SEDATIVE - HIPNOTIKA

ANSIOLITIK/SEDATIVE - HIPNOTIKA

Disusun Oleh : Nama Mahasiswa

: Linus Seta Adi Nugraha

Nomor Mahasiswa : 09.0064 Tgl. Praktikum

: 9 Mei 2011

Hari Praktikum

: Senin

Dosen Pembimbing : Margareta Retno Priamsari, S.Si., Apt.

LABORATORIUM FARMAKOLOGI AKADEMI FARMASI THERESIANA SEMARANG 2011

ANSIOLITIK/SEDATIVE - HIPNOTIKA

A.

TUJUAN

Mahasiswa

dapat

mempelajari

dan

mengetahui

pengaruh

pemberian dan efektivitas sedative-hipnotika sediaan obat pada hewan uji mencit.

B.

DASAR TEORI

Hipnotika atau obat tidur adalah zat-zat yang dalam dosis terapi diperuntukkan

meningkatkan

keinginan

faali

untuk

tidur

dan

mempermudah atau menyebabkan tidur. Umumnya, obat ini diberikan pada malam hari. Bila zat-zat ini diberikan pada siang hari dalam dosis yang lebih rendah untuk tujuan menenangkan, maka dinamakan sedatif (Tjay, 2002). Hipnotik sedatif merupakan golongan obat depresan susunan saraf pusat (SSP), mulai yang ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan , hingga yang berat (kecuali benzodiazepine) yaitu hilangnya kesadaran, koma dan mati bergantung kepada dosis. Pada dosis terapi obat sedasi menekan aktifitas, menurunkan respons terhadap rangsangan dan menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang menyerupai tidur fisiologis (H. Sarjono, Santoso dan Hadi R D., 1995). Pada penilaian kualitatif dari obat tidur, perlu diperhatikan faktorfaktor kinetik berikut: a) lama kerjanya obat dan berapa lama tinggal di dalam tubuh, b) pengaruhnya pada kegiatan esok hari, c) kecepatan mulai bekerjanya, d) bahaya timbulnya ketergantungan, 2

e) efek “rebound” insomnia, f) pengaruhnya terhadap kualitas tidur, g) interaksi dengan otot-otot lain, h) toksisitas, terutama pada dosis berlebihan (Tjay, 2002). Sedatif

menekan

reaksi

terhadap

perangsangan,

terutama

rangsangan emosi tanpa menimbulkan kantuk yang berat. Hipnotik menyebabkan tidur yang sulit dibangunkan disertai penurunan refleks hingga kadang-kadang kehilangan tonus otot (Djamhuri, 1995). Hipnotika dapat dibagi menjadi beberapa kelompok, yaitu benzodiazepin, contohnya: flurazepam, lorazepam, temazepam, triazolam; barbiturat, contohnya: fenobarbital, tiopental, butobarbital; hipnotik sedatif lain,

contohnya:

kloralhidrat,

etklorvinol,

glutetimid,

metiprilon,

meprobamat; dan alkohol (Ganiswarna dkk, 1995). Efek samping umum hipnotika mirip dengan efek samping morfin, yaitu: a)

depresi pernafasan, terutama pada dosis tinggi. Sifat ini paling ringan pada flurazepam dan zat-zat benzodiazepin lainnya, demikian pula pada kloralhidrat dan paraldehida;

b)

tekanan darah menurun, terutama oleh barbiturat;

c)

sembelit pada penggunaan lama, terutama barbiturat;

d)

“hang over”, yaitu efek sisa pada keesokan harinya berupa mual, perasaan ringan di kepala dan termangu.

Hal ini disebabkan karena banyak hipnotika bekerja panjang (plasma-t½nya panjang), termasuk juga zat-zat benzodiazepin dan barbiturat yang disebut short-acting. Kebanyakan obat tidur bersifat lipofil, mudah melarut dan berkumulasi di jaringan lemak (Tjay, 2002). Pada umumnya, semua senyawa benzodiazepin memiliki daya kerja yaitu khasiat anksiolitis, sedatif hipnotis, antikonvulsif dan daya relaksasi otot. Keuntungan obat ini dibandingkan dengan barbital dan obat 3

