Marine Drugs ISSN

Marine Drugs ISSN 1660-3397 www.mdpi.net/marinedrugs/

Bioaktif Alkaloid Dari Laut: Sebuah Review Makoto Kuramoto 1, Hirokazu Arimoto 2, and Daisuke Uemura 2,* 1 Department of Material Science, Integrated Center for Science, Ehime University, Bunkyouchou 2-5, Matsuyama 790-8577, Japan 2 Department of Chemistry, Graduate School of Science, Nagoya University, Chikusa, Nagoya 464-8602, Japan Fax 081-52-7893654, E-mail: [email protected] Received: 29 October 2003 / Accepted: 31 January 2004 / Published: 25 February 2004

ABSTRAK Pada penelitian mengenai komponen aktif biologis dari organisme laut di Okinawa, ditemukan jenis alkaloid baru berupa Pinnatoxin dan Pinnamine yang berasal dari jenis kerang Pinna muricata. Pinnatoxin memiliki aktifitas pada kanal Ca2+. Hallichlorida telah diisoasi dari spons laut Halichondria okadai. Komponen ini menghambat induksi VCAM-1. Obat-obat yang meghambat VCAM-1 memiliki kegunaan pada pengobatan penyakit arteri koroner, angina dan penyakit infalmasi nonkardiovaskular. Asam pinnaic yang merupakan inhibitor cPLA2 juga terdapat pada P. muricata. Suatu hal menarik bahwa rumus struktur dari asam pinnaic sangat mirip dengan halichlorine. Norzoanthamine hydrochloride, diisolasi dari koloni zoanthid Zoanthus sp., memiliki kemampuan untuk meningkatkan massa dan kekuatan tulang pada mencit; hal ini menunjukkan bahwa komponen ini memiliki potensi sebagai obat osteoporosis. Ircinamine, dimurnikan dari spons laut Ircinia sp., merupakan thioester reaktif. Aburatubolactams, menghambat anion superosida, yang diisolasi dari Streptomyces sp. Artikel ini mencakup bahan aktif alkaloid dari laut yang sedang diisolasi oleh tim peneliti ini. Kata Kunci: Ca2+ channel, VCAM-1, cPLA2, anti-Osteoporosis, anion superoxide.

www.nadjeeb.wordpress.com Page 1

Pendahuluan Alkaloid adalah senyawa yang mengandung nitrogen yang secara alamiah terdapat tidak hanya pada tumbuhan tetapi juga pada mikroorganisme, organisme laut, dan hewan. Walaupun tidak jelas mengapa alkaloid menunjukkan aktivitas biologis yang signifikan, komponen kimia ini berguna sebagai obat-obatan atau untuk penelitian fisiologis yang baru dan lebih rumit pada beberapa penyakit yang ditemui di seluruh dunia, pentingnya bioaktif alkaloid telah meningkatkan potensinya pada aplikasi di kemoterapi. Penerapannya yang telah berkembang, maka definisi alkaloid telah menjadi kurang dibatasi. Hasil dan Diskusi Ca2 + Channel-Activating pada kerang baracun (Pinnatoxins) Kerang dari genus Pinna tinggal terutama di perairan dangkal yang beriklim tropis dan zona India dan Samudra Pasifik [1]. Otot adduktor kerang ini dimakan di Jepang dan Cina, dan keracunan makanan yang dihasilkan dari proses menelan sering terjadi [2]. Peneliti Cina telah melaporkan bahwa ekstrak beracun dari P. attenuata yang disebut sebagai pinnatoxin, adalah Ca2 + Channel-Activating [2]. Kami melakukan isolasi pinnatoxin A (1), campuran B dan C (2, 3), dan D (4) dari P. muricata (gambar 1) Gambar 1. Struktur Pinnatoxin

Struktur dan stereokimia dari pinnatoxins itu diperjelas oleh eksperimen NMR dan spectrum ion positif ESI MS / MS [3-8]. Pinnatoxins terdiri dari 20 cincin, yaitu, dengan 5,6bicyclo, 6,7-azaspiro, and 6,5,6-triketal moieties dalam struktur mereka. Secara khusus, asam pinnaic karboksilat mengandung anion dan kation atau kation amonium. Baru-baru ini, kelompok Kishi mencapai total sintesis dari 1 [9]. Penyelidikan ini juga mendukung stereokimia dari 1. Pinnatoxin A (1) menunjukkan toksisitas akut pada tikus (LD50 2.7 µg/MU (ip)). menunjukkan bahwa toksisitas dari 2, 3 (LD50

Itu

0.99 µg/MU) kekuatannya sama dengan

tetrodotoxin.


