhá v diferenciální diagnostice osteolýzy, stejně jako k plánování typu operačního výkonu. Vhodné je také CT vyšetření plic k vyloučení metastatického rozsevu. MRI doplňuje CT vyšetření o posouzení měkotkáňové složky tumoru. Jeho vztah k míše, míšním kořenům a prevertebrálním strukturám. Zachycením velkého rozsahu páteře umožní vyšetřit možný rozsev nádorového postižení i do dalších obratlů (32). PET slouží k celotělovému vyhledávání metastáz při stanovení prognózy a při indikaci radikality výkonu nebo při pátrání po origu onemocnění. Scinti skeletu je nezbytnou součástí předoperačního vyšetření, slouží k vyhledání případných dalších kostních metastáz. Ultrazvuk dutiny břišní se zaměřením na játra k vyloučení případných metastáz do vnitřních orgánů či origa onemocnění.

34

Angiografie s embolizací

je indikována tam, kde očekáváme velké krvácení u dobře

prokrvených tumorů (Grawitz). KPMG slouží k vyšetření pacientů u nichž není možné provést MRI z důvodu kontraindikace a tam, kde není jasná výška postižení působící neurologický deficit.

Obrázek 1. Angiografie u pacientky s metastázou karcinomu prsu do L2 před embolizací a po embolizaci gelasponem

Laboratorní vyšetření (zvl. CRP a FW k vyloučení zánětlivé etiologie osteolytického procesu), onkomarkery při pátrání po origu či zjištění progrese základního onemocnění. Interní, onkologické a neurologické vyšetření při plánování radikality výkonu a dalšího postupu protinádorové terapie. Při zjištění osteolytického procesu páteře je kromě anamnézy zvláště zaměřené na onkologickou osobní případně rodinnou anamnézu nezbytné došetření, zda jde o primární kostní tumor ať maligní či benigní případně o nádoru podobnou afekci, nebo zda se jedná o metastatické postižení. Indikace operace a její radikalita jsou u primárních kostních tumorů odlišné od metastáz zvláště pro vysoké riziko lokální recidivy a implantačních metastáz. V případě, kdy je podezření na primární kostní tumor je nezbytná operační biopsie, tak aby bylo možné po stanovení přesné histologické diagnózy při event. radikální operaci jizvu s možnými metastázami excidovat a zmenšit tak riziko případných implantačních metastáz (69, 82, 84).

35

Obrázek 2. KPMG při lokální recidivě v oblasti instrumentace

8.5. Léčba metastáz páteře Metastatické postižení páteře je ve většině případů lokalizováno do těla obratle, odkud se pak dále šíří do zadních elementů i do páteřního kanálu nebo prorůstá do prevertebrálních struktur. Méně často nádory prorůstají do páteře z ventrálně uložených orgánů. Postižením obratlového těla dochází k nestabilitě páteře a může tak dojít k útlaku nervových struktur. Rozvoj neurologického nálezu může progredovat velmi rychle (akutní ischemie či nestabilita) nebo postupně po vyčerpání všech kompenzačních mechanismů. Postupná progrese dává určitý čas na došetření pacienta a zvážení typu operace, naopak rychlý nástup neurologických příznaků nás nutí k urgentnímu výkonu i za cenu pouze paliativního přístupu. Pokud dojde k rozvoji plegie (Frankel A) nereagující na antiedematózní léčbu, operační dekomprese již tento nález ve většině případů nezlepší. Časový faktor je proto pro zachování nervových funkcí rozhodující (57, 99, 100, 144, 145). Konzervativní léčba je indikována u terminálních stadií základního onemocnění nebo při mnohočetném postižení páteře, kdy operace v jednom nebo několika přilehlých segmentech páteře nevyřeší celkový stav. Při konzervativní léčbě se snažíme předejít vzniku kolapsu páteře s neurologickým postižením pomocí zevní podpory (Adamsův límec, Philadelphia

36

límec, Jewetova ortéza , bederní pás s výztuhou). Při velkých bolestech je pak indikována analgetická radioterapie. 8.5.1. Klasifikace Při indikaci operační léčby metastatického postižení páteře je nezbytné přihlížet k celkovému klinického stavu pacienta, pro jehož hodnocení je možno použít KPS (Karnofsky Index of Performance Status) event. klasifikace Z.E.W. (Zubrod, ECOG, WHO) nebo O.S.C.B. (Carlo Borromeo Hospital). Na Ortopedické klinice FN Brno je zavedeno sledování KPS, které určuje na kolik procent omezuje základní onemocnění běžné aktivity pacientů. Ostatní klasifikace pro jejich menší přehlednost (rozdělení stupně postižení do 5 skupin) nepoužíváme. Radikální onkologická a onkochirurgická léčba je indikována v případě kdy KPS je větší než 60 % – 70 % (76). Karnofsky index (76) A: Normální aktivita, není vyžadována žádná zvláštní péče 100 % normální nález, žádné příznaky onemocnění 90 % běžná aktivita je bez omezení, minimální příznaky základního

onemocnění

80 % schopen běžné aktivity s dopomocí B: Neschopnost práce, schopen samostatného života v domácím ošetření 70 % zachovalá sebeobsluha, není schopen aktivní práce a běžné aktivity 60 % nutná občasná pomoc ošetřovatele, ale je schopen většiny základních činností 50 % nutná pomoc ošetřovatele a zdravotnická léčba C: Neschopen domácího ošetřování, nutnost hospitalizace 40 % vyžaduje specializovanou péči 30 % vážný stav, ne však terminální 20 % nutná podpora vitálních funkcí 10 % terminální stav 0 % smrt Při operačním léčení metastatického postižení páteře je však třeba vycházet i z celkové prognózy nádorového postižení vyplývající z origa, počtu, lokalizace a operability metastáz –

37

klasifikace Tokuhashi (137), Tomita (139). Na Ortopedické klinice FN Brno je zavedena klasifikace podle Tomity, která je jednodušši, hodnotí pouze grading a počet kostních a resekovatelnost viscerálních metastáz. Přitom dlouhodobé výsledky obou klasifikací jsou srovnatelné. Naopak se vyskytují požadavky na změny v Tokuhashiho klasifikaci zvláště v gradingu jednotlivých tumorů (44). Tomitova klasifikace 2000 (139) I. Grading: 1. nízký (prso, prostata, štít. žláza)

1 bod

2. střední (ledviny, děloha)

2 body

3. vysoký (plíce, střevo, žaludek, játra, neznámé)

4 body

II. Meta do orgánů: 1. žádné

0 bodů

2. resekovatelné 2 body 3. neléčitelné

4 body

III. Meta do kostí: 1. solitární

1 bod

2. mnohočetné 2 body Indikační kritéria léčby: 2 - 3 body – skupina pacientů, u nichž je předpoklad dlouhodobého přežití. Je indikována onkologicky radikální operace s kompletním odstraněním nádorové tkáně při minimálně možném zhmoždění a případné disseminaci tumoru - široká nebo marginální resekce (en block). 4 – 5 bodů - skupina pacientů, u nichž je předpoklad dlouhodobého přežití, je indikována operace s vysokým stupněm onkologické radikality - marginální nebo intralézionální resekce 6 – 7 bodů - skupina pacientů, kde prognóza dlouhodobého přežití je nejistá event. jde o vícečetné postižení. Pro zachování stability a jako prevence neurologického postižení je indikován paliativní výkon

38

8 – 10 bodů – skupina pacientů se špatnou prognózou základního onemocnění, s mnohočetnými metastázami, operační výkon by pro pacienta již nebyl přínosem a proto operační léčba již není indikována. Tokuhashiho klasifikace 1990 (137) A: Celkový stav špatný (KPS 10 – 40 %) 0 bodů střední (KPS 50 – 70 %) 1 bod dobrý (KPS 80 – 100 %) 2 body B: Počet extraspinálních kostních metastáz více než 3

0 bodů

2 metastázy

1 bod

1 metastáza

2 body

C: Počet postižených obratlů více než 3

0 bodů

2 obratle

1 bod

1 obratel

2 body

D: Metastázy do parenchymatózních orgánů neresekovatelné 0 bodů resekovatelné

1 bod

žádné

2 body

E: Origo plíce, žaludek

0 bodů

ledviny, játra děloha, ostatní 1 bod prso, prostata, štítná žláza

2 body

F: Neurologický nález plegie 0 bodů paréza 1 bod žádná 2 body

39

8.5.2. Typ operace Z hlediska anatomické lokalizace postižení a možností operativy je možné páteř rozdělit na několik etáží. Krční páteř zaujímá vzhledem k anatomickým podmínkám zvláštní postavení. Můžeme ji rozdělit do dvou oblastí: Horní krční páteř zahrnující spojení occiput - C1 - C2 představuje z anatomického hlediska vyjímečnou oblast. Při nestabilitě či expansi v tomto prostoru hrozí postižení mozkového kmene s alterací základních životních funkcí. Při postižení dolní krční páteře hrozí kvadruparéza až kvadruplegie, přičemž stupeň postižení je závislý na výšce nádorové afekce. Krční páteř je vzhledem ke své pohyblivosti zvláště zranitelná, stejně i neurologické postižení může pacienta těžce poškodit, a proto je operace indikována vždy s vyjímkou pacientů v terminálním stadiu základního onemocnění. I zde je však nutno zvážit absolutnost kontraindikace při nastupujícím neurologickém nálezu. Zároveň však vzhledem k anatomickým poměrům, zvláště pak k průběhu aa. vertebrales procházející skrze příčné výběžky obratlů je radikální či extralézionální výkon prakticky nemožný a operační léčba se omezuje pouze na přední dekompresi se stabilizací případně doplněnou i zadní dekompresí a event. stabilizací. V oblasti C0 - C2 je možná přední dekomprese s náhradou těla transorálně či při postižení C2 z horního krčního přístupu. Prakticky vždy tento výkon doplňujeme zadní occipitocervikální stabilizací s instrumentací. Při postižení dolní krční páteře je ve většině případů dostačující přední výkon, tj. somatektomie s náhradou těla, přední fixací dlahou a šrouby, pouze u postižení více obratlů můžeme doplnit i zadní stabilizaci. K pooperační stabilizaci dostačuje ve většině případů molitanový límec (7). Thorakolumbální páteř je z hlediska rizika neurologického postižení nejvíce ohrožena v oblasti hrudní páteře, kde je mícha v poměrně těsném kanále. Při expanzi do kanálu či při kyfotizaci způsobené metastatickým procesem nastupuje neurologie obvykle velmi rychle a možnosti reparace jsou velmi omezené. Mimo tuto oblast, zvláště pak v bederní páteři, může expanzivní proces dlouho probíhat bezpříznakově. V oblasti thorakolumbální páteře je možno využít všech výkonů od paliativních až po radikální extralézionální operace. Nejjednodušším výkonem je prostá zadní dekomprese. Tuto operaci indikujeme pouze u pacientů ve špatném interním stavu a při postižení mimo vrchol kyfózy, v ostatních případech doplňujeme zadní stabilizaci. Pokud je výrazný útlak nádorovými hmotami vycházejícími z těla obratle nebo je přední přístup kontraindikován

40

Obrázek č. 3 Mnohočetné postižení krční páteře, somatektomie C4 - C6, náhrada kostními štěp, stabilizace dlahou Codman,

ze

zadního

přístupu

stabilizace

Ransfordovou kličkoul.

připojujeme z posterolaterálního přístupu i přední dekompresi s náhradou těla armovaným cementem či jiným instrumentariem na podporu předního sloupce. Tato operace je na rozhraní paliativních a radikálních zákroků. Radikální operaci provádíme ve většině případů z kombinovaného předního a zadního přístupu, a to buď simultánně nebo postupně v jedné anestézii nebo odloženě ve dvou dobách. Stále však jde i marginální intralézionální výkony. Nejradikálnějším typem spondylektomie je resekce obratle ve dvou částech ze zadního přístupu. Tato operace je však velmi náročná a je vyhrazena pouze pro pacienty se 2 - 3 body dle Tomity. Pooperační fixace je ve většině případů v Jewettově ortéze nebo bederním páse. Postižení os sacrum je poměrně řídké, neurologické postižení bývá minimální. Ve většině případů je dostatečná prostá zadní dekomprese, či dekomprese zadní a přední ze zadního přístupu. U recidivujících tumorů lze provést kompletní extrakci sacra s náhradou nebo bez náhrady (18, 98, 99, 100, 144, 145). 8.5.3. Operační postupy 8.5.3.1. Přední přístupy Transorální přístup na C1 - C2 Pacient leží v supinační poloze, hlava je fixována (Bartonova svorka, Crutchfieldova svorka, halo). Do dutiny ústní zavedeme speciální rozvěrač s lopatkami, který rozevírá čelisti, proximálně oddaluje měkké patro a kaudálně odtlačuje kořen jazyka. Řez vedeme podélně ve

41

střední čáře o délce asi 4 cm. Pod sliznicí je řídké vazivo s venózními pleteněmi. Po rozpreparování m. longus coli se dostáváme na přední stranu C1 a 2 (34). Přístup C3 - C7 Pacient je v supinační poloze s mírně zakloněnou fixovanou hlavou. Je vhodné fixovat stažená ramena zvláště při operaci v kaudální části krční páteře. Kožní řez je příčný laterálně od střední čáry vpravo ve výši postižení, podélný přístup volíme při nutnosti ošetřit více segmentů. Kožní řez vedeme podél předního okraje m. sternocleidomastoideus. Po kožní incisi následuje separace podkožního vaziva a přetnutí m. platysma. Po identifikaci m. sternocleidomastoideus následuje jeho separace od infrahyoidních svalů a tupě pronikáme až do prevertebrálního prostoru. A. carotis přitom zůstává na zevní straně, hrtan se štítnou žlázou a jícen odtahujeme mediálně. Následuje protnutí prevertebrální fascie a mezi mm. longi coli ve střední čáře pronikáme k páteři. Podle toho v jaké výši operujeme je nutný podvaz vasa thyroidea sup., med., inf. nebo m. omohyoideus. Rizikem přístupu kromě poranění jmenovaných struktur je poranění n. laryngeus recurens (37, 61). Thorakotomie T3 - L1 Pacient leží na boku při přístupu k T2 - T6 na levém, od úrovně T6 na pravém. Kožní řez vedeme v podélné ose žebra, které leží o dvě etáže kraniálněji od postiženého obratle. Žebro uvolníme subperiostálně a subplurálně a extrahujeme. Po proniknutí do hrudníku nasazujeme rozvěrač, preparujeme interkostální cévy a podvazujeme je. Poté subperiostálně preparujeme prevertebrální tkáně

a odtahujeme je mediálně. Riziky přístupu jsou poranění cévních

struktur, ductus thoracicus nebo plíce. Thorakofrenolumbotomie T8 - L4 Pacient je v poloze na pravém boku. Kožní řez vedeme v průběhu X. žebra vlevo od zadní axilární čáry dopředu a kaudálně. Protínáme břišní svaly a m. latissimus dorsi, následuje kostotomie. V hrudníku preparujeme segmentální cévy a podvazujeme je. Pod úrovní bránice tupě preparujeme peritoneální vak od vnitřní plochy břišní stěny. Bránici postupně odtínáme od úponu na břišní stěnu. Je vhodné označit si místo, kde úpon bránice kříží linii řezu, což usnadní orientaci při šití bránice. Riziky přístupu jsou poranění plíce, ductus thoracicus nebo perforace peritoneálního vaku . Lumbotomie L2 - L5

