Sedative Hypnotic Drugs dr. Annisa Fitria/dr. H.M. Bakhriansyah, M.Kes, M.Med.Ed Department of Pharmacology Medical Faculty Lambung Mangkurat University
Terminology Sedative state
Hypnotic state
1
Sleeping NREM (fase awal) • Terdiri 4 stadium • Berlangsung 70-100 menit • Mulai dari fase terjaga sampai sukar dibangunkan • Untuk memulihkan kelelahan fisik • Fase NREM-REM berlangsung 4-5 kali dalam semalam • Tidak dapat mengingat mimpi secara mendetail
REM • Terdiri 1 stadium • Tonus otot rendah • Apabila dibangunkan akan dpt menceritakan mimpi mendetail,tidak logis • Pada laki-laki terjadi ereksi penis • Untuk memulihkan kelelahan mental
Wakefulness • Diatur oleh aktivitas sistem di formasio retikularis batang otak dan hipotalamus • Neurotransmitters: – Excitation: NE, dopamine, histamine – Inhibition: 5HT, GABA, adenosine
2
Insomnia kesulitan untuk jatuh tertidur atau ketidak utuhan siklus tidur yang mengakibatkan keluhan dan gangguan hidup sehari-hari, penurunan kemampuan kerja, hubungan sosial dan kegiatan rutin
• Classification: – Transient insomnia – Short term insomnia – Long term insomnia
: 2-3 days : ≤ 3 weeks : > 3 weeks
• Initial insomnia : sulit untuk memulai tidur • Delayed insomnia : bisa tidur, tetapi cepat terbangun dan sulit tidur lagi • Broken insomnia : sering terbangun
3
Initial insomnia
Delayed insomnia
Broken insomnia
Short acting benzodiazepine
Tricyclic and tetracyclic anti depressants agents
• Long acting benzodiazepine • Phenobarbital
Depression syndrome
Psychosocial stress
Anxiety
Consideration • Sedativa-hipnotika diberikan dalam 15-30 menit sebelum tidur. • Dosis awal perlahan-lahan ditingkatkan sampai mencapai dosis efektif • Dipertahankan selama 1-2 minggu, lalu ditapering-off • Pada usia lanjut, dosis dikurangi atau diberikan 2-3 kali dalam seminggu
4
SEDATIVE – HYPNOTIC AGENTS • BENZODIAZEPIN DERIVATES • BARBITURATE DERIVATES • OTHERS: – CHLORALHIDRATE – PARALDEHIDE – ANTIHISTAMINE: Diphenhidramine, doxylamine – NEWER DRUGS: zolpidem, zaleplon, zolpiklon
MEKANISME BENZODIAZEPIN DAN BARBITURAT • Agonis allosterik reseptor GABAA • Melibatkan neurotransmitter GABA di otak • Benzodiazepin dan barbiturat menimbulkan efek sedatifhipnotik-nya dengan berikatan dengan lokasi allosterik pada reseptor GABAA • Meningkatkan kerja inhibitorik GABA. • Karena ini terjadi di SSP, maka akan terjadi depresi SSP, salah satunya adalah terjadi sedasi-hipnosi. • Benzodiazepin dan barbiturat berikatan pada reseptor GABAA pada lokasi yang berbeda • benzodiazepin jauh lebih aman daripada barbiturat
5
Derivat Benzodiazepin • Alprazolam • Bromazepam • Chlorazepate • Chlordiazepoxide • Diazepam • Estazolam • Flurazepam • Halazepam
• Lorazepam • Midazolam • Nitrazepam • Oxazepam • Prazepam • Temazepam • Triazolam
Pharmacodynamic • Depression the CNS – Low therapeutic dose • Menghilangkan rasa cemas/ansietas, kelesuan dan rasa mengantuk
– Increased dose • Muscle relaxation, hypnosis
• Relatif aman • Side effects: minimal
6
Clinical Uses • Anxiety – Menggunakan dosis efektif terendah dan durasi terpendek : Alprazolam
• Insomnia – Mengubah distribusi normal fase NREM dan REM.
• • • •
Epilepsy and seizures (clonazepam, diazepam) Sedation, retrograde amnesia and anesthesia Muscle relaxant (diazepam) Alcohol and sedative hypnotic withdrawal (diazepam and chlordiazepoxide)
Clinical Problems • Drug abuse • Withdrawal syndrome particularly for barbiturate rebound insomnia, anxiety • Efek samping berhubungan dengan kemampuannya mendepresi SSP : sedasi berlebihan, kebingungan, gang.koordinsi motorik, menekan pusat pernafasan, alergi, kematian
7
BARBITURATES • Amobarbital, aprobarbital, barbital, butabarbital, heksobarbital, kemital, fenobarbital, sekobarbital, tiopental, mefobarbital, pentobarbital • Depressing CNS: sedation – general anesthesia • Clinical use: insomnia, anxiety, epilepsy, seizure, anesthesia. • Side effects : laryngospasm, rebound REM dengan adanya recall mimpi yang jelas dan nightmare.
Status Epilepticus • SE : – kejang terus menerus selama 30 menit (epilepsi foundation) – Kejang berkelanjutan selam lebih dari 30 menit atau 2 atau lebih kejang secara berurutan tanpa pemulihan kesadaran antar kejang(Dodson, 1993).