Meskipun toksisitas akut dari 4 (LD50 > 10 µg/MU) adalah lebih lemah daripada yang pinnatoxin lainnya, 4 menunjukkan sititoksisitas yang paling kuat melawan sel line murine leukemia P388 (IC50 2.5 µg/ml). 2,5 μg / ml). Pteriatoxins A ( 5 ), B, dan C (6, 7: sebuah campuran 1:1) juga terisolasi dari kerang Okinawa Petria penguin [10]. (LD Pteriatoxins (5, 6, dan 7) menunjukkan signifikan terhadap tikus toksisitas akut (LD99 100; 8 mg/kg) (gambar 2) Gambar 2. Struktur Pteriatoxin

Meskipun toksisitas akut dari 4 (LD50 > 10 µg/MU) adalah lebih lemah daripada yang pinnatoxin lainnya, 4 menunjukkan sititoksisitas yang paling kuat melawan sel line murine leukemia P388 (IC50 2.5 µg/ml). 2,5 μg / ml). Pteriatoxins A ( 5 ), B, dan C (6, 7: sebuah campuran 1:1) juga terisolasi dari kerang Okinawa Petria penguin [10]. (LD Pteriatoxins (5, 6, dan 7) menunjukkan signifikan terhadap tikus toksisitas akut (LD99 100; 8 mg/kg) Ekstrak dari kelenjar pencernaan dari beberapa Pinna sp., Termasuk P. muricata , P.attenuata , P. atropupurea ,

dan biasanya kerang

yang dimakan Atrina pectinata,

semuanya menghasilkan gejala yang sama berupa keracunan pada tikus. Data ini menunjukkan bahwa kerang Pinna dapat menjadi racun karena ia memakan organisme beracun seperti dinoflagellates [10]. Menariknya, kerangka dasar pinnatoxins analog dan mereka dapat dikonfigurasi dari C1 ke C34 dalam satu rantai karbon Organisme laut biasanya menghasilkan super rantai molekul karbon dengan gugus amino terminal, misalnya, palytoxin. Dalam studi ini, kami mengusulkan jalur biogenetis Poliketida seperti yang ditunjukkan dalam Gambar. 3


Penghambat VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) Induksi (Halichlorine) Sebuah studi baru-baru ini menyarankan bahwa molekul adhesi mungkin suatu hari nanti dapat digunakan secara klinis sebagai antiinflamasi dan bahan immunosuppressive asalkan ikatan molekulnya dapat dikendalikan [11]. Sebuah model sederhana multitahap adhesi antara Leukocyte dan sel-sel vaskular ditunjukkan pada Gambar. 4. 4. VCAM-1 [12] adalah terpengaruh selama fase Strong Adhesion. Obat yang menghambat induksi ekspresi VCAM-1 mungkin berguna untuk mengobati aterosklerosis,

penyakit

arteri koroner,

angina,

dan

penyakit

radang

noncardiovascular [12] Gambar 3. Biogenetik Pinnatoxin

Gambar.4. Sebuah Model Adhesi Antara Leukosit dan Sel-Sel Vaskular

Halichlorine (7) diisolasi dari spons laut H. okadai Kadota [13]. Strukturnya telah dielusidasi analisis MS, IR dan NMR 2D, seperti ditunjukkan pada Gambar. 5 [14,15]. Halichlorine terdiri dari sterically 15-lakton, sebuah cincin azabicyclo [4.4.0] dan sebuah cincin separoh [5,6]-spiro. Serta sintesis asimetris hasil degradasi oksidatif dari 7, memungkinkan kita untuk menentukan stereokimia mutlak dari halichlorine [16].

Total

sintesis pertama dari Danishefsky dan rekan kerja [17,18] juga mendukung kesimpulan kami www.nadjeeb.wordpress.com Page 4

7. Halichlorine menghambat induksi VCAM-1 di IC50 7 µg/ml. Meskipun VCAM-1 dan ICAM milik superfamili Immunoglobulin yang sama, halichlorine tidak mempengaruhi ICAM (IC50 > 100 μg / ml) [10,19]. Hal ini sebagian besar tidak diketahui mengapa hanya mempengaruhi halichlorine VCAM-1. Dengan demikian, penelitian tambahan akan diperlukan untuk memperjelas fungsi dan mekanisme aksi dari VCAM-1 Gambar 5. Struktur Haliclorine

Inhibitor cPLA 2 (Asam Pinnaic ) Inhibitor spesifik fosfolipase A (PLA2 )) Telah dianggap sebagai obat yang potensial untuk peradangan dan pengobatan penyakit lain negara, karena PLA2 terkait dengan langkah awal dalam berjenjang dari reaksi enzimatik yang mengarah ke generasi mediator peradangan [2022]. Produk bahan alam laut seperti manoalide [23] dan luffariellolide [24] telah dilaporkan mampu menhambat PLA2

[25,26]. Cytosolic 85-kDa phospholipase (cPLA2 ) [27,28]

kekhususan untuk pelepasan asam arakidonat dari membran fosfolipid [29]. Oleh karena itu, senyawa yang menghambat aktifitas cPLA2

telah ditargetkan sebagai anti-inflammatory

agents. Asam Pinnaic (8, 9) yang diisiolasi dari visera dari P. muricata (Gambar 6) [30]. Struktur 9 ditentukan oleh analisis data spektrum NMR. Asam tauropinnaic (9) memiliki 6azaspiro[4.5] unit decana dan separoh taurin. Selanjutnya, struktur dari 8 itu dijelaskan oleh seorang

perbandingan terinci dari EI-MS fragmen puncak dengan puncak-puncak yang

sesuai 9. Sintetis studi stereokimia asam pinnaic (vide infra) tegas ditetapkan bahwa stereokimia relatif dari asam pinnaic mirip dengan yang dari 7 [31-33]


Gambar 6. Struktur Asam Pinnaic

Asam Pinnaic (8) dan asam tauropinnaic (9) penghambat aktifitas cPLA2 secara invitro dengan IC50 berurut 0,2 mM dan 0,09 mM. Meskipun aktifitas asam pinnaic secara moderat menghambat

cPLA2 belum dilaporkan. Oleh karena itu, perlu untuk diperjelas

mekanisme aksi dari inhibitor ini. Seperti dijelasakn di atas, asam pinnaic berhubungan erat dengan halioclorida. Oleh karena itu masing-masing atom karbon telah relative berjumlah sesuai dengan proses biogenetik ikatan N-C23 (ganbar 7). Ada kemungkinan bahwa senyawa bioaktif yang dihasilkan oleh mikroorganisme simbiotik. Gambar 7. Biogenetik Asam Pinnaic dan Haliclorida

Penemuan struktur alkaloid baru ini telah mearik perhatian ahli kimia sintesis untuk membentuk 14 kelompok peneliti yang mempublikasikan hasil sintesis alkaloid-alkaloid ini. Kelompok Danishefsky mencapai total sintesis asam pinnaic [31,32] dan halichlorida [17,18] dalam bentuk asimetris. Sejak diketahui bahwa asam pinnaic merupakan molekul yang tersusun atas ion zwitter, pengukuran dengan spectrum RMI sangat sensitis. Kami baru-baru ini melaporkan total rasemik sintetik dari 8 (skema 1) [33] dan secara rinci dibandingkan dengan spectrum 1H-NMR antara sintetis dan alamiah mendukung revisi dari Danishefsky pada konfigurasi atom C14.


Skema 1. Sintesis Asam Pinnaic [33]

Sebuah Inhibitor Signifikan dari Osteoporosis (Norzoanthamine) Osteoporosis disebabkan oleh ketidakseimbangan anatar resporsi tulang dan pembentukan tulang, yang mengakibatkan hilangnya massa tulang dan patah tulang. Frekwensi fraktur secara signifikan meningkat pada pasien dengan osteoporosis dan patah tulang panggul pada pasien lanjut usia dengan osteoporosis adalah masalah yang sangat serius karena seringa membatasi kualitas hidup mereka.Oleh karena itu, selain untuk mencegah hilangnya massa tulang, pemeliharaan kekuatan mekanik jaringan tulang yang sangat penting yang pearlu dipertimbangkan dalam pengembangan obat baru bagi osteoporosis [34]’ Norzoanthamine (10) [35] dan homolog (11 - 18) [35-38] yang terisolasi dari genus Zoanthus sp. Zoanthus sp. Stereokimia relatif dari norzoanthamines ditentukan oleh analisis sinar-X. Selanjutnya, stereokimia dari norzoanthamine mutlak ditentukan oleh tingkat lanjut versi metode Mosher, seperti ditunjukkan pada Gambar. 8 [39]. IL-6 diketahui untuk merangsang pembentukan osteoclast, dan penindasan sekresi IL-6 bisa efektif dalam pencegahan osteoporosis. Norzoanthamine hydrochloride Norzoanthamine dan menghambat IL-6 induksi pada nilai-nilai dari 13 dan 4,7 µg/ml [39-41 Selanjutnya, norzoanthamine dan norzoanthamine hydrochloride, baik yang menurunan berat badan dan kekuatan tulang di ovariectomized tikus, bisa kandidat yang baik sebagai obat antiosteoporosis [34,42]