42

Pacient leží na pravém boku, kožní řez vedeme v průběhu 12. žebra od zadní axilární čáry šikmo dopředu, následuje ostré protnutí břišních svalů a m. latissimus dorsi. Dále tupě odpreparováváme peritoneální vak od vnitřní plochy břišní stěny a spodní plochy bránice. Podvazujeme segmentální cévy a odpreparujeme m. psoas z mediální strany a odtahujeme jej laterálně. Riziky tohoto přístupu jsou poranění močovodu, nervových a cévních struktur, a to především žilního systému v. cava inferior. Po odhalení ventrální části páteře, ať krční nebo thorakolumbální, postupně izolujeme postižený obratel od okolních struktur zvláště pak velkých cév. Dále následuje diskektomie proximálně a kaudálně od postižené části páteře. Intervertebrální disk je považován, vzhledem k minimálnímu cévnímu zásobení, za určitou hranici bránící šíření nádorových buněk. Po uvolnění těla obratle po malých kusech postupně obratlové tělo exstirpujeme a uvolníme durální vak. Takto postupujeme u intralézionálních výkonů zvláště v oblasti krční páteře, kde prostorové poměry nedovolují exstirpovat tělo v jednom kuse. Druhou možností je exstirpace přední části obratlového těla společně s tumorem v jednom kuse. Zadní část obratlového těla pak opět odstraníme postupně až po pedikly. Tato operace je náročnější a za extralézionální ji lze považovat pouze u malých metastáz postihující přední část obratlového těla. Vzniklý defekt je možno nahradit buď kostním štěpem (autoštěp z pánve nebo fibuly, alloštěp), armovaným cementem nebo instrumentací (Synex, Harms) (56). Pro zvýšení stability nebo tam, kde již nebude indikován zadní výkon, je možné doplnit z předního přístupu i stabilizaci (Caspar, Codman, USS, VDS, Kaneda, Miami). Tuto stabilizaci vždy indikujeme při operaci na krční páteři (33, 89, 97). Obrázek č. 4 Pacientka s náhradou

po

somatektomii

Harmsovým

T7

-

T9

implantátem

se

stabilizací instrumentariem Miami z předního i zadního přístupu.

43

8.5.3.2. Zadní přístupy Krční páteř C0 - C7 Pacient leží v pronační poloze, tah za hlavu je zajištěn svorkou stejně jako při předním přístupu. Kožní řez vedeme ve střední rovině, jeho výši a délku určuje rozsah operace. Postupujeme přísně ve střední rovině ke spinózním výběžkům. Dále postupujeme podél těchto výběžků a interspinózního vazu do hloubky. Thorakolumbální páteř T1 - S3 Pacient leží v pronační poloze. Kožní řez je veden ve střední rovině ve výši postiženého obratle. Délka je určena typem operačního výkonu. Po protětí fascie postupujeme ke spinózním výběžkům a podél nich do hloubky, svaly odtahujeme laterálně a snažíme se o jejich minimální zhmoždění. Rizika zadních přístupů nejsou veliká. Zadní dekomprese se stabilizací Po verifikaci postiženého obratle postupně provádíme kompletní laminektomii. Pokud se tumorózní masy šíří kraniálně nebo kaudálně z postiženého obratle je vhodné laminektomii rozšířit, aby při pooperačním edému nedošlo k uskřinutí míchy nebo míšních kořenů kraniálně nebo kaudálně. Prostá zadní dekomprese je kontraindikována na vrcholu kyfózy, kde by při další kyfotizaci došlo k napnutí míchy s následným neurologickým postižením. V současnosti téměř vždy laminektomii doplňujeme zadní stabilizací. V krční páteři a často i hrudní páteři používáme fixaci pomocí sublaminárně zavedených kliček přitažených k vnitřní dlaze (Hartshill).

V thorakolumbální

páteři

je

s výhodou

možno

použít

fixaci

pomocí

transpedikulárně zavedených šroubů (USS, SSE, Legacy, Miami, Omega, Kluger, TSRH, Socon). Poslední dobou je možná transpedikulární fixace i na krční páteři (Axon) (74). Posterolaterální dekomprese se stabilizací V naprosté většině metastatických postižení je postiženo obratlové tělo. Při progresi onemocnění nebo při pozdním záchytu tumorózní masy prorůstají do páteřního kanálu a odtlačují míchu dorzálně nebo dorzolaterálně. Při posterolaterálním výkonu odstraňujeme obratlové tělo postupně z prostoru mezi dvěma kořeny vystupujícími z páteře. Jedná se o intralézionální výkon. Vzniklý defekt v těle obratle pak vyplňujeme stejně jako u předních přístupů kostním štěpem, armovaným cementem nebo košíkem. Vždy je nezbytné doplnit tento výkon zadní stabilizací. Zadní spondylektomie „en blok“

44

Jde o radikální operaci, při které odstraňujeme obratel ve dvou kusech, nejprve jsou ze zadního přístupu postupně odhaleny všechny dorsální elementy včetně transverzálních výběžků. Po přerušení pediklu odstraňujeme celou dorzální část obratle v jednom kuse. Pak postupně uvolňujeme obratlové tělo. Gigliho pilkou jsou přerušeny kraniální a kaudální disky a obratlové tělo je laterálně kolem míchy extrahováno opět v jednom kuse. Operaci doplňujeme náhradou obratlového těla zadní stabilizací. Jedná se o velmi složitý a dlouhotrvající výkon (20, 52, 77, 82, 84, 87, 133, 138, 140, 141, 147). Obrázek č. 5 Peroperační snímky při spondylekomii L2 „en block“

8.5.4. Pooperační péče Po operaci je doléčení v zevní fixaci podle místa a typu operace (molitanový límec, límec Philadelphie, Jewetova ortesa, bederní pás, atd.) minimálně po dobu tří měsíců po operaci a dále dle klinického a rentgenologického nálezu. Důležitá je další pooperační spolupráce s ošetřujícím

onkolgem

k zajištění

následné

onkologické

léčby

(chemotherapie,

radiotherapie). Pacienty je nutné dispenzarizovat a pravidelně sledovat klinicky i rentegonologicky vzhledem k nebezpečí lokální recidivy s možným kolapsem instrumentaria a následným neurologickým postižením.

45

C.

Klinická studie

1. Úvod Jde o retrospektivní studii pacientek operovaných pro metastázu karcinou prsu do páteře. Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním žen a lze ho zařadit mezi tzv. civilizační choroby. V České Republice je incidence tohoto onemocnění srovnatelná s jinými vyspělými zeměmi, ovšem mortalita byla do nedávné doby značně vyšší. Téměř 100 % pacientek s pokročilým karcinomem prsu má metastázy do skeletu. Vyskytují se převážně v místech s trabekulární kostí tj. v pánvi (55 %), bederní páteři (54 %), hrudní páteři (45 %), žebrech (43 %), dlouhých kostech (39 %), lebce (29 %) a krční páteři (22 %). Karcinom prsu tvoří především osteolytické kostní metastázy, což je způsobeno primárně zvýšením osteoklastické aktivity, přičemž osteoblastická aktivita je v různém stupni utlumena. Vyskytují se však i osteoblastické metastázy bez známek resorpce kosti a smíšené metastázy, kde se oba typy vyskytují společně. Ačkoli jsou kostní metastázy všech karcinomů podobné biologické povahy, metastázy u karcinomu prsu na rozdíl např. od karcinomu plic výrazně nezhoršují prognózu onemocnění. U samostatných mammárních kostních metastáz nedochází ke zhoršení doby přežití (40, 47, 48). Postupný rozvoj spondylochirurgie od jednoduchých dekompresí ze zadního přístupu k totální spondylektomii se stabilizací páteře umožnil i jiný pohled na problematiku spinálních metastáz. Dříve se na operaci metastázy do páteře pohlíželo jako na výkon, který pacientovi příliš nepomůže vzhledem k tomu, že nelze dosáhnout plné onkochirurgické radikality. Operace byly indikovány spíše vyjímečně, v podstatě pouze při neurologickém postižení nebo při hrozícím kolapsu páteře. S rozvojem operační techniky a především vývojem nových vnitřních fixátorů došlo ke změně. Dnes je možné provést i totální spondylektomie s kompletní náhradou obratle a páteř stabilizovat tak, že je umožněn plnohodnotný život pacientů bez většího omezení. Zároveň je možné při pokračující onkologické léčbě považovat tyto operace za onkologicky radikální, což je důležité zvláště u solitárních metastáz. Tyto rozsáhlé výkony jsou samozřejmě indikovány v případech, kdy je předpoklad dlouhodobého přežití pacienta. Zároveň zůstává zachována celá škála operací, od jednoduchých až po nejsložitější, tak aby bylo možné umožnit plnohodnotný život maximálnímu počtu pacientů s metastatickým postižením páteře (13, 15, 94, 95, 147).

46

2. Materiál a metody V letech 1984 - 2005 bylo na Ortopedické klinice FN Brno operováno 788 pacientů pro nádorové postižení páteře. Z toho bylo 370 pacientů (47 %) ošetřeno s primárními kostními tumory. Primárně maligních nádorů bylo 191 (24 %) , benigní kostní tumor jsme operovali u 107 pacientů (14 %) a nádoru podobnou afekci u 72 pacientů (9 %). Metastatické postižení páteře bylo ošetřeno celkem u 418 pacientů (53 %). Základní soubor 418 pacientů s operací metastázy do páteře jsme rozdělili na dva soubory soubor 1 a soubor 2. Soubor 1 tvoří 337 pacientů s metastázou solidního nádoru, nejčastěji byly zastoupeny: Grawitzův tumor 58 operovaných pacientů (14 %), karcinom prostaty 26 operací (6 %), plicní karcinom 18 případů (4 %), nádory cervixu 17 pacientek (4 %). Soubor 2 pak tvoří 81 pacientek (19 %) s metastázou karcinomu prsu do páteře. Zpětně jsme pacienty obou souborů zařadili do skupin podle klasifikace Tomita a Tokuhashi a vyhodnotili jsme skóre a správnou indikaci operace i její radikalitu. Sledovali jsme i neurologický nález, jeho změny v časném pooperačním období, případně změny v období rekonvalescence po operaci. Dále jsme sledovali lokální recidivy tumoru s nutností reoperace případně více reoperací. 3. Výsledky 3.1. Základní charakteristika K nárůstu počtu operací nádorového postižení páteře došlo na naší klinice na počátku 90. let minulého století a nyní se roční počet operací v jednotlivých letech prakticky ustálil. Graf č.1. Graf č. 1 Počet operací v jednotlivých letech 30 25 20 15 10 5 0 84

86

88

90

92

94

soubor 1

47

96

98

soubor 2

0

2

4

Základní charakteristika souboru 1 i souboru 2 je v tabulce č. 2. Průměrný věk v době operace byl prakticky shodný 58 let resp. 54 let , stejně tak nebyly rozdíly v poměrném rozložení metastáz v jednotlivých obratlích graf 2 a 3. Četnost postižení hrudní páteře u obou souborů odpovídá počtu obratlů. Naopak počet postižení bederní páteře je výrazně vyšší na rozdíl od počtu postižení krční páteře, než by odpovídalo počtu obratlů v jednotlivých oblastech. Vyšší podíl postižení bederní páteře je statisticky významný (p < 0,01, chí kvadrát = 6,8). Tab. č. 2 Základní charakteristika souborů Soubor 1

Soubor 2

Počet

337

81

průměrný věk při op. páteře

58

54

Karnofsky

66

75

ZEW (OSCB)

2 (2)

1 (1)

meta jako první příznak

151 (45 %)

5 (6 %)

postižení dalších obratlů

148 (44 %)

41 (50 %)

orgánové meta

9 (2,5 %)

3 (3 %)

reoperace

14 (4,1 %)

8 (9,9 %)

2. reoperace

4 (1,2 %)

3 (2,5 %)

3.reoperace

3 (0,9 %)

2 (2,5 %)

Reoperace v jiné lokalizaci

4 (1,2 %)

1 (1,2 %)

Graf č. 2 Rozložení metastáz v jednotlivých obratlích 30 25 20 15 10 5 0 C1

C4

C7

T3 soubor 1

T6

T9

soubor 2

48

T12

L3

S

Graf č. 3 Procentuální rozložení metastáz v jednolivých obratlích 10 8 6 4 2 0 C1 C3 C5 C7 T2

T4

soubor 1

T6

T8 T10 T12 L2

L4

soubor 2

Pacientky ze souboru 2 byly v celkově lepším stavu než pacienti ze souboru l (Karnofsky), přestože tento rozdíl je statisticky nevýznamný (u = 0,6, p > 0,05). Operace pro osteolýzu neznámé etiologie byla u souboru 2 pouze v 6 % případů na rozdíl od 151 pacientů v souboru 1, tento rozdíl je statisticky významný (u = 6,5, p < 0,01). Ze 74 operovaných pacientek sledovaných minimálně 1 rok po operaci se dostavilo ke kontrole 62 žen, 12 pacientek se ke kontrole nedostavilo. V současnosti žije 8 pacientek v průměru 22 měsíců po operaci, z toho dvě 1,5 roku, dvě žijí 2 roky, tři žijí 3 roky a jedna pacientka žije déle než 5 let po operaci. Zemřelo 54 pacientek, v průměru 26,3 měsíců po operaci. Méně než půl roku přežily tři pacientky (z toho jedna zemřela 5. den po operaci po velké peroperační ztrátě krve). Do jednoho roku pak zemřely další 4 ženy, do 2 let 22 žen, do 3 let 12 a do 5 let 6 pacientek. Graf. č. 4. Graf. č. 4 Přežití pacientek po operaci metastázy karcinomu prsu do páteře

3 2 1 měsíců

0 0

3

10

12

14

16

19

22

27

49

29

32

35

48

52

3.2. Neurologický nález Neurologický nález se zhoršil po operaci u 22 pacientů v souboru l resp. tří pacientek v souboru 2, v dalším sledování do 1 roku došlo ke zlepšení v 18 (81 %), resp. 3 (100 %) případech. Také u pacientů , kde neurologický nález zůstával stejný nebo bylo po operaci jen k mírné zlepšení, došlo k postupné úpravě neurologického nálezu, i když určitý deficit přetrvával. Tabulka 3 a 4.

