Schizofrenie Postgraduální medicína, 10.06.2014, str. 33, Focus http://www.mf.cz/produkty/postgradualni-medicina/
Souhrn Práce shrnuje základní poznatky o výskytu, etiopatogenezi, diagnostice, klinickém obrazu, průběhu a léčbě schizofrenní poruchy. Nejvíce pozornosti je věnováno léčbě. Základem zůstává farmakoterapie antipsychotiky. Jsou rozebírány možnosti individualizované léčby z hlediska dominujících příznaků, individuální snášenlivosti, nežádoucích účinků a preferencí nemocného. Důraz je kladen na optimalizaci farmakoterapie, která zahrnuje terapeutické monitorování léku a perspektivně farmakogenetické testy. Péče o nemocné se závažnými psychickými chorobami a humanizace jejich léčby se stává prioritou Evropské unie. V této souvislosti je zmíněna i reforma psychiatrické péče. Klíčová slova schizofrenie - antipsychotika - optimalizace léčby - terapeutické monitorování léku farmakogenetika - reforma psychiatrie Přehledový článek o schizofrenii vyšel v tomto odborném časopise počátkem roku 2013, proto se v současném přehledu soustředím na to, co se změnilo a co v současné době přitahuje největší pozornost.(1) Základní fakta týkající se epidemiologie a psychopatologie zůstávají stejná. Ekonomická a politická situace se odráží i v řešení problematiky závažných psychických poruch. Určitý pokrok a posun názoru lze pozorovat v léčbě. Nicméně schizofrenie stále zůstává jedním z nejzávažnějších psychických onemocnění, u kterého se mohou v jeho průběhu vyskytnout poruchy všech psychických funkcí. Je představitelem psychotického onemocnění. Poznat psychózu a poskytnout první pomoc při akutním stavu patří k základním dovednostem lékaře jakékoliv specializace. Epidemiologie, výskyt Výskyt schizofrenie je stejný v různých geografických oblastech a různých kulturních podmínkách a malé rozdíly v prevalenci a incidenci schizofrenie souvisí ponejvíce s použitými diagnostickými kritérii. Celoživotní prevalence schizofrenie se pohybuje kolem 1 %. K manifestaci schizofrenních příznaků dochází nejčastěji v období puberty, která sama o sobě představuje rizikové období charakterizované bouřlivými změnami organismu. U žen je pozorován benignější průběh a onemocnění začíná později. Schizofrenie je diagnostikována zhruba u 25 % psychiatricky hospitalizovaných a 50 % přijatých do psychiatrických zařízení za rok. Nejčastějším důvodem pro hospitalizaci jsou pozitivní (psychotické) příznaky, které mohou vyústit v nebezpečné chování, ztrátu kontroly a ztrátu kontaktu s realitou. Může se jednat o první psychotickou epizodu, exacerbaci přetrvávajících příznaků nebo relaps onemocnění.(2) Současný pohled na etiopatogenezi schizofrenie Schizofrenie se považuje za onemocnění, které má původ v dysfunkci centrální nervové
soustavy (CNS). Faktory, které se podílejí na rozvoji dysfunkce, zahrnují genetickou dispozici, prenatální a perinatální abnormity (malnutrice, virová onemocnění, asfyktické komplikace při porodu). Tato dysfunkce má strukturální, funkční a biochemické koreláty. Zjišťované změny mozku jsou velmi subtilní, naproti tomu manifestace onemocnění je často dramatická. Strukturální abnormity jsou nespecifické, původ není zcela jasný. K jejich hodnocení byla nejprve používána computerová tomografie (CT), v současné době užíváme hlavně magnetickou rezonanci (MR). Zahrnují snížení objemu celého mozku včetně snížení objemu některých mozkových struktur (frontální kortex a hipokampus) a zvětšení likvorových prostor ve srovnání se zdravými jedinci. Byla také popsána redukce bílé hmoty mozkové. Dynamika strukturálních změn pravděpodobně odráží stupeň neuroplastických adaptačních změn, které mohou být spojeny se změnami v synaptické architektuře. Některé faktory ovlivňují plasticitu CNS negativně (nedostatek adekvátních stimulů), jiné pozitivně (učení, některá novější antipsychotika). Z funkčních změn je nejčastěji nacházena hypofrontalita, hlavně při zátěžových testech, zvýšená presynaptická aktivita dopaminu ve striatu a při zobrazování receptorů zvýšená denzita dopaminových receptorů typu D2.(3) Obecně se za základní poruchu u schizofrenie považuje porucha zpracování informací na řadě úrovní – na úrovni propojení nervových sítí, neuronálních spojení a nitrobuněčného přenosu signálu. Informace jsou přenášeny chemickými látkami – neurotransmitery. Nejvíce zkoumaný neurotransmiter nejen z hlediska etiopatogenetických mechanismů, ale také z hlediska léčebných možností je dopamin. Dalším intenzívně zkoumaným neurotransmiterem je glutamát. Vzhledem k tomu, že mozek je nejkomplexnější lidský orgán, je pravděpodobné, že nejde o narušení jednoho neurotransmiterového systému, ale o jejich interakci. Stále aktuální dopaminová teorie, postavená na základě účinku antipsychotik (AP), předpokládá nedostatek dopaminu v korových oblastech a jeho nadbytek subkortikálně. Arvid Carlsson, švédský neurovědec a farmakolog, dostal v r. 2000 Nobelovu cenu za svoji práci týkající se dopaminu a objevy týkající se přenosu signálů v nervové soustavě obecně spolu s Erikem Kandelem a Paulem Greengardem. Genomové asociační studie (GWA) umožnily identifikovat řadu genů, které jsou asociovány s rozvojem schizofrenie. Nejčastěji nesou kód pro molekuly, které se podílejí na neuronální a synaptické plasticitě CNS. Roli hrají také CNV ("copy number variant"), které představují mikrodeleci nebo mikroduplikaci DNA určité oblasti lidského genomu. Tyto mutace mohou vzniknout de novo.(4) Diagnostická kritéria V současné době jsou platné dvě velké klasifikace duševních poruch. Americká klasifikace byla inovována a její nová verze (Diagnostický a statistický manuál V. vydání, DSM-V) vstoupila v platnost letošního roku.(5) Inovace klasifikace Světové zdravotnické organizace (10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí, MKN-10) se chystá a je předmětem řady diskusí. Kritéria MKN-10 pro diagnostiku schizofrenní poruchy požadují přítomnost minimálně jednoho z příznaků ad a) až d), nebo dvou z příznaků ad e) až i) trvajících minimálně po dobu jednoho měsíce:(6) a) manipulace s myšlenkami nemocného, b) bludy ovládání (kontrolovatelnosti), c) sluchové halucinace (komentující chování nemocného), d) jiné bludy, e) jiné halucinace, f) formální poruchy myšlení (zárazy, inkoherence), g) katatonní příznaky (poruchy psychomotoriky, negativismus, mutismus, stupor), h) negativní příznaky (apatie, ochuzení řeči, emočních reakcí), i) nápadné kvalitativní změny v chování (ztráta zájmů,
