❙ farmakoterapeutické postupy
Současné možnosti farmakoterapie hypothyreózy Doc. MUDr. Zdeňka Límanová, CSc. ❙ III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn
Summary
Límanová Z. Současné možnosti farmakoterapie hypothyreózy. Farmakoterapie 2012;8(4):423–430. Hypothyreóza je nejčastějším endokrinním onemocněním a je převážně periferní etiologie. Je důsledkem nedostatku thyreoidálních hormonů a neléčená má závažné dopady na celý organismus. Jakmile na onemocnění pomyslíme, lze diagnózu snadno a rychle potvrdit nebo vyloučit pomocí vyšetření TSH. Hypothyreóza se vyskytuje častěji u žen než u mužů, a to v poměru 8 : 2, a nejčastější příčinou onemocnění v oblastech s dostatečným přísunem jodu je chronická lymfocytární thyreoiditida (CLT). Na druhé straně v některých oblastech světa dosud vyvolává hypothyreózu deficit jodu. Ověření diagnózy je založeno na laboratorním vyšetření (TSH), protože pacient s hypothyreózou se často necítí nemocen a určitá podskupina pacientů je klinicky zcela asymptomatická. V současné době už není vedoucím příznakem struma, štítná žláza nebývá zvětšená, a často je dokonce atrofická. Je-li laboratorní výsledek hraniční, může být určení správné diagnózy obtížné. V tom případě je nutné uvážit i různé okolnosti, které laboratorní výsledky ovlivňují (léky, choroby). Je-li léčba thyroxinem jednoznačně indikována, prognóza pacienta je výborná. Dávka thyroxinu se upravuje tak, aby normalizovala hladinu TSH. Subklinickou hypothyreózou (SH) označujeme stavy, kdy je zvýšená hladina TSH a normální hladina thyroxinu, progrese SH do plné hypothyreózy je ročně 4–5 %. Hypothyreóza je odhalována často u osob vyššího věku, především u osob starších 65 let, u nichž může mít negativní vliv na kardiovaskulární systém a kognitivní funkce. Přesto je přístup k substituční léčbě u těchto osob dosud kontroverzní. Jednoznačně je léčba SH indikována u žen plánujících graviditu a samozřejmě v těhotenství. Další indikací k léčbě SH je přítomnost strumy na podkladě CLT. Bez léčby je u těchto osob riziko – byť minimální – vzniku karcinomu nebo lymfomu ve štítné žláze. Malý počet osob s hypothyreózou může mít poruchu dejodáz (D2), tito nemocní proto mohou mít užitek z kombinace léků obsahujících thyroxin a trijodthyronin.
Límanová Z. Current options for pharmacotherapy of hypothyroidism. Farmakoterapie 2012;8(4):423–430. Hypothyroidism is the most common endocrinological disease and is due to the pathological hormone deficiency, most often of peripheral origin. If not treated the consequences to most organs are serious. Once suspected, the diagnosis can be quickly confirmed or excluded using TSH laboratory examination. Hypothyroidism occurs more often in women than in men in a ratio of 8:2, the most often reason in regions with sufficient iodine supply being chronic lymphocytic thyroiditis (CLT). On the other hand the iodine deficiency still causes hypothyroidism in some parts of the world. The diagnosis is based on laboratory examination (TSH), as the hypothyroid patients very often do not feel sick and a subgroup of patients is clinically completely asymptomatic. Nowadays the goitre is not the leading symptom, the thyroid is not enlarged and often is even atrophic. If borderline laboratory result occurs, detection of the proper diagnosis may be difficult and different possible influences must be considered (drugs, diseases). If the treatment with thyroxine is straightforward the patients prognosis is excellent. The dose of thyroxine should be adjusted to normalize the serum thyrotropin concentration. Subclinical hypothyroidism (SH), defined as an elevated TSH and normal thyroxine level, is common with aging, particularly in persons older than 65 years, and the frequency of progression to overt hypothyroidism in these persons is 4–5% yearly. In older patients SH can negatively influence cardiovascular system and cognitive functions. Recommendation regarding the initiation of thyroxine supplementation in these patients is still controversial. SH must be treated in women planning pregnancy and of course in pregnant women. Treatment of SH is furthermore indicated in people with goitre based on CLT, since a minimal danger of thyroid carcinoma or lymphoma exists if this condition is not treated. Subset of hypothyroid patients may have a defect in D2 enzyme and these patients may benefit from therapy combining thyroxine and triiodothyronine.