Tab. č. 3 Neurologický nález soubor 1 (Frankel)

předoperační

pooperační

počet

B

A

2

C

B

10

D

C

6

E

B

1

E

D

3 celkem 22 (6 %)

A

A

3

B

B

7

C

C

62

D

D

51

E

E

127 celkem 250 (74 %)

B

C

13

B

D

2

C

D

15

C

E

3

D

E

32 celkem 65 (20 %)

50

Tab. č. 4 Neurologický nález soubor 2 (Frankel) předoperační

pooperační

počet

E

B

1

E

D

2 celkem 3 (4 %)

A

A

1

C

C

9

D

D

5

E

E

52 celkem 67 (82 %)

A

B

1

B

E

1

C

D

5

C

E

2

D

E

2 celkem 11 (14 %)

3.3. Typy operací Prosté přední výkony jsou ve většině případů indikovány pouze při postižení krční páteře. Při mnohočetném postižení krční páteře je pak doplňujeme i zadní stabilizací, protože z předního přístupu lze stabilizovat jen omezený počet segmentů. Po počet těchto výkonů v jednotlivých letech zůstává stacionární. Graf č. 5. Počet prostých zadních dekompresí případně doplněných stabilizací postupně klesá. Tyto výkony jsou nahrazovány operacemi, při kterých je doplněn i výkon na obratlovém těle s přední dekompresí a jeho náhradou. Graf č. 6. Simultánní výkony, kdy zároveň dva týmy operují z předního a zadního přístupu byly indikovány jen v omezeném období a vzhledem k vysoké technické a materiální náročnosti a vyšším celkovým ztrátám stejně jako i počtu komplikací již tyto operace neindikujeme. Graf č. 7. Stejně tak i dvoudobé výkony, kdy byla v jedné anestézii páteř ze zadního přístupu dekomprimována a stabilizována a v druhé anestézii z předního přístupu byla doplněna

51

somatektomie s náhradou obratlového těla. Tyto výkony jsou dnes již pouze při komplikacích v první etapě, které nás donutí operaci přerušit a dokončit ji po stabilizaci pacienta. Graf č. 8. Graf č. 5 Počet operací z předního přístupu 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 84

86

88

90

92

94

soubor 1

96

98

0

2

4

soubor 2

Naopak byly zavedeny dva typy nových výkonů. Prvním je zadní dekomprese se stabilizací doplněná o parciální somatektomii z posterolaterálního přístupu s náhradou obratlového těla buď implantátem (Harms, Synex) nebo armovaným cementem. Tyto operace jsou paliativní a jsou vyhrazeny pro pacienty v horším celkovém stavu, pro které by přední výkon byl rizikový nebo tam, kde je přední výkon kontraindikován díky lokálnímu nálezu. Graf č. 9. Graf č. 6 Počet operací ze zadního přístupu 14 12 10 8 6 4 2 0 84

86

88

90

92

94

soubor 1

96

98

soubor 2

52

0

2

4

Graf č. 7 Počet simultánních operací dvěma týmy

5 4 3 2 1 0 84 86 88 90 92 94 96 98 soubor 1

0

2

4

0

2

4

soubor 2

Graf č. 8 Počet operací ve dvou anesteéziích

5 4 3 2 1 0 84 86 88 90 92 94 96 98 soubor 1

soubor 2

53

Graf č. 9 Počet operací z obou přístupů v jedné anestézii

10 8 6 4 2 0 84 86 88 90 92 94 96 98 soubor 1

0

2

4

0

2

4

soubor 2

Graf č. 10 Počet operací z posterolaterálního přístupu

7 6 5 4 3 2 1 0 84 86 88 90 92 94 96 98 soubor 1

soubor 2

54

Druhým typem operace je radikální resekce obratle „en bloc“. Při této operaci je ze zadního přístupu obratel vyjmut ve dvou částech. Tato operace je jak technicky, tak časově poměrně velmi náročná, proto ji indikujeme tam, kde předpokládáme dlouhodobé přežití pacientů protože onkologická radikalita tohoto výkonu je vysoká. K nárůstu počtu operací z předního a zadního přístupu došlo v polovině 90. let, v současnosti je počet těchto operací shodný. Graf č. 10. 3.4. Radikalita výkonu, lokální recidivy Zpětně jsme u všech pacientů použili Tomitovu klasifikaci a výsledky jsme porovnali s typem operace, který byl skutečně proveden. Tomitovu klasifikaci jsme použili pouze u metastáz do thorakolumbální páteře, protože krční páteř vzhledem k anatomickým podmínkám stojí mimo tuto klasifikaci. V první skupině (Tomita 2 - 3body), kdy měla být indikována radikální resekce obratle, bylo celkem 37 pacientů v souboru 1 resp. 47 pacientek v souboru 2. Radikální operace byly pouze 2 v souboru 1 , a tedy více než 99 % indikací bylo chybných. Tabulka 5.

Tab. č. 5 Skupina dle Tomity 2 - 3 body Soubor 1

Soubor 2

recidiva

Recidiva

radikální op.

2

0

0

0

marginální op

15

2

34

5

paliativní op.

20

0

13

2

celkem

37

2

47

7

Ve druhé skupině (Tomita 4 – 5 bodů), kdy měla být indikována marginální resekce tumoru bylo 107 pacientů v souboru 1 a 11 v souboru 2, správně provedená operace byla v 51 % resp. 64 % případů a naopak 49 % resp. 36 % operací bylo příliš radikálních. Tabulka 6.

55

Tab. č. 6 Skupina dle Tomity 4 – 5 body Soubor 1

Soubor 2

recidiva

recidiva

radikální op.

0

0

0

0

marginální op

55

2

7

paliativní op.

52

10

4

1

celkem

107

12

11

1

Ve třetí skupině (Tomita 6 - 7 bodů), kdy byla indikována paliativní operace bylo v souboru 1 81 pacientů a správná indikace byla v 74 %, ve 26 % byla operace příliš radikální. U souboru 2 byly všechny operace (2 případy) správně indikovány. Tabulka 7.

Tab. č. 7 Skupina dle Tomity 6 – 7 bodů Soubor 1

Soubor 2

recidiva

recidiva

radikální op.

0

0

0

0

marginální op

21

0

0

0

paliativní op.

60

0

2

0

celkem

81

0

2

0

V souboru 1 bylo 6 pacientů ze čtvrté skupiny (Tomita 8 – 10 bodů), kdy měla být indikována konzervativní léčba a přesto byli operováni. Pokud bychom pohled otočili, tak marginální operace jsme správně indikovali v 60 % , resp. 17 % případů a paliativní výkony byly správně určeny u 42 % resp. 10 % pacientů, radikální operace jsme zavedli do operativy až v poslední době. Tabulka č. 8 - 10

56

Tab. č. 8 Marginální operace

Tab. č.9 Paliativní operace

Soubor 1

Soubor 2

Soubor 1

Tomita 2 - 3

15

34

Tomita 2 - 3

22

13

Tomita 4 - 5

55

7

Tomita 4 - 5

52

4

Tomita 6 - 7

21

0

Tomita 6 - 7

60

2

Tomita 8 - 10

1

0

Tomita 8 - 10

7

0

celkem

92

41

celkem

141

19

Tomita

4,56

2,64

Tomita

4,77

3,07

prům. hodnota

Soubor 2

prům. hodnota

Tab. č.10 Operace celkem Soubor 1

Soubor 2

Tomita 2 - 3

37

47

Tomita 4 - 5

107

11

Tomita 6 - 7

81

2

Tomita 8 - 10

8

0

celkem

233

60

Tomita prům. hodnota

4,7

2,76

Lokální recidivy v místě již operovaném se vyskytly v souboru 1 u 4,1 % pacientů, ale v souboru 2 již u 10 % pacientek, přičemž ve 4 resp. 2 případech byla nutná i druhá reoperace a ve 3 resp. 2 případech i třetí reoperace pro lokální recidivu s útlakem nervových struktur a následným rozvojem neurologického nálezu. Rozdíly jsou statisticky významné (u = 2,67, p < 0,01). U souboru 1 v první skupině (Tomita 2 - 3 body) v byla lokální recidiva u metastázy karcinomu štítné žlázy Tomita 2 body s marginální resekcí tumoru z kombinovaného přístupu a metastázy karcinomu děložního čípku s Tomita 3 body opět po marginální resekci z kombinovaného přístupu. U obou pacientů byla provedena prostá zadní dekomprese.

57

Ve druhé skupině (Tomita 4 – 5 bodů) bylo celkem 12 recidiv. Ve 2 případech byla po marginálních výkonech při metastáze karcinomu děložního čípku (Tomita 4 body) a solidního karcinomu (Tomita 5 bodů) po těchto výkonech následovala prostá zadní dekomprese. U 10 pacientů byla recidiva po paliativním zadním výkonu, z toho 2x u Grawitzova tumoru (Tomita 5 bodů), 2x u solidního karcinomu (Tomita 5 bodů), 2x u adenokarcinomu (Tomita 5 bodů),

u karcinomu plic (Tomita 5 bodů), karcinomu sigmoidea (Tomita 5 bodů),

spinocelulárního karcinomu (Tomita 5 bodů) a u karcinomu močového měchýře (Tomita 5 bodů). U souboru 2 byly lokální recidivy v první skupině, kdy byla v 5 případech provedena marginální resekce a ve dvou dokonce pouze paliativní operace. Jedna lokální recidiva byla i ve druhé skupině u pacientky se zadní dekompresí a stabilizací. 3.5. Komplikace Komplikace jsme rozdělili na peroperační, časné pooperační a pozdní pooperační. Nejzávažnější peroperační komplikací v souboru 1 bylo úmrtí při operaci metastázy Grawitzova karcinomu (0,3 %). V 11 (3,3 %) případech byl nutný překlad na ARO, v souboru 2 byl překlad na ARO u 2,5 % pacientek. Nejzávažnější časnou pooperační komplikací byly v souboru 1 celkem 4 úmrtí (1,2 %), dále se objevil hluboký infekt u 7 pacientů (2 %), 4x (1,2 %) jsme zaznamenali embolii, 3x (0,9 %) pneumonii a akutní renální insuficienci. Také v souboru 2 bylo jedno úmrtí (1,2 %) při rozvoji DIK. Ve 3 případech (3,6 %) došlo k rozvoji hlubokého infektu. Tabulka č. 11.

58

Tabulka č. 11 Komplikace Peroperační

Soubor 1

Soubor 2

Aro

11

2

Krvácení

9

2

Exitus letalis

1

0

Fibriliace komor

1

0

Celkem

22 (6,5 %)

4 (4,9 %)

Amentní syndrom

3

1

Pneumonie

3

1

Dehiscence rány

4

0

Renální insuficience

3

0

Dyspnoe

2

0

Embolie

4

0

Infekt

7

3

Exitus letalis KES

2

0

Exitus letalis TEN

1

0

Exitus letalis krvácení

1

1

KES

4

0

Subileus

1

0

Slinná píštěl

0

1

Fluidothorax

0

1

Celkem

35 (10,3 %)

8 (9,8 %)

Dislokace instrumentaria

2 (0,6 %)

1 (1,2 %)

Komplikace celkem

59 (17,5 %)

13 (15,6 %)

Pooperační

Pozdní

59

4. Diskuse Karcinom prsu je v současnosti nejčastějším zhoubným onemocněním žen, tvoří 18 % všech nádorových onemocnění žen

a lze ho zařadit mezi tzv. civilizační choroby. Incidence

karcinomu prsu je asi pětinásobná ve vyspělých západních zemích oproti Dálnému Východu, ovšem studie u přistěhovalců ukazují její vyrovnání během jedné až dvou generací. Z toho vyplývá převaha vlivu zevního prostředí nad genetickými faktory. Byly stanoveny jak rizikové faktory (věk, doba menstruační aktivity, nuliparita, rodinná anamnéza, benigní onemocnění prsu, jiná zhoubná onemocnění, radiace prsu, obezita), tak protektivní faktory (gravidita před 20. rokem věku, kojení) a byly též zavedeny preventivní programy (omezení užívání estrogenů, alkoholu a kouření, samovyšetření, mamografický screening) (l). Téměř 100 % pacientek s pokročilým karcinomem prsu má metastázy do skeletu (17). Vyskytují se převážně v místech s trabekulární kostí tj. v pánvi (55 %), bederní páteři (54 %), hrudní páteři (45 %), žebrech (43 %), dlouhých kostech (39 %), lebce (29 %) a krční páteři (22 %). Karcinom prsu tvoří především osteolytické kostní metastázy, což je způsobeno primárně zvýšením osteoklastické aktivity, přičemž osteoblastická aktivita je v různém stupni utlumena. Vyskytují se však i osteoplastické metastázy bez známek resorpce kosti. Ačkoli se kostní metastázy vyskytují u většiny nádorů, tak především nádory prsu a prostaty dále pak i karcinomy plic, štítné žlázy a ledvin se vyznačují vysokou afinitou k metastazování do kostí (40, 48, 49). Ačkoli jsou kostní metastázy podobné biologické povahy, metastázy u karcinomu prsu narozdíl např. od karcinomu plic výrazně nezhoršují prognózu onemocnění. Zatímco u karcinomu plic znamenají

kostní metastázy, nehledě na histologickou povahu nádoru,

výrazné zhoršení prognózy a většina pacientů umírá do několika měsíců, naproti tomu u samostatných mammárních kostních metastáz nedochází ke zhoršení doby přežití, medián přežití je 24 měsíců a 20 % pacientek přežívá více než 5 let, pokud jsou však přítomny i orgánové metastázy prognóza se zhoršuje. Průměrné přežití při objevení kostních metastáz je u pacientů s karcinomem prostaty 24 měsíců, čípku 18 měsíců, střeva 13 měsíců, plic 10 měsíců a melanomu 3 měsíce. U karcinomů prsu je průměrné přežití 34 měsíců (1 měsíc – 90 měsíců) po objevení první kostní metastázy. Metastázy do páteře tvoří 85 % kostních metastáz. Galasko (48, 49)

popsal distribuci

kostních metastáz v závislosti na lokalizaci primárního tumoru. Faktorem ovlivňujícím lokalizaci je cévní spojení. Venózní krev z karcinomu prsu odtéká do vena cava, ale i do

60

paravertebrálního venózního

plexu objeveného Batsonem před 50 lety. Tyto pleteně

s pomalým tokem krve, nízkým venózním tlakem a vysokým objemem komunikují s interkostálními vénami, a tak se mohou nádorové buňky šířit po celé páteři a mohou se uchytit v bohatě vaskularizovaných částech obratlů (48, 49, 109). Z pohledu onkologa je u primárního tumoru možná léčba chirurgická, radiační a chemoterapie.

Léčba

základní

tumoru

je

chirurgická

(mastekomie,

lumpektomie,

kvadrantektomie, lymfonodektomie), u rozsáhlejších nádorů pak je léčba zahájena neoadjuvantní chemoterapií (1, 148). Lokální výkon kombinovaný s radioterapií prsu má stejný interval přežití při srovnání s mastektomií. Radioterapie je indikována jako obligatorní po konzervativním výkonu celkovou dávkou 50 Gy na lineárním urychlovači 4/6 MV. Léčba trvá 5 - 6 týdnů. K této léčbě se přidává tzv. „boost“ v dávce 10 - 14 Gy na jizvu a lůžko tumoru. Dále je indikována jako adjuvantní radioterapie jizvy (hrudní stěny) po mastektomii u velkého rizika lokální recidivy předoperační radioterapie primárně inoperabilních nádorů, paliativní radioterapie metastáz a kastrace (70, 71, 73). Chemoterapie je v současné době stále více zařazována do léčebných algorytmů, protože karcinom prsu je systémové onemocnění, u kterého jsou většinou v době diagnózy předpokládány mikrometastázy. Disseminovaný karcinom prsu není vyléčitelý, avšak je jedním ze solidních tumorů, který dobře reaguje na chemoterapii. Chemoterapie prodlužuje délku života a zlepšuje jeho kvalitu. Používá se celá řada preparátů podle protokolu vypracovaných pro jednotlivé typy onemocnění (Cyklofosfamid, Metotrexat, 5-fluorouracil, Adriablastin). Součástí

je i

hormonální léčba jak adjuvantní tak paliativní. U viscerálních a zvláště u kostních metastáz je již léčba onkologa poměrně omezená (bisfosfonáty) (17, 93, 102). Při užití těchto preparátů docházi k redukci hyperkalcemie u 46 % pacientek, poklesu rizika zlomenin o 32 % a o 20 % klesá použití radioterapie. Tyto léky dokáží kostní metastázy stabilizovat a zamezit rychlému poklesu pevnosti kosti, nezabrání však ani patologickým frakturám skeletu ani případné neurologické poruše s trvalými následky. Dlouhou dobu patřily operace nádorového postižení páteře mezi jakousi nadstandardní péči. Bylo to dáno i tím, že z pohledu onkologa nebo onkochirurga operace na páteři představovaly čistě paliativní výkon, jehož přínos v celkové léčbě nádoru byl minimálně diskutabilní. I v současné době se mnohdy pacienti dostávají na naši kliniku až v době, kdy neurologický nález, celkový stav nebo mnohočetné postižení nedovolí radikální kurativní zákrok (98, 99, 100).