bezcílnost, nečinnost, sociální stažení). MKN-10 definuje na základě dominujících příznaků několik klinických typů schizofrenie: ? Paranoidní schizofrenie Je nejběžnější, relativně snadno diagnostikovatelná. V klinickém obraze dominují bludy (nejčastěji paranoidní), obvykle provázené sluchovými halucinacemi (hlasy). ? Hebefrenní schizofrenie Začíná v dospívání a karikuje pubertální projevy. Charakteristické je nepřiléhavé chování a emoce, inkoherentní verbální projev. ? Katatonní schizofrenie V popředí jsou poruchy motoriky. Mohou mít formu produktivní (zvýšená až bezcílná motorická aktivita, grimasování, manýrování, stereotypie ve verbálním projevu i chování) nebo neproduktivní (nástavy – setrvání v nepřirozené poloze, vosková ohebnost, mutismus a stupor). ? Nediferencovaná schizofrenie Zahrnuje příznaky více forem a nelze rozhodnout, která je v popředí. ? Reziduální schizofrenie Představuje chronický stav přetrvávající po odeznění a dezaktualizaci akutních příznaků schizofrenní ataky. Projevuje se podivínstvím, zanedbáváním sebe i okolí. ? Simplexní forma Je charakterizována postupným stažením, redukcí volní složky, oploštěním emotivity. Nová americká klasifikace DMS V definuje schizofrenní poruchu abnormitami ve dvou či více z následujících oblastí: bludy, halucinace, dezorganizované myšlení (řeč), dezorganizované chování včetně katatonie a negativní příznaky. Na rozdíl od MKN-10 nezahrnuje klinické typy onemocnění. Psychiatři doufali, že nová klasifikace bude založena více na znalostech etiopatogenetických faktorů, což se nepodařilo. Klinický obraz PRODROMÁLNÍ OBDOBÍ Samotnému rozvoji onemocnění často předchází různě dlouhé prodromální období. Klinický obraz v této fázi bývá vágní (převažují nespecifické příznaky – poruchy spánku, pozornosti, snížený pracovní a školní výkon, snížená tolerance zátěže, změna dosavadních cílů, motivací a zájmů, tranzitorní psychotické příznaky) a měnlivý. Důležitým ukazatelem je změna chování a zvládání běžných životních problémů. Lékaři prvního kontaktu hrají důležitou roli, protože mohou zachytit prodromální příznaky. V psychiatrii je – jako v celé medicíně – snaha o prevenci. Jednou z logických možností, jak zabránit rozvoji psychózy, je intervence v prodromální fázi. Proto byly zkoušeny terapeutické intervence u vysoce rizikových jedinců (s pozitivní rodinnou anamnézou schizofrenie) a u řady z nich se podařilo minimálně oddálit přechod do psychózy.(7) Z praktického a didaktického hlediska je vhodné dělení na pozitivní, negativní a další příznaky. Pozitivní příznaky Pozitivní (psychotické) příznaky jsou nejčastější příčinou hospitalizace. Řadíme sem halucinace (poruchy vnímání), bludy a dezorganizaci (poruchy myšlení) s dopadem na jednání nemocného. Negativní příznaky Představují ochuzení psychiky. Zahrnují apatii, ztrátu motivace a prožitku radosti, sociální stažení, ochuzení řeči a myšlení. Dělíme je na primární, dané chorobným procesem, a sekundární. Jsou přítomny již u nemocných s první epizodou schizofrenní poruchy (tzv.
primární negativní příznaky). Sekundární negativní symptomy souvisí s pozitivními příznaky (pokud nemocný halucinuje, není schopen přiměřené komunikace s okolím), depresí, extrapyramidovými nežádoucími účinky (snížená motorika) a institucionalismem (nedostatek sociálních stimulů). Přetrvávající negativní příznaky souvisí s funkční prognózou. Kognitivní dysfunkce Spočívají v narušení kognitivních (poznávacích) schopností. Kognitivní dysfunkce se skládá z řady jednotlivých komponent, které lze měřit. Je přítomna před manifestací psychózy a představuje hlavní příčinu sociální maladaptace po odeznění pozitivních příznaků. U schizofrenie bývá nejvíce postižena pracovní paměť (schopnost uchovat informace "on line" a použít je pro zpracování), exekutivní funkce (schopnost iniciovat, plánovat a řešit úkoly) a pozornost. Afektivní příznaky Často bývá přítomna deprese, hlavně v iniciální fázi onemocnění. Někdy se depresivní komponenta dostává více do popředí po odeznění psychotické symptomatiky (tzv. postpsychotická deprese). Kolem 5 % nemocných se schizofrenní poruchou spáchá suicidium. K rizikovým faktorům suicidia patří pozitivní rodinná anamnéza, předchozí suicidální pokusy, fluktuující suicidální myšlenky, deprese a beznaděj bez ohledu na diagnózu.(2) Vyšetření Sestává z anamnézy a zhodnocení psychického stavu. Opírá se o klinické interview (subjektivní pohled nemocného), pozorování a konfrontaci údajů nemocného s údaji jeho nejbližších (objektivní anamnéza). Akutní psychóza může být spojena s rizikem agresivního chování. Často nelze navázat s nemocným verbální kontakt. Proto je nutné nejprve nemocného zklidnit. Počáteční pohovor může být krátký, doplnění lze provést později. Při přístupu k agitovanému a ustrašenému pacientovi je nutné vždy dbát na svoji bezpečnost, zajistit, aby neměl pacient pocit ohrožení, zajistit přítomnost dalšího personálu, začít s jednoduchými, konkrétními otázkami, použít navádějící otázky, konstatování, neprojevit svoje emoce. ANAMNÉZA Velmi detailní anamnézu si zaslouží první epizoda psychotického onemocnění. U opakovaných epizod se snažíme zjistit, co vedlo ke zhoršení nebo relapsu. Nejčastější příčinou je nonadherence, dále to může být specifický psychosociální spouštěč, jako je např. ztráta podporující osoby, ztráta práce, bydliště, finanční nejistota, abúzus alkoholu nebo jiných látek. OBJEKTIVNÍ ANAMNÉZA Nejbližší nemocného jsou také ve velkém stresu, nejsou obyčejně ochotni připustit, že se jedná o něco závažného. Proto je nutné je uklidnit a poskytnout naději. Struktura objektivní anamnézy by měla být shodná s anamnézou nemocného. Je tak možné porovnat prožívání