Gambar 8. Struktur Norzoanthamines

Efek pada tulang hidroklorida norzoanthamine berat badan dan kekuatan sedang diuji dalam ovariectomized tikus, model binatang osteoporosis pascamenopause [39-41,43]. Norzoanthamine hydrochloride (0.08 mg/kg/day, po) secara signifikan menekan penurunan berat femoralis ovariectomy tanpa disebabkan oleh kenaikan berat badan rahim (Gambar 9). Data estrogen menyarankan bahwa modus tindakan hidroklorida norzoanthamine berbeda dari estrogen [44]. Selanjutnya, kegagalan beban dan menghasilkan energi dari tulang paha tetap dipertahankan oleh pemberian norzoanthamine hidroklorida pada dosis 0,4 mg / kg / hari (po) (Gambar 10). Akhirnya ketebalan tulang kortikal diukur dari foto tanah tulang. Ovariectomy menyebabkan penurunan humeralis trabekula (Gambar 11). Norzoanthamine hydrochloride ditekan secara signifikan penurunan ini tergantung pada dosis dengan cara (Gambar 11C, D, E). Pada tikus diperlakukan dengan norzoanthamine hidroklorida, spongiosa utama tidak meningkat secara signifikan dan morfologi dari metafisis hamper normal.


Gambar 9. Efek norzoanthamine hydrochloride pada uterus dan berat tulang femoral

Gambar 10. Efek norzoanthamine hydrochloride pada kegagalan muatan & yield energy.

Gambar 11. Efek norzoanthamine hydrochloride pada morfologi humeralis mencit ovariectomi

Berdasarkan rumus molekul mereka, zoanthamines telah dianggap sebagai terpenoid, namun. Jalur yang biogenetis zoanthamines tetap tidak jelas. Seperti dijelaskan di atas, organisme laut biasanya menghasilkan karbon super rantai molekul dengan gugus amino www.nadjeeb.wordpress.com Page 9

terminal. Di sini, kami mengusulkan jalur biogenetis poliketida untuk zoanthamines, seperti ditunjukkan pada Gambar. 12.

Gambar 12. Usul biogenesis zoanthamines.

Menariknya, kelompok Nakamura terisolasi zooxathellamine (19, Gambar. 8) dari simbiosis Symbiodinium dinoflagellata sp. [45]. [45]. Stereokimia mutlak dari 19 adalah sama dengan norzoanthamine. Kemiripan struktural dari 19 dan zoanthid alkaloid menunjukkan bahwa zoanthamines mungkin memiliki asal ganggang. Selain itu, sebuah percobaan dengan memberi makan berlabel, senyawa menyarankan jalur biosintetik dari 19. Jalur ini mirip dengan yang kita disarankan sebelumnya. Alkaloid Lain dari Organisme Laut (Pinnamine, Ircinamine) Seperti dijelaskan di atas, pinnatoxins, adalah Ca

2 +

channel activators yang telah

terisolasi dari kerang Okinawa P. muricata. Dalam kelanjutan dari pekerjaan ini, kita terisolasi pinnamine (20), yang karakteristik beracun, pada struktur 20 ini diperjelas oleh analisis rinci dan CD spektrum NMR (Gambar 13) [47-50]. Stereo kimia mutlak dari 20 ini juga didukung oleh studi sintesis. Pinnamine scara signifikan menunjukkan LD toksisitas akut terhadap tikus, dengan 0,5 mg /kg.


Inhibitor dari Generasi anion Superoxide dari Mikroorganisme Laut (Aburatubolactams) Seperti dijelaskan di atas, secara ektrim telah ditemukan struktur senyawa baru pada organism laut. Namun, praktis penggunaannya sebagai bahan obat sangat terbatas karena nya sangat rendah secara fisiologis. Oleh karena itu, penelitian ini perlu difokuskan pada metabolit laut seperti mikroorganisme, yang paling mungkin adalah produsen senyawa aktif yang sesungguhnya. Aburatubolactams ( 22 , 23 , 24 ) [54] yang diisolasi dari Streptomyces sp. SCRCA20, dalam sebuah studi yang memantau penghambatan generasi anion superoksida [55,56]. Anion superoksida dianggap erat berkaitan dengan peradangan, kanker, dan penuaan [57,58]. Struktur dari senyawa ini terutama ditentukan oleh analisis NMR. Untungnya kristal tunggal aburatubolactam A diperoleh dari MeOH. Struktur 20 merupakan anggota struktur macrocyclic dianggap mengandung diena dienone dan amida fungsional. Struktur aburatubolactams yang lain disimpulkan oleh perbandingan terinci dari spektra NMR dengan aburatubolactam A (Gambar. 14).

Gambar 13. Struktur pinnamine dan ircinamine.


Gambar 14. Struktur aburatubolactams

Aburatubolactams (22, 23, 24) terhambat akibat TPA anion generasi superoksida oleh neutrophils manusia (IC50 neutrofil masing-masing 26; 6,3 ; 2,7 μg / ml). Mekanismenya masih diteliti secara in vivo. Aburatubolactams, which possess an acyl tetramine structure, are biogenetically related to Aburatubolactams, yang memiliki struktur asil tetramine, berkaitan dengan biogenetically ikarugamycin [59] dari actinomycete darat, alteramide A [60] dari bakteri laut, dan

cyrindramine [61] dari spons laut. Hasil ini menunjukkan bahwa mikroorganisme

mungkin benar merupakan produsen kebanyakan metabolit laut. Kesimpulan Seperti dijelaskan di atas, bioaktif alkaloid telah diisolasi dari organisme laut. Strukturnya diperjelas oleh metode analisis spektroskopi dan sintetis. Secara biogenetic senyawa

diusulkan

berdasarkan

dengan

perbandingan

analog.

Aktifitas

biologik

tambambahan sementara diteliti secara in vivo di laboratorium kami. Berkat pengembangan instrumen analitis dan teknik yang baru, telah banyak senyawa yang diisolasi dan dijelaskan dari sumber bahan alam selama 30 tahun. Sumber bahan alam apat menjadi sebab ditemukannya senyawa bioaktif yang baru.


REFERENSI 1. Rosewater, J. The family Pinnidae in the Indo-Pacific. Indo-Pacific Mollusca. 1961, 1, 53/501/632. 2. Zheng, S. Z.; Huang, F. L.; Chen, S. C.; Tan, X. F.; Zuo, J. B.; Peng, J.; Xie, R. W. The solation and Bioactivities of Pinnatoxin. Zhongguo Haiyang Yaowu (Chinese Journal of Marine Drugs) 1990, 9, 33-35. 3. Uemura, D.; Chou, T.; Haino, T.; Nagatsu, A.; Fukuzawa, S.; Zheng, S. Z.; Chen, H. Pinnatoxin A: a Toxic Amphoteric Macrocycle from the Okinawan Bivalve Pinna muricata. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1155-1156. 4. Chou, T.; Kamo, O.; Uemura, D. Relative Stereochemistry of Pinnatoxin A, A Potent Shellfish Poison from Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4023-4026. 5. Chou, T.; Haino, T.; Kuramoto, M.; Uemura, D. Isolation and Structure of Pinnatoxin D, A New Shellfish Poison from the Okinawan Bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4027-4030. 6. Takada, N.; Uemura, N.; Suenaga, K.; Chou, T.; Nagatsu, A.; Haino, T.; Yamada, K.; Uemura, D. Pinnatoxins B and C, the Most Toxic Components in the Pinnatoxin Series from the Okinawan Bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3491-3494. 7. Satake, M.; Murata, M.; Yasumoto, T.; Fujita, T.; Naoki, H. Amphidinol, a PolyhydroxyPolyene Antifungal Agent with an Unprecedented Structure, from a Marine Dinoflagellate, Amphidinium klebsii. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9859-9861. 8. Naoki, H.; Murata, M.; Yasumoto, T. Negative FAB Tandem Mass Spectrometry for Structural Study on Polyether Compounds; Structural Verification of Yessotoxin. Rapid Commun. Mass Sp. 1993, 7, 179-182. 9. McCauley, J. A.; Nakagawa, K.; Lander, P. A.; Mischke, S. G.; Semones, M. A.; Kishi, Y. Total Synthesis of Pinnatoxin A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7647-7468. 10. Takada, N.; Uemura, N.; Suenaga, K.; Uemura, D. Structural Determination of Pteriatoxins A, B and C, Extremely Potent Toxins from the Bivalve Pteria penguin, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3495-3497. 11. Kock, A. E.; Halloran, M. M.; Haskell, C. J.; Sah, M. R.; Polverini, P. J. Angiogenesis Mediated by Soluble forms of E-Selectin and Vascular Cell Adhesion Molecule-1. Nature 1995, 376, 517-519 and references cited therein. 12. Osborn, L.; Hession, C.; Tizard, R.; Vassallo, C.; Huhovoskyi, S.; Chi-Rosso, G.; Hobb, R. Direct Expression Cloning of Vascular Cell Adhesion Molecule 1, a CytokineInduced Endothelial Protein that Binds to Lymphocytes. Cell 1988, 59, 1203-1211. 13. Kuramoto, M.; Chou, T.; Yamada, K.; Chiba, T.; Hayashi, Y.; Uemura, D. Halichlorine, an Inhibitor of VCAM-1 Induction from the Marine Sponge Halichondria okadai Kadota. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3867-3870.


14. Nikon, A. A Relationship Between Conformation and Infrared Absorption in 1,2Halohydrins. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 243-247. 15. Bohlmann, F. Lupinen-Alkaloide, VIII. Zur Konfigurationsbestimmung Chinolizidin-Devivaten. Chem. Ber. 1958, 91, 2157.

Von

16. Arimoto, H.; Hayakawa, I.; Kuramoto, M.; Uemura, D. Absolute Stereochemistry of halichlorine; A Potent Inhibitor of VCAM-1 Induction. Tetrahedron. Lett. 1998, 39, 861-862. 17. Trauner, D.; Schwarz, J. B.; Danishefsky, S. J. Total Synthesis of (+)-Halichlorine: An Inhibitor of VCAM-1 Expression. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3542-3545. 18. Trauner, D.; Danishefsky, S. J. Studies Towards the Total Synthesis of Halichlorine: Asymmetric Synthesis of the Spiroquinolizidine Subunit. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6513-6516. 19. Boschelli, D. H.; Karmer, J. B.; Khatana, S. S.; Sorenson, R. J.; Connor, D. T.; Ferin, M. A.; Wright, C. D.; Lesch, M. E.; Imre, K.; Okonkwo, G. C.; Schrie, D. J.; Conroy, M. C.; Ferguson, E.; Woelle, J.; Saxena, U. Inhibition of E-Selectin-, ICAM-1-, and VCAM-1- Mediated Cell Adhesion by Benzo[b]thiophene-, Benzofuran-, Indole-, and Naphthalene-2- carboxamides: Identification of PD 144795 as An Antiinflammatory Agent. J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614. 20. Dennis, E. A. In The Enzymes; Boyer, P. D., Ed; Academic Press: New York, 1983; p 307. 21. van den Bosch, H. Intracellular Phospholipases A. Biochim. Biophys. Acta 1980, 604, 191-246. 22. Arita, H.; Nakano, T.; Hanasaki, K. Thromboxane A2: Its Generation and Role in Platelet Activation. Prog. Lipid Res. 1989, 28, 273-301. 23. Scheuer, P. J.; de Silva, E. D. Manoalide, an Antibiotic Sesterterpenoid from the Marine Sponge Luffariella variabilis (polejaeff). Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1611-1614. 24. Albizati, K. F.; Holman, T.; Faulkner, D. J.; Glaser, K. B.; Jacobs, R. S. Luffariellolide, an Anti-Infmammatory Sesterterpene from the Marine Sponge Luffariella sp., an Anti- Infmammatory Sesterterpene from the Marine Sponge Luffariella sp. Experientia 1987, 43, 949-950. 25. Potts, B. C. M.; Faulkner, D. J.; de Carvalho, M. S.; Jacobs, R. S. Chemical Mechanism of Inactivation of Bee Venom Phospholipase A2 by the Marine Natural Products Manoalide, Luffariellolide, and Scalaradial. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5093-5100. 26. Potts, B. C. M.; Faulkner, D. J.; Jacobs, R. S. Phospholipase A2 Inhibitors from Marine Organisms. J. Nat. Prod. 1992, 55, 1701-17.


27. Kramer, R.M.; Johansen, B.; Hession, C.; Pepinsky, R.B. Structure and Properties of a Secretable Phospholipase A2 from Human Platelets. Adv. Exp. Med. Biol. 1990, 275, 35-53. 28. Kramer, R. M.; Sharp J. D. Recent Insights into the Structure, Function and Biology of cPLA2. Agents Actions Suppl. 1995, 46, 65-67. 29. Kim, D. K.; Kudo, I.; Fujimori, Y.; Mizushima, H.; Masuda, M.; Kikuchi, R.; Ikizawa, K; Inoue, K. Detection and Subcellular Localization of Rabbit Platelet Phospholipase A2 which Preferentially Hydrolyzes an Arachidonoyl Residue. J. Biochem. 1990, 108, 903-906. 30. Chou, T.; Haino, T.; Kuramoto, M.; Uemura, D. Pinnaic Acid and Tauropinnaic Acid: Two Novel Fatty Acids Composing a 6-Azaspiro[4.5]decane Unit from the Okinawan Bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3871-3874. 31. Carson, M. W.; Kim, G.; Hentemann, M. F.; Trauner D.; Danishefsky, S. J. Concise Stereoselective Routes to Advanced Intermediates Related to Natural and Unnatural Pinnaic Acid. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4450-4452. 32. Carson, M. W.; Kim, G.; Danishefsky, D. J. Total Synthesis and Proof of Stereochemistry of Natural and Unnatural Pinnaic Acids: A Remarkable Long-Range Stereochemical Effect in the Reduction of 17-Oxo Precursors of the Pinnaic Acids. Angew. Chem, Int. Ed. 2001, 40, 4453-4456. 33. Hayakawa, I.; Arimoto, H.; Uemura, D. Synthesis of (+)-Pinnaic Acid. Heterocycles 2003, 59, 441-444. 34. Ducy, P.; Desbois, C.; Boyce, B.; Pinero, G.; Story, B.; Dunstan, C.; Smith, E.; Bonadio, J.; Goldstein, S.; Gundberg. C; Bradley, A.; Karsenty, G. Increased Bone Formation in Osteocalcin-Deficient Mice. Nature 1996, 382, 448-451. 35. Fukuzawa, S.; Hayashi, Y.; Uemura, D.; Nagastu, A.; Yamada, K.; Ijyuin, Y. The Isolation and Structures of Five New Alkaloids, Norzoanthamine, Norzoanthaminone, Cyclozoanthamine, Oxyzoanthamine and Epinorzoanthamine. Heterocycl. Commun. 1995, 1, 207-217. 36. Rao, C. B.; Anjaneyula, A. S. R.; Sarma, N. S.; Venkatateswarlu, Y.; Rosser, R. M.; Faulkner, D. J.; Chen, M. H. M.; Clardy, J. Zoanthamine; A Novel Alkaloid from a Marine Zoanthid. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 7983-7984. 37. Rao, C. B.; Anjaneyula, A. S. R.; Sarma, N. S.; Venkatateswarlu, Y.; Rosser, R. M.; Faulkner, D. J.; Chen, M. H. M.; Clardy, J. Alkaloids from a Marine Zoanthid. J. Org. Chem. 1985, 50, 3757-3760. 38. Rahman, A. U.; Alvi, K. A.; Abbas, S. A.; Choudhary, M. I.; Clardy, J, Zoanthaminone, a New Alkaloid from a Marine Zoanthid. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6825-6828.


39. Kuramoto, M.; Hayashi, K., Fujitani, Y.; Yamaguchi, K.; Tsuji, T.; Yamada, K.; Ijyuin, Y.;Uemura, D. Absolute Configuration of Norzoanthamine, a Promising Candidate for an Osteoporotic Drug. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5683-5686. 40. Kuramoto, M.; Hayashi, K.; Yamaguchi, K.; Yada, M.; Tsuji, T.; Uemura, D. StructureActivityRelationship of Norzoanthamine, Exhibiting Significant Inhibition of Osteoporosis. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 771-779. 41. Kuramoto, M.; Yamaguchi, K.; Tsuji, T.; Uemura, D. In Drugs from the Sea, Fusetani, N., Ed.; Karger: Basel, 2000; p 98-106. 42. Turner, C. H.; Burr, D. B. Basic Biomechanical Measurements of Bone: a Tutorial. Bone 1993, 14, 595-608. 43. Yamaguchi, K.; Yada, M.; Tsuji, T.; Kuramoto, M.; Uemura, D. Suppressive Effect of Norzoanthamine Hydrochloride on Experimental Osteoporosis in Ovariectomized Mice. Biol. Pharm. Bull. 1999, 22, 920-924. 44. Kuiper, G. G; Enmark, E.; Pelto-Huikko, M.; Nilsson, S.; Gustafsson, J. A. Cloning of a Novel Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 5925-5930. 45. Nakamura, H.; Kawase, Y.; Maruyama, K.; Murai, A. Studies on Polyketide Metabolites of a Symbiotic Dinoflagellate, Symbidinium sp.: A New C30 Marine Alkaloid, Zooxanthellamine, a Plausible Precursor for Zoanthid Alkaloids. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 781-787. 46. Takada, N.; Iwatsuki M.; Suenaga, K.; Uemura, D. Pinnamine, an Alkaloidal Marine Toxin, Isolated from Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6425-6428. 47. Djerassi, C.; Records, R.; Bunnenberg, E.; Mislow, K.; Miscowitz, A. Inherently Dissymetric Chromophores. Optical Rotatory Dispersion of α,β-Unsaturated Ketones and Conformational Analysis of Cyclohexenones. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 870872. 48. Snatzke, G. Circulardichroismus-VIII: Modifizierung der Octantenregel für, α,βUngesättigte Ketone: Theorie. Tetrahedron 1965, 21, 413-419. 49. Snatzke, G. Circulardichroismus-IX: Modifizierung der Octantenregel für, α,βUngesättigte Ketone: Transoid Enone. Tetrahedron 1965, 21, 421-438. 50. Snatzke, G. Circulardichroismus-X: Modifizierung der Octantenregel für, α,βUngesättigte Ketone: Cisoide Enone, Dienone und Arylketone. Tetrahedron 1965, 21, 439-448. 51. Kigoshi, H.; Hayashi, N.; Uemura, D. Stereoselective Synthesis of Pinnamine, an Alkaloidal Marine Toxin from Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 74697471. www.nadjeeb.wordpress.com Page 16

52. Kuramoto, M.; Fujita, T.; Ono, N. Ircinamine, a Novel Cytotoxic Alkaloid from Ircinia sp. Chem. Lett. 2002, 31, 464-465. 53. Fenteany, G.; Standaert, R.F.; Lane, W. S.; Choi, S.; Corey, E. J.; Schreiber, S. L. Cloning of a Novel receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary. Science 1995, 268, 726-731. 54. Yamada, K.; Kuramoto, M.; Uemura, D. Aburatubolactams and Zoanthamines, Naturally Occurring Bioactive Alkaloids. Recent Res. Devel. Pure & Applied Chem. 1999, 3, 245-254. 55. Krochak, H. M.; Vienne, K.; Rutherford, L. E.; Wilkenfeld, C.; Finkelstein, M. C.; Weissmann, G. Stimulus Response Coupling in the Human Neutrophil. II. Temporal Analysis of Changes in Cytosolic Calcium and Calcium Efflux. J. Biol. Chem. 1984, 259, 4076-4082. 56. Bae, M. A.; Yamada, K.; Ijyuin, Y.; Tsuji, T.; Yazawa, K.; Tomono, Y.; Uemura, D. Aburatubolactam A, a Novel Inhibitor of Superoxide Anion Generation from a MarineMicroorganism. Heterocycl. Commun. 1996, 2, 315-318. 57. Nakano, Y.; Kawaguchi, T.; Sumimoto, J.; Takizawa, T.; Uetsuki, S.; Suenaga, M.; Kido, M. Novel Inhibitors of Superoxide Anion Generation, OPC-15160 and OPC-15161. Taxonomy, Fermentation, Isolation, Physico-Chemical Properties, Biological Characteristics and Structure Determination. J. Antibiot. 1991, 44, 52-58. 58. Badwey, J. A.; Karnovsky, M. L. Active Oxygen Species and the Functions of Phagocytic Leukocytes. Annu. Rev. Biochem. 1980, 49, 695-726. 59. Ito, S.; Hirata, Y. The Structure of Ikarugamycin, an Acyltetramic Acid Antibiotic Possessing a Unique as-Hydrindacene Skeleton. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50, 1813-1820. 60. Shigemori, H.; Bae, M.-A.; Yazawa, K.; Sasaki, T.; Kobayashi, J. Alteramide A, a New Tetracyclic Alkaloid from a Bacterium Alteromonas sp. Associated with the Marine Sponge Halichondria okadai. J. Org. Chem. 1992, 57, 4317-4320. 61. Kanazawa, S.; Fusetani, N.; Matsunaga, S. Cylindramide: Cytotoxic Tetramic Acid Lactam from the Marine Sponge Halichondria cylindrata Tanita & Hoshino. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1065-1068.


Marine Drugs ISSN

Recommend Documents