61

V retrospektivní části studie byly porovnány soubory pacientek operovaných pro metastázu karcinomu prsu s pacienty operovanými pro metastázu jiného solidního nádoru. Z celkového souboru nádorového postižení páteře (418 pacientů) jsme vybrali soubor 2 pacientek s metastázou karcinomu prsu (81 žen), protože vzhledem k povaze primárního nádoru kostní metastázy významně nezhoršují prognózu onemocnění, a tak radikální odstranění solitární metastázy může při současné onkologické léčbě vést k dlouhodobému přežití.

Metastázy

karcinomu

prsu

tvoří

největší

skupinu

operovaných

pacientů

s metastatickým postižením v našem souboru (48, 49, 109). Výrazně vyšší četnost metastáz v lumbální páteři než by odpovídalo poměrnému zastoupení si vysvětlujeme jednak většími rozměry obratlových těl v bederní páteři, než obratlových těl krční páteře, a tím je i více zastoupena červená kostní dřeň, kde dochází k implantaci metastáz. Druhou možnou příčinou je i přítomnost venózních pletení, kde při retrográdním proudění může dojít k implantaci metastatických buněk (12, 41). Výrazný rozdíl v obou souborech je při stanovení operační diagnózy. Osteolýza nejasné etiologie je v souboru 2 pouze u pacientek operovaných před rokem 1993. V současnosti screening karcinomu prsu společně s preventivními programy zajišťují, že metastatický rozsev jako první příznak karcinomu prsu je vyjímkou na rozdíl od ostatních tumorů (124). Přežití v souboru 1 bylo zkresleno malým počtem pacientů, u kterých se nám podařilo zjistit datum úmrtí, počet nemocných, který se nedostavil ke kontrole po operaci byl velmi vysoký. Weigel et al uvádí průměrnou délku přežití pacientů po operaci metastatického postižení páteře 13,1 měsíce, Kocialkowski et al 11,2 měsíce a Enkaoua udává přežití od 2,6 měsíce u metastázy neznámé etiologie, až po 21 měsíců u metastáz štítné žlázy, stejně i další autoři udávájí podobné výsledky. Přežití u pacientek s karcinomem prsu a metastázou léčených konzervativně je podle Koenderse et al 16 měsíců u viscerálních metastáz 34 měsíců kostních metastáz a 41 měsíců u pacientek s měkotkáňovými metastázami (55, 62, 66, 67, 79, 80, 127, 134). Počet metastáz s nutností reoperace nebo i několika reoperací ukazuje na oprávněnost vyšší radikality výkonu i přes vysokou technickou náročnost a vysokou zátěž pro pacienta, protože při opakovaných výkonech již nikdy nelze provést spolehlivé odstranění celé metastázy a tyto reoperace pacienta zatěžují v konečném důsledku daleko více než pouze jedna byť náročná operace. Výrazně větší počet lokálních recidiv u metastáz karcinomu prsu ve srovnání se základním souborem ukazuje, že etiologie základního onemocnění je velmi důležitá při

62

indikaci operace a potvrzuje zařazení karcinomu prsu do skupiny Tomitovy klasifikace ohodnocené jedním bodem společně s karcinomy prostaty a štítné žlázy. Samozřejmě dalším faktorem je i to, že rozvoj kostních metastáz nesnižuje průměrnou délku přežití a lokální recidiva se tak může objevit i delší dobu po primární operaci. Přesto náš soubor s 5,2 % resp. 9,9 % recidiv u karcinomu prsu je srovnatelný s ostatními soubory, kdy počet lokálních recidiv kolísá mezi 1 % až 22 %. Weigel udává 22 % lokálních recidiv stejně jako Hosono et al, naopak Bauer et al udává 6 % a Hall dokonce 0 % lokálních recidiv (147, 150, 151, 152). Stejně tak počet hlubokých infektů v našich souborech je srovnatelný s ostatními operacemi páteře, kdy se toto riziko v literatuře pohybuje od 0,7 % do 8,5 % Peroperační a časná pooperační mortalita pacientů operovaných na naší klinice pro metastatické onemocnění je 1,5 % (6 pacientů), což je opět výsledek srovnatelný s ostatními soubory, kdy Weigel udává 2,6 % infektů (5, 80, 100, 147). Neurologický nález byl v souboru 1 u 61 % pacientů, v souboru 2 naopak pouze u 33 % pacientek. Tento statisticky významný rozdíl vyplývá, jak již bylo zmíněno u předoperační diagnózy, v časném odhalení léčení a následné dispenzarizaci pacientek s karcinomy prsu, u kterých tak dojde k operaci páteře dříve, než se neurologický nález rozvine. V pooperačním období v naprosté většině případů již určitý neurologický deficit přetrvává. Podobný počet neurologických nálezů jako v souboru 1 odpovídá literatuře (123, 126, 130). 5. Závěr Tato práce zhodnotila současné poznatky o karcinomu prsu , rizikové a prognostické faktory, klasifikace a možnosti léčení. Zaměřila se především na metastatický rozsev při karcinomu prsu, a to zvláště na kostní metastázy, jejich rozvoj, biologickou povahu a vliv na přežití pacientek. Z pohledu onkologa metastatický rozsev do kostí u karcinomu prsu neznamená výrazné komplikace při celkové léčbě nebo zhoršení prognózy základního onemocnění, konzervativní léčba bisfosfonáty vede k výraznému zmenšení komplikací při osteolýze. Nemůže však zabránit rozvoji bolesti, patologickým frakturám na skeletu s případnými neurologickými komplikacemi, což v konečném důsledku ovlivňuje nejen životní standard nemocných, ale i celkové přežití. Stále přetrvává určitá nedůvěra k těmto operacím z důvodu nedostatečné radikality na jedné straně a příliš velké zátěži na straně druhé. Z ortopedického pohledu jsou radikální extralézionální operace nádorového postižení páteře náročné operační výkony, často s velkými krevními ztrátami představující velkou zátěž pro onkologicky nemocné pacienty. Přesto jsou tyto operace

pro pacienty přínosem, protože odstranění

solitární metastázy může umožnit dlouhodobé přežití bez většího funkčního omezení. U

63

paliativních výkonů je cílem operací metastázy do páteře zmírnění bolestí, zajištění stability páteře, prevence neurologického postižení případně zabránění progrese tohoto postižení. To umožní sebeobsluhu pacientů s možností vyhnout se ústavní léčbě, což má i nemalý ekonomický přínos. U všech onkologických pacientů je nezbytná vzájemná úzká spolupráce onkologa a ortopéda. Při retrospektivním hodnocení 337 pacientů v souboru l operovaných pro metastázu solidního nádoru a 81 pacientek v souboru 2 operovaných pro metastázu karcinomu prsu bylo zjištěno, že při použití Tomitovy klasifikace byly operace méně radikální, než by odpovídalo indikačním kritériím. Tento výsledek je způsoben především následkem zpětného použití této klasifikace na většinu souboru. Dalším významným faktorem je rozvoj spondylochirurgie a to především pokrok ve vývoji vnitřních fixátorů. Tyto změny

umožnily také rozvoj

onkologicky radikálních extralézionálních výkonů. V neposlední řadě také

Tomitova

klasifikace nepřihlíží k cekovému stavu pacientů (KPS průměrně 75 % resp. 66 %), který mnohdy radikální operaci vylučuje i přes nízké Tomitovo skóre nebo k neurologickému nálezu (Frankel A - D u 61 % resp. 33 % pacientů), který nás nutí k urgentní jednoduché operaci s uvolněním nervových struktur, tak abychom zabránili trvalému poškození. Počet lokálních recidiv při metastatickém rozsevu u karcinomu prsu (9,9 %) je výrazně vyšší než v kontrolním souboru (5,2 %), a proto bychom zvláště ke skupině metastáz hodnocených v Tomitově klasifikaci 1 bodem měli přistupovat radikálněji, především tam, kde předpokládáme dlouhodobé přežití pacientů s metastatickým postižením. Neurologický nález hodnocený podle Frankela byl 62 % pacientů resp. 36 % pacientů v souboru 2, také operace pro osteolýzu neznámé etiologie je v souboru 2 (6 %) výrazně nižší než v souboru 1 (45 %), což potvrzuje úspěšnost preventivních programů a dispenzarizace u karcinomu prsu.

64

D. Experiment 1. Úvod Estrogen a progesteron jsou steroidní endokrinní regulátory růstu a diferenciace prsu. Oba hormony působí od puberty do menopauzy a lokální aromatizace androgenu na estrogen zajišťuje jeho vliv na prsní tkáň i v menopauze. ER se skládá ze dvou subtypů alfa a beta, PgR naopak tvoří heterogenní skupinu receptorů. ER alfa je peptidový receptor složený z 595 aminokyselin, s centrální doménou vázající se na DNA. Stanovení hormonálních receptorů patří k rutinnímu diagnosticko - léčebnému postupu. Jejich stanovení slouží k predikci odpovědi karcinomu na specifickou léčbu. Nelze je však posuzovat izolovaně, ale pouze ve spojení s histologickým gradingem tumoru (50, 51, 65, 96, 104, 121, 122, 125). Bylo zjištěno, že proliferující buňky premaligních stadií vykazují silnou homogenní expresi ER, naopak v infiltrujících maligních nádorech je tato exprese výrazně heterogenní. Exprese ER tedy může mít význam v nastartování karcinogeneze a ztráta vazebných míst pro estrogen může signalizovat zahájení autonomního růstu (85, 111, 116). Nádorové buňky karcinomu prsu jsou podobně jako všechny ostatní buňky ovlivňovány humorální cestou. Zatímco peptické hormony mají receptory na povrchu buňky, steroidní hormony pronikají přes buněčnou membránu difůzí, váží se na cytosolový receptor, který prodělá konformační změnu a ta umožní vazbu na DNA. Pak dojde k aktivaci řady genů kódujících mRNA pro syntézu indukovaných proteinů, mezi které patří v buňkách stimulovaných estrogeny PgR, pS2 a další proteiny a růstové faktory. Některé z genů kontrolované steroidními hormony jsou zodpovědné za buněčný růst, a proto se předpokládá, že vliv těchto genů je zodpovědný za vliv receptorů na léčbu karcinomu prsu. Přítomnost funkčního ER v nádorových buňkách je proto předpokladem endokrinního řízení jejich růstu a tedy i podmínkou pro úspěšnost hormonální léčby (64, 92, 125, 136). Koncentrace ER postupně stoupá s věkem, dostatečná hladina je 10 fmol/mg, u nádorů dosahují hodnoty až k 1000 fmol/mg. Přítomnost ER signalizuje dobrou prognosu u středních hladin, vysoké hladiny jsou již méně příznivé a ukazují na vysokou stimulaci růstových faktorů a proliferaci buňky (21, 72, 132). Komplex ER-estrogen aktivuje dále PgR a sekreční protein pS2, jejichž detekce ukazuje na dobrý funkční stav estrogenové cesty, společně s ER pozitivitou dává dobrou prognózu. Naopak u ER negativních pacientek detekujeme častěji katepsin D a receptor EGF, což jsou faktory nepříznivé prognózy (64, 65).

65

Přítomnost ER je předpokladem endokrinního řízení i účinku hormonální léčby, kdy antiestrogenová terapie obsadí tyto receptory. Exprese ER a PgR odpovídá nízkému gradingu, zvláště pak u postmenopauzálních pacientek. Je zde však pouze 8 - 10 % absolutní diference v desease - free přežití mezi ženami s ER+ uzlinami oproti ženám s ER- tumorem. Další studie ukazují, že se výhoda ER a PgR pozitivity po 5 letém sledování výrazně snižuje. Bylo také zjištěno, že pozitivita ER byla prognosticky významná u přežití celé skupiny. U skupiny bez metastáz do uzlin neléčených tamoxifenem a u pozitivních uzlin léčených chemoterapií tato prognóza nefungovala (35, 47, 88). Asi u 30 % pacientek je hormonální terapie účinná. (oophorektomie, chemická kastrace nebo léčba Tamoxifenem). Poznání, že radioizotopem označený estradiol se navázal na karcinomy po hormonální ablaci vedl k zavedení vyšetření hormonálních receptorů u karcinomu prsu a vyčlenění skupiny pacientek, u kterých by hormonální léčba byla účinná. Byly vyčleněny 4 skupiny podle pozitivity jednotlivých receptorů, a sledovala se odpověď na hormonální léčbu. Bylo zjištěno, že ve skupině ER+ a PgR+ odpovídá na hormonální léčbu 78 % pacientek, ve skupině ER+ PgR- odpovídá 34 % žen, u ER- PgR+ pak 45 % žen a ve skupině ER- PgRpouze 10 % pacientek reaguje na hormonální léčbu (43, 143). Naopak u 33 % hormonálně pozitivních pacientek je odpověď na léčbu negativní. Některé tyto případy mohou být způsobeny falešně negativními výsledky (nadbytečné stroma, špatný řez). Receptory je nutné vyšetřit u každé primární leze a u metastáz. Tam kde není u pacientek pozitivitou PgR a ER hormonální léčba zavedena je nutné ji nasadit. Cílem práce je vyšetření zda při metastazování karcinomu prsu do páteře dochází k dediferenciaci tumoru, a tedy k poklesu exprese PgR a ER nebo zda metastáza je shodná s primárním tumorem odebraným z prsní tkáně (14, 106). 2. Materiál a metody Pacientky ze souboru 2 operované pro metastatické postižení páteře při karcinomu prsu jsme nejprve kontaktovali písemně a telefonicky. Tam kde kontakt z důvodu úmrtí či přestěhování nebyl možný, jsme vyhledali praktického lékaře či ošetřujícího onkologa a u pacientek, u kterých jsme ani tak nezjistili potřebná data jsme o pomoc požádali Národní onkologický registr. Naším cílem bylo zjistit místo a dobu primární operace prsu, případně na kterém patologickém oddělení je vzorek prsní tkáně uložen. Poté jsme požádali primáře a přednosty patologických ústavů o zapůjčení jednotlivých bioptických vzorků. Celkem se nám podařilo

66

shromáždit 17 vzorků (21 %). Tyto vzorky jsme podrobili v Ústavu patologie FN Brno imunohistochemickému vyšetření na přítomnost ER a PgR Tato metoda je založena na vazbě antigenů (zde steroidních receptorů) obsažených v tkáňových řezech se specifickou protilátkou a následné enzymatické detekci takto vzniklé vazby. Materiál odebraný na operačním sále je fixován 24 hodin v 10 % roztoku formaldehydu, následně jsou odebrány reprezentativní vzorky, které jsou umístěny do kazety. Pak následuje vložení kazety se vzorkem do autotechnikonu, kde dochází k odvodnění vzorku (proces trvá asi 16 hodin). Po vyjmutí z autotechnikonu je materiál zalit do parafinu a takto vzniklé tkáňové bločky jsou krájeny na mikrotomu na řezy silné 4 - 5 mikronů. Po namontování těchto tkáňových řezů na podložní skla se na nich provádí vlastní imunohistochemická reakce. Na řezy se aplikuje pomocí mikropipety příslušné množství protilátky, která je naředěná v poměru zadaném výrobcem. Doba inkubace tkáňového řezu s protilátkou se různí dle použitých protilátek od několika minut do několika hodin. Následuje oplach tkáňového řezu pufrem a aplikace enzymatického detekčního systému, který detekuje vzniklou vazbu tkáňových antigenů a aplikované protilátky barevnou reakcí. Následuje dobarvení preparátu hematoxylinem - eozinem a přilepení krycího skla pomocí kanadského balzámu. Po zaschnutí balzámu se provádí mikroskopické vyšetření řezu, při kterém se hodnotí intenzita a lokalizace barevné reakce vzniklé po navázání protilátky na antigeny ve tkáni. (pracovní postup použitý u našich vzorků: 1. Nakrájené preparáty se suší v termostatu přes noc při 56 °C , 2. 3 x 5 minut aplikován xylen, 3. 3x 5 minut aplikován alkohol, 4. Oplach destilovanou vodou, 5. Blokáda 3 % H2O2 na 25 minut, 6. Oplach destilovanou vodou, 7. PBS, 8. Vaření 4 minuty v tlaku v citrátovém pufru ph 6,0, 9. 20 minut chlazení. 10. PBS, 11. Primární protilátka firmy Novocastra ER, PgR ředění 1 : 40 inkubace 60 minut ve vlhké komůrce při laboratorní teplotě, 12. 3 x 5 minut oplach v PBS, 13. EnVision Mouse ( firma Dako) inkubace 45 minut ve vlhké komůrce při laboratorní teplotě, 14. Oplach v PBS, 15. Oplach DAB (firma Fluka) 5 minut, 16. Gillův hematoxylin, 17. Odvodnit, projasnit, 18. Montovat – Entelan). Stejně tak jsme podrobili vyšetření i materiál odebraný z postiženého obratle při operaci páteře. Oba výsledky jsme porovnali a společně s dalšími možnými jevy ovlivňujícími hormonální status statisticky zhodnotili (3, 14, 16, 45, 46, 103). 3. Výsledky Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce číslo 12.

67

Průměrný věk pacientek v souboru 2 při operaci prsu byl 49 let (24 let – 71 let), průměrný věk v době operace metastázy byl 51 let (26 let – 78 let), průměrná doba mezi operací prsu a operací metastázy byla 44 měsíců (medián 30 měsíců). Hodnota Karnofsky indexu při operaci metastázy byla průměrně 77 % (60 % – 100 %). Počet pacientek s negativní expresí ER (ER-) byl 6, stejně jako počet pacientek s nulovou expresí PgR (PgR-). Skupinu ER+ PgR + tvořilo 9 pacientek (52 %), skupinu ER-PgR+ pak 2 pacientky (12 %), stejně jako ER+PgR-, a skupinu ER- a PgR- pak tvořily 4 ženy (24 %). Grading, léčení hormonální terapií, doba mezi operací prsu a páteře, věk a ani to zda karcinom byl zjištěn před nebo po menopauze neměly statistický vliv na expresi receptorů. Hormonální léčba byla nasazena u jedné pacientky s profilem ER 0 %, PgR 0 %, a u jedné pacientky ER 0 %, PgR 50 %. Naopak léčba kompetitivními (Tamoxifen) nebo inhibičními (Arimidex, Femara) preparáty nebyla zahájena u 4 pacientek s výraznou ER a PgR expresí. Při sledování hladiny ER v primárním karcinomu prsu byla zjištěna průměrná hodnota exprese 43 % (0 % - 95 %), medián je 40 %, u exprese PgR činila průměrná hodnota 20 % (0 % - 80 %), medián 10 %. Ze vzorku odebraného z metastázy do páteře byla průměrná hodnota exprese ER 22 % (0 % - 95 %), medián 0 %, u PgR pak 11 % (0 % - 80 %), medián také 0 %. Při statistickém zhodnocení jsme zjistili, že rozdíl v expresi ER byl významný (p > 0,05), stejně jako pokles exprese PgR (p < 0,05). Při vyloučení pacientek s expresí ER 0 % a PgR 0 % , u kterých již nemohlo dojí ke zmenšení exprese, byl statistický rozdíl poklesu exprese obou receptorů také významný. (p < 0,05). Graf č. 11 a 12.

Graf č. 11 Změna exprese ER u ca prsu a meta 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

prim. tu meta

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17

68

Graf č. 12 Změna exprese PgR u ca prsu a meta 80 70 60 50 40

prim. tu

30

meta

20 10 0 1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17

4. Statistické zpracování Při výběru testu pro testování statistické významnosti u jednotlivých parametrů, byl zohledněn fakt relativně malého počtu pacientů v souboru i to, že data vykazovala odchylku od normálního rozložení. Z těchto důvodů jsme aplikovali neparametrický Wilcoxonův párový test. Předpoklady párovosti byly ověřeny pomocí neparametrické korelace (Spearmanův test), kdy parametry ER a PgR vykazovaly statisticky významnou korelaci, ER (Rs = 0,65; p < 0,05); PgR - (Rs = 0,67; p < 0,05). Pro statistické hodnocení byl použit program Statistika for Windows verze 7.1. 4.1.Vliv poklesu mezi ER v prsu a ER v metastáze

Tab. č.13 Descriptive Statistics (Data) Valid N Mean Median Minimum Maximum Std.Dev. Standard Error 43,23 40,00 0,00 95,00 40,65 9,86 ER prso 17 22,35 0,00 0,00 95,00 38,20 9,26 ER meta 17

69

70

Graf. č. 13 Srovnání ER prso a ER meta u celého souboru (n=17), p <0,05 100

80

%

60

40

20

0 Median

25%-75%

Min-Max

-20 ER prso

ER meta

Při porovnání ER prs a ER meta jsme zjistili statisticky významný pokles ER meta oproti parametru ER prs u celého souboru pacientů (p < 0,05; Wilcoxon test).

4.2. Vliv poklesu mezi ER v prsu a ER v metastáze Tab. č. 15 Descriptive Statistics (Data) Valid N Mean Median Minimum Maximum Std.Dev. Standard Error 66,81 80,00 10,00 95,00 30,18 9,10 ER prso 11 34,54 10,00 0,00 95,00 43,26 13,04 ER meta 11 Graf. č. 14 Srovnání ER prso a ER meta u pacientů s nenulovou počáteční hladinou ER prso (n=11), p <0,05

100 80

%

60 40 20 0 Median

25%-75%

-20 ER prso

ER meta

71

Min-Max

Při porovnání ER prs a ER meta jsme zjistili statisticky významný pokles ER meta oproti parametru ER prs u pacientů s nenulovou počáteční hladinou ER prs (p < 0,05; Wilcoxon test).

4.3. Vliv poklesu mezi PgR v prsu a PgR v metastáze Graf. č. 15 Srovnání PgR prso a PgR meta u celého souboru (n=17), p<0,05

90 80 70 60

%

50 40 30 20 10 0 Median

-10

PgR prso

25%-75%

Min-Max

PgR meta

Descriptive Statistics (Data.sta) Valid N Mean Median Minimum Maximum Std.Dev. Standard Error 20,58 10,00 0,00 80,00 24,67 5,98 PgR prso 17 10,58 0,00 0,00 80,00 22,21 5,38 PgR meta 17 Tab. č. 16 Při porovnání PgR prso a PgR meta jsme zjistili statisticky významný pokles PgR meta oproti parametru PgR prso u celého souboru pacientů (p < 0,05; Wilcoxon test).

4.4. Vliv poklesu mezi PgR v prsu a PgR v metastáze ve skupině PgRTab. č. 17 Descriptive Statistics (Data.sta) Valid N Mean Median Minimum Maximum Std.Dev. Standard Error 31,81 20,00 5,00 80,00 24,11 7,26 PgR prso 11 11 16,36 0,00 0,00 80,00 26,18 7,89 PgR meta

72

Graf. č. 16 Srovnání PgR prso a PgR meta u pacientů s nenulovou počáteční hladinou PgR prso (n=11), p<0,05

90 80 70 60

%

50 40 30 20 10 0 Median

25%-75%

Min-Max

-10 PgR prso

PgR meta

Při porovnání PgR prs a PgR meta jsme zjistili statisticky významný pokles PgR meta oproti parametru PgR prs u pacientů s nenulovou počáteční hladinou PgR prs (p < 0,05; Wilcoxon test).

4.5. Vliv užití antiestrogenu na pokles ER a PgR Při analýze souboru pacientů na základě užití antiestrogenu jsme nezjistili statisticky významný rozdíl v hladinách ER (PgR) před podáním léku a v hladinách ER (PgR) po podání léku (p > 0,5; Wilcoxon test). Graf. č. 17 a 18 Hladiny ER prso (před podáním léku) a ER meta (po podání léku), p >0,05

Hladiny PgR prso (před podáním léku) a PgR meta (po podání léku), p>0,05

100

70 60

80

50 40 %

%

60 40

30 20

20

10

0

0 Median

-20

25%-75%

Min-Max

Median

25%-75%

-10

ER prso

PgR prso

ER meta

73

PgR meta

Min-Max

4.6. Vliv menopauzy na pokles receptorů Při analýze souboru pacientů s menopauzou jsme nezjistili statisticky významný rozdíl v hladinách ER prso a ER meta (PgR prso a PgR meta) (p > 0,5; Wilcoxon test). 4.7. Vliv doba operace prs - meta na pokles receptorů Při analýze vlivu doby operace prs - meta na pokles receptorů jsme pomocí neparamterické Spearmanovy korelace zjišťovali, zda existuje nějaký vztah mezi sledovanými parametry. Nebyla nalezena statisticky významná závislost mezi dobou operace a hladinou receptorů (p > 0,05). 4.8. Vliv věku na pokles receptorů Při analýze vlivu věku na pokles receptorů jsme pomocí neparamterické Spearmanovy korelace zjišťovali, zda existuje nějaký vztah mezi sledovanými parametry. Nebyla nalezena statisticky významná závislost mezi věkem a hladinou receptorů (p > 0,05). Obrázek č.6

Obrázek č.7

Duktální ca mammy, barvení HE, zvětšení100x

Duktální ca mammy, barvení HE, zvětšení 200x

Obrázek. č.8 Duktální ca mammy, barvení HE, zvětšení 400x

74

Obrázek č.9

Obrázek č.10

Metastáza duktálního ca v páteři, barvení HE, zvětšení 200x

Metastáza duktálního ca v páteři,HE, zvětšení 400x

Obrázek č.11

Obrázek č.12

Metastáza duktálního ca v páteři, barvení HE, zvětšení 200x

Metastáza duktálního ca v páteři, HE, zvětšení 400x

Obrázek č.13

Obrázek č.14

Negativní SR v metastáze, zvětšení 200x

Negativní SR v metastáze, zvětšení 400x

75

Obrázek č.15 Negativní SR v prsu, zvětšení 400x

Obrázek č.16

Obrázek č.17

Silná pozitivita SR v metastáze, zvětšení 200x

Silná pozitivita SR v metastáze, zvětšení 400x

Obrázek č.18

Obrázek č.19

Silná pozitivita SR v prsu, zvětšení 200x

Silná pozitivita SR v prsu, zvětšení 400x

76

Obrázek č.20

Obrázek č.21

Slabá pozitivita SR v metastáze, zvětšení 200x Slabá pozitivita SR v metastáze, zvětšení 400x

Obrázek č.22

Obrázek č.23

Slabá pozitivita SR v prsu, zvětšení 200x

Slabá pozitivita SR v prsu, zvětšení 400x

5. Diskuse Soubor 17 pacientek, u kterých se nám podařilo získat bioptické vzorky karcinomu ze tkáně prsu je poměrně malý. Je to způsobeno tím, že doba skladování těchto vzorků je omezená, část našich pacientek pocházela ze zahraničí (Slovensko), odkud nebylo možné vzorky získat a v neposlední řadě část vzorků byla v tak špatném stavu, že se imunohistochemické vyšetření exprese receptorů nepodařilo vyšetřit. Výsledky jsou proto zatíženy poměrně velkou statistickou chybou, a tak přestože rozdíly ve věku pacientek, menopauze, gradingu, zastoupení exprese ER a PgR v jednotlivých skupinách existují, nejsou statisticky významné ale odpovídají významným rozdílům popsaných v literatuře na větších souborech (78, 79, 78, 88, 106, 135, 136).

77

Podle Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group je rozložení ve skupinách podle pozitivity 75 % nádorů s ER+PgR+ , 27 % nádorů s ER+PgR-, 46 % nádorů s ER-PgR+ a 11 % u nádorů s ER-PgR -. Přičemž pacientky s pozitivní expresí ER a PgR mají až třikrát větší pravděpodobnost procento viscerálních metastáz. Toto zjištění odpovídá i našemu souboru, kdy počet s 0 % expresí byl u 4 pacientek (24 %), zatímco 76 % pacientek mělo pozitivní expresi alespoň jednoho receptoru (45, 78, 79, 153, 154). Pokles exprese ER a PgR u jednotlivých pacientek ukazuje na postupnou dediferenciaci tumoru při jeho metastazování do kostí. Vzhledem k tomu, že se nepotvrdila závislost mezi poklesem exprese a hormonální léčbou nelze ověřit vyklonování receptor negativních buněk při nehomogením zastoupení jednotlivých typů uvnitř jednoho nádoru (64, 92, 125, 136). Při vyšetřování exprese ER a PgR do lymfatických uzlin odebraných při operaci prsu tento pokles zaznamenán nebyl. Je zřejmé, že vzdálené kostní metastázy na rozdíl od metastáz do lokálních lymfatických uzlin jsou s velkou pravděpodobností ukázkou progrese primárního tumoru, přičemž hormonální řízení takovéto metastázy již prakticky není. Proto i podávání hormonálních preparátů jak inhibičních, tak kompetitivních již nebude mít účinek a léčba by měla být zaměřena na použití chemoterapie či radioterapie (78). 6. Závěr Při imunohistochemickém vyšetření změny exprese receptorů pro estrogen a progesteron z bioptického vzorku primárního tumoru a kostní metastázy došlo k poklesu exprese receptorů na polovinu v obou složkách. Tento rozdíl je statisticky významný i při vyřazení pacientek ER- a PgR-, u kterých již nemohlo dojít k poklesu. Stejně tak došlo k rozšíření skupiny ER-PgR- ze 4 pacientek na 9 pacientek. Tento pokles exprese ER a PgR ukazuje na dediferenciaci základního tumoru při metastazování do kostí. Nezjistili jsme závislost mezi poklesem exprese ER a PgR a mezi gradingem, věkem pacientek, menopauzou, dobou mezi operací prsu a operací metastázy. U těch pacientek, kde exprese ER a PgR u primárního tumoru prsu nebo u metastázy je 0 % již hormonální léčba ztrácí smysl a je nutno zahájit léčbu jinými preparáty.