a pohled nemocného s pohledem jeho nejbližších. Je nedílnou součástí psychiatrického vyšetření a nezbytností při první psychotické epizodě. ZHODNOCENÍ PSYCHICKÉHO STAVU Vždy je nutno vyšetřit všechny psychické funkce! Poruchy základních psychických funkcí (vědomí, vnímání, emotivita, myšlení, paměť) prezentují příznaky psychického onemocnění. Ke stanovení psychopatologie a její intenzity se používají různé škály. Nezbytnou součástí je základní tělesné a neurologické vyšetření a základní laboratorní vyšetření. POMOCNÁ VYŠETŘENÍ Psychologické vyšetření Využívá kromě klinického pohovoru a pozorování standardizované metody (psychologické testy). Klinickému psychologovi je nejčastěji pokládána otázka na diferenciální diagnózu osobnost versus psychóza. Dalším častým požadavkem je vyšetření hloubky kognitivního deficitu. Výběr metod, způsob použití a výběr norem závisí na psychologovi. Strukturální a funkční zobrazovací metody mozku MR nebo CT bývá doporučováno u prvních epizod, někteří je indikují pouze při podezření na primární onemocnění mozku (přetrvávající bolesti hlavy, anamnéza traumatu hlavy, lateralizace nebo významná kognitivní dysfunkce). Elektrofyziologické metody U schizofrenní poruchy nacházíme při elektroencefalografickém (EEG) vyšetření změny, které však nebývají specifické. Pro výzkumné účely používáme sofistikovanější metody, například kvantifikované EEG a evokované potenciály. Diferenciální diagnostika Stanovení diagnózy schizofrenie velmi podstatně ovlivní život nemocného a jeho nejbližších. Proto bychom měli v případě pochybností stanovit diagnózu syndromologickou a nemocného dále sledovat, aby v dalším průběhu mohla být diagnóza upřesněna. TĚLESNÁ ONEMOCNĚNÍ Příznaky podobné schizofrenii se mohou projevovat stavy po traumatech mozku, při neuroinfekci, expanzívních intrakraniálních procesech (frontální a temporální lokalizace), některých typech epilepsie (temporální epilepsie), demyelinizačních onemocněních, vzácně také endokrinních poruchách, zejména poruch štítné žlázy či nadledvin. Odlišení je obyčejně snadné na základě charakteristických somatických projevů nebo laboratorních abnormalit. Často pozorujeme závažnější kognitivní dysfunkci a příznaky deliria. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY NĚKTERÝCH TYPŮ LÉČBY
Nežádoucí účinky typu schizofrenních příznaků bývají často přítomny u L-DOPY používané v terapii Parkinsonovy nemoci či u glukokortikoidů. Lékově navozené psychotické poruchy jsou obyčejně krátké, ustoupí během několika dní abstinence od příslušné látky. JINÁ PSYCHICKÁ ONEMOCNĚNÍ Nejčastější diferenciální diagnózou bývá toxická psychóza. Amfetaminy, kyselina lysergová (LSD) a extáze mohou navodit pozitivní příznaky, fencyklidin (PCP) může napodobit i negativní příznaky. U vulnerabilních jedinců lze někdy pozorovat přechod v klasickou schizofrenní poruchu. Schizofreniformní a schizoafektivní poruchu lze odlišit od schizofrenie podle trvání a časové posloupnosti příznaků. U poruchy s bludy nebývají kromě bludů další poruchy myšlení, emotivita není narušena. Problematické může být odlišení od mánie a deprese s psychotickými rysy. Vodítkem je shoda bludné produkce s náladou a průběh (u afektivní poruchy předchází období rozjařenosti a zvýšené aktivity nebo deprese, u schizofrenie období stažení a izolace). Afektivní stupor (stav, kdy nemocný nereaguje, je hypoaktivní, při závažné formě autistický) na rozdíl od stuporu u katatonií se u schizofrenie rozvíjí obyčejně pomalu za přítomnosti základních příznaků afektivní poruchy. V léčbě schizofrenie i dalších uvedených psychických onemocnění používáme antipsychotika, takže i eventuální diagnostická nejistota nemusí vést k odkladu terapeutické intervence. Z poruch osobnosti se diferenciální diagnostika se týká hlavně paranoidní a schizoidní specifické poruchy osobnosti. Důležitá je pečlivá anamnéza zaměřená na dynamiku projevu. U poruch osobnosti kromě dekompenzací (zhoršení dominujících charakteristik) jde o trvalou poruchu, u schizofrenie obyčejně dochází v určité fázi ke změně osobnosti.(1, 2) Průběh Onemocnění probíhá většinou epizodicky. Období remise (částečné nebo úplné vymizení příznaků) se střídají s relapsy (opětný rozvoj psychotických příznaků). Je zaznamenáno několik průběhových variant, od trvalé přítomnosti symptomatiky k jediné epizodě bez dalšího opakování nemoci, s různými variantami mezi těmito póly. Ve většině případů je relaps předcházen prodromálními příznaky (poruchy spánku, zvýraznění úzkosti, tenze). I když je prokázáno, že dlouhodobá léčba snižuje výskyt relapsů, i při udržovací medikaci relabuje kolem 20–30 % nemocných ročně. Důvodem může být přirozený průběh nemoci, chybění náhledu doprovázené nízkou adherencí k léčbě, nedostatek podpory, ale také nedostatky zdravotního systému (v současné době není povinná dispenzarizace nemocných s psychózami). Udává se, že až 50 % pacientů nepřijde k první ambulantní kontrole po propuštění z hospitalizace. Pokud není vyvinuta iniciativa ze strany rodiny, jsou tito nemocní vystaveni veškerému riziku, které vyplývá z toho, že nepokračují v antipsychotické léčbě. Relapsy mohou mít zhoubný vliv na další průběh onemocnění – snižují lékovou odpověď, vedou k rezistenci na léčbu, predisponují k další epizodě. Obvyklým postupem při relapsu je úprava dávky(8) a kontrola adherence.(9) Při neúspěchu použijeme stejný postup jako při akutní léčbě. Prognóza Příznivá prognóza bývá spojena s výskytem afektivní poruchy u blízkých příbuzných,
ženským pohlavím, stabilním partnerským vztahem, dobrým premorbidním fungováním, akutním začátkem onemocnění, přítomností zevních stresových příčin, převahou pozitivních příznaků nad negativními a lepším socioekonomickým zázemím. Obecně je schizofrenie považována za celoživotní, chronické onemocnění. Často vede k trvalé invaliditě, celosvětově patří mezi deset nejvýznamnějších příčin úplné invalidity. Přes snahu o návrat do pracovního a vzdělávacího procesu méně než 10 % nemocných pracuje na celý úvazek a žije samostatně. Invalidní důchod umožňuje bazální ekonomické zajištění, avšak při nedostupnosti psychosociální intervence vede k sociální izolaci. Řada nemocných je schopna žít různě dlouhou dobu mimo psy chiatrická zařízení, potřebuje však pomoc a podporu. Služby umožňující nemocným žít v podmínkách běžného života co nejuspokojivějším způsobem poskytuje komunitní psychiatrie. Komunitní služby zahrnují krizová centra, domácí léčení, denní sanatoria a stacionáře, podporu v práci a zaměstnání.(1, 2) Léčba Současné trendy ve farmakoterapii jsou zcela shodné s trendy farmakoterapie v celé medicíně. Dle současných požadavků by léčba měla být: ? prokazatelně účinná (s účinností založenou na důkazech), ? měřitelná (v psychiatrii měříme efekt snížením příznaků), ? komplexní, ? individualizovaná (na základě obecných znalostí a informacích o nemocném). V psychiatrii k těmto trendům patří i zájem společnosti a osobností, které formují zdravotnickou politiku. LÉČBA PROKAZATELNĚ ÚČINNÁ Doporučené postupy (algoritmy, guidelines) poskytují praktická doporučení založená na důkazech, léky s největší sílou důkazů jsou léky první volby. Cíle doporučených postupů zahrnují zlepšení standardní péče, snížení rozdílů v poskytování a kvalitě péče, podporu klinického rozhodování lékaře. Mezinárodní doporučené postupy jsou platformou pro rozvoj národních doporučení, tréninkových programů, výzkumů a přitahují pozornost k některým problémům, které nejsou pokryty v národní odborné literatuře.(10) Poslední české doporučené postupy diagnostiky a léčby schizofrenní poruchy, garantované Českou psychiatrickou společností, vyšly počátkem roku 2010.(8) Inovovaným doporučením byl věnován psychiatrický kongres v Ostravě v roce 2013 a doporučení by měla být publikovaná v letošním roce. Opírají se o nejnovější guidelines WFSBP (World Federation of Biological Psychiatry, Světové federace společností biologické psychiatrie).(11, 12) Všechna současná doporučení uvádí jako léčbu první volby antipsychotika 1. i 2. generace. Výjimku tvoří sertindol, vzhledem k doporučovanému monitorování EKG pro možnost prolongace QT intervalu, a klozapin pro nutnost monitorování krevního obrazu pro riziko agranulocytózy. MĚŘITELNÝ EFEKT LÉČBY V psychiatrii spočívá pouze na snížení výskytu a intenzity příznaků. Zatím nám chybějí objektivní ukazatele onemocnění, tzv. biologické markery. Zkoumané markery zahrnují strukturální a funkční abnormity mozku, změny v hladinách neurotransmiterů, jejich prekurzorů a metabolitů v likvoru a na periferii, imunologické parametry a stresové hormony. KOMPLEXNÍ LÉČBA
V rámci komplexní léčby je velmi důležitá péče o tělesný stav. Nemocní se schizofrenní poruchou mají o 50 % vyšší riziko smrti na tělesná onemocnění a o 20 % kratší délku života.(13) Na zvýšené morbiditě a mortalitě se nepochybně podílí léčba, chování a životní styl nemocných. Psychiatr je často jediný lékař, kterého nemocný se schizofrenií navštěvuje. Nejméně jednou ročně by mělo být u nemocného provedeno kontrolní laboratorní vyšetření zahrnující jaterní testy, glykémii a lipidové spektrum.(14) Dále by léčba měla zahrnovat psychosociální intervence, které se poněkud liší dle fází léčby. INDIVIDUALIZOVANÁ LÉČBA Individualizovaná léčba je dnes snahou celé medicíny. I v kontextu s psychiatrií se již používá pojem personalizovaná medicína, kdy do hry postupně vstupuje i farmakogenetika. Farmakoterapie Základem léčby schizofrenie je farmakoterapie antipsychotiky (AP). Nástup psychofarmak obecně změnil obraz psychiatrie a postoj k psychiatrii (částečný přesun diagnostiky a léčby do ambulantní sféry a k lékařům prvního kontaktu). Dále znamenal nesmírný pokrok v léčbě psychických chorob. V 70. letech tehdy ještě Československá republika přispěla významně k rozvoji psychofarmakoterapie. Byla vyvinuta a syntetizována originální česká psychofarmaka včetně AP (oktoklotepin, oxyprotepin – i depotní forma).(15, 16) V neposlední řadě byl nástup psychofarmak podnětem pro výzkum etiopatogeneze duševních chorob (dopaminová hypotéza u schizofrenie). V posledních šesti dekádách bylo vyvinuto zhruba 130 psychofarmak, včetně několika desítek AP – viz Obr. DĚLENÍ ANTIPSYCHOTIK AP dělíme na starší (klasická, typická), nejčastěji nazývaná AP 1. generace (AP1G), a nová, atypická, nazývaná AP 2. generace (AP2G). Průměrná účinnost obou generací AP je přibližně stejná (u 70 % významný ústup akutních psychotických příznaků), rozdíly jsou hlavně v profilu nežádoucích účinků, tedy ve snášenlivosti. Antipsychotika 1. generace Lze je dále dělit dle chemické struktury (fenothiaziny, thioxantheny, butyrofenony) a dle klinického aspektu (bazální, sedativní a incizivní). Bazální AP jsou charakterizována relativně nižší blokádou dopaminových receptorů typu D a současnou blokádou dalších receptorů (histaminových, cholinergních a alfa adrenergních). Mají hypnosedativní účinek, malou miligramovou účinnost a dávkují se většinou ve stovkách miligramů. Klasickým zástupcem je chlorpromazin, často je užíván pro svůj výrazný hypnosedativní účinek levomepromazin. Incizívní AP jsou charakterizována silnou blokádou D receptorů a minimální blokádou dalších receptorů. Jsou spojena s vysokou incidencí neurologických nežádoucích účinků. Patří k nim akutní dystonie, akatize a parkinsonoid v rámci akutní léčby a tardivní dyskineze u dlouhodobé léčby. Často vyžadují přídatnou léčbu antiparkinsoniky. Dávkují se v jednotkách miligramů, klasickým představitelem je haloperidol.
Antipsychotika 2. generace Na rozdíl od AP1G mají vyšší afinitu k serotoninovým receptorům typu 5HT2 než k D2, proto relativně lépe ovlivňují negativní příznaky, kognitivní dysfunkci a afektivní komponentu a mají rozdílný profil nežádoucích účinků (nižší výskyt neurologických a vyšší výskyt metabolických nežádoucích účinků). Dnes je tato skupina preferována, zvláště u prvních epizod. AP1G podáváme, pokud si to pacient přeje, a u nemocných, kteří na ně dlouhodobě nebo anamnesticky dobře reagují. Jednotlivé preparáty AP2G se mezi sebou liší farmakodynamickými (rozdílnou afinitou k jednotlivým typům neuroreceptorů) a farmakokinetickými vlastnostmi, což se opět projevuje rozdíly, zejména v nežádoucích účincích (Tab. 1). AP2G dle farmakologického profilu dělíme na čtyři skupiny: 1. Specifičtí D2 a D3 antagonisté: oba dostupné preparáty sulpirid a amisulprid jsou z hlediska chemické struktury zástupci benzamidů. 2. Antagonisté serotoninu a dopaminu (SDA): risperidon, paliperidon, ziprasidon, sertindol (asenapin, iloperidon, lurasidon – u nás zatím nedostupné). 3. Multireceptoroví antagonisté (MARTA): klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin. 4. Dopaminové a serotoninové stabilizátory (DSSS): aripiprazol parciální agonisté dopaminových receptorů (také nazývané dopaminové a serotoninové stabilizátory) – aripiprazol. (1, 2, 11) Některá AP2G nejsou u nás dostupná (asenapin, iloperidon, lurasidon). Afinita k jednotlivým typům neuroreceptorů je spojena s účinkem, žádoucím i nežádoucím. Blokáda D2 receptorů v mezolimbické oblasti je považována za mechanismus antipsychotického působení, blokáda v jiných oblastech CNS však vede k nežádoucím účinkům, jako je extrapyramidová symptomatika, zvýšení prolaktinu, farmakogenní negativní příznaky ve smyslu apaticko-hypobulického syndromu (Tab. 2). SROVNÁNÍ ANTIPSYCHOTIK PRVNÍ A DRUHÉ GENERACE Účinnost AP1G a AP2G mají v průměru srovnatelnou účinnost při redukci psychotických příznaků. Nedávná metaanalýza však ukázala, že některá AP2G (klozapin, olanzapin, risperidon, amisulprid) jsou účinnější než AP1G.(17) Při dlouhodobé léčbě jsou AP2G v prevenci relapsů účinnější než AP1G.(18) Snášenlivost Většina AP2G má vyšší afinitu k serotoninovým receptorům typu 5HT2 než k dopaminovým receptorům typu D2. Proto mají nižší výskyt neurologických nežádoucích účinků, z druhé strany však způsobují více metabolických nežádoucích účinků. Extrapyramidové příznaky včetně tardivní dyskineze AP1G jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku akutních neurologických nežádoucích účinků a tardivní dyskineze. Hyperprolaktinémie
AP2G mají nižší tendenci zvyšovat prolaktin než AP1G. Z AP2G je výrazné a trvalejší zvýšení prolaktinu časté u risperidonu a amisulpridu. Ke klinickým projevům dochází obyčejně při hladinách 30 ng/ml, je však velká interindividuální variabilita. Klinické účinky hyperprolaktinémie je možno hodnotit pozorováním a tělesným vyšetřením prsou (gynekomastie, galaktorea), cílenými dotazy u žen na menstruaci (anovulace, oligomenorea a amenorea), u obou pohlaví na sexuální funkce. Metabolické nežádoucí účinky Metabolické nežádoucí účinky (přírůstek hmotnosti, abnormality v glukózovém metabolismu – narušení glukózové tolerance, exacerbace preexistujího diabetu, rozvoj diabetes mellitus typu 2 a dyslipidémie, hlavně zvýšení cholesterolu a tri glyceridů) způsobují nejčastěji v sestupném pořadí: klozapin/olanzapin sedativní AP1G risperidon/paliperidon/quetiapin/amisulprid incizívní AP1G, aripiprazol a ziprasidon (tento má nejlepší profil z hlediska metabolických nežádoucích účinků). Kardiovaskulární nežádoucí účinky Zahrnují relativně neškodné příznaky (tachykardie, ortostatická hypotenze s rizikem pádu a fraktur), spojené s bazálními AP1G, až po závažné, např. u klozapinu výskyt myokarditidy, a prodloužení QTc. K prodloužení QT intervalu, rozvoji maligní arytmie a úmrtí je obyčejně nutná kombinace více rizikových faktorů (polyterapie, starší věk, multimorbidita). Z AP2G relativně nejvíce prodlužuje QT interval sertindol a ziprasidon. Z hematologických nežádoucích účinků je nejzávažnější možnost rozvoje agranulocytózy u klozapinu.(2, 11, 12) BEZPEČNOST Antipsychotika v graviditě Žhavým tématem v medicíně včetně psychiatrie se stávají pohlavní rozdíly. Ukazuje se, že kromě rozdílů v obraze a průběhu choroby je i rozdílná reaktivita na léčbu a rozdílné riziko rozvoje některých nežádoucích účinků. Údajů však máme překvapivě málo a pohlavní rozdíly nejsou zahrnuty do doporučených postupů. Nejžhavější je otázka farmakoterapie u žen v reprodukčním věku, hlavně otázka vlivu léku na plod u gravidní matky. Expozice plodu in utero může vést ke vzniku kongenitálních malformací (teratogenity), ovlivnit situaci při porodu a také ovlivnit další vývoj dítěte. Na základě současných znalostí lze říci, že dostupná AP nejsou teratogenní a jsou řazena do skupiny C dle FDA (Food and Drug Administration). Otázka, zda pokračovat v léčbě AP u těhotné ženy je velmi individuální, většinou se doporučuje léčbu nepřerušovat. Při porodu se může rozvinout tzv. PNA syndrom (poor neonatal adaptation syndrom, syndrom špatné adaptace novorozence), který má shodné nespecifické (limitovaný repertoár reakcí novorozence) projevy při expozici různým psychofarmakům: neurologické příznaky (neklid, změny svalového tonu, třes, problémy se spánkem, častý pláč), gastrointestinální (problémy s krmením) a respirační. Vyskytnou se do 48 h, trvají 2–6 dnů, většinou jsou mírné, nevyžadují léčbu, dostačují podpůrná opatření. Příčinou může být jak syndrom z odnětí, tak toxicita a řada dalších příčin. Jako behaviorální toxicita se označuje negativní vliv na vývoj dítěte. Opět je údajů velmi málo, některé studie naznačují drobný deficit v psychomotorickém
vývoji, který se však postupně vyrovná.(19) LÉKOVÉ INTERAKCE Řada nemocných, zvláště vyšší věkové kategorie, trpí komorbiditou a polyterapie je běžnou záležitostí. AP jsou často kombinována s antidepresivy typu SSRI (specifickými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu). Tato skupina antidepresiv inhibuje některé z izoenzymů enzymatického systému CYP 450, které se podílejí na metabolismu AP. Relativně nejbezpečnější z tohoto hlediska je citalopram. Naopak kouření, protože indukuje CYP1A2, snižuje hladiny léků, které jsou substrátem pro CYP1A2 (klozapin a olanzapin).(20) Znalost interakcí je podmínkou bezpečné terapie. VOLBA ANTIPSYCHOTIKA Volba by měla být promyšlená a zdůvodněná, zvláště pokud se odchylujeme od doporučených postupů. Na základě odborných znalostí a detailních informací o nemocném volíme optimální léčbu. Volba AP u konkrétního pacienta je založena: - na dynamice onemocnění, tj. na jeho jednotlivých fázích, - na klinickém obraze (hlavně je nutno zohlednit nonadherenci, farmakorezistenci a převládající příznaky), - individuální náchylnosti k nežádoucím účinkům, - preferenci a předchozí zkušenosti nemocného a jeho nejbližších, - farmakogenetice. Dynamika onemocnění Onemocnění a jeho léčba jsou dynamický proces. Jednotlivé fáze onemocnění se liší svými cíly a vyžadují poněkud odlišnou strategii a taktiku léčby. 1. akutní fáze Cílem akutní léčby je rychlé odstranění pozitivních příznaků. AP zmírní pozitivní příznaky u většiny nemocných (70 %) v průběhu několika dní. Psychosociální intervence spočívá hlavně v toleranci a podpoře nemocného a rodinných příslušníků. Při relapsu onemocnění se snažíme zjistit jeho příčiny. Pokud nemocný medikaci užíval, obyčejně zvyšujeme dávku, pokud nemocný medikaci vysadil, zahájíme dříve úspěšnou léčbu. AP by mělo být podáváno před změnou strategie 3–6 týdnů. Při neúspěchu nejčastěji měníme AP. Optimální formou je strategie zkřížené titrace. Doporučené denní dávky AP by se měly pohybovat v rozmezí 300–940 mg chlorpromazinových ekvivalentů. Akutní léčbu poskytují psychiatrické kliniky a psychiatrická oddělení nemocnic, dále zčásti psychiatrické nemocnice.(1, 2, 8, 11) 2. fáze stabilizace Na akutní léčbu navazuje léčba stabilizační, pokračovací (6–12 měsíců). Cílem je udržet získané zlepšení a obnovit normální fungování (negativní příznaky a kognitivní deficit ustupují pomaleji, 6–12 měsíců). Psychosociální intervence je nadále podpůrná, snažíme se o psychoedukaci ohledně průběhu, prognózy, adherenci k léčbě. Pokračujeme v léčbě AP ve stejných dávkách jako při akutní léčbě. V této době nemocného obyčejně propouštíme z hospitalizace. Přechod do ambulantní péče bychom měli zajistit a probrat s nejbližšími osobami, které se o nemocného starají. Pokud nemocného není možné v této fázi propustit, lze pokračovat v dlouhodobé resocializaci a rehabilitaci v psychiatrické nemocnici. 3. fáze stabilní, léčba udržovací (preventivní, dlouhodobá, profylaktická) Cílem je udržení
remise, prevence relapsů a dosažení úzdravy. Úzdrava zahrnuje nejen minimální příznaky, ale také schopnost fungovat v oblasti sociální a pracovní. Současný koncept úzdravy zdůrazňuje osobní cíle nemocného a kvalitu života. Základem je dlouhodobá, kontinuální farmakoterapie AP minimálními účinnými dávkami, které nemocný toleruje. V klinické praxi často dávku postupně snižujeme za pečlivého monitorování klinického stavu. Udržovací léčba AP může redukovat výskyt relapsů ze 75 % na 20 %. Z psychoterapeutických přístupů je vhodná kognitivně behaviorální psychoterapie zaměřená na zvládání reziduálních příznaků a kognitivní rehabilitace zlepšující kognitivní deficit. Nemocného se snažíme pracovně zapojit (najít chráněné zaměstnání, pokusit se o nácvik dovedností). Optimální je dispenzární forma s individuální frekvencí návštěv s využitím služeb komunitní psychiatrie (krizová centra, denní stacionáře, podporované bydlení a zaměstnání). Kontinuální udržovací léčba po první epizodě by měla trvat dva roky, po opakované epizodě 2–5 let, po několika epizodách dlouhodobě. Ukončení farmakoterapie je problematické, přichází v úvahu u pacientů dlouhodobě (roky) stabilizovaných, bez reziduálních příznaků.(1, 2, 8, 12) První epizody schizofrenie Nemocní v iniciální fázi onemocnění dobře reagují na farmakoterapii, dostačující jsou nižší dávky AP. Současně jsou citliví na nežádoucí účinky. Pokud zvážíme poměr benefit/riziko, tak se jeví vhodnou první volbou risperidon.(21) Po odeznění akutní fáze je velmi častá nonadherence. Právě zde se otvírá prostor pro včasnou aplikaci dlouhodobě účinných injekčních AP, nejlépe ještě před propuštěním do ambulantní péče. Průběh po první psychotické atace je velmi variabilní a ukazuje se, že po dvou a více letech je stav více méně stabilizován (hypotéza o kritickém období). Klinické charakteristiky Adherence k léčbě Nonadherence je obecným problémem ve všech medicínských oborech. U schizofrenie téměř polovina nemocných bere méně než 70 % předepsaných dávek léků (adherence je hodnocena jako velmi dobrá, pokud nemocný bere více než 75 % doporučené dávky). Nonadherence se může projevit různými způsoby: nemocný se nedostaví ke kontrole, nevyzvedne si recept, nedodržuje frekvenci dávkování, dávku omylem nebo úmyslně vynechá nebo lék vysadí. Měření adherence je možné provádět jednoduchými metodami (komunikací s nemocným a jeho blízkými), ale tyto nejsou zcela spolehlivé. Spolehlivá metoda, tj. měření plazmatických hladin AP, je dnes již dostupná, avšak málo využívaná. Nonadherenci lze ovlivnit nefarmakologickými a farmakologickými přístupy (depotní forma AP1G a AP2G). I když depotní formy zlepšují adherenci a snižují výskyt relapsů a rehospitalizací, jsou užívány v některých zemích sporadicky (USA, Francie). ČR patří k zemím s pozitivním postojem k depotům a relativně vyšší výskytem jejich podávání. Dle doporučených postupů jsou depoty indikovány u nonadherence nebo opakovaných relapsů s ní spojených a pokud si to nemocný přeje. Depoty jsou však vhodné i u nemocných, kteří užívají nepravidelně pro zapomnětlivost, logistické problémy a u prvních epizod schizofrenie.(22) Pro depotní AP je nyní v anglosaské literatuře preferován název dlouhodobě účinkující injekce (long-acting injection, LAI) antipsychotik. Lze je aplikovat v intervalech 2–6 týdnů, zajišťují podání léku, mají výhodné farmakokinetické parametry (není metabolismus prvního průchodu, predikovatelné a stabilní lékové hladiny, nižší účinná dávka). Potenciální nevýhodou je nemožnost rychlého vysazení při výskytu nežádoucích
účinků. V současné době jsou k dispozici depotní formy AP1G i AP2G (risperidon, paliperidon a olanzapin). Negativní příznaky AP2G jsou relativně účinnější zejména v léčbě primárních negativních příznaků oproti AP1G. Amisulprid je jediné AP2G, které bylo extenzívně studováno u nemocných s primárními nebo převážně negativními příznaky. Další možností je kombinace s antidepresivy. Metaanalýza dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií zjistila, že augmentace mirtazapinem byla signifikantně úspěšnější než přídatná léčba placebem. (23) Alternativu představuje i vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetická stimulace.(24) Kognitivní příznaky Kognitivní deficit je významný jádrový příznak schizofrenie, vyskytuje se však napříč diagnostickými kategoriemi. U jednotlivých poruch se liší v deficitu jednotlivých komponent, dynamice a možnosti jeho ovlivnění. AP mají jen mírný efekt. AP2G ovlivňují kognitivní deficit relativně lépe než AP1G. Slibná je augmentace dopaminergními a glutamátergními látkami, optimálně v kombinaci s nefarmakologickými přístupy (kognitivní remediace).(25) Depresivní příznaky Vyskytují se ve všech fázích onemocnění a zvyšují riziko suicidia. Při přetrvávajících výraznějších příznacích je léčbou volby klozapin, který snižuje riziko suicidálního jednání, další možností je augmentace antidepresivy. Z analýzy brněnské databáze nemocných s 1. epizodou schizofrenie, sledovaných po dobu 10 let, vyplynulo, že sedm nemocných ze 162 spáchalo suicidium (4,3 %). Dokonané suicidium bylo spojeno se závažným, relabujícím průběhem a přítomností více rizikových faktorů, např. předchozích suicidálních pokusů, myšlenek a deprese.(26) Agitovanost AP1G a benzodiazepiny vykazují srovnatelnou účinnost na agresivitu a agitovanost. U psychoticky motivované agresivity je lze užít v kombinaci s AP. Intramuskulární formy AP2G (aripiprazol, olanzapin, ziprasidon) jsou srovnatelně účinné s haloperidolem za nižší incidence neurologických nežádoucích účinků. Současná aplikace i. m. olanzapinu nebo klozapinu a benzodiazepinů je riziková, může vést k útlumu dechového centra.(11) Katatonní příznaky Vysoké dávky benzodiazepinů jsou považovány za strategii první volby. Při potřebě rychlého efektu či selhání první volby je doporučena elektrokonvulzívní léčba (EKT). (11) Farmakorezistentní schizofrenie V klinické praxi je obyčejně považován za farmakorezistentního nemocný, který nereaguje dostatečně na dvě adekvátní kúry AP (alespoň jedno by mělo být AP2G). Za zlatý standard v léčbě farmakorezistentní schizofrenie je považován klozapin. V klinické praxi bývá klozapin často nasazen pozdě a předchází mu polyfarmacie, která je spojena s nonadherencí, zvýšením nežádoucích účinků a lékovými interakcemi. U nás i jinde ve světě má polyfarmacie vzestupný trend. Avšak i na klozapinu dochází k farmakorezistenci u 40–70 % léčených. Další léčebné strategie zahrnují augmentaci klozapinu (tj. přidání léků, které nejsou primárně určeny k léčbě schizofrenie, nejčastěji antidepresiv a stabilizátorů nálady) nebo kombinaci s dalším AP komplementárními z hlediska farmakodynamického profilu a EKT. Tyto strategie nejsou příliš účinné. Proto bychom vždy měli nejprve zjistit, zda je nemocný adherentní a zde je plazmatická koncentrace AP v terapeuticky optimálním rozmezí. Na psychiatrické klinice v Brně jsme měřili plazmatické hladiny u všech pacientů hospitalizovaných pro neúčinnost nebo intoleranci klozapinu. U více než poloviny jsme nalezli hladiny mimo terapeuticky účinné rozmezí včetně nulové hladiny a úprava dávky u většiny vedla ke zlepšení.(27) Individuální snášenlivost
Volba AP je dána individuální náchylností k nežádoucím účinkům, kterou zjišťujeme pomocí rodinné a osobní anamnézy. K neurologickým jsou náchylné děti a starší populace. U parkinsonismu je účinná redukce dávky, vysazení nebo změna AP a přídatná léčba anticholinergiky, u tardivní dyskineze je nejúčinnější klozapin, u akatize je možné podávat betablokátory, benzodiazepiny, anticholinergní nebo antihistaminové látky. K metabolickým nežádoucím účinkům jsou náchylní nemocní s pozitivní rodinnou nebo osobní anamnézou metabolických poruch (obezita, vysoký TK, lipidové abnormity a abnormity glukózového metabolismu). Léčba zahrnuje psychosociální intervence (dietní programy, behaviorální terapie), přídatnou terapii (antiobezitika, antilipidemika, antidiabetika) a manipulaci s AP (snížení dávky, kombinace AP vysoce a nízce rizikových z hlediska metabolických nežádoucích účinků, záměna za méně rizikové AP). (2) Preference a předchozí zkušenosti nemocného V posledních letech se obecně upouští od paternalistického přístupu k nemocnému a preferuje se aktivnější úloha nemocného, hlavně pokud se týká volby léčby. Nemocný musí mít pocit, že mu lék pomáhá. Obecně předpokládáme, že předchozí reakce na AP predikuje účinnost v dalších epizodách. Farmakogenetika Farmakogenetika se zabývá vlivem genetického kódu nemocného na účinnost a snášenlivost léčby určitým lékem. Řada genů byla spojována s účinností léčby schizofrenie antipsychotiky a s náchylností k nežádoucím účinkům (tardivní dyskinezi, přírůstku hmotnosti, rozvoji agranulocytózy při léčbě klozapinem) s inkonzistentními výsledky. I když asociace s některým polymorfismem je signifikantní, její praktický význam je velmi malý. Na odpovědi na AP se může podílet až několik set genů. Nežádoucí účinky jsou také komplexně podmíněny. Dále je nutné počítat s interakcí genů a interakcí gen-prostředí. OPTIMALIZACE FARMAKOTERAPIE SCHIZOFRENNÍ PORUCHY Vývoj psychofarmak má za sebou šest dekád a představuje pro psychiatrii významný přínos. V poslední době některé velké nadnárodní farmaceutické společnosti výrazně redukovaly výzkumné aktivity v oblasti CNS. Důvody byly hlavně ekonomické, tj. malá návratnost investovaných financí. Dle publikovaných údajů pouze 250 z 5000 potenciálních kandidátních molekul se dostává do preklinické fáze zkoušení a 10 z těchto 250 do klinické fáze zkoušení, z nich pouze jedna je schválena a dostane se na trh. Tento proces trvá 12–15 let a výdaje jsou enormní. Jedním z řešení je vícezdrojové financování a nalezení validních biomarkerů, ukazujících na nové, specifické cíle léčby.(28) AP působící na základě jiných než antidopaminergních mechanismů a zohledňující některé další možné etiopatogenetické mechanismy zatím nemáme k dispozici, proto bychom se měli snažit dosáhnout maximální účinnosti léčby s dostupnými psychofarmaky. Podmínkou účinku jakékoliv léku je podávání adekvátních dávek po adekvátní dobu, dosažení optimálních terapeutických plazmatických hladin (ve kterých je největší pravděpodobnost dosažení terapeutické odpovědi) a dostupnost v CNS. Plazmatická koncentrace lépe než dávka léku koreluje s koncentrací léku v mozku. Nástrojem pro zajištění optimálních hladin je terapeutické monitorování léku (therapeutic drug monitoring,
TDM). V České republice se TDM v psychiatrii (s výjimkou stabilizátorů nálady, tj. lithia, valproátu a karbamazepinu u bipolární poruchy) využívá minimálně. K indikacím patří kontrola adherence k léčbě, nedostatečná reakce na lék, výrazné nežádoucí účinky při běžných dávkách a podezření na lékové interakce a přítomnost genetických odchylek enzymů metabolizujících léky.(9) Takto široké indikační spektrum není u nás zatím reálné, nepochybně jsou však situace, kdy nám TDM může pomoci při rozhodování o dalším postupu léčby. Jedinci se liší ve schopnosti absorbovat, distribuovat a hlavně metabolizovat léky. Při stejné dávce vidíme až 20násobné interindividuální rozdíly ve stabilizované hladině. Jednu z hlavních metabolických cest tvoří jaterní enzymatický systém CYP 450. Zahrnuje více než 200 izoenzymů. Řada z nich vykazuje genetický polymorfismus, který může vést k velmi pomalému nebo rychlému typu metabolismu jedince. Riziko nonresponze lze očekávat u ultrarychlých metabolizátorů, kteří nedosáhnou optimální hladiny léku při adekvátním dávkování, naopak pomalí metabolizátoři mohou být ohroženi intoxikací. V současné době jsou dostupné komerčně vyráběné farmakogenetické testy umožňující genotypizaci CYP 450. Genotyp představuje trait marker, není ovlivněn zevními faktory. U nejdůležitějších izoenzymů je možné stanovení fenotypu, který postihuje aktuální metabolickou situaci (u CYP2D6 pomocí testu s dextrometorfanem, u CYP 1A2 kafeinem), podmíněnou např. kouřením, komedikací (SSRI) nebo komorbiditou (postižení jater). Výhodná je u problematické reakce na lék kombinace TDM s farmakogenetickými testy. Fenotypizace a genotypizace umožňují sofistikovanou analýzu farmakokinetické situace jedince a individualizovanou farmakoterapii. Podmínkou je samozřejmě detailní informace o nemocném, dostupnost vybavené laboratoře a spolupráce klinického farmakