Smíšená dyslipidemie - 3. èást Prevence a terapie, doporuèení

Prof. MUDr. Jaroslav Masopust, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. Lékaøská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie

Smíšená dyslipidemie - 3. èást Prevence a terapie, doporuèení Terapeutické prostøedky (léky) Pro snížení kardiovaskulárního rizika u pacientù se smíšenou dyslipidemií byl v mnoha klinických studiích zaznamenán a ovìøen úspìch podávání statinù, snižujících významnì hladinu aterogenního LDL-cholesterolu o 18 - 55 %, také malých denzních LDL, èásteènì i triacylglycerolù o 7 - 30 %; kromì toho statiny podporovaly i zvýšení HDL-C (viz O´Keefe JH, 2009). Snížení kardiovaskulárního rizika však nebylo u nìkterých pacientù dostateèné, zejména u diabetu 2. typu. Proto byly hledány nové skupiny lékù, ovlivòujících pøíznivì další aterogenní lipidy. Je tøeba si uvìdomit, že cholesterol, hlavní cíl terapie, je však pro organismus naprosto nezbytný; je nedílnou souèástí bunìèných membrán, je podkladem steroidních hormonù, vitaminu D, tvoøí se z nìho žluèové kyseliny. Dokladem toho je, že organismus se nespoléhá jen na jeho externí pøísun z potravy, ale zajišuje si jeho potøebu interní syntézou. Ta je však velmi nároèná; základ jeho cyklopentanoperhydrofenanthrenového jádra vzniká z dvouhlíkové slouèeniny - aktivovaného acetátu, tj. acetylkoenzymu A - procesem mnohastupòových biochemických reakcí. Problém je však v tom, že degradace pøebyteèného cholesterolu se nedìje pøímo ve všech buòkách, ale až po pøesunu do jater metabolizací na soli žluèových kyselin a následnou jejich exkrecí do trávicího ústrojí. Pøitom entero-hepatální cyklus reguluje jejich úplnou exkreci z organismu. Snížení nepatøiènì zvýšené hladiny cholesterolu v plazmì je možné navodit 4

Labor Aktuell 03/11

tìmito zpùsoby: (a) Snížením pøísunu cholesterolu v potravì (b) Potlaèením vstøebávání cholesterolu ze støeva (inhibicí pøenosu pøes sliznici tenkého støeva prostøednictvím transportérù NPC1- L1 a ABCG5/8; ASBT) (kupø. ezetimibe) (c) Blokováním zpìtné resorpce solí žluèových ze støeva (kupø. sekvestranty žluèových kyselin jako je cholestyramin nebo colesevelam) (d) Podporou vychytávání LDL-cholesterolu hepatocyty za úèasti membránového receptoru pro LDL-cholesterol (ovlivnìním jeho degradace faktorem PCSK9) (e) Potlaèením vlastní syntézy cholesterolu v buòce inhibicí enzymu 3-hydroxy3-methyl-glutaryl-CoA-reduktázy (statiny)

(f) Potlaèením syntézy ApoB v játrech („antisense“ inhibitor syntézy apolipoproteinu B: mipomersen) (g) Podporou reverzního transportu cholesterolu z periferních bunìk do jater prostøednictvím HDL-èástic (podpora syntézy ApoA1) (kupø. fibráty nebo niacin, preparát RVX-208) (h) Inhibicí cholesterylester-transfer-proteinu (CETP) zprostøedkující pøenos (výmìnu) cholesterolesteru a triacylglycerolu mezi HDL a VLDL nebo LDL, což podporuje reverzní transport cholesterolu (torcetrapib, anacetrapib, dalcetrapib).

Statiny Statiny jsou inhibitory klíèového enzymu bunìèné syntézy cholesterolu 3-hydroxy3-methyl-glutaryl-koenzym A reduktázy