Klíčová slova
Key words
hypothyreóza, subklinická hypothyreóza, TSH, lymfom štítné žlázy, substituční léčba
overt hypothyroidism, subclinical hypothyroidism, TSH, thyroid lymphoma, substitution therapy
2012;8(4):365–472
423
farmakoterapeutické postupy ❙ Úvod Hypothyreóza je onemocnění, které se celý život nemusí výrazněji projevit a je při klinickém vyšetření často přehlédnuto, přesto může mít pro pacienta závažné důsledky. Jestliže však na toto onemocnění pomyslíme, je snadno laboratorně diagnostikovatelné a snadno léčitelné. Pokud léčba probíhá správně, nemocné neomezuje ani jim nezkracuje dobu dožití. Historie diagnostiky a léčby hypothyreózy na vědecké úrovni je převážně v rukou anglicky mluvících vědců, významně se však uplatnili i dva čeští badatelé – ty ale světová ocenění minula. Kvalifikované publikace o souvislosti příznaků hypothyreózy a štítné žlázy se objevily ve druhé polovině 19. století: v roce 1874 sir W. W. Gull popsal případy několika dříve zdravých žen, u kterých se vyvinuly příznaky choroby, známé po staletí – kretenismu. V roce 1878 W. M. Ord použil k označení typických příznaků u pěti žen název myxedém; těmito příznaky byly mentální zpomalení, suchá pokožka, hypotermie, chrapot a otoky. V té době švýcarští chirurgové Kocher a Reverdin nezávisle na sobě popsali klinické známky myxedému vzniklé po odstranění strumy a chorobu nazvali kachexia strumupriva. G. R. Murray v roce 1891 začal v Anglii léčit hypothyreózu extraktem z ovčí a později vepřové thyreoidey. Obdobný extrakt pod názvrem Armour je dosud vyráběn v USA. Student medicíny V. Laufberger (narodil se v Turnově a studoval v Praze) podával sušenou štítnou žlázu axolotlovi a vyvolal jeho metamorfózu (v roce 1913 publikoval článek „O přeměně neotenického axolotla“). Izolace a identifikace krystalického thyroxinu byla objevem Kendallovým v USA v roce 1914, ale až v roce 1927 Britové Harington a Barger zahájili jeho fyziologické testování. Ve fyziologických výzkumech se uplatnil další český vědec V. Schreiber – v roce 1949 izoloval hypothalamické extrakty a tím se dostal na úroveň objevu thyreoliberinu (TRH).1 Nobelovu cenu za tento objev však získali R. Schally (narozen ve Vilniusu v tehdejším Polsku) spolu s Francouzem R. Guilleminem v roce 1977 po společných výzkumech v USA. Pionýrský objev V. Schreibera byl Schallym respektován a vždy citován. V roce 1952 Pitt-Rivers a Gross objevili trijodthyronin (T3). TSH byl purifikován v roce 1963 Condlifem a vzápětí Odell a Utiger zavedli stanovení TSH imunoesejí, která je od roku 1971 díky Mayberrovi a Hershmanovi využívána pro diagnózu hypothyreózy. Onemocnění štítné žlázy je nejčastějším endokrinním onemocněním, a hypothyreóza je nejčastějším thyreoidálním postižením. Zvýšenou funkcí štítné žlázy onemocní 1,5–1,8 % populace, obtíže bývají nápadné a onemocnění je odhaleno poměrně brzy. Hypothyreóza naopak často probíhá skrytě měsíce i léta, protože se vyvíjí pozvolna a pacient si obtíže neuvědomuje. Prevalence hypothyreózy v dospělé populaci se uvádí 3,8–4,6 %, ale toto číslo je zavádějící, protože existují značné rozdíly dle pohlaví či věku i rozdíly geografické. Při aktivním vyhledávání zaměřeném na osoby se zvýšeným rizikem, tj. na ženy a na osoby s autoimunitními chorobami, bývá záchyt vyšší.
424
Nejčastější příčinou hypothyreózy v našich podmínkách je chronická lymfocytární thyreoiditida (CLT), známá rovněž pod názvem Hashimotova thyreoiditida (HT), v anglosaské literatuře též dříve uváděná jako Ordova thyreoiditida. Původně byla HT spojována se strumou, v pozdějších letech byl název promiskue používán pro CLT i bez strumy. CLT může být konečnou fází HT se strumou, která spontánně nebo při léčbě atrofovala, nebo je CLT primárně provázena atrofií. Jde o typickou orgánově specifickou autoimunitu.2 Hypothyreózu můžeme posuzovat podle různých hledisek: 1. dle primárního postižení orgánu jako centrální a periferní; 2. dle doby vzniku jako kongenitální a získanou; 3. dle závažnosti poruchy funkce jako formu subklinickou a plně rozvinutou. Název myxedém je používán pro plně rozvinutou chorobu.
Příčiny hypothyreózy Podle primárního postižení orgánu Centrální hypothyreóza – vyskytuje se vzácně, s incidencí přibližně 1 : 1 000 případům periferní hypothyreózy, nicméně je vhodné na ni pomyslit po těžším úrazu hlavy nebo protrahovaném porodu (Sheehanův syndrom), provází hypofizitidu, rozvine se po operaci hypofýzy, lze ji očekávat při nádorech v oblasti hypotalamo-hypofyzární. Cen trální hypothyreózu obvykle předchází (nebo ji provází) výpadek gonadotropních funkcí. Ke sledování účinku léčby se využívá klinická odpověď a hladina periferního hormonu thyroxinu (T4), TSH je při onemocnění hypofýzy při poruše thyreotropních buněk velmi nízký nebo nedekovatelný. Periferní hypothyreóza – postižení štítné žlázy (viz dále).