8
•
Penghambatan neuron yang tidak normal atau ketidakseimbangan antara neurotransmiter eksitatori dan inhibitori – Defisiensi neurotransmiter inhibitori seperti GABA – Peningkatan neurotransmiter eksitatori seperti glutamat menyebabkan aktivitas neuron tidak normal. – Neurotransmiter eksitatori (aktivitas pemicu kejang) yaitu, glutamat, aspartat, asetil kolin, norepinefrin, histamin, faktor pelepas kortikotripin, purin, peptida, sitokin dan hormon steroid. – Neurotransmiter inhibitori (aktivitas menghambat neuron) yaitu, dopamin dan Gamma Amino Butyric Acid (GABA). – Serangan kejang juga diakibatkan oleh abnormalitas konduksi kalium, kerusakan kanal ion, dan defisiensi ATPase yang berkaitan dengan transport ion
Medications Fenitoin Karbamazepin
Lamotrigin
Na
Glutamate
STATUS EPILEPTICUS
GABA
Barbiturat Benzodiazepin Asam valproat Gabapentin
Ca Fenitoin Karbamazepin Asam valproat Etosuksimid
9
• Goal of therapy: to treat the epilepsy and to minimalise the side effects Principal therapy: • Monotherapy lebih baik dari polypharmacy • Dosis ditingkatkan sampai efek yang diinginkan tercapai atau sampai toksisitas mencegah peningkatan dosis. • Obat kedua bisa ditambahkan bila dosis maksimal obat pertama tidak berhasil. • Obat tidak boleh dihentikan mendadak karena akan memacu status epileptikus.
Parkinson disease • Sebuah gangguan neurodegenerative progresif yang terkait dengan hilangnya neuron dopaminergik nigrostriatal • Distinctive features: – Resting tremor, rigidity, bradikinetia, and postural instability
10
• Secara anatomis, terjadi degradasi neuron dopaminergik pada lintasan nigrostriatal (sehingga terjadi penurunan dopamin) • terjadi penurunan transmisi inhibitorik dopaminergik pada lintasan tersebut • transmisi eksitatorik (kolinergik) pada jalur tersebut tidak terpengaruh • terjadi keseimbangan lebih berat ke fungsi kolinergik
Principle therapy To facilitate action of dopaminergic
To suppress action of cholinergic
• meningkatkan sintesis dan pelepasan dopamin, mis L-dopa + karbidopa, amantadin • nhibisi metabolisme dopamin, mis selegilin • aktivasi reseptor dopamin, mis bromokriptin, pergolid
• Memblokade reseptor kolinergik muskarinik, mis triheksifenidil, benzatropin, difenhidramin
11
Protocol of therapy Anti cholinergic Amantadine
L-dopa+karbidopa
Dopamine agonists drugs MAO B inhibitors
Levodova • Levodopa (L-dihidroksifenilalanin) merupakan prekursor dopamin • sifatnya inaktif • untuk menimbulkan efek terapi, harus diangkut dulu ke otak dan mengalami konversi menjadi dopamin oleh enzim dekarboksilase • enzim dekarboksilase ternyata juga ditemukan pada hati dan ginjal, sehingga dekarboksilasi terjadi di jaringan perifer dan sangat mengurangi bioavailabilitas levodopa, karena dopamin tidak mampu menyeberangi blood-brain barrier untuk masuk ke otak. • Masalah ini diatasi dengan pemberian levodopa bersamaan dengan inhibitor dekarboksilase DOPA (yaitu karbidopa) atau benserazid yang mampu menyeberangi blood-brain barrier.
12
• Keuntungan pemberian bersama-sama ini adalah karena dosis levodopa dapat dikurangi, waktu paruh levodopa meningkat, dan efek sampingnya berkurang. • Kombinasi ini akan dengan segera mengurangi tremor, rigiditas, dan bradikinesia.
Seleginin • Selegilin (deprenil) adalah inhibitor spesifik untuk monoamin oksidase (MAO) B. MAO-A dan MAO-B adalah enzim yang memetabolisme dopamin menjadi DOPAC (3,4-dihidroksifenil asetat) • Mengurangi metabolisme dopamin, sehingga dosis levodopa yang diberikan bersamaan dapat dikurangi. • Mekanisme lain : – meningkatkan pelepasan dopamin, karena metabolit selegilin, yaitu amfetamin, dapat memicu pelepasan dopamin dari ujung saraf dopaminergik. – efek neuroprotektif dengan membatasi kerusakan karena radikal bebas.
13
Bromokriptin dan Pergolid • Bromokriptin dan pergolid adalah agonis dopamin • Bekerja langsung pada reseptor dopamin di postsinaps • Tidak seefektif levodopa, karena efeknya yang berbeda-beda pada berbagai tipe reseptor dopamin di otak (terutama mengaktivasi reseptor dopamin D2), sedangkan dopamin yang terbentuk dari levodopa dapat mengaktivasi semua tipe reseptor dopamin dengan efektivitas yang sama. • Diberikan dalam kombinasi dengan levodopa
Triheksifenidil dan Benzotropin • Triheksifenidil dan benztropin adalah antagonis reseptor kolinergik muskarinik • Pengendalian sirkuit saraf dalam striatum : hasil keseimbangan antara sisten saraf dopaminergik dan kolinergik. • Hilangnya fungsi dopaminergik pada penyakit Parkinson akan mengakibatkan ketidakseimbangan antara kedua sistem ini dan terjadi kelebihan fungsi kolinergik. • Manfaat terapi antikolinergik ini adalah pengembalian keseimbangan kedua sistem ini dalam striatum.
14