Obr. 19: Lokalizace a zpùsob léèebného úèinku aplikace statinù na cévní systém

(HMG-CoA-reduktázy). Statiny mají však pleiotropní úèinek na kardiovaskulární systém (Obr. 19). Podávání statinù však mùže mít nepøíznivý efekt na kosterní svaly, u nìkterých jedincù mùže zpùsobit až velmi nebezpeènou rhabdomyolýzu, konèící selháním ledvin. Pøíèiny nežádoucího úèinku nejsou plnì objasnìny. Z farmakodynamického hlediska to mùže být úbytek nìkterých derivátù mevalonátu potøebných pro øádnou funkci kosterního svalstva. Mùže to být nedostatek ubichinonu (koenzym Q10), který je nezbytnou souèástí mitochondriálního transportu elektronù nebo to je pro sníženou tvorbu G-proteinù, potøebných pro udržení celistvosti bunìèné membrány. K tomu pøispívá nedostatek membránového cholesterolu a klíèových isoprenoidù, které kontrolují apoptózu myofibril. Isoprotenoidy také ovlivòují farnesylaci a geranylgeranylaci proteinù participujících na transferu intracelulárních Ca-iontù pøes intracelulární membrány: Zvýšení cytosolového Ca2+ navozuje pak aktivaci kaspázy-3 a tím zahajuje kaskádu procesù vedoucích k apoptóze myocytù (Jacobson TA, 2009). Mezi rizikové faktory statinové myotoxicity se poèítá i výskyt podobné reakce po tìchto hypolipidemických lécích u pacienta nebo u blízkých pøíbuzných, dále ženské pohlaví, hypotyreóza, souèasná terapie léky, které jsou metabolizovány týmiž isoenzymy jaterního biotransformaèního systému na bázi cytochromu P450 (substrátová kompetice), polyfarmacie (zvláštì u seniorù s poklesem funkce jater a ledvin), dále zmìny v hladinì albuminu a α1-kyselého glykoproteinu (zvýšení podílu volného léku), zmìny v pomìru „lean body mass vs. fat body mass“ (zmìna distribuce lipofilních a hydrofilních lékù). Velikost rizika se liší u jednotlivých preparátù vzhledem k jejich farmakologické dostupnosti (bioavailability), lipofilitì, vazbì na protein a k mechanismu biotransformace prostøednictvím glukuronidace nebo pùsobením isoenzymù CYP 3A4, popøípadì CYP 2C9 nebo CYP 2C19 v játrech. Jde o konkurenèní biotransformaci s jinými souèasnì podávanými léky. Isoenzymy CYP 3A4 metabolizují atorvastatin, lovastatin a simvastatin, ale také jiné léky jako makrolidová antibiotika, azolové

Obr. 20: Transmebránový protein (OATP-B1) umožòující vstup statinù do jaterních bunìk

protiplísòové léky, cyklosporiny, non-pyridinové blokátory Ca2+-kanálù, inhibitory proteáz, amiodaron a vìtší množství grapefruitové šávy. Pravastatin není metabolizován CYP 450 vùbec, rosuvastatin jen minimálnì CYP 2C9 a CYP 2C19, fluvastatin CYP 2C9. Abusus alkoholu zvyšuje riziko statinové myopatie. Aèkoliv kombinace statinù s jinými hypolipidemiky je užiteèná a užívá se zejména u smíšené dyslipidemie, mùže být nìkdy také pøíèinou zvýšeného rizika myopatie. Platí to zejména pro fibráty (gemfibrozil). Gemfi-

brozil totiž brání glukuronidaci nìkterých statinù a jejich kyselých metabolitù kompeticí s enzymem uridin-bisfosfát-glukuronosyltransferázou, èímž omezuje jejich vyluèování a zvyšuje tak jejich systémovou hladinu; platí to zejména pro atorvastatin a simvastatin. (Obr. 21, Tab. 1) Z nových preparátù (inhibitory HMGCoA-reduktázy) registrovaných FDA je to pitavastatin podávaný v dávce 2 mg u primární hypercholesterolemie a smíšené dyslipidemie, který snižuje hladinu LDL-

Obr. 21: Biotransformace a eliminace statinù žluèí

Labor Aktuell 03/11

5

Tab. 1: Farmakokinetické charakteristiky nìkterých statinù (dle Jacobson TA, Mayo Clinic Proceedings, 2008, 83: 687-700)

cholesterolu stejnì úèinnì jako atorvastatin v dávce 10 mg nebo simvastatin v dávce 20 mg a úèinnìji než 10 mg pravastatinu. Urèitou výhodou je, že jeho eliminace není ovlivòována jaterními enzymy na bázi CYP450, podobnì jako tomu je u pravastatinu nebo rosuvastatinu (Wensel TM, 2010). Poznámka: Podle European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2010 by statin mìli užívat všichni diabetici od 40 let: 10 mg atorvastatinu snižuje LDL-cholesterol o 40 % a tím i o 37 % výskyt kardiovaskulárních pøíhod s „dramatickou“ polovièní redukcí mozkové mrtvice.

Je však nutné si pøipomenout, že u smíšené dyslipidemie, jejíž lipidový profil je charakterizován zvýšením triacylglycerolù, snížením HDL-cholesterolu a jen u nìkterých pacientù též mírným zvýšením LDL-cholesterolu, zaèínat ve farmakoterapii s podáváním statinù je ponìkud kontroverzní. Statiny pøedevším snižují LDL-cholesterol a mají dále úèinek protizánìtlivý a anti-aterotrombogenní. Naproti tomu dùležitý projev smíšené dyslipidemie, kterým je nízký HDL-cholesterol respektive snížený reverzní transport cholesterolu, je možné úèinnìji upravit aplikací fibrátù, niacinu ev. dalších preparátù. Fibráty mají také pleiotropní efekt, který upravuje kardiometabolické rizikové faktory vèetnì rezistence na inzulín (viz Nakajima K, 2010; Cziraki MJ, 2008).

Fibráty Fibráty jsou agonisty receptoru α aktivovaného proliferátoru peroxisomù (PPAR α). Je to nukleární transkripèní faktor, který se váže na retinoid-X-receptor (RXR), což navodí v bunìèném jádøe aktivaci 6

Labor Aktuell 03/11

transkripce genù kódujících faktory modulující oxidaci mastných kyselin, metabolismus lipidù nebo zánìtlivé procesy. K užívaným lékùm patøí pøedevším fenofibrát a gemfibrozil, které snižují triacylglyceroly (o 20 - 30 %) a zvyšují HDL-cholesterol (o 5 - 10 %). Z tohoto dùvodu je doporuèována kombinace statinù s fibráty. Oba léky však mohou u nìkterých pacientù vyvolat i závažnou myopatii. Podle jedné studie (Jones et al.) to pøedstavuje u fibrátù 6,6 %, u statinù 1,2 %. Aktivním metabolitem fenofibrátu je kyselina fenofibrová, která je hydrofilní a nemusí být aktivována v játrech. Preparát ABT-335 (cholinová sùl fenofibrové kyseliny) je v tøetí fázi testování. Úèinek fenofibrátù pøi léèení smíšené dyslipidemie a èasných poruch metabolismu glukózy je pleiotropní (Krysiak R, 2010), tedy nejen upravující lipidový profil, ale má též úèinek protizánìtlivý, antioxidaèní, antitrombotický nebo upravující funkci endotelu tukové tkánì.

Niacin Niacin (kyselina nikotinová = 3-pyridinkarboxylová = vitamin B3) je už dlouho používán jako lék pøi dyslipoproteinemii. Zvyšuje HDL-C (20 - 25 %), snižuje LDL-C (5 - 15 %), triacylglyceroly (15 - 35 %) a navíc snižuje i Lp(a) (15 - 20 %). Mechanismus úèinku spoèívá pøedevším v inhibici lipolýzy v adipocytech. Dìje se tak blokováním specifickéko receptoru pro niacin (HM74A), èímž se potlaèí aktivita adenylát-cyklázy, která je nutná pro lipolytickou aktivitu. Dùsledkem je snížení cirkulujících neesterifikovaných mastných kyselin (FFA) v plazmì, což vede k jejich sníženému pøísunu do jater a ke snížené tvorbì VLDL (Obr. 22).

Kromì toho niacin inhibuje aktivitu jaterní diacylglycerol-acyltransferázy 2, která je nutná pro syntézu triacylglycerolù pøi výstavbì VLDL. Souèasnì dochází i k potlaèení produkce ApoB a naopak ke zvýšení cirkulujících HDL a tím ke zvýšení reverzního transportu cholesterolu do jater. Niacin dále podporuje aktivitu PPAR α, pravdìpodobnì prostøednictvím metabolitu prostaglandinu D2 a zvýšením efluxu cholesterolu podporou transkripce receptorù umožòujících transport cholesterolu pøes bunìèné membrány, zejména CD36 a ABCP-A1. Niacin má též protizánìtlivý a antioxidaèní efekt. Projevuje se to kupø. snížením CRP a lipoproteinové fosfolipázy A2 (Lp-PLA2) (Jafri H, 2009). Lékové formy se rùzní: niacin pomalu uvolòovaný (extended-release niacin = ER-niacin) je nejèastìji pøedpisovaná forma, která má menší nepøíznivé vedlejší úèinky (zèervenání = flushing) než jiné formy; niacin rychle uvolòovaný (immediate) neboli krystalický; dále niacin s prodlouženým úèinkem (sustained or time-released); dále „no-flush nebo flushfree niacin“. Niacin s prodlouženým úèinkem má menší projevy „flushing“ ale zvýšenou hepatotoxicitu. Flush-free forma je bezpeèná a dobøe tolerovaná, ale má malý léèebný úèinek pro nízkou dostupnost (bioavailability). Døíve byl diabetes mellitus relativní kontraindikací, pozdìjší práce prokazují, že niacin má sice mírný a pøechodný úèinek na hladinu hemoglobinu A1c, která se však po nastavení antidiabetického režimu upravuje. Poznámka: Byl testován terapeutický úèinek spoleèné aplikace statinù s vysokodávkovaným niacinem s prodlouženým úèinkem u diabetikù se smíšenou dyslipidemií. Tato kombinace mìla kromì snížení LDL-cholesterolu též zvýšit snížený HDL-cholesterol a snížit zvýšené triacylglyceroly. Studie byla však pozastavena (NIH 2011), protože tato kombinace nepøinášela žádaný efekt na zlepšení kardiovaskulárních onemocnìní; dokonce zvyšovala mírnì riziko mozkové mrtvice.

Mechanismus pøíznivého úèinku není úplnì objasnìn. Pøedpokládá se, že niacin primárnì inhibuje mobilizaci mastných kyselin z periferní tukové tkánì do jater, následovnì snižuje syntézu VLDL z triacylglycerolù v játrech. Další úèinek niacinu

spoèívá ve zvýšení HDL-C, a to HDL èástic obsahujících apolipoprotein AI nikoliv èástic s ApoAII. Niacin nesnižuje jejich odstraòování, ale podporuje syntézu ApoAI (ale ne ApoAII). Niacin potlaèuje vychytávání HDL-C a Apo AI, ale nepotlaèuje funkci „scavengerového“ receptoru tøídy B typu 1. Kromì toho niacin snižuje cirkulující hladinu lipoproteinù obsahujících ApoB, tj. VLDL-C, LDL-C a také Lp(a). Niacin inhibuje aktivitu diacylglycerol-acyltransferázy 2, což je enzym, který je nutný pro syntézu triacylglycerolù. Dùsledkem je zpomalení syntézy VLDL-C a zvýšení degradace ApoB, a tím i snížení hladiny cirkulujících VLDL-C a LDL-C. Další mechanismus, kterým niacin reguluje hladinu cirkulujících triacylglycerolù, je inhibice lipolýzy v adipocytech. Dále bylo též prokázáno, že niacin výraznì snižuje èástice obsahující ApoB100 a ApoB48, a to jejich zvýšenou clearancí. (Obr. 22) Kromì tohoto pøíznivého úèinku na metabolismus lipoproteinù léèení niacinem ovlivòuje kardiovaskulární systém i jinými mechanismy. Zlepšuje funkci periferního cévního endotelu, zvyšuje tvorbu endotelové NO-syntázy. Dále snižuje produkci prozánìtlivých markerù, pøedevším lipoproteinové fosfolipázy A2 (Lp-PLA2) a C-reaktivního proteinu. V experimentech in vitro vykazuje s protizánìtlivými úèinky též úèinky antioxidaèní, které jsou navozeny vzestupem NADP a inhibicí tvor-

Obr. 22: Mechanismus terapeutického úèinku niacinu

by reaktivních forem kyslíku (podporovanou angiotensinem II, potlaèením oxidace LDL-C a produkce redox-senzitivní vaskulární adhezní molekuly-1, VCAM-1); snižuje též transkripci mRNA navozující tvorbu monocyty-chemoatrahujícího proteinu-1 (MCP-1). Niacin dále ovlivòuje metabolismus LDL-èástic, snižuje poèet „malých denzních LDL“, které jsou hlavním faktorem podporujícím rozvoj aterogeneze (Jafri Haaseb et al., 2009). Biotransformace niacinu v organismu probíhá dvìma zpùsoby: (1) konjugací s glycinem za tvorby nikotinurové kyseliny, což je proces s vysokou kapacitou a nízkou afinitou, (2) oxido-redukèní degradací za vzniku nikotinamidu a pyrimidinu, proces s nízkou kapacitou a vysokou afinitou. Konjugaèní mechanismus je spojený s nežádoucím úèinkem niacinu - s tzv. „flushing“ fenoménem (zèervenání a návaly pocitu horka); nekonjugované formy se vyznaèují urèitým stupnìm hepatotoxicity. Nìkteré preparáty mají i nepøíznivý úèinek na GIT (prùjmy, nausea, zvracení, zhoršení vøedové choroby), dále také podporují vznik hyperurikemie a projevy dny, hyperglykemii nebo acanthosis nigricans.

Inducer syntézy ApoAI (RVX-208) Zvyšuje hladinu velkých HDL-èástic, což

vede ke zvýšení reverzního transportu cholesterolu (Nicholls SJ, 2010).

ϖ-3-mastné kyseliny Strava souèasného èlovìka neodpovídá stravì, na kterou byl èlovìk v dávné minulosti adaptován a která mu nejvíce vyhovovala a na kterou byl jeho genomový profil evoluènì naprogramován (Simopoulos AP, 1999). Archeologický výzkum prokázal, že dieta paleontologického èlovìka obsahovala pøedevším ménì tuku, obsahujícího jen malé množství nasycených mastných kyselin, ale dosti vícenenasycených mastných kyselin typu omega-3 a omega-6, a to ve vyváženém pomìru (index 1/1), a jen velmi málo trans-mastných kyselin (2 %). Strava dále obsahovala hodnì zelených listù, ovoce a semen, a tím dostateèný pøíjem vitaminu C a E a dalších antioxidantù; mìla hodnì vápníku a draslíku, ale málo sodíku. Naproti tomu strava souèasného èlovìka, zejména v rozvinutých zemích s prùmyslovou výrobou potravin a jejich úpravou, se znaènì liší od tohoto evoluèního naprogramování. Co se týèe esenciálních mastných kyselin, je to mnohem ménì vícenenasycených typu omega-3 a omega-6, a to ve výrazném nepomìru, tj. mnohem více omega-6 (index 15,1 - 16,7 ku 1,0). To se pak podílí na zvýšeném riziku akutního koronárního syndromu a selhání srdce, na výskytu maligních nádorù, autoimunitních a chronických zánìtlivých onemocnìní (Simopoulos AP, 2008). Omega-3 a omega-6-mastné kyseliny, tj. kyselina eikosapentaenová (EPA) a dokosahexaenová (DHA) v dávce 3 - 4 g dennì (Jacobson TA, 2008) snižují výraznì zvýšenou hladinu triacylglycerolù (TG) v krvi. Mechanismus tohoto úèinku spoèívá v redukci hepatální syntézy VLDL a lipoproteinových èástic s apoliproteinem ApoB. Souèasnì mají pøíznivý úèinek na aktivitu lipoproteinové lipázy uvolòující vyšší mastné kyseliny z vazby na cirkulující chylomikrony a VLDL èástice (clearance efekt); dále podporují beta-oxidaci mastných kyselin v játrech. Soudí se, že jde o synergický úèinek nìkolika mechanismù (protizánìtlivý, antioxidaèní, modulace srdeèních iontových kanálù, ovlivnìní membránových mikrodomén, ovlivnìní Labor Aktuell 03/11

7

signálních drah pùsobících pøes nukleární faktor-kappa B, potlaèení genové exprese kódující syntézu mastných kyselin (sterol regulatory element binding protein-1c) nebo „up-regulace“ exprese genu pro oxidaci mastných kyselin (úèinek na „peroxisome proliferator-activated receptor alpha“) (Adkins Y, 2010). Úèinek EPA a DHA je ponìkud rozdílný. EPA inhibuje peroxidaci v lipoproteinových èásticích pøi normální i zvýšené hladinì LDL-cholesterolu; DHA tento efekt nemá (German JB, 2011). Hypotriacylglycerolemický efekt odvisí od dávky a od poèáteèní hladiny TG; u koncentrace TG ≤ 500 mg/dl (5,65 mmol/l) pøedstavuje snížení TG až 45,5 %, VLDL 42 %, non-HDL 10,2 % (pøi denní dávce 4 g) (Jacobson TA, 2008). Výrazný úèinek na sníženou mortalitu u kardiovaskulárních onemocnìní je nìkterými autory zpochybòován (de Goede J, 2010; Kromhout D, 2010). Trans-mastné kyseliny mají naopak nepøíznivý úèinek na výskyt CHD (Sun Q, 2007; Mozaffarian D, 2008; Kromhout D, 2010). Jsou obsaženy v margarinech získaných èásteènou hydrogenací rostlinných olejù za úèelem jejich ztužení a prodloužení trvanlivosti. Jejich užívání zvyšuje lipoproteinové èástice obsahující triacylglyceroly, snižuje HDL-C, zvyšuje pomìr TC/HDL-C, zvyšuje Lp(a), nepøíznivì ovlivòuje fluiditu bunìèné membrány, podporuje chronický zánìt, navozuje dysfunkci cévního endotelu a je sdružen s výskytem diabetu 2. typu. Semisyntetický derivát omega-3-mastných kyselin ethyl-EPA (Michael O'Riordan, 2010) v denní dávce 2 - 4 g snižuje hladinu zvýšených TG o 20 až 33 % bez význaèného zvýšení LDL-cholesterolu.

