Současné možnosti léčby mCRPC Michaela Matoušková Urocentrum Praha
Pokročilý karcinom prostaty
prevalence CaP
54505
pokročilý CaP st. III 6744
12265
st. IV 5521
CRPC cca 900
- 1000
Zdroj dat www.uroweb.cz
Možnosti léčby WW, AS RP + LA pro T3 v rámci multimodální léčby radioterapie kurativní D3 konformní, IMRT, IGRT, brachyterapie paliativní
hormonální (endokrinní) manipulace hormonálně senzitivní tumory CRPC
chemoterapie symptomatická terapie BMA, léčba bolesti, psychoterapie chirurgická léčba – dezobstrukce, derivace HMC
multimodální léčba především pro pokročilá a HR onemocnění
Historické mezníky - CaP The future 1938-Acid Phos. 1940 Huggins -endocrine control Advent of orchiectomy and estrogen treatment (Awarded Nobel Prize for this discovery)
John Hunter 1780-castration
1904 First RP
1867
1970s Steroidal and non-steroidal AAs available
New androgen receptortargeted drugs. AA vaccines, biomarkers, genetic research
1980s Long-acting synthetic LHRH agonists
2003 First GnRH blocker (abarelix) launched
Nobel Prize: Andrzej Schally, Roger Guillemin
1920s
1960s and 70s
RT for PC using radium
Synthetic estrogens developed
2004
2008 Degarelix approved in US 2009 ARSI Developed
Docetaxel in combination with prednisone approved
First perineal prostatectomy performed
1960s
1995
RT established as important treatment for PC
Cryosurgery accepted as a treatment option for recurrent cancer after RT
Endokrinní léčba mCaP hormonálně senzitivní onemocnění časná vs. odložená intermitentní primární hormonální manipulace LHRH analoga, GnRH antagonisté, OE, AA přidání AA = MAB vysazení AA estrogeny kastračně refrakterní onemocnění LHRH analoga dále, pokud není OE abirateron, enzalutamid
Hormonální léčba mCaP hormonálně senzitivní CaP
kastračně refrakterní CaP
CRPC
3 postupně narůstající hladiny PSA po týdnu, 50 % nárůst na nadir s PSA > 2 ug/l po vysazení antiandrogenů nejméně 4 týdny po flutamidu nebo 6 týdnů po bicalutamidu PSA progrese nebo nový nález 2 a více lézí na scintigrafii kostí nebo měkkotkáňových lézí hodnocených podle RECIST s ložisky > 2 cm v průměrů
na hormonální léčbu neodpovídá 30 % CRPC
Možnosti léčby CRPC v roce 2015
Docetaxel Abiraterone Enzalutamide RX progression
M0 CRPC
Cabazitaxel Abiraterone
SRE Pain Enzalutamide Deterioration
Sipuleucel-T
+24–56 months
Ferlay J, et al. Eur J Cancer 2010;46:76
Mechanizmus účinku přípravků v léčbě CRPC
Možnosti léčby kostního postižení BMA kalcitonin bisfosfonáty denosumab + suplemetace Ca2+ + vitamin D3
radioterapie zevní ozáření, včetně stereotaktického systémová léčba β emitéry a nově α emitéry chirurgická léčba BSC
CRPC – doba do SRE
zoledronát denosumab
Kostní postižení v uroonkologii Výskyt kostních příhod podle studií fáze III s BMA mechanizmus účinku
stadium onemocnění
komparátor
doba do 1. SRE [měsíce]
zoledronát (Saad 2004)
bisfosfonát, inhibice osteoklastů
mCRPC asymptomatický
placebo
13.8 vs 10.6
denosumab (Fizazi 2010)
inhibitor RANKL protilátek
mCRPC asymptomatický
zoledronát
20.7 vs 17.1
223radium
kalcium mimetikum
mCRPC symptomatický
placebo + best supportive care
13.6 vs 8.4
(Parker 2012)
Nové přípravky a kostní postižení nové LP prodlužují OS, ale nezkracují symptomatické období onemocnění
Bez symptomů
symptomatický
chemoterapie, hormonální léčba II. generace, vakcíny
symptomatický
Bez symptomů
Bez symptomů
symptomatický
benefit v měsících (medián)
OS
SRE
t chemo1
4.6
4.7
post chemo2
4.8
3.4
3.6
5.6
1. Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13:98 2. Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367: 3. Parker et al. N Engl J Med 2013;369:21
223Radium
dichlorid
kalciummimetikum emitér α částic
223 Ra
kalcium
fosfát
dichloride
ALSYMPCA trial Celkové přežití
Doba do 1. SRE
nežádoucí účinky srovnatelné v hematologické i nehematologické toxicitě Úhrada v ČR – MDT- nukleární medicína, urolog, onkolog
Chemoterapie mCRPC chemoterapie jako symptomatická léčba
mitoxantron
chemoterapie prodlužuje přežití u chemonaivních pacientů
docetaxel
chemoterapie prodlužuje přežití u předléčených pacientů
kabazitaxel
Chemoterapie mCRPC mitoxantron + prednison vs prednison
Tannock IF et al. J Clin Oncol 1996, 14, 1756-
Chemoterapie mCRPC - docetaxel studie TAX 327
studie SWOG 96-16
Tannock IF et al. N Engl J Med 2004, 351, 150 Petrylak DP et al. N Engl J Med 2004, 351, 151
Chemoterapie mCRPC - kabazitaxel studie TROPIC
de Bono JS et al. Lancet 2010, 376, 1
Kabazitaxel SPC Přípravek JEVTANA v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty refrakterním na hormonální léčbu dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel
SÚKL Kabazitaxel v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je hrazen v terapii druhé linie metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty pacientům se stavem výkonnosti ECOG 0-1 dříve léčeným režimem obsahujícím docetaxel, u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu terapie docetaxelem v první linii či do 3 měsíců od jejího ukončení. Ze zdravotního pojištění je hrazeno maximálně 10 podaných cyklů léčivého přípravku, pokud dojde k progresi před 10. cyklem, je léčba hrazena pouze do progrese onemocnění. Přípravek není hrazen pacientům s periferní neuropatií nebo stomatitidou 2. či vyššího stupně a pacientům se závažnými komorbiditami (včetně duplicitních malignit).
Immunoterapie - Sipuleucel T autologní buněčná immunoterapie schválená pro léčbu asymptomatického nebo minimálně symptomatického CRPC
příprava – vakcína využívá denritické buňky (APCs) izolované leukaferézou aktivující T lymfocyty nasměrované proti kyselé fosfatáze
IMPACT – celkové přežití 4.1 měsíce benefit pro přežití
↓rizika úmrtí 22.5 % HR = 0.775 (95% Cl: 0.614, 0.979) P=0.032
celkové přežití (OS) závisí na výchozí hladině PSA
celkové přežití v rámci studie IMPACT u ramene kontrolního s crossover immunoterapie
Abirateron Inhibitor CYP17: 17α-hydroxylázy/17, 20-lyázy
Abirateron SPC ZYTIGA je indikována spolu s prednisonem nebo prednisolonem: k léčbě metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci u dospělých mužů, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgenní deprivační léčby a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována k léčbě metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci u dospělých mužů, jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém režimu založeném na docetaxelu nebo po něm.
Abirateron SÚKL
Abirateron acetát v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je hrazen v terapii druhé linie metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prosta pacientům se stavem výkonnosti ECOG 0-1 dříve léčeným režimem obsahujícím docetaxel, u kterých došlo k progre onemocnění v průběhu terapie docetaxelem v první linii č do 3 měsíců od jejího ukončení. V terapii druhé linie je abirateron acetát rovněž hrazen pacientům, u kterých ne možné v terapii druhé linie použít taxany (zejména z důvodu jejich nežádoucích účinků). Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Léčba je hrazena pouze do progrese onemocnění.