tidur lainnya adalah tidak atau hampir tidak merintangi tidur. Dulu, obat ini diduga tidak menimbulkan toleransi, tetapi ternyata bahwa efek hipnotisnya semakin berkurang setelah pemakaian 1-2 minggu, seperti cepatnya menidurkan, serta memperpanjang dan memperdalam tidur (Tjay, 2002). Efek utama barbiturat adalah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari sedasi, hipnosis, berbagai tingkat anestesia, koma sampai dengan kematian. Efek hipnotiknya dapat dicapai dalam waktu 2060 menit dengan dosis hipnotik. Tidurnya menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai mimpi yang mengganggu. Fase tidur REM dipersingkat. Barbiturat sedikit menyebabkan sikap masa bodoh terhadap rangsangan luar (Ganiswarna dkk, 1995). Barbiturat tidak dapat mengurangi nyeri tanpa disertai hilangnya kesadaran. Pemberian obat barbiturat yang hampir menyebabkan tidur, dapat meningkatkan 20% ambang nyeri, sedangkan ambang rasa lainnya (raba, vibrasi dan sebagainya) tidak dipengaruhi. Pada beberapa individu dan dalam keadaan tertentu, misalnya adanya rasa nyeri, barbiturat tidak menyebabkan sedasi melainkan malah menimbulkan eksitasi (kegelisahan dan delirium). Hal ini mungkin disebabkan adanya depresi pusat penghambatan (Ganiswarna dkk, 1995).

4

C.

ALAT DAN BAHAN

1.

Alat 

Rotarod



Spuit injeksi dan jarum (needle)



Spuit oral



timbangan analitik digital



labu takar 5,0; 10,0; 25,0; dan 50,0 ml



beaker glass



erlenmeyer



pengaduk kaca



pupet volume

2.

Bahan 

diazepam (Valisanbe 5 mg)



aquabidest



etanol



kapas



hewan uji mencit jantan dengan berat badan 20 – 30 g, telah dipuasakan selama satu malam dan tetap diberi minum dengan air ad libitum.

5

D.

PROSEDUR KERJA

Menggunakan Rotarod menurut Chondoka and Ray Ghatak (1989)

1. 20 hewan uji dibagi menjadi 4 kelompok (masing-masing kelompok terdiri dari 5 ekor mencit) 2. Mencit diadaptasikan selama 5 menit pada rotarod 3. Tiap kelompok mencit diberi obat dengan: 

kelompok mencit 1 diberi diazepam (dosis 10 mg untuk manusia, p.o.)



kelompok mencit 2 diberi diazepam (dosis 20 mg untuk manusia, p.o.)



kelompok mencit 3 diberi diazepam (dosis 30 mg untuk manusia, p.o.)



kelompok mencit 4 diberi diazepam (dosis 40 mg untuk manusia, p.o.)



kelompok mencit 5 diberi kontrol (-)

4. Pada menit ke-15, 30, 60, dan 90 mencit diletakan di atas rotarod selama 2 menit 5. Catat berapa kali mencit jatuh 6. Selama percobaan catat : 

reflek balik badan dan kornea



daya cengkeraman pada kawat



perubahan diameter pupil

7. Hitung data yang di dapat dengan menggunakan tabel ANOVA 8. Tentukan hasilnya apakah tiap perbedaan dosis menunjukkan perbedaan hasil.

6

E.

HASIL DAN PENGOLAHAN DATA

1.

2.

Larutan Stok

Sediaan Valisanbe

: 5 mg

Dosis Pemakaian

: 5 – 30 mg/hari

Dosis Maksimal

: 40 mg

15 mg/50 ml

: 0,3 mg/ml

Perhitungan Dosis Diazepam Untuk sedativ dipakai 5 – 40 mg (Katzung). Range dosis

: 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40, mg

Dosis 10 mg 70/50 x 10 mg = 14 mg Mencit 1

= 20,4/20 x (14 mg x 0,0026) = 0,037 mg

Dosis 20 mg 70/50 x 20 mg = 28 mg Mencit 2

= 23,0/20 x (28 mg x 0,0026) = 0,084 mg

Dosis 30 mg 70/50 x 30 mg = 42 mg Mencit 3

= 22,4/20 x (42 mg x 0,0026) = 0,122 mg

Dosis 40 mg 70/50 x 40 mg = 56 mg Mencit 4

3.

= 20,3/20 x (56 mg x 0,0026) = 0,148 mg

Pembuatan Suspensi Diazepam (sbg kontrol (-))

CMC 0,5% = 0,5/100 x 50 ml = 0,25 ml

7

4.

Perhitungan Dosis Mencit

Volume yang disuntikkan = dosis mencit/lar stok x dosis maksimal tiap rute

Mencit 1 (20,4 g) Volume Suntik

=

0,037 mg/0,3 mg x 1,0 ml = 0,12 ml

=

0,084 mg/0,3 mg x 1,0 ml = 0,28 ml

=

0,122 mg/0,3 mg x 1,0 ml = 0,41 ml

=

0,148 mg/0,3 mg x 1,0 ml = 0,49 ml

=

0,5 ml (kontrol (-))

Mencit 2 (23,0 g) Volume Suntik Mencit 3 (22,4 g) Volume Suntik Mencit 4 (20,3 g) Volume Suntik Mencit 5 (23,8 g) Volume Suntik

5.

Tabel Dosis

No.

Rute

BB (g)

Dosis

Pemberian

Lar.

Volume

Stok

Suntik

1

PO

20,4

0,037

0,3 mg

0,12 ml

2

PO

23,0

0,084

0,3 mg

0,28 ml

3

PO

22,4

0,122

0,3 mg

0,41 ml

4

PO

20,3

0,148

0,3 mg

0,49 ml

5

PO

23,8

(-)

-

0,50 ml

8

6.

Data Percobaan

No.

Waktu

Dosis 10 mg

20 mg

30 mg

40 mg

1

17.40

0

0

0

0

0

2

17.55

0

0

0

1

0

3

18.10

0

0

0

1

0

4

18.25

0

0

0

0

0

5

18.55

0

0

0

0

0

6

19.25

0

0

0

0

0

0

0

0

2

0

Σ total

7.

(-)

Data Jumlah Jatuh Mencit Kumulatif

Kelompok

Dosis

(-)

10

20

30

40

1

0

0

0

2

0

2

4

1

4

5

2

3

0

0

0

3

1

4

1

1

1

0

0

N total = 20 Σx 1 = 0 + 4 + 0 + 1 = 5 Σx 2 = 0 + 1 + 0 + 1 = 2 Σx 3 = 0 + 4 + 0 +1 = 5 Σx 4 = 2 + 5 + 3 + 0 = 10 Σx 5 = 0 + 2 + 1 + 0 = 10 ΣxT = 5 + 2 + 5 + 10 + 3 = 25 9

Σx 12 = 02 + 42 + 02 + 12 2

2

2

2

2

= 17

Σx 2 = 0 + 1 + 0 + 1

=2

Σx 32 = 02 + 42 + 02 + 12

= 17

Σx 42 = 22 + 52 + 32 + 02

= 38

Σx 52 = 02 + 22 + 12 + 02

=5

ΣxT2 = 17 + 2 + 17 + 38 + 5 = 79 taraf nyata α = 5% = 0,05

8.

Jumlah Kuadrat Total 2 ΣxT2 – (ΣxT) n total 2 = 79 – 25 20

= 47,75

9. (Σx1)2

Jumlah Kuadrat Perlakuan

+

n1 52

(Σx2)2

+

n2 +

4

22 3

(Σx3)2

+

n3 +

52 4

(Σx4)2

+

n4 +

102 3

(Σx4)2 n4

+

2 - (ΣxT) n total

32

- 252

14

20

= 9,5

10.

Jumlah Kuadrat Galat = JK Total – JK Perlakuan 47,75 – 9,5 = 38,25

10

11.

Tabel Anova onset Sumber Variasi

Jumlah

dK

Kuadrat

12.

Kuadrat

F hitung

rata2

Dosis

9,5

3

3,17

3,17/2,39 =

Galat

38,25

16

2,39

1,33

Total

47,75

19

2,51

= (α; dk dosis; dk galat)

F Kritis

= (0,05; 3; 16) = 3,71 F Hitung < F Kritis 1,33 < 3,24 Berbeda Tidak Bermakna

13.

Grafik

Jumlah Jatuh Mencit J 6 m 5 l h 4 J 3 a 2 t u 1 h 0 Kelompok 1 dosis 10 mg

Kelompok 2 dosis 20 mg

Kelompok 3 dosis 30 mg

dosis 40 mg

Kelompok 4 (-)

11

F.

PEMBAHASAN

Hipnotik sedatif merupakan golongan obat depresan susunan saraf pusat (SSP) yang realtif tidak selektif, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan, hingga yang berat (kecuali benzodiazepin) yaitu hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, koma dan mati, bergantung pada dosis. Pada dosis terapi obat sedatif menekan aktivitas, menurunkan respons terhadap perangsangan emosi dan menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang menyerupai tidur fisiologis. Obat yang digunakan pada praktikum kali ini adalah obat yang mengandung zat aktif Diazepam dengan merk dagang Valisanbe® dengan kadar 5 mg. Obat ini tidak larut dalam air sehingga perlu dibuat suspensi terlebih dahulu. Pada saat praktikum obat ini dibagi menjadi beberapa dosis (4 dosis berbeda) untuk mengetahui perbedaan onset dan durasi kerja dari diazepam. Saat diazepam dikonsumsi secara oral, obat ini secara cepat diabsorbsi dan memiliki onset kerja yang cepat. Onset kerjanya 1-5 menit melalui I.V. dan 15-30 menit melalui I.M.. durasi kerja dari diazepam untuk mencapai efek farmakologis puncak adalah sekitar 15 menit sampai 1 jam untuk kedua rute pemberian (Langsam, Y., 2006). Bioavailabilitasnya melalui pemberian oral adalah 100%, dan 90% melalui rektal. Kadar puncak dalam plasma terjadi setelah 30 menit dan 90 menit melalui pemberial oral dan 30 menit dan 60 menit melalui intra muskular; melalui rektal kadar puncak dalam plasma terjadi setelah 10 menit sampai 45 menit (Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S., Aug 2008). Berdasarkan hal tersebut dapat diketahui bahwa kadar puncak dalam plasma melalui pemberian oral terjadi setelah 30 sampai 90 menit. Pada percobaan pada saat 15 menit pertama mencit diputar di rotarod tidak ada yang terjatuh, hal ini mungkin disebabkan karena diazepam belum 12

sepenuhnya mencapai kadar puncak dalam darah. Baru setelah menit ke 30 sampai 90 terjadi efek dari diazepam yang ditunjukkan dengan jatuhnya mencit ketika diputar di rotarod. Jatuhnya mencit di rotarod juga dipengaruhi oleh kadar diazepam yang berbeda-beda. Semakin tinggi kadar semakin sering mencit jatuh. namun demikian pada data yang didapat, diketahui bahwa ada beberapa penyimpangan yaitu adanya mencit yang jatuh lebih sering pada kadar obat rendah daripada kadar obat yang tinggi. Dan ada juga mencit yang diberi kontrol negatif, yaitu yang tidak mengandung diazepam, yang terjatuh. Hal ini kemungkinan besar dipengaruhi oleh beberapa faktor, antara lain adanya kesalahan pada saat penyuntikan per oral pada masingmasing mencit, yaitu volume yang salah, seringnya mencit memuntahkan larutan obat, dan pengambilan volume yang kurang tepat. Kesalahan data ini juga dapat disebabkan karena proses pengambilan larutan obat yang kurang tepat. Perlu diingat bahwa obat yang digunakan dalam praktikum kali ini berbentuk suspensi, sehingga pada waktu pengambilan perlu adanya pengkocokan terlebih dahulu agar obar terdispersi merata.

G.

KESIMPULAN

Perbedaan kadar dalam pengobatan, dalam hal ini hipnotik-sedativ, mempengaruhi daya kerja obat. Namun demikian perlu diperhatikan juga tempat pemberiannya, karena berbeda tempat pemberian obat, berbeda pula onset dan durasi kerjanya.

13

DAFTAR PUSTAKA

Anief, Moh., 1990, Perjalanan dan Nasib Obat dalam Badan, Gadjah Mada University Press, D.I Yogayakarta. Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi,IV, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta. Ansel, Howard.C., 1989 Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Universitas Indonesia Press, Jakarta. Djamhuri, Agus., 1995, Sinopsis Farmakologi dengan Terapan Khusus di Klinik dan Perawatan, Edisi 1, Cetakan Ketiga, Hipokrates, Jakarta. Ganiswara, Sulistia G (Ed), 1995, Farmakologi dan Terapi, Edisi IV. Balai Penerbit Falkultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta. H. Sarjono, Santoso dan Hadi R D., 1995, Farmakologi dan Terapi, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Indonesia, Jakarta. Katzung, Bertram G., Farmakologi Dasar dan Klinik, Salemba Medika, Jakarta. Langsam, Yedidyah. DIAZEPAM (VALIUM AND OTHERS). Brooklyn College (Eilat.sci.Brooklyn.CUNY.edu). Diterima 2006-03-23 Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. (Aug 2008). Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics. (PDF). Acta Neurol Scand. Tjay,Tan Hoan dan K. Rahardja, 2007, Obat-obat Penting, PT Gramedia, Jakarta.

Mengetahui,

Semarang, April 2011

Dosen Pembimbing

Praktikan

Margareta Retno Priamsari, S.Si., Apt.

Linus Seta Adi N. 14

Grafik

Jumlah Jatuh Mencit 6 J m l 5 h 4 J a 3 t u 2 h 1 0 Kelompok 1 dosis 10 mg

Kelompok 2 dosis 20 mg

Kelompok 3 dosis 30 mg

dosis 40 mg

Kelompok 4 (-)

15

Grafik

Jumlah Jatuh Mencit 6 J m l 5 h 4 J a 3 t u 2 h 1 0 Kelompok 1 dosis 10 mg

Kelompok 2 dosis 20 mg

Kelompok 3 dosis 30 mg

dosis 40 mg

Kelompok 4 (-)

16