Inhibitory syntézy skvalenu Jde o inhibitory v poèáteèní èásti metabolické dráhy syntézy cholesterolu, a to pøi konverzi farnesylpyrofosfátu na skvalen, tedy ještì pøed oddìlením samostatné vìtve pro cholesterol, ubichinon, dolicholfosfát a faktorù pro prenylaci proteinù z farnesylpyrosfátu. Na rozdíl od inhibitorù HMG-CoA-reduktázy (statinù) nemá tato inhibice nepøíznivé úèinky ve smyslu myotoxicity. Navržené pøípravky s oznaèením TAK-45, EP2306 nebo 8

Labor Aktuell 03/11

EP2302 jsou zatím v první fázi testování. Oproti statinùm nemají pleiotropní pøíznivý úèinek (prenylace proteinù regulující subcelulární lokalizaci G-proteinù podílející se na rùzných signálních kaskádách) (viz Charlton-Menys V, 2008). Na druhé stranì neinhibují tvorbu ubichinonu a dolicholfosfátu.

Thyromimetika (se statiny) V klinickém testování (Ladenson PW, 2010) je podávání thyromimetika eprotirome spolu se statinem. Lék se váže na β-isoformu receptoru pro hormony štítné žlázy (Berkenstam A, 2007). Pøídavek tohoto léku snižuje LDL-cholesterol u pacientù s dyslipidemií až o 32 % (z 3,6 mmol/l na 2,4 mmol/l); souèasnì snižuje i hladinu ApoB, triacylglycerolù a Lp(a) v plazmì. Nemá však nežádoucí úèinek na srdce nebo kosti (na rozdíl od bìžných pøípravkù s thyromimetickým úèinkem). Potencuje pravdìpodobnì syntézu žluèových kyselin v játrech a tím i odstraòování chole-

sterolu z organismu.

Sekvestranty žluèových kyselin Zabraòují zpìtnému vstøebávání solí žluèových kyselin ze støeva zpìt do jater (inhibice entero-hepatálního cyklu) a zvyšují odpad stolicí. Tím podporují metabolizaci cholesterolu v játrech a jeho snižování v cirkulaci. Patøí sem colestyramin, colestipol a z novìjších preparátù colesevelam (Florentin M, 2008; Herrema H, 2010). Inhibice reabsorpce žluèových kyselin je kompenzována zvýšenou syntézou z jejich prekurzoru - cholesterolu - v játrech, a to zvýšenou aktivitou klíèového enzymu - cholesterol-7-hydroxylázy. To vede v koneèné fázi nejen ke snížení hladiny celkového a LDL-cholesterolu (pro zvýšený hepatální katabolismus via LDL-receptorem zprostøedkovanou dráhou), ale též ke snížení ApoB, zvýšení HDL-cholesterolu a ApoAI v plazmì. Mírnì se však zvyšují hladiny triacylglycerolù.

který pøenáší cholesterylestery z HDLèástic v cirkulaci na èástice VLDL/LDL výmìnou za triacylglyceroly zejména pøi postprandiální hyperlipemii u smíšené dyslipidemie. Tím zvyšuje odsun cholesterolesterù do jater a snižuje množství cholesterolu ve VLDL/LDL (Guerin M, 2007) (Obr. 23). Torcetrapib má však i nepøíznivé úèinky, a proto jeho použití v bìžné praxi nebylo FDA doporuèeno (Tall AR, 2007). Anacetrapib a dalcetrapib mají menší nepøíznivé úèinky a snižují hladinu zvýšeného LDL-cholesterolu (anacetrapib až o 40 %, dalcetrapib o 35 %) a zvyšují hladinu HDL-C až na 138 % (Cannon CP, 2010; Kastelein JP, 2011; Olsson AG, 2011). (Obr. 23)

Obr. 23: Úèinek inhibitorù CETP na èástice HDL (potlaèují transport cholesteryl-esterù z HDL èástic na VLDL a LDL)

Sekvestranty mají též pøíznivý úèinek na glykemickou kontrolu u pacientù s diabetem 2. typu a pùsobí rovnìž protizánìtlivì. Interferují však s absorpcí nìkterých lékù (váží se nespecificky i na jiné molekuly). Mohou také pøispívat k tvorbì žluèových konkrementù (Charleton-Menys V, 2008).

Inhibitory resorpce cholesterolu ze støeva Specifický inhibitor resorpce cholesterolu z potravy i žluèe - ezetimibe ve støevì (viz Bissonnette S, 2006; Pitsavos C, 2009) inhibuje transmembránový protein v apikální membránì enterocytù kartáèového lemu sliznice tenkého støeva - NPC1L1 (Niemann-Pick protein-like 1 enterocyte receptor), který je nezbytný pro membránový pøenos sterolù. Vyskytuje se též v játrech, kde brání nadmìrným ztrátám cholesterolu žluèí. Mechanismus absorpce spoèívá v klathrinem zprostøedkované endocytóze (Betters JL, 2010). Zejména v kombinaci se statiny (duální efekt, potlaèení absorpce i hepatální syntézy cholesterolu) výraznì snižuje cholesterolemii. Má i pøíznivý vliv na metabolismus glukózy (zmíròuje inzulínovou rezistenci). Na druhé stranì u nìkterých pacientù údajnì zvyšuje riziko rakoviny; to však bylo jinými autory zpochybnìno (Ahmed MH, 2010). V pozdìjší studii (West AM, 2011) kombinovaná terapie ezetimibu se statiny nesnižovala tloušku plakù na intimì karotid více než podávání statinù samotných.

Inhibitory syntézy apoproteinu B (ApoB) Jde o alternativu jinou, než jsou statiny, která umožòuje snižování hladiny cholesterolu. Princip spoèívá v potlaèení syntézy specifického apoproteinu, nutného k vytvoøení lipoproteinové èástice pøenášející cholesterol - ApoB100. Preparát (zatím ve fázi testování) se nazývá mipomersen. Je to 2´-methoxyethyl „antisense“ 20merní oligonukleotid, komplementární s ribonukleotidem mRNA, umožòujícím translaci genetického kódu pøi syntéze apoproteinu B100. Jeho aplikace inhibuje tvorbu všech èástic, které mají ApoB100 ve své makromolekule; tedy pøedevším LDL (a jeho pøedchùdce VLDL, IDL) a také Lp(a) (Akdim F, 2010). Preparát se podává subkutánnì, jednou týdnì v množství 30 400 mg. Snížení LDL (ApoB100) bylo u rùzných pacientù rùzné: od 10 % až po 60 - 70 %. U nìkterých pacientù bylo však pozorováno zvýšení ALT v séru a také hromadìní tuku v játrech; pravdìpodobnì pro blokování syntézy VLDL v játrech, s následným snížením exkrece triacylglycerolù a cholesterolu do cirkulace; nìco podobného vzniká u familiární hypobetalipoproteinemie (Neely D, 2010).

Inhibitory CETP Patøí sem dalcetrapib, anacetrapib, torcetrapib a JTT-705; potlaèují aktivivitu cholesterylester-tranfer-proteinu (CETP),

Pøíznivý úèinek zvýšeného HDL-C pøi akutním koronárním syndromu se projevuje: (a) Zvýšením reverzního transportu cholesterolu (snížení tvorby ateromových plátù) (b) Pleiotropním efektem (zlepšení funkce endotelu, úèinek protizánìtlivý, antitrombotický, antioxidaèní).

Inhibitor MTTP (Microsomal triglyceride transfer protein) Preparát BMS-201038 pùvodnì testovaný ve vysokých dávkách u homozygotù familiární hypercholesterolemie (Cuchel M, 2007) mìl nežádoucí hepatosteatózu, i když významnì snižoval hladinu cholesterolu a apoB. Jeho obdoba pod názvem lomitapide (AEGR-733) v nižších dávkách byla využita u jiných pacientù, kteøí neodpovídali dostateènì na terapii statiny nebo jinými léky (Rizzo M, 2010). Lék je tøeba dále ovìøovat.

Prevence a terapie (zvýšeného rizika následných onemocnìní) Prevence a terapie smíšené dyslipidemie (tím i zvýšeného rizika vzniku a rozvoje vìtšiny civilizaèních chorob) spoèívá v dùsledném dodržování zdravého životního stylu, tj. kaloricky a obsahovì vyvážená strava odpovídající vynaložené fyzické aktivitì. Je tøeba zaèít co nejdøíve, hned po narození (ještì lépe už pøed narozením, tj. dodržením tìchto zásad tìhotnou matkou). Ale v žádném vìku není úplnì pozdì. Labor Aktuell 03/11

9

Poznámka: Nový zpùsob odstranìní ateromových plátù navrhuje Dr. Alexander Charlamov (viz American College of Cardiology 2010 Scientific Sessions). Jde o použití biofotonové techniky pro cílenou destrukci ateromového plátu v koronárních cévách pomocí lokalizované aplikace nanoèástic z køemíku a zlata (silicium-gold nanoparticles) o prùmìru 80 nm ozáøením „near-infrared“ laserem z intravaskulárního katétru. Pøi použití cirkulujících progenitorových bunìk (adultní kmenové buòky) pøi umístìní nanoèástic byl úspìch (destrukce ateromového plátu) až u 97 % pøípadù takto léèených pacientù.

-

Zmìna životního stylu - cíle Snížení tìlesné hmotnosti o 7 - 10 %, pokraèovat až BMI je ménì než 25 kg/m2 Objem kolem pasu… pod 102 cm (muži), pod 89 cm (ženy) Mírná fyzická zátìž 5 - 7krát v týdnu Dieta: pøíjem tuku 25 - 35 % celk. kalorií (z toho jen 27 % nasycených tukù, omezit trans-tuky; cholesterol pod 200 mg za den; omezit jednoduché sacharidy (cukr)

Obr. 24: Schéma cílené medikamentózní terapie na modifikaci lipidù u kardiovaskulárních onemocnìní (dle doporuèení ATP)

AHA/ACC doporuèení pro sekundární prevenci pacientù s kardiovaskulárním onemocnìním (2006 až dosud)

Medikamentózní terapie jen v pøípadì zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnìní; pøedepsat cílenì pro každého jednotlivého pacienta. (Obr. 24) Doporuèené schéma terapie (guidelines) vysokého a velmi vysokého rizika dyslipidemie (podle 2009 AHA Meeting in Orlando)

Terapeutické cílové hodnoty lipidových parametrù v mg/dl (mmol/l)

První cíl: Snížit LDL-cholesterol na 3 cílové hodnoty dle výše rizika

Závìr Smíšená dyslipidemie a dyslipidemie vùbec jako jeden z faktorù metabolického syndromu provází øadu tzv. civilizaèních chorob a jejich pøítomnost zhoršuje prùbìh tìchto patologických stavù. S prevencí je tøeba zaèít velmi záhy, nejlépe už v prenatálním stádiu, tj. úpravou a dodržováním správné životosprávy tìhotné ženy. Po narození kojení, tj. mateøské mlé10

Labor Aktuell 03/11

ko se všemi jeho bioaktivními složkami pøedstavuje evoluènì nejlépe vyhovující potravu po stránce energetické a strukturální pro zdravý vývoj jedince. Následná výživa a pozmìnìné podmínky zpùsobu života v hospodáøsky rozvinutých zemích, tj. relativnì snadný pøístup k potravì (pøedevším prùmyslovì zpracované, obsahující stabilizaèní a jiné komponenty), která je rozdílná od pùvodní pøírodní potravy, na níž byl organismus èlovìka po tisíciletí pøizpùsoben, stejnì jako fyzicky ménì nároèná aktivita, která nepøíznivì ovlivòuje

energetickou homeostázu, pøispívá ke vzniku øady patologických situací, které vedou k nekontrolovanému oxidaèním stresu poškozujícímu správnou funkci bunìk a tím správný vývoj organismu. Medikamentózní terapie mùže být úèinná jen za souèasné trvalé úpravy nepøíznivého životního stylu. Dále musí být ordinována individuálnì jako terapie „šitá na míru“ a musí být pravidelnì kontrolována, pøípadnì adekvátnì upravována. Literatura u autora