COU – AA - 301
benefit pro přežití 4.6 měsíce
COU – AA – 301 Benefit pro přežití ve studii
De Bono, NEJM, 20
COA – AA- 301 není efekt GS 8 – 10 nízká iniciální hladina T krátká odpověď na HT po II. linii chemoterapie selhání docetaxelu viscerální MTX vedlejší NÚ spojené s mineralokortikoidy hypertenze, hypokalemie periferní otoky fibrilace síní, tachyarytmie 30 % primární hormonální rezistence
COU – AA - 302
2. interim analýza 43 % úmrtí 3. interim analýzy 56 % úmrtí
Enzalutamid trimodální efekt účinku
CYTOPLAZMA
DHEA
Testosteron
2. Brání translokaci AR do jádra Blokuje vazbu androgenů na AR Enzalutamide
3.
AR
Enzalutamide
AR
Enzalutamide
JÁDRO
Narušuje vazbu AR na DNA a předchází modula genové exprese
Enzalutamid SPC Přípravek Xtandi je indikován k: léčbě dospělých mužů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky éčbě dospělých mužů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, u jejichž onemocnění došlo k progresi při nebo po léčbě docetaxelem
Enzalutamid SÚKL Enzalutamid je hrazen u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty se stavem výkonnosti 0-2 dle ECOG dříve léčených docetaxelem, u kterých došlo k progresi onemocnění. Pacienti mohou být předléčeni jednou až dvěma liniemi chemoterapie. Léčba je hrazena do progrese onemocnění (rentgenologické progrese nebo výskytu nepříznivé skeletální příhody).
AFFIRM
benefit pro přežití 4.8 měsíce
AFFIRM není efekt ECOG = 2 dvě linie chemoterapie léčba kortikoidy nežádoucí účinky únava, průjmy, návaly horka, bolesti svalů a hlavy 5 pacientů epileptický záchvat
PREVAIL
Snížení rizika úmrtí o 29 %
Prodloužení doby do radiologické progrese
PREVAIL odpověď u měkkotkáňových lézí 58.8 % prodloužení doby do chemoterapie – median 17 měsíců
křečové stavy v PREVAIL nezastiženy
Highlight – studie TERRAIN bicalutamid vs enzalutamid
Highlight – studie TERRAIN bicalutamid vs enzalutamid ENZA signifikantně delší PFS (cca 10 měsíců) ENZA prolonguje dobu do PSA progrese PSA odpověď 82 % u ENZA vs 21 % u BICA změna v pohledu na časnou léčbu po selhání LHRH analog
Prodloužení přežití mCRPC podle registračních studií prodloužení mediánu přežití
relativní snížení rizika úmrtí (%)
HR (95 % Cl) P value
AA/P vs placebo/P post-chemo
4.6 měsíce
26
0.74 (0.64-0.86) P<0.0001
AA/P vs placebo/P pre-chemo
5.2 měsíce (*NS)
21
0.79 (0.66-0.96) P = 0.0151
enzalutamid vs placebo post-chemo
4.8 měsíce
37
0.63† (0.53-0.75) P<0.001
enzalutamid vs placebo pre-chemo
2.2 měsíce**
30
0.70† (0.59-0.83) P<0.0001
DOC/P (W3) vs. mitoxanton/P
2.4 měsíce
24
0.76 (0.62-0.94) P = 0.009)
kabazitaxel/P vs mitoxanton/P
2.4 měsíce
30
0.70 (0.59-0.83) P<0.0001
sipuleucel-T vs placebo
4. 1
22
0.76 (0.61-0.95) P = 0.02
223radium
3,6
30
0.70 (0.58-0.83) P<0.001
vs placebo *NS- not statistically significant
**calculated point - v době interim analýzy žilo 72 % a 65 % pacientů, medián follow up dosáhl 22.2 měsíce
Léčba mCaP, včetně CRPC