Podle doby vzniku Kongenitální hypothyreóza – je diagnostikována u 1 : 4 000 až 1 : 5 000 narozených dětí. V rámci screeningu je 3.–4. den po narození proveden odběr kapky krve z patičky novorozence. Příčinami kongenitální hypothyreózy jsou ageneze nebo dysgeneze žlázy, mutace genů kódujících biosyntézu thyreoidálních hormonů, výjimečně jde o dědičné poruchy genu na centrální úrovni. Pokud je diagnóza potvrzena, lze léčbu zahájit do několika dní. Substituční terapie je ve většině případů celoživotní a dávka je specifická pro určitý věk dítěte. Existují i tranzientní hypothyreózy, a naopak výjimečně lze stanovit diagnózu kongenitální hypothyreózy u jedinců s mutací genů až v 1–2 letech života. Proto je zapotřebí věnovat zvláštní péči dětem v rodinách, kde se hypothyreóza vyskytuje častěji. Získaná – periferní hypothyreóza – její příčiny mohou být různé: Jodopenie – závažný nedostatek jodu dosud postihuje miliony lidí a vyvolává u nich hypothyreózu z deficitu jodu, která bývá obvykle provázená strumou. Tato forma je dnes ve vyspělých zemích mimořádně vzácná. V České republice tato příčina díky po léta zavedené jodaci jedlé soli nehrozí. Destruktivní – v důsledku operace, aplikace radiojodu, zevního záření či autoimunitního zánětu – CLT.
www.farmakoterapie.cz
❙ farmakoterapeutické postupy tabulka 1 O soby se zvýšeným rizikem rozvoje hypothyreózy Subjektivní klinické příznaky Objektivní klinické příznaky včetně strumy V rodinné anamnéze autoimunitní choroba, především thyreoidální V osobní anamnéze prodělané následující choroby či stavy: operace na štítné žláze, léčba radiojodem, zevní ozáření, Gravesova-Basedowova choroba, poporodní thyreoiditida, de Quervainova thyreoiditida Přítomnost autoimunitních chorob (především diabetes mellitus, perniciózní anemie, sprue, Sjögrenův syndrom, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, psoriáza, vitiligo, adrenální nebo ovariální insuficience, roztroušená skleróza aj.) Downův či Turnerův syndrom Operační výkon na tenkém střevě Nefrotický syndrom Prodělaná či zamýšlená léčba určitými léky (cytokiny, amiodaron)
Iatrogenní – vyvolaná thyreostatiky (i v potravě),3 léky obsahujícími nadbytek jodu (amiodaron, různé cytokiny, zvláště interferony, lithium4, aminoglutethimid, thalidomid), toxickými látkami (polychlorované bifenyly, polybromidy) (seznam není konečný, podrobně viz Barbesino5 a Tajtáková6). V České republice je nejčastější příčinou hypothyreózy CLT. Ta postihuje převážně ženy – v poměru k mužům 8 : 2. Rozvinutá hypothyreóza je diagnostikována u přibližně 4 % žen, ale SH až u 15 % postmenopauzálních žen. Wickhamská studie prokazuje roční incidenci hypothyreózy 4,1/1 000 u žen a 0,6/1 000 u mužů.7 Nedostatek thy reoidálních hormonů má nepříznivé důsledky pro řadu orgánů a dlouhodobě neléčená hypothyreóza končí myxedémovým kómatem až smrtí. Vzhledem k charakteru onemocnění – autoimunita s výrazně genetickou zátěží – je vhodné na CLT myslet v řadě situací (tabulka 1).
Podle hloubky postižení Rozvinutá – TSH je vyšší než 10 mIU/l a současně volný T4 (FT4) klesne pod normu, příznaky hypothyreózy jsou většinou přítomné, u autoimunitní etiologie jsou u přibližně 90 % vyšetřených nacházeny i protilátky proti thyreoper oxidáze (TPOab). Latentní, subklinická (chemická) – snížení thyreoidální funkce je minimální, klinické obtíže nebývají zřejmé. Diagnóza vychází z laboratorních nálezů a bývá často náhodná: hladina T4 (i T3) je v normě, je nacházena pouze elevace TSH do hodnoty 10,0 mIU/l, a často jsou také přítomny TPOab. Prohloubení SH do plné hypothyreózy nastane ročně asi u 4 % těchto osob.
Diagnostika hypothyreózy Stanovení diagnózy hypothyreózy je sice založeno na klinických příznacích, ale jejich senzitivita je nízká – uvádí se pouze 2,9–24,5 %. Některé příznaky jsou navíc nespecifické a setkáváme se s nimi až ve 20 % také u euthyreoidních osob. Přesto je při přítomnosti alespoň čtyř z nich hypothyreóza pravděpodobná. Patří k nim únava, zimomřivost, obstipace, zhoršení paměti, zpomalené psychické tempo, chrapot, sklon k depresím, svalová slabost, bolesti svalů, z kardiovaskulárních příznaků bradykardie, diastolická hy-
2012;8(4):365–472
pertenze, periorbitální či bércové otoky, retence tekutin. Některé příznaky však mohou být zakryty současnou léčbou, např. antihypertenzní. Bývá horší kontrola hmotnosti – ne však obezita. Nezanedbatelné jsou gynekologické obtíže u mladších žen – poruchy menstruačního cyklu, infertilita, potrácení, galaktorea, porodnické komplikace. Nepřítomnost zvětšené thyreoidey diagnózu nevylučuje – struma provází Hashimotovu thyreoiditidu, u atrofické formy žláza není zvětšená ani hmatná. Obdobně máme posuzovat klinickou symptomatologii – nepřítomnost symptomů dia gnózu nevylučuje, jsou i jedinci s hlubokou hypothyreózou a minimální symptomatologií, někteří přiznávají obtíže neurčitě až při cíleném dotazu.8,9 Na hypothyreózu bychom měli pomyslet při laboratorním nálezu hypercholesterolemie, hyponatremie, hyperprolaktinemie, hyperhomocysteinemie či anemie, hypothyreóza může být provázena rovněž zvýšením kreatinkinázy, změnami na EKG nebo perikardiálním výpotkem (tzv. myxedémové srdce). U těžké hypothyreózy je snížená renální clearance, může být přítomna koagulopatie – získaný von Willebrandův syndrom typu I, snížení faktorů VIII, VII, V, IX a X. Pacienti jsou zvýšeně citliví k sedativům a analgetikům. U těžké hypothyreózy je nutné vyloučit současnou adrenální insuficienci v rámci polyendokrinopatie. Před zahájením léčby je naprosto nezbytné potvrzení diagnózy, což je v současné době poměrně snadné i rychlé.10 Vzhledem k tomu, že léčba hypothyreózy je ve většině případů celoživotní, je správná indikace podmínkou k zahájení léčby. Jakmile je totiž pacient léčen, laboratorní nálezy (TSH, FT4) se normalizují, a při pochybnosti o správné indikaci k léčbě by bylo nutné léčbu přerušit na 5–6 týdnů. Sám pacient mnohdy důvod své léčby nezná, ale revize diagnózy je někdy potřebná. Se záměnou diagnózy při léčbě supresní (léčba strumy) za substituční u prokázané hypothyreózy se setkáváme často, obdobně jako s nepodloženou tradicí ovlivňování nadváhy podáváním levothyroxinu. Představa, že obezita a onemocnění štítné žlázy spolu souvisejí, je dosud v populaci velmi rozšířená a výmluva na nefungující thyreoideu je častou oporou pro obézní osoby, které mívají i tendenci užívat suprafyziologické substituční dávky, vyvolávající thyreotoxicosis factitia. K laboratornímu potvrzení periferní hypothyreózy je více než 40 let využíváno stanovení hladiny TSH. Hladina
425
farmakoterapeutické postupy ❙ TSH reaguje zpětnovazebně; její stabilizace po zahájení substituční léčby je dosaženo za 4–6 týdnů a trvalé normalizace při adjustaci optimální dávky za 3–4 měsíce. O horní hranici normálního rozmezí se sice diskutuje, rozložení TSH však není rovnoměrné. Laboratoře (podle použité metodiky) uvádějí horní hranici TSH 4–5 mIU/l, ale 95 % zdravé populace má hodnoty do 2,5 mIU/l. V úvahu přichází rovněž individuální „set-point“ jedince. Hladina TSH je ovlivňována různými fyziologickými i patologickými okolnostmi. Periferním hormonem je T4 – nyní se převážně vyšetřuje FT4, jehož hladina reaguje podstatně rychleji (po požití levothyroxinu se přechodně asi po 3–4 hodiny v séru zvyšuje, proto je v den odběru krve třeba vzít lék až po odběru). Hladina T3 není pro stanovení diagnózy hypothyreózy potřebná ani přínosná, klesá až u déletrvající hypothyreózy. Pro určení etiologie choroby je zásadní především sta novení TPOab. Tyto protilátky jsou markerem autoimunity a u nekomplikovaných případů není nutné sledovat jejich dynamiku. Ženy s eufunkční thyreoideou (Wickhamská studie) s pozitivním titrem protilátek mají osminásobně vyšší riziko rozvoje hypothyreózy v průběhu 20 let než ženy bez protilátek. Nedílnou součástí diagnostiky je v současnosti vyšetření štítné žlázy ultrazvukem (UZ) – zvláště u subklinických stavů přispěje k rozhodování o podávání levothyroxinu. Ostatně část nemocných s hypothyreózou je náhodně identifikována na základě UZ vyšetření krku z jiné indikace – nález odchylné echogenity žlázy, uzlů či změny velikosti thyreoidey je indikací k dovyšetření a případnému zahájení léčby levothyroxinem.
Léčba Substituční léčba thyreoidálními hormony je zdánlivě snadná. Zpočátku byly používány sušené extrakty zvířecí štítné žlázy – u nás léky Thyreoglobulin a Thyreoidin, které obsahovaly T4 + T3 a jod. Ty byly nahrazeny synteticky čistým levothyroxinem, popřípadě kombinovaným lékem, obsahujícím jak T4, tak T3. V současné době patří levothyroxin v Anglii mezi tři nejčastěji předepisované léky – po simvastatinu a kyselině acetylsalicylové. T4 je lékem volby při léčbě hypothyreózy prakticky u všech nemocných.11,12 Samotný T3 není vhodný, v určitých případech vyhovuje kombinace T4 + T3 (viz dále). Produkce T4 ve zdravé štítné žláze je asi 80 µg denně, jeho poločas je 7 dní. Resorpce exogenně podaného T4 p. o. je 70–85 %. Dávka léku závisí na celkovém zdravotním stavu pacienta, hloubce hypothyreózy, schopnosti organismu lék resorbovat,13 hmotnosti (u osob s vysokým BMI je potřeba dávky výrazně vyšší). Důležitá je i schopnost organismu dejodovat T4 na T3. Pokud je nezbytná dávka vyšší než 150–200 µg, měl by lékař zkoumat příčinu potřeby tak vysoké dávky (tabulka 1), některé okolnosti však zůstávají nejasné. U žen po menopauze je obvykle potřeba dávky nižší, a obecně ve stáří se potřebná dávka snižuje. Plnou dávkou můžeme zahájit substituci u osob mladých a zdravých, při rozvinuté hypothyreóze je obvyklá
426
tabulka 2 L éky, které mohou ovlivnit účinek levothyroxinu
(seznam není vyčerpávající ani konečný)
Snížení resorpce T4 Železo, vápník (uhličitan vápenatý), sloučeniny hliníku, selen, hořčík, zinek Jod včetně přípravků z řas (kelp) Jontoměniče – cholestyramin Antagonisté receptorů H2 Antacida – sukralfát Sója Vláknina Zvýšení clearance T4 Carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, rifampicin Zvýšená vazba T4 na vazebné bílkoviny Hormonální substituční léčba (HRT) Zvýšení účinku T4 Propranolol Jiný účinek Statiny, inhibitory tyrosinkinázy, některá antidepresiva Vliv na syntézu a sekreci hormonů štítné žlázy Carbimazol, thiamazol, thiocyanát, perchlorát, aminoglutethimid, dexamethason Působení na centrální urovni Dopamin, L-dopa, bromocriptin, antihistaminika, antimigrenózní léky, růstový hormon, fentolamin, cyproheptadin Imunologické modulátory Alemtuzumab, infliximab Cytokiny Léky, jejichž působení je ovlivněno podáváním T4 Warfarin, amitriptylin
denní dávka kolem 75–100 µg; u starších osob postupujeme pozvolna a u starých nemocných začínáme dávkou minimální. Při zvyšování dávky ponecháme dostatečnou dobu k adaptaci organismu, s kompenzací hypothyreózy obvykle nespěcháme především u osob starších a starých. Po zvýšení substituční dávky jsou nutné kontroly, ne však dříve než za 5–6 týdnů. Zvláštní situace je u žen těhot ných, u osob starších 85 let a osob s ischemickou cho robou srdeční (ICHS) nebo syndromem anginy pectoris (AP) (viz dále). Účinek léčby sledujeme jak klinicky, tak laboratorně – podle hladiny TSH. Cílem je dosažení hladiny TSH v rozmezí 0,5–2,5 mIU/l. Jakmile dosáhneme stabilizace stavu a hladiny TSH, postačí kontrola po jednom roce, popřípadě po 18 měsících – termín se odvíjí od compliance, subjektivního stavu, věku, přidružených onemocnění a eventuální další léčby. Velmi obecně lze akceptovat doporučení denních dávek v rozmezí 1,4–2,2 µg/kg hmotnosti, jiní uvádějí dávku 1,6 µg/kg, nebo u mladých zahájit dávkou 75–100 µg/kg, u starých 12,5–25–50 µg denně a pozvolna zvyšovat do normalizace TSH. U dětí jsou dávky na kilogram hmotnosti odlišné.
www.farmakoterapie.cz
farmakoterapeutické postupy ❙ K dispozici jsou tablety s různým obsahem T4 – od 50 µg do 200 µg v jedné tabletě. Při opakované preskripci je vhodné dbát, aby nedošlo k záměně síly léku. Levothyroxin je nutné užívat vždy nalačno, odděleně od ostatní léčby včetně potravinových doplňků, eventuálně zapít trochou čisté vody, poté dodržet 20–30 minut lačnění. Snášenlivost léčby je u naprosté většiny pacientů dobrá. Vzhledem k tomu, že různé firmy používají k výrobě tablet různé pomocné látky, není moudré po zahájení substituce bezdůvodně měnit výrobce (cave např. laktázový deficit). Naopak zcela výjimečně, má-li má pacient pocit nesnášenlivosti určitého výrobku, pak je vyzkoušení výrobku jiné firmy na místě. Někdy mají zvláště starší pacienti po ranním požití tablety pocit palpitací. Pak je možné zkusit brát lék na noc, v odstupu nejméně dvou hodin od posledního jídla, běžně se však tento postup nedoporučuje. Někdy se nedaří ani při vysoké substituční dávce dosáhnout normální hladiny TSH a po příčině je vhodné pátrat. Resorpci levothyroxinu ovlivňují některé léky (tabulka 2). Příčiny elevace TSH i při substituční léčbě uvádí tabul ka 3. Nejčastější příčinou je nesprávné užívání léku, další příčinou je interference s nově zahájenou další medikací,14 u 30 % se může uplatnit zahájení léčby HRT či kalciem – v tom případě je nutné substituční dávku upravit, obvykle mírně zvýšit. Známou příčinou je onemocnění gastrointestinálního traktu: atrofická gastritida, sprue, jiné malabsorpční syndromy, které mohou probíhat téměř asymptomaticky, i léčba Helicobacter pylori.15 Vzhledem k tomu, že může jít o onemocnění v rámci polyautoimunitního syndromu, mělo by se na ně myslet zvláště u osob s vysokou denní dávkou nebo s nejasnými obtížemi a aktivně je vyhledávat. V neposlední řadě je dobré připomenout Munch hausenův syndrom – u osobností s psychopatickými rysy. Jinou vzácnou příčinou může být nesprávný obsah T4 v tabletě nebo špatná biologická dostupnost T4.16 Menší skupina pacientů trpí poruchou dejodace T4 na T3 (viz dále). V literatuře se uvádí, že při nezvládnutelné com pliance je v krajním případě možnost podat plnou dávku jednou týdně.
Léčba kombinovanými léky nebo jen T3 Velmi malá skupina hypothyreózních osob se cítí lépe při podávání T3. U těchto nemocných může být přítomen polymorfismus dejodáz 2. typu (Thr92Ala), které konvertují T4 na T3 (tento polymorfismus byl identifikován až u 16 % hypothyreózních osob), nebo se může jednat o jejich chybění. Pro tyto případy je k dispozici kombinovaný přípravek (u nás Thyreotom*), v některých zemích lze koupit samostatný T3 (dříve u nás Liothyronin). Malé skupině pacientů tyto kombinované přípravky lépe vyhovují, příznivě ovlivňují jejich psychiku a pocit „well-being“. Zda jde o psychosomatické působení, či o reálný účinek, není jednoznačně prokázáno. Pro kombinaci T4 a T3 je doporučen poměr 10–14 : 1. Samotný T3 se podává vícekrát denně a suprimuje TSH rychleji a účinněji než T4. Při této léčbě je nutné pečlivé monitorování TSH. U starých osob se podávání T3 vyhýbáme, protože jde o léčbu nefyziologickou, která
tabulka 3 P říčiny zvýšení TSH i při substituční léčbě Nedostatečná substituční dávka T4 Špatná compliance pacienta (vyšší TSH, normální FT4)* Interakce s léky (viz tabulka 3) Nesprávné užívání léku** Malabsorpce při onemocnění GIT (sprue, atrofická gastritida) Porucha dejodace T4 na T3 Nesprávný obsah T4 v tabletě Rezistence vůči thyreoidálním hormonům (vzácné) Adenom hypofýzy s nadprodukcí TSH (vzácné) Interference heterofilních protilátek při laboratorním stanovení * odběr proveden krátce po požití T4 **nedodržení užití nalačno, požití spolu s dalšími léky nebo nedodržení 20–30minutového odstupu od jídla
může nepříznivě působit na kardiovaskulární systém a na skelet.17 Thyroid (Armour) je vyráběn jen v USA, dosud ze zvířecí sušené thyreoidey, a obsahuje T4 a T3.
Subklinická hypothyreóza Elevace TSH do 10,0 mIU/l a normální hladina FT4 je častým nálezem u osob starších 65 let, ale pří cíleném vyšetření v ČR i u těhotných žen s průměrným věkem 32 let. Pitevní nálezy z let 1964 a 1996 v USA ukázaly, že 5–15 % žen a 1–5 % mužů má známky chronické thyreoiditidy, stavu, který může vyústit ve sníženou thyreoidální funkci. Ve studiích z USA a Spojeného království mělo SH 8–17 % osob starších 55–60 let, SH je 7krát častější u žen než u mužů a dvakrát častější v populaci osob bílé než černé rasy. U žen s pozitivním titrem protilátek a izolovaným vyšším TSH bylo riziko prohloubení do plné hypothyreózy 38krát vyšší než u žen bez protilátek, a u části z nich v průběhu let SH přechází do hypothyreózy plně rozvinuté. Neléčená SH má potenciální dopad na kardiovaskulární systém a na kognitivní funkce, ale patrně jde o určité skupiny s ohledem na věk a pohlaví. Otázka substituční léčby u osob se SH je stále předmětem diskuse, léčba má své odpůrce i příznivce.18 K rozhodnutí o léčbě je nutné přistupovat individuálně, se znalostí schopnosti spolupráce pa cienta, zvážení přínosu i rizik léčby ve vztahu k řadě zdravotních a někdy i sociálních okolností. Jednoznačně je léčba indikována v graviditě (viz dále), je doporučena u osob se strumou na podkladě CLT, popřípadě s přítomností uzlů, po resekcích štítné žlázy (riziko růstu zbytků žlázy, vzniku karcinomu či jiné malignity). Pokud je léčba zahájena, jsou zpočátku nutné častější kontroly. Nebezpečím u starších a starých osob je možnost předávkování, ze kterého plynou rovněž rizika, především dysrytmie a negativní působení na skelet (osteopenie až osteoporóza).
Rozdíl mezi léčbou substituční a supresní Při podávání hormonů je nezbytné odlišit substituční léčbu od léčby supresní. Zatímco záměrem substituční léčby je doplnění chybějících thyreoidálních hormonů a normalizace hladiny TSH obvykle na hodnoty 0,5–2 mIU/l, supresní
*Dovoz léku bude ukončen po roce 2013
428
www.farmakoterapie.cz
❙ farmakoterapeutické postupy léčba má za cíl potlačení TSH pod 0,1 mIU/l i více. Důvodem je nejčastěji léčba thyreoidálního onkologického onemocnění a spíše ojediněle snaha ovlivnit růst benigní strumy či uzlu ve štítné žláze především v terénu CLT. Supresní léčba má mít omezenou dobu trvání s ohledem na negativní dopad dlouhodobého podávání suprafyziologických dávek T4 především na skelet, u starších osob i na srdeční rytmus. V příznivém případě onkologického thyreoidálního onemocnění se po pěti letech přechází na substituční léčbu.
a lithia asi u 10–20 % takto léčených. Většinou jde o osoby ze zvýšeným rizikem rozvoje CLT. U části postižených je proces po ukončení léčby reverzibilní, proto je pak vhodné nutnost substituční léčby revidovat. Reverzibilní může být i hypothyreóza po prodělané subakutní (de Quervainově) thyreoiditidě a po poporodní thyreoiditidě.
Polyautoimunitní – překryvné syndromy
Zvláštní situace
U osob s autoimunitními chorobami se vyskytuje CLT častěji, a to mnohdy ve formě SH s přítomností thyreoidálních autoprotilátek. Podávání substituční léčby často zlepší i základní autoimunitní onemocnění.
Osoby s ICHS a prokázanou hypothyreózou
Myxedémové kóma
Také tito nemocní musejí být léčeni, protože nedostatek T4 snižuje činnost myokardu – je zhoršená jeho systolická i diastolická funkce. Léčbu zahajujeme nízkými dávkami 12,5–25 µg T4 denně a zvyšujeme pozvolna po 4–6 tý dnech. Při zahajování léčby může být přínosná kombinace s β-blokátory. Dlouhodobá suboptimální léčba může akcelerovat či zhoršovat koronární aterosklerózu.
Osoby starší 85 let se subklinickou hypothyreózou
V současné době jde o vzácný stav, který je nejčastěji důsledkem dlouhodobějšího ukončení substituce pacientem. Léčba musí probíhat na jednotce intenzivní péče, tablety T4 se podávají p. o. sondou, předem rozdrcené a rozpuštěné v mírně okyseleném prostředí. Při zahájení léčby se doporučuje přidání menší dávky T3 (kombinovaný přípravek Thyreotom), protože obvykle v játrech chybí aktivita dejodáz 2. typu, nutná k přeměně T4 na T3. Při tomto metabolickém rozvratu je nezbytná celková péče.
Osoby nad 80–85 let se SH mají být ponechány bez substituce, pouze je nutné sledování a zahájení léčby při prohloubení do plně rozvinuté hypothyreózy.
Závěr
Těhotenství Na štítnou žlázu jsou v těhotenství kladeny zvýšené nároky a T4 je absolutně nezbytný k zajištění fyziologického vývoje nervového systému plodu.19 U žen, které jsou pro hypothyreózu léčeny, je nutné zvýšit substituci obvykle nejméně o 30–80 %. Zdravá štítná žláza, pokud má dostatek jodu pro zvýšenou syntézu T4, se za spoluúčasti adaptačních mechanismů (hCG, TBG, zvýšená clearance jodu v krvi) přizpůsobí. Thyreoidea postižená CLT se na zvýšené nároky neadaptuje a vzniká subklinická nebo plně rozvinutá hypothyreóza. Přiměřená produkce – dodávka T4 matkou – je podmínkou správného vývoje plodu, proto je po zjištění elevace TSH u těhotné ženy nezbytné okamžitě zahájit substituci. Normy TSH jsou v těhotenství jiné, lze říci, že horní hranice je o 1,5 mIU/l nižší. Hladina TSH by se měla pohybovat v rozmezí 0,5–2,0 mIU/l, přísnější kritéria jsou u žen s prokázanými pozitivními titry TPOab. I sama přítomnost TPOab u euthyreózních žen v graviditě zavdává příčinu k úvaze o podávání T4 v dávce 50 µg denně. Obdobná situace je u žen, které prodělaly potraty a mají prokázané TPOab, a žen podstupujících mimotělní oplodnění (IVF). Jde však o složitou odbornou a etickou problematiku, přesahující tento článek.20,21
Iatrogenně vyvolaná hypothyreóza Rozvoj hypothyreózy může být vyvolán podáváním určitých léků, především cytokinů – zejména interferonů a dalších látek s imunomodulačními schopnostmi, amiodaronu
Léčba hypothyreózy byla zahájena před téměř 130 lety a její principy od té doby zůstaly zachovány, pouze místo organopreparátů se podává levothyroxin. Díky preciznímu laboratornímu zázemí lze diagnózu hypothyreózy stanovit nejen u osob asymptomatických, ale také u osob se zvýšeným rizikem rozvoje choroby v rámci prevence (tabulka 1). Hypothyreózu můžeme optimálně léčit a vyvarovat se negativních vlivů podávání T4 nejen při poddávkování, ale i při předávkování. Častý i časný záchyt snížené funkce štítné žlázy však přináší lékařům i rozpaky zvláště při diagnóze subklinické hypothyreózy. Indikace k léčbě osob s jen mírně zvýšeným TSH do 10,0 mIU/l musí být vždy seriózně zváženy. Pokud léčba není zahájena, jsou nutné pravidelné kontroly – u části pacientů se v průběhu let rozvine plná hypothyreóza. Subklinická hypothyreóza musí být léčena u žen, které plánují graviditu, a samozřejmě v graviditě. Další indikací je struma na podkladě CLT – bez léčby existuje nebezpečí, byť minimální, vzniku lymfomu i karcinomu. U malého počtu osob s hypothyreózou patrně v důsledku nedostatečné dejodace T4 na T3 nepostačí podávání jen T4, ale je nutná kombinace s T3. Mezi asymptomatickými ženami v graviditě mají být cíleně vyhledávány osoby se zvýšeným rizikem hypothyreózy. Na to je třeba pomýšlet i u osob s určitými laboratorními či klinickými nálezy (hypercholesterolemie, hyperhomocysteinemie, perikardiální výpotek). Plošný screening v graviditě je v ČR racionální a jeho příznivý poměr nákladů a přínosu („cost-benefit“) je prokázán,22 zatím se však nedaří ho zavést. Literatura na následující straně.
2012;8(4):365–472
429
farmakoterapeutické postupy ❙ Literatura 1 S chreiber V. Zur Frage des hypothalamisher hormone mit adenohypophyser wirkung. Endokrinologie 1956;33:259. 2 Dayan CM, Daniels GH. Chronic autoimmune thyroiditis. N Engl J Med 1996;335:99–107. 3 Chu M, Seltzer TF. Myxoedema coma induced by ingestion of raw bok choy. N Engl J Med 2010;362:1945–6. 4 Kleiner J, Altshuler L, Hendrick V, et al. Lithium-inducted subclinical hypothyroidism: review of the literature and guidelines for treatment. J Clin Psychiatry 1999;60:249–55. 5 Barbesino G. Drugs affecting thyroid function. Thyroid 2010;20:763–70. 6 Tajtáková M. Lieky a štitna žlaza. Vnitř Lék 2012;58:140–4. 7 Roberts CGP, Ladenson PW. Hypothyroidism. Lancet 2004; 363:793–803 8 Zamrazil V. Kontrovezní otázky diagnostiky a léčby thyreopatií. Lékařské listy 2005;49:7–12.
430
9 Z amrazil V. Onemocnění štítné žlázy v ordinaci praktického lékaře. Prakt Lék 2007;87:142–9. 10 Límanová Z, Springer D, Pikner R. Doporučení pro laboratorní diagnostiku funkčních a autoimunitních onemocnění štítné žlázy. Klin Biochem Metabol 2011;19:48–57. 11 Chakera AJ, Pearce HS, Vaidya B. Treatment for primary hypothyreoidism: current approach. Drug Des Devel Ther 2012;6:1–11. 12 Zulewski H. Hypothyroidism. Ther Umsch 2011;68:315–20. 13 Burman KD. Factors affecting thyroid hormone gastrointestinal absorption. Thyroid International 2000;5:3–11. 14 Květina J, Grundmann M. Farmakologické interakce. Klin Farmakol Farm 2003;1:17–21. 15 Centanni M, Gargano L, Cannetieri G, et al. Thyroxine in goitre, Helicobacter pylori infection and chronic gastritis. N Engl J Med 2006;354:1787–93. 16 Dong BJ, Pharm D, Brown CH. Hypothyroidism resulting from genetic levothyroxine failure. J Am Board Fam Pract 1991;4:167–70.
17 M cDermott MT. Does combination T4/T3 therapy make sense? Endocr Pract 2012;1:1–30 [Epub ahead of print] 18 Virgini V, Collet TH, Christ E, et al. Should we treat subclinical hypothyroidism? Rev Med Suisse 2012;8:501–2, 504–6. 19 W illiams GR. Neurodevelopment and neurophysiological actions of thyroid hormone. J Neuroendocrinol 2008;20: 784–94. 20 Springer D, Horáček J, Hauerová D, et al. Poruchy štítné žlázy v těhotenství – souhrn výsledků nezávislých studií. Čes Gynekol 2007;72:375–81. 21 Jiskra J. Štítná žláza v graviditě a po porodu. In: Fait T, Dvořák V, Skřivánek A. Almanach ambulantní gynekologie. Praha: Maxdorf Jessenius, 2009:208–19. 22 Telička Z, Jiskra J, Springer D. Simple method of economical analysis of diagnostic procedure (used in screening of thyroid disease in pregnant women). Eur J Biomedical Informatics 2010, mhtml:fille//E:EJBI
www.farmakoterapie.cz