78

E. Souhrn 1. Úvod a cíle Karcinom prsu je v současnosti nejčastějším zhoubným onemocněním žen, tvoří 18 % všech nádorů a lze ho zařadit mezi tzv. civilizační choroby. Incidence je ve vyspělých zemích Evropy a Ameriky výrazně vyšší než v Africe nebo Asii. K výraznému rozvoji diagnostiky a léčebných metod došlo ke konci minulého století, což má za následek stagnaci nebo i pokles mortality. Karcinomy ovlivňují skelet mnoha způsoby, hlavním je modulace aktivity jak osteoblastů tak osteoklastů. Téměř 100 % pacientek s pokročilým karcinomem prsu má metastázy do skeletu. Ačkoli jsou kostní metastázy všech nádorů podobné biologické povahy, metastázy u karcinomu prsu na rozdíl např. od karcinomu plic výrazně nezhoršují prognózu onemocnění. Metastázy do skeletu jsou po plicích a játrech 3. nejčastější místo metastatického rozsevu. Postihují místa s výraznou vaskularizací a zvláště červenou kostní dřeň. Metastázy do páteře pak tvoří 85 % kostních metastáz. Postupný rozvoj spondylochirurgie od jednoduchých dekompresí ze zadního přístupu k totální spondylektomii se stabilizací páteře umožnil i jiný pohled na problematiku spinálních metastáz. Dříve se na operaci metastázy do páteře pohlíželo jako na výkon, který pacientovi příliš nepomůže vzhledem k tomu, že nelze dosáhnout plné onkochirurgické radikality. Dnes však je možné provést i totální spondylektomii s kompletní náhradou obratle

a páteř

stabilizovat tak, že je umožněn plnohodnotný život pacientů bez většího funkčního omezení. Zároveň je možné při pokračující onkologické léčbě považovat tyto operace za onkologicky radikální, což je důležité zvláště u solitárních metastáz. Estrogen a progesteron jsou steroidní endokrinní regulátory růstu a diferenciace prsu. Stanovení hormonálních receptorů patří k rutinnímu diagnosticko-léčebnému postupu. Jejich stanovení slouží k predikci odpovědi karcinomu na specifickou léčbu a zároveň slouží jako důležitý prognostický faktor. Přítomnost ER je předpokladem endokrinního řízení i účinku hormonální léčby, kdy antiestrogenová terapie obsadí tyto receptory. Cílem této práce je: 1. Souhrn poznatků o karcinomu prsu a jeho metastatickém rozsevu se zaměřením na metastatické postižení kostí a zvláště páteře. 2. Srovnání pohledu onkologa a ortopéda na problematiku metastáz karcinomu prsu do páteře. 3. Porovnání souboru pacientek operovaných pro metastázu karcinomu prsu se souborem pacientů operovaných pro metastázu jiného solidního nádoru a retrospektivní zhodnocení radikality výkonu ve spojení s Tomitovou klasifikací.

79

4. V experimentální části sledování změny exprese estrogenových a progesteronových receptorů primárního karcinomu prsu a metastázy do páteře.

2. Materiál a metody 1. Teoretická část práce shrnuje základní informace o karcinomu prsu. Zahrnuje základní poznatky z epidemiologie karcinomu prsu, dále jsou zde obsaženy rizikové, protektivní a prognostické faktory, klasifikace, diagnostika a základní poznatky o léčbě karcinomu prsu. Ve druhé části jsou pak shrnuty poznatky o rozvoji kostních metastáz, jejich biologický vývoj a vliv na základní onemocnění. Důraz je kladen na metastatické postižení páteře s ohledem na její stabilitu a s tím související neurologické postižení . 2. Je zde uvedena problematika ortopedických indikací operací metastatického postižení páteře, jejich radikalita, indikační kriteria, klasifikace, operační přístupy a typy operací na páteři od paliativních zákroků až po radikální extralézionální výkony. Je hodnoceno riziko i přínos těchto operací. Na druhé straně je diskutován i pohled onkologa, kdy i přes nesporný úspěch medikamentózní léčby kostních metastáz bisfosfonáty nelze zabránit patologické zlomenině nebo i neurologickému postižení, což v konečném důsledku může výrazně zkrátit přežití onkologicky nemocných pacientů. 3. V klinické studii je retrospektivně zhodnocen soubor 418 pacientů operovaných na Ortopedické klinice FN Brno v letech 1984 – 2005, rozdělený na dva soubory soubor l a soubor 2. Soubor 1 tvořilo 337 pacientů (81 %) s metastázou solidního nádoru, soubor 2 pak tvoří 81 pacientek (19 %) s metastázou karcinomu prsu do páteře. Zpětně byli pacienti obou souborů zařazeni do skupin podle Tomitovy klasifikace a vyhodnoceno skóre a správná indikace operace i její radikalita. Byl hodnocen i neurologický nález jeho změny v časném pooperačním období, případně změny v období rekonvalescence po operaci. Dále byly sledovány lokální recidivy tumoru s nutností reoperace případně více reoperací, komplikace a celkové přežití pacientů po operaci páteře. Výsledky byly statisticky zpracovány za použití U testu a Chí kvadrát testu. 4. V experimentální části práce byly vybrány ze souboru 2 pacientky, u kterých se nám podařilo zajistit z archivu patologických ústavů vzorky tumorů odebraných při primární operaci prsu. Těchto 17 vzorků bylo podrobeno v Ústavu patologie FN Brno imunohistochemicky vyšetřeno a porovnáno se vzorky odebranými z postiženého obratle při operaci páteře. Byly vyhodnoceny exprese estrogenových a progesteronových receptorů

80

v jednotlivých vzorcích. Celý soubor byl následně podroben statistické analýze za použití Wilcoxonova

párového

testu,

Spearmanova

testu

a

Kruskal

Wallis

ANOVA

neparametrického testu. 3. Výsledky 1. Karcinom prsu je v současnosti nejčastějším zhoubným onemocněním žen, tvoří 18 % všech nádorových onemocnění žen a lze ho zařadit mezi tzv. civilizační choroby. Incidence karcinomu prsu je asi pětinásobná ve vyspělých západních zemích oproti Dálnému Východu, ovšem studie u přistěhovalců ukazují její vyrovnání během jedné až dvou generací. Z toho vyplývá převaha vlivu zevního prostředí nad genetickými faktory. Rizikovými faktory jsou věk, doba menstruační aktivity, nuliparita, rodinná anamnéza, benigní onemocnění prsu, jiná zhoubná onemocnění, radiace prsu, obezita, naopak protektivními faktory jsou gravidita před 20. rokem věku a kojení. Byly též zavedeny preventivní programy v preveci karcinomu prsu (omezení užívání estrogenů, alkoholu a kouření, samovyšetření, mamografický screening). Téměř 100 % pacientek s pokročilým karcinomem prsu má metastázy do skeletu. Vyskytují se převážně v místech s trabekulární kostí tj. v pánvi (55 %), bederní páteři (54 %), hrudní páteři (45 %), žebrech (43 %), dlouhých kostech (39 %), lebce (29 %) a krční páteři (22 %). Ačkoli jsou kostní metastázy podobné biologické povahy, metastázy u karcinomu prsu narozdíl např. od karcinomu plic výrazně nezhoršují prognózu onemocnění, medián přežití je 24 měsíců a 20 % pacientek přežívá více než 5 let. Průměrné přežití při objevení kostních metastáz je u pacientů s karcinomem prostaty 24 měsíců, čípku 18 měsíců, střeva 13 měsíců, plic 10 měsíců a melanomu 3 měsíce. U karcinomů prsů je průměrné přežití 34 měsíců (1 měsíc – 90 měsíců) po objevení první kostní metastázy. 2. Z pohledu onkologa je u primárního tumoru možná léčba chirurgická, radiační a chemoterapie.

Léčba

základní

tumoru

je

chirurgická

(mastekomie,

lumpektomie,

kvadrantektomie, lymfonodektomie), u rozsáhlejších nádorů pak je léčba zahájena neoadjuvantní chemoterapií. Radioterapie je indikována jako obligatorní po konzervativním výkonu celkovou dávkou 50 Gy na lineárním urychlovači 4/6 MV. Léčba trvá 5 - 6 týdnů. K této léčbě se přidává tzv. „boost“ v dávce 10 - 14 Gy na jizvu a lůžko tumoru. Dále je indikována jako adjuvantní radioterapie jizvy (hrudní stěny) po mastektomii u velkého rizika lokální recidivy předoperační radioterapie primárně inoperabilních nádorů, paliativní radioterapie metastáz a kastrace. Chemoterapie je v současné době stále více zařazována do léčebných algorytmů, protože karcinom prsu je systémové onemocnění, u kterého jsou

81

většinou v době diagnózy předpokládány mikrometastázy. U viscerálních a zvláště u kostních metastáz je již léčba onkologa poměrně omezená (bisfosfonáty). Při užití těchto preparátů docházi k redukci hyperkalcemie u 46 % pacientek, poklesu rizika zlomenin o 32 % a o 20 % klesá použití radioterapie. Tyto léky dokáží kostní metastázy stabilizovat a zamezit rychlému poklesu pevnosti kosti, nezabrání však ani patologickým frakturám skeletu ani případné neurologické poruše s trvalými následky. Dlouhou dobu patřily operace nádorového postižení páteře mezi nadstandardní péči. Bylo to dáno i tím, že z pohledu onkologa nebo onkochirurga operace na páteři představovaly čistě paliativní výkon, jehož přínos v celkové léčbě nádoru byl minimálně diskutabilní. I v současné době se mnohdy pacienti dostávají na naši kliniku až v době, kdy neurologický nález, celkový stav nebo mnohočetné postižení nedovolí radikální kurativní zákrok. 3. Při porovnání souboru 1 a souboru 2 bylo zjištěno, že četnost postižení hrudní páteře u obou souborů odpovídá počtu obratlů, naopak počet postižení bederní páteře je výrazně vyšší na rozdíl od krční páteře, jejíž postižení je menší než by odpovídalo počtu obratlů v jednotlivých oblastech. Tento rozdíl je statisticky významný (p < 0,01, chí kvadrát = 6,8). Operace pro osteolýzu neznámé etiologie byla u souboru 2 pouze v 6 % případů na rozdíl od 151 pacientů v souboru 1, tento rozdíl je statisticky významný (u = 6,5, p < 0,01). Neurologický nález se zhoršil po operaci u 22 pacientů v souboru l resp. 3

pacientek

v souboru 2, v dalším sledování do jednoho roku došlo ke zlepšení v 18 (81 %), resp. 3 (100 %) případech. Při retrospektivní aplikaci Tomitovy klasifikace na již operované pacienty bylo zjištěno, že v první skupině (Tomita 2 - 3body), kdy měla být indikována radikální resekce obratle, bylo celkem 37 pacientů ze souboru 1 resp. 47 pacientek v souboru 2. Radikální operace byly pouze 2 v souboru 1, a tedy 99 % indikací bylo chybných. Ve druhé skupině (Tomita 4 - 5bodů), kdy měla být indikována marginální resekce tumoru bylo 107 pacientů v souboru 1 a 11 v souboru 2, správně provedená operace byla v 51 % resp. 64 % případů a naopak 49 % resp. 36 % operací bylo pouze paliativních. Ve třetí skupině (Tomita 6 - 7 bodů), kdy měla být indikována paliativní operace bylo v souboru 1 81 pacientů a správná indikace byla v 74 %, ve 26 % byla operace příliš radikální. U souboru 1 byly všechny operace (2 případy) správně indikovány. Příčinou tohoto zdánlivě nepříliš dobrého výsledku je zpětné použití klasifikace na většinu souboru, rozvoj spondylochirurgie, který dříve neumožnil radikální extralézionální výkony a v neposlední řadě i fakt, že klasifikace nepřihlíží ani k celkovému stavu ani k neurologickému nálezu pacientek, který mnohdy radikální výkon neumožní.

82

Lokální recidivy v místě již operovaném se vyskytly v souboru 1 u 4,1 % pacientů, ale v souboru 2 již u 10 % pacientek, přičemž ve 4 resp. 2 případech byla nutná i druhá reoperace a ve 3 resp. 2 případech i třetí reoperace pro lokální recidivu s útlakem nervových struktur a následnou neurologií. Rozdíly jsou statisticky významné (u = 2,67, p < 0,01). Vyskytly se komplikace jak peroperační, časné pooperační a pozdní pooperační. Nejzávažnější komplikací v souboru 1 bylo úmrtí při operaci metastázy Grawitzova karcinomu (0,3 %) v 11 (3,3 %) případech byl nutný překlad na ARO, v souboru 2 byl překlad na ARO u 2,5 % pacientek. Nejzávažnější časnou pooperační komplikací byly v souboru 1 celkem 4 úmrtí (1,2 %), celkem úmrtí v souboru 1 tvořily 1,5 %. Dále se objevil hluboký infekt u 7 pacientů (2 %), 4x (1,2 %) embolie, 3x (0,9 %) pneumonie a akutní renální insuficience. Také v souboru 2 bylo jedno úmrtí (1,2 %) při rozvoji DIK, ve 3 případech (3,6 %) došlo k rozvoji hlubokého infektu. V experimentální části byly v Ústavu patologie FN Brno vyšetřeny bioptické vzorky primárního nádoru prsu a metastázy páteře u 17 pacientek. Byl zjištěn statisticky významný pokles jak ER tak PgR na polovinu hodnoty z primárního karcinomu (p < 0,05), významný rozdíl byl i po vyřazení ER- a PgR- pacientek, u kterých již nemohlo dojít k poklesu exprese receptorů. Došlo také ke zvýšení počtu pacientek ve skupině ER-PgR- na více než dvojnásobek. Dále bylo zjištěno, že hormonální léčba nebyla zahájena u pacientek s výraznou expresí ER a PgR v primárním karcinomu a naopak byla zahájena u pacientek, kde PgR a ER byla 0 %. 4. Závěr 1. Tato práce zhodnotila současné poznatky o karcinomu prsu , rizikové a prognostické faktory, klasifikace a možnosti léčení. Zaměřila se především na metastatický rozsev při karcinomu prsu, a to zvláště na kostní metastázy, jejich rozvoj, biologickou povahu a vliv na přežití pacientek. 2. Z pohledu onkologa metastatický rozsev do kostí u karcinomu prsu neznamená výrazné komplikace při celkové léčbě nebo zhoršení prognózy základního onemocnění, konzervativní léčba bisfosfonáty vede k výraznému zmenšení komplikací při osteolýze. Nemůže však zabránit rozvoji bolesti, patologickým frakturám na skeletu s případnými neurologickými komplikacemi, což v konečném důsledku ovlivňuje nejen životní standard nemocných, ale i celkové přežití. Stále přetrvává určitá nedůvěra k těmto operacím z důvodu nedostatečné radikality na jedné straně a příliš velké zátěži na straně druhé. Z ortopedického pohledu jsou

83

radikální extralézionální operace nádorového postižení páteře náročné operační výkony, často s velkými krevními ztrátami představující velkou zátěž pro onkologicky nemocné pacienty. Přesto jsou tyto operace pro pacienty přínosem, protože odstranění solitární metastázy může umožnit dlouhodobé přežití bez většího funkčního omezení. U paliativních výkonů je cílem operací metastázy do páteře zmírnění bolestí, zajištění stability páteře, prevence neurologického postižení případně zabránění progrese tohoto postižení. To umožní sebeobsluhu pacientů s možností vyhnout se ústavní léčbě, což má i nemalý ekonomický přínos. U všech onkologických pacientů je nezbytná vzájemná úzká spolupráce onkologa a ortopéda. 3. Při retrospektivním hodnocení 337 pacientů v souboru l operovaných pro metastázu solidního nádoru a 81 pacientek v souboru 2 operovaných pro metastázu karcinomu prsu bylo zjištěno, že při použití Tomitovy klasifikace byly operace méně radikální než by odpovídalo indikačním kritériím. Tento výsledek je způsoben především následkem zpětného použití této klasifikace na většinu souboru. Dalším významným faktorem je rozvoj spondylochirurgie a to především pokrok ve vývoji vnitřních fixátorů. Tyto změny

umožnily také rozvoj

onkologicky radikálních extralézionálních výkonů. V neposlední řadě také

Tomitova

klasifikace nepřihlíží k cekovému stavu pacientů, který mnohdy radikální operaci vylučuje i přes nízké Tomitovo skóre nebo k neurologickému nálezu, který nás nutí k urgentní jednoduché operaci s uvolněním nervových struktur, tak abychom zabránili trvalému poškození. Počet lokálních recidiv při metastatickém rozsevu u karcinomu prsu (9,9 %) je výrazně vyšší než v kontrolním souboru (5,2 %), a proto bychom zvláště ke skupině metastáz hodnocených v Tomitově klasifikaci 1 bodem měli přistupovat radikálněji a to především

tam, kde

předpokládáme dlouhodobé přežití pacientů s metastatickým postižením. Neurologické postižení

hodnocené podle Frankela se vyskytlo u 62 % pacientů resp. 36 % pacientů

v souboru 2, také operace pro osteolýzu neznámé etiologie je v souboru 2 (6 %) výrazně nižší než v souboru 1 (45 %), což potvrzuje úspěšnost preventivních programů a dispenzarizace u karcinomu prsu. 4. Při imunohistochemickém vyšetření změny exprese receptorů pro estrogen a progesteron z bioptického vzorku primárního tumoru a kostní metastázy u 17 pacientek došlo k poklesu exprese receptorů na polovinu v obou složkách. Tento rozdíl je statisticky významný i při vyřazení pacientek ER- a PgR-, u kterých již nemohlo dojít k poklesu. Stejně tak došlo k rozšíření skupiny ER-PgR- ze 4 pacientek na 9 pacientek. Tento pokles exprese ER a PgR

84

ukazuje na dediferenciaci základního tumoru při metastazování do kostí. Nezjistili jsme závislost mezi poklesem exprese ER a PgR a mezi gradingem, věkem pacientek, menopauzou, dobou mezi operací prsu a operací metastázy. U těch pacientek, kde exprese ER a PgR u primárního tumoru prsu nebo u metastázy je 0 % již hormonální léčba ztrácí smysl a je nutno zahájit léčbu jinými preparáty.

85

F. Literatura 1. Abrahamová J, Povýšil C, Horák J. Atlas nádorů prsu. Praha: Grada Publishing, 2000. 2. Algra PR, Heimans JJ, Valk J, Nauta JJ, Lachniet M, Van Kooten B. Do metastases in vertebrae begin in the body or the pedicles? imaging study in 45 patients. AJR Am J Roentgenol 1992;158:1275-1279. 3. Al-Hajj M, Wicha M, Benito-Hernandez A, Morrison S, Clarke M. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Nat Acad Sci USA 2003;100:3983-3988. 4. Arguello F, Baggs RB, Duerst RE, Johnstone L, McQueen K, Frantz CN. Pathogenesis of vertebral metastasis and epidural spinal cord compression. Cancer 1990;65:98-106. 5. Asdourian PL, Weidenbaum M, DeWald RL, Hammerberg KW, Ramsey RG. The pattern of vertebral involvement in metastatic vertebral breast cancer. Clin Orthop Relat Res 1990;250:164-170. 6. Askin GN, Webb JK. The management of spinal neoplasia. In: Torrens MJ, Dickson RA, eds. Operative Spinal Surgery. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1991:241-267. 7. Atanasiu JP, Badatcheff F, Pidhorz L. Metastatic lesions of the cervical spine. A retrospective analysis of 20 cases. Spine 1993;18,(10):1279–1284. 8. Azzopardi JG. The histogenesis of ‚early‘ carcinoma. In Problems in Breast Pathology. Major Problems in Pathology, vol. 11, 1st edn. London: WB Saunders 1979:92-112. 9. Frankel HL , Hancock DO , Hyslop G , Melzak J , Michaelis LS , Ungar GH , Vernon JD , Walsh JJ The value of postural reduction in the initial management of closed injuries of the spine with paraplegia and tetraplegia Paraplegia 1969;7(3):179-192. 10. Bach F, Larsen BH, Rohde K, et al. Metastatic spinal cord compression: occurrence, symptoms, clinical presentations and prognosis in 398 patients with spinal cord compression. Ada Neurochir (Wien) 1990;107:37-43. 11. Barwick KW, Huvos AG, Smith J. Primary osteogenic sarcoma of the vertebral column: Clinico-pathologic correlation of ten patients. Cancer 1980;46:595-604. 12. Batson OV. The function of the vertebral veins and their role in the spread of metastases. Ann Surg 1940;112:138-149. 13. Bednar DA, Brox WT, Viviani GR. Surgical palliation of spinal oncologic disease: a review and analysis of current approaches. Can J Surg 1999; 34:129-131.

86

14. Bernoux A, Cremoux P, Laine C, Martin E. strogen receptors negative and progesterone positive primary breast cancer: Pathological characteristic and clinical outcome. reast Can Res and Treat 1998;49:219-225. 15. Benzil DL, Saboori M, Mogilner AY, Rocchio R, Moorthy CR. Safety and efficacy of stereotactic radiosurgery for tumors of the spine. J Neurosurg 2004;101(suppl 3):413418. 16. Bevitt JT, Milton DI, Piggot N, Henry L, et al. New monoclonal antibodies to oestrogen

and

progesterone

receptors

effective

for

parafin

section

imunohostochemistry. J of Patology 1997;183:228-332. 17. Body JJ, Mancini I. Bisphosphonates for cancer patients: why, how, and when? Support Care Cancer 2002;10:399-407. 18. Boland PJ, Lane JM, Sundaresan N. Metastatic disease of the spine. Clin Orthop Relat Res 1982;169:95-102. 19. Boogerd W, van der Sande JJ. Diagnosis and treatment of spinal cord compression in malignant disease. Cancer Treat Rev 1993;19:129-150. 20. Boriani S, Biagini R, De Iure F, Di Fiore M, Gamberini G, Zanoni A. Vertebrectomia lombare per neoplasia ossea: tecnica chirurgica. Chir Organi Mov 1994;79:163-173. 21. Boyd M, Hildebrandt RH, Bartow SA. Expression of the estrogen receptor gene in developing and adult human breast. Breast Cancer Res Treat 1996;37:243-251. 22. Buerger H, Mommers EC, Littmann R, et al. Correlation of morphologic and cytogenetic parameters of genetic instability with chromosomal alterations in in situ carcinomas of the breast. Am J Clin Pathol 2000;114:854-859. 23. Buerger H, Simon R, Schäfer KL, et al. Genetic relation of lobular carcinoma in situ, ductal carcinoma in situ, and associated invasive carcinoma of the breast. Mol Pathol 2000;53:118-121. 24. Byrne TN. Spinal cord compression from epidural metastases. N Engl J Med. 1992;327:614-619. 25. Clarke RB, Anderson E, Howell A, Potten CS. Regulation of human breast epithelial stem cells. Cell Prolif 2003;36(Suppl 1):45-58. 26. Clarke RB, Howell H, Potten CS, Anderson E. Dissociation between steroid receptor expression and cell proliferation in the human breast. Cancer Res 1997;57:4987-4991. 27. Cleton-Jansen AM, Buerger H, ter Haar N, et al. Different mechanisms of chromosome 16 loss of heterozygosity in well- versus poorly differentiated ductal breast cancer. Genes Chromosomes Cancer 2004;41:109-116. 87

28. Cleton-Jansen AM. E-cadherin and loss of heterozygosity at chromosome 16 in breast carcinogenesis: different genetic pathways in ductal and lobular breast cancer. Breast Cancer Res 2002;4:5-8. 29. Coleman, RE, Rubens, RD. The clinical course of bone metastases from brest cancer. Br. J. Cancer 1987; 55:61-74. 30. Coman, DR, DeLong, DP. The role of vertebral venous systém in metastasis of cancer to spinal column, experiments with tumour cell suspension in rats and rabbits. Cancer 1951;4:610-616. 31. Constans JP, de Divitiis E, Donzelli R, Spaziante R, Meder JF, Haye C. Spinal metastases with neurological manifestations: review of 600 cases. J Neurosurg 1983;59:111-118. 32. Cook AM, Lau TN, Tomlinson MJ, Vaidya M, Wakeley CJ, Goddard P. Magnetic resonance imaging of the whole spine in suspected malignant spinal cord compression: impact on management. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1998; 10:39-43. 33. Cooper PR, Errico TJ, Martin R, Crawford B, DiBartolo T. A systematic approach to spinal reconstruction after anterior decompression for neoplastic disease of the thoracic and lumbar spine. Neurosurgery 1993;32:1-8. 34. Crockard HA, Pozo JL, Ransford AO, Stevens JM, Kendall BE, Essigman WK. Transoral decompression and posterior fusion for rheumatoid atlanto-axial subluxation. J Bone Joint Surg Br 1986;68:350-356. 35. D'Andrea MR , Limiti MR , Bari M , Zambenedetti P , Montagutti A , Ricci F , Pappagallo GL , Sartori D , Vinante O , Mingazzini PL. Correlation between genetic and biological aspects in primary non-metastatic breast cancers and corresponding synchronous axillary lymph node metastasis. Breast Can Res and Treat 2006;12:247252. 36. D‘Cruz CM, Mood SE, Master SR, et al. Persistent parity-induced changes in growth factors, TGF-beta3, and differentiation in the rodent mammary gland. Mol Endocrinol 2002;16:2034-2051. 37. de Andrade JR, Macnab I. Anterior occipito-cervical fusion using an extra-pharyngeal exposure. J Bone Joint Surg Am 1969;51:1621-1626. 38. Fryomer JW. The adult spine,: Principles and practice.Lippincott 2nd ed., 1997. 39. Denis F. Spinal instability as defined by the three-column spine concept in acute spinal trauma. Clin Orthop Relat Res 1984;189:65-76.

88

40. Domchek SM, Younger J, Finkelstein DM, Seiden MV. Predictors of skeletal complications in patients with metastatic breast carcinoma. Cancer. 2000;89:363-368. 41. Dommisse GF. The blood supply of the spinal cord: a critical vascular zone in spinal surgery. J Bone Joint Surg Br 1974;56:225-235. 42. Dontu G, Al-Haji M, Abdallah WM, Clarke MF, Wicha MS. Stem cells in normal breast development and breast cancer. Cell Prolif 2003;36(Suppl 1):59-72. 43. Encarnacion CA, Cocca RD, McGuire DR et al. Mesuarment of steroid hormone receptors in breast cancer patients on tamoxifen. Breast Can Res and Treat 1993;26, 237-246. 44. Enkaoua EA, Doursounian L, Chatellier G, Mabesoone F, Aimard T, Saillant G. Vertebral metastases: a critical appreciation of the preoperative prognostic Tokuhashi score in a series of 71 cases. Spine 1997;22:2293-2298. 45. Fukushima H, Matsuda M, Kawakami H, et al. Immunocytochemical localization of estrogen and Progesterone receptors in breast cancer. Okajimas Folia Anat Jpn.1995;71,365-370. 46. Fuqua SAW, Wolf MD. Molecular aspect of estrogen receptor variants in breast cancer. Breast Can and Res Treat 1995;35:233-241 47. Fuqua SAW, Witschke C, Zhang ZX, et al. A hypersensitive estrogen receptor-alpha mutation in premalignant breast lesions. Cancer Res 2000;60:4026-4029. 48. Galasko, CSB. Skeletal metastases. Clin Ortop 1986;18:210-221. 49. Galasko, CSB. Skeletal metastases. London: Butterworth-Heinemann 1986. 50. Ginger MR, Gonzalez-Rimbau MF, Gay JP, Rosen JM. Persistent changes in gene expression induced by estrogen and progesterone in the rat mammary gland. Mo; Endocrinol 200;15:1993-2009. 51. Ginger MR, Rosen JM. Pregnancy-induced changes in cell-fate in the mammary gland. Breast Cancer Res 2003;5:192-197. 52. Gokaslan ZL, York JE, Walsh GL, et al. Transthoracic vertebrectomy for metastatic spinal tumors. J Neurosurg 1998;89:599-609. 53. Goldstein NS, O‘Mally BA. Cancerization of small ectatic ducts of the breast by ductal carcinoma in situ cells with apocrine snouts. A lesion associated with tubular carcinoma. Am J Clin Pathol 1997;107:561-566. 54. Grant R, Papadopoulos SM, Greenberg HS. Metastatic epidural spinal cord compression. Neurol Clin 1991;9:825-841.

89

55. Grosman R, Rouchal M, Chaloupka R. Long-Term Resultes of Surgical Managment of Spine Metastatic Tumours from Brest Cancer. Scripta Medica, Univ. Masarykiana 2000;73:169-172. 56. Harms J. Screw-threaded rod system in spinal fusion surgery. Spine 1992;6(3):541575. 57. Harrington KD. Metastatic disease of the spine. J Bone Joint Surg Am 1986;68:11101115. 58. Harrington KD. Orthopedic surgical management of skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997;80(8, suppl):1614-1627. 59. Healey JH, Brown HK. Complications of bone metastases: surgical management. Cancer 2000;88(12, suppl):2940-2951. 60. Heary RF, Bono CM. Metastatic spinal tumors. Neurosurg Focus 2001;11(article 10):1-9. 61. Heros RC. Lateral suboccipital approach for vertebral and vertebrobasilar artery lesions. J Neurosurg 1986;64:559-562. 62. Hirabayashi H, Ebara S, Kinoshita T, et al. Clinical outcome and survival after palliative surgery for spinal metastases: palliative surgery in spinal metastases. Cancer 2003;97:476-484. 63. Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al. Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 1994;11:167-180. 64. Horwitz KB, Jackson TA, Bain DL, Richer JK, Takimoto GS, Tung L. Nuclear receptor coactivators and corepressors. Mol Endocrinol 1996;10:1167-1177. 65. Hupperets PS, Schouten JL, et al. The prognostic significance of steroid receptor activity in tumour tissue of patients with primary breast cancer. Am J.Cin Oncol 1997;20:546-551. 66. Chaloupka R, Vlach O, Grosman R. Dlouhodobé výsledky po operační léčbě maligních nádorů krční páteře. Scripta Medica, Univ Masarykiana 1998;(Suppl. 5):154 –156. 67. Chaloupka R, Vlach O, Messner P, Grosman R. Long-Term Results of Surgical Treatment of Metastatic Spine Tumours. Bulgarian Journal of Orthopaedics and Traumatology 1999;4:283-289. 68. Chu KC, Tarone RE, Brawley OW. Breast cancer trends of black women compared with white women. Arch Family Med 1999;8:521-528.

90

69. Jacobs WB, Perrin RG. Evaluation and treatment of spinal metastases: an overview. Neurosurg Focus 2001;11(article 1): 1-11. 70. Janjan NA. Radiation for bone metastases: conventional techniques and the role of systemic radiopharmaceuticals. Cancer 1997;80(8, suppl):1628-1645. 71. Janjan NA. Radiotherapeutic management of spinal metastases. J Pain Symptom Manage 1996;11:47-56. 72. Jensen EV, Cheng G, Palmieri C, et al. Estrogen receptors and proliferation markers in primary and recurrent breast cancer. Proc Nat Acad Sci USA 2001;98:15197-15202. 73. Jónson B, Petrén-Mallmin M. Pathoanatomical and Radiographic Findings in Spinal Breast Cancer Metastases J. Spinal Dis. 1994;8:26-38. 74. Jónsson B, Sjostrom L, Olerud C, Andréasson I, Bring J, Rauschning W. Outcome after limited posterior surgery for thoracic and lumbar spine metastatic tumours. Eur. Spine J 1996;5:36–44. 75. Kang M, Gupta S, Khandelwal N, Shankar S, Gulati M, Suri S. CT-guided fine-needle aspiration biopsy of spinal lesions. Acta Radiol 1999;40:474-478. 76. Karnofsky DA, Burchenal JH. Clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: Macleod CM, ed. Evaluation of Chemotherapeutic Agents. New York, NY: Columbia University Press 1949:191-221. 77. Kawahara N, Tomita K, Baba H, et al. Cadaveric vascular anatomy for total en bloc spondylectomy in malignant tumors. Spine 1996;21:1401-1407. 78. Koenders PG, Beex LVAM, Langens R, Kloppenborg PEC, et al. Steroid hormone receptor activity of primary human breast cancer and pattern of first metastasis. Breast can Res and Treat 1991;18:27-32. 79. Koenders PG, Beex LVAM, Kloppenborg PEC et al. Human Brest Cancer: survival from first metastatsis. Breast cancer research and Treatment 1992;21:173-180. 80. Kocialkowski A, Webb JK. Metastatic spinal tumours: survival after surgery. Eur. Spine J 1992;1:43–48. 81. Kornblum MB, Wesolowski DP, Fischgrund JS, Herkowitz HN. Computed tomography-guided biopsy of the spine: a review of 103 patients. Spine 1998;23:8185. 82. Kostuik J, Weinstein J. Differential Diagnosis and Surgical Treatment of Metastatic Spine tumours. In: Frymoyner JW. The Adult Spine. N. York: Raven Press 1991;861865. 83. Kostuik JP, Smith TJ. Pitfalls of biomechanical testing. Spine 1991;16:1233-1235. 91

84. Kostuik JP, Weinstein JN. Differential diagnosis and surgical treatment of metastatic spine tumors. In: Frymoyer JW, Ducker TB, Hadler NM, Kostuik JP, Weinstein JN, Whitecloud TS III, eds. The Adult Spine: Principles and Practice. Vol 1. New York, NY: Raven Press 1991:861-888. 85. Kumar V, Stack GS, Berry M, Jin JR, Chambon P. Functional domains of the human estrogen receptor. Cell 1987;51:941-951. 86. Little M, Boice J. Comparison of breast cancer incidence in the Massachusetts tuberculosis fluoroscopy cohort and in the Japanese atomic bomb survivors. Radiat Res 1999;151:218-224. 87. Magerl F, Coscia MF. Total posterior vertebrectomy of the thoracic or lumbar spine. Clin Orthop 1988;232:62-69. 88. Mathiansen o, Bonderup O, Carl J, Panduro J. The prognostic value of estrogen and progesterone receptors in female breast cancer. Acta oncol 1999;691-966. 89. McAfee PC, Zdeblick TA. Tumors of the thoracic and lumbar spine: surgical treatment via the anterior approach. J Spinal Disord 1989;2:45-54. 90. Medina D, Kittrell FS. p53 function is required for hormone-mediated protection of mouse mammary tumorigenesis. Cancer Res 2003;63:6140-143. 91. Medina D. Breast cancer: the protective effect of pregnancy. Clin Cancer Res 2004;10:380-384. 92. Mohsin SK, Hilsenbeck SG, Allred DC. Estrogen receptors and growth control in premalignant breast disease. Modern Pathol 2000;13:28-36. 93. Neville-Webbe HL, Holen I, Coleman RE. The anti-tumour activity of bisphosphonates. Cancer Treat Rev 2002;28:305-319. 94. Nottebaert M, von Hochstetter AR, Exner GU, Schreiber A. Metastatic carcinoma of the spine: a study of 92 cases. Int Orthop 1987;11:345-348. 95. O‘Connor MI, Currier BL. Metastatic disease of the spine. Orthopedics 1992;15:611620. 96. Ogawa S, Inoue S, Watanabe T, et al. Molecular cloning and characterization of human estrogen receptor [beta]cx: a potential inhibitor of estrogen action in human. Nucleic Acids Res 1998;26:3505-3512. 97. Ohmori K, Kawaguchi Y, Kanamori M, Ishihara H, Takagi H, Kimura T. Imageguided anterior thoracolumbar corpectomy: a report of three cases. Spine 2001;26:1197-1201.

92

98. Olerud C, Jónsson B. Surgical Palliation of Symtomatic Spinal Metastases. Acta Ort. Scand 1996;67:513-522. 99. Onimus M, et al. Surgical Treatment of Vertebral Metastases. Spine 1986;11:883-891. 100.Onimus M, Papin P, Gangloff S. Results of surgical treatment of spinal thoracic and lumbar

metastatic tumours. Eur Spine J 1996;5:407-411.

101.Ortiz Gomez JA. The incidence of vertebral body metastases. Int Orthop 1995;19:309311. 102.Pavlakis N, Stockier M. Bisphosphonates for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2002;1:CD003474. 103.Pelletier G, El Alfy M. Immunocytochemical localization of estrogen receptors alpha and beta in the human reproductive organs. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:48354840. 104.Revankar CM, Cimino DF, Sklar LA, Arterburn JB, Prossnitz ER. A transmembrane intracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling. Science 2005;307:16251630. 105. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001;414:105-111. 106. Robertsn JFR, Cannon PM, Nicholsin RI, Blamey RW. Oestrogen and progesteron receptors and prognostic variables in hormonaly treated breast cancer. The International J of |Biological Markers 1996;11:29-35. 107. Rodichok LD, Harper GR, Ruckdeschel JC, et al. Early diagnosis of spinal epidural metastases. Am J Med 1981;70:1181-1188. 108. Rosner B, Colditz GA, Willett WC. Reproductive risk factors in a prospective study of breast cancer: the Nurses Health Study. Am J Epidemiol 1994;139:819-835. 109. Rubens, RD. Bone metastases – clinical problem. Eur. J. Cancer, 1998 ;34 :210-215. 110. Rudland PS. Epithelial stem cells and their possible role in the development of the normal and diseased breast. Histol Histopathol 1993;8:385-404. 111. Russo J, Ao X, Grill C, Russo IH. Pattern of distribution of cells positive for estrogen receptor alpha and progesterone receptor in relation to proliferating cells in the mammary gland. Breast Cancer Res Treat 1999;53:217-227. 112. Russo J, Gusterson BA, Rogers AE, Russo IH, Wellings SR, Van Zwieten MJ. Comparative study of human and rat mammary tumorigenesis. Lab Invest 1990;62:244-278.

93

113. Russo J, Mailo D, Hu YF, Balogh G, Sheriff F, Russo IH. Breast differentiation and its implication in cancer prevention. Clin Cancer Res 2005;ll:931-936. 114. Russo J, Mills MJ, Moussalli MJ, Russo IH. Influence of breast development and growth properties in vitro. In vitro Cell Dev Biol 1989;25:643-649. 115. Russo J, Moral R, Balogh GA, Mailo D, Russo IH. The protective role of pregnancy in breast cancer. Breast Cancer Res 2005;7:131-142. 116. Russo J, Reina D, Frederick J, Russo IH. Expression of phenotypical changes by human breast epithelial cells treated with carcinogens in vitro. Cancer Res 1988;48:2837-2857. 117. Russo J, Rivera R, Russo IH. Influence of age and parity on the development of the human breast. Breast Cancer Res Treat 1992;23:211-218. 118. Russo J, Russo IH. Development of the human breast. Maturitas 2004;49:2-15. 119. Russo J, Russo IH. In Neville MC, Daniel CW, eds. The Mammary Gland. Development, Regulation, and Function. New York, USA: Plenum Publishing 1987:67-93. 120. Russo J, Wilgus G, Russo IH. Susceptibility of the mammary gland to carcinogenesis. Differentiation of the mammary gland as determinant of tumor incidence and type of lesion. Am J Pathol 1979;96:721-736. 121. Saji S, Jensen EV, Nilsson S, Rylander T, Warner M, Gustafsson JA. Estrogen receptors alpha and beta in the rodent mammary gland. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:337-342. 122. Shoker BS, Jarvis C, Clarke RB, et al. Estrogen receptor-positive proliferating cells in the normal and precancerous breast. Am J Pathol 1999;155:1811-1815. 123. Schaberg J, Gainor BJ. A profile of metastatic carcinoma of the spine. Spine 1985;10:19-20. 124. Schiff D, O‘Neill BP, Suman VJ. Spinal epidural metastasis as the initial manifestation of malignancy: clinical features and diagnostic approach. Neurology 1997;49:452-456. 125. Schneider HPG, Jackisch C. Endocrine management of breast cancer - biology and current practice. Eur Clin Obstet Gynaecol 2005;1:102-114. 126. Schoeggl A, Reddy M, Matula C. Neurological outcome following laminectomy in spinal metastases. Spinal Cord 2002;40:363-366. 127. Sioutos PJ, Arbit E, Meshulam CF, Galicich JH. Spinal metastases from solid tumors: analysis of factors affecting survival. Cancer 1995;76:1453-1459. 94

128. Sivaraman L, Conneely OM, Medina D, O‘Malley BW. p53 is a potential mediator of pregnancy and hormone-induced resistance to mammary carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:12379-12384. 129. Smith GH, Chepko G. Mammary epithelial stem cells. Micr Res Techn 2001;52:190203. 130. Sorensen S, Borgesen SE, Rohde K, et al. Metastatic epidural spinal cord compression: results of treatment and survival. Cancer 1990:65:1502-1508. 131. Srivastava P, Russo J, Russo IH. Chorionic gonadotropin inhibits rat mammary carcinogenesis through activation of programmed cell death. Carcinogenesis 1997;18:1799-1808. 132. Stebbings WSL, Anderson E, Puddefoot JR, Vinson GP et al. Variations in steroid receptors with desease stage in breast cancer. European J of Surgical Oncol 1989;15:322-327. 133. Sundaresan N, Galicich JH, Bains MS, Martini N, Beattie EJ Jr. Vertebral body resection in the treatment of cancer involving the spine. Cancer 1984;53:1393-1396. 134. Tatsui H, Onomura T, Morishita S, Oketa M, Inoue T. Survival rates of patients with metastatic spinal cancer after scintigrafic detection of abnormal radioactive Accumulation. Spine 1996;21:2143-2148. 135. Thorpe MS, Rose C, Rasnussen BB, et al. Steriod hormone receptors as prognostic indicators in primary breast cancer. Breast Can Res and Treat 1986;7:91-98. 136. Thorpe MS, Rose C. Oestrogen and progesteron receptor determination on breast cancer:technology and biology. Cancer Surveys 1986;5:505-525. 137. Tokuhashi Y, Matsuzaki H, Toriyama S, Kawano H, Ohsaka S. Scoring system for the preoperative evaluation of metastatic spine tumor prognosis. Spine 1990;15:11101113. 138. Tomita K, Kawahara N, Baba H, Tsuchiya H, Nagata S, Toribatake Y. Total en bloc spondylectomy for solitary spinal metastasis. Int Orthop 1994;18:291-298. 139. Tomita K,Kawahara N,Kobayashi T,Yoshida A,Murakami H,Akamaru T, Surgical strategy for spinal metastases. Spine 200;,26:298-306. 140. Tomita K, Kawahara N, Takahashi K, Toribatake Y, Ohnari H. Total en bloc spondylectomy for malignant vertebral tumors. Orthop Trans 1994;18:1166-1189. 141. Toribatake Y. The effect of total en bloc spondylectomy on spinal cord circulation. J Jpn Orthop Assoc 1993;67:1070-1080.

95

142. Vallorosi C, Day K, Zhao X, et al. Truncation of the beta-catenin binding domain of E-cadherin precedes epithelial apoptosis during prostate and mammary involution. J Biol Chem 2000;275:3328-3334. 143. Van Keep PA. The history and rationale of hormone replacement therapy. Maturitas 1990;12:163-170. 144. Vlach O, Chaloupka R, Horn V. Zásady chirurgického ošetření tumorů páteře. Acta Chir orthop et Traum čech 1998;65:199-201. 145. Vlach O, Chaloupka R. Zásady operačního ošetření metastáz páteře. Acta Chir orthop. et Traum čech 1988;55:407-417. 146. Vos CB, ter Haar NT, Rosenberg C, et al. Genetic alterations on chromosome 16 and 17 are important features of ductal carcinoma in situ of the breast and are associated with histologic type. Br J Cancer 1999;81:1410-148. 147. Weigel B, Maghsudi M, Neumann C, Kretschmer R, Muller FJ, Nerlich M. Surgical management of symptomatic spinal metastases: postoperative outcome and quality of life. Spine 1999;24:2240-2246. 148. Wellings SR, Jansen MM, Marcum RG. An atlas of sub-gross pathology of the human breast with special reference to possible pre-cancerous lesions. J Natl Cancer Inst 1975;55:231-275. 149. Wong DA, Fornasier VL, MacNab I. Spinal metastases: the obvious, the occult, and the impostors. Spine 1990; 15:1-4. 150. Bauer HCF. Posterior dekompression and stabilization for spinal metastases. J Bone Joint Surg 1997;79:514-522. 151. Hall DJ, Web JK. Anterior plate fixation in spine tumour surgery. Indications, technique, results. Spine 1991;16:80-83. 152. Hosono N, Yonenobu K, Fuji B, Ebara T, et al. Orthopaedics management of spinal metastases. Clinical Orthop and Releated Research. JB Lippincott Co 1995;148-159. 153. Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group.: Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. Lancet 1992;339:1-15. 154. Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group.: Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992;339:71-85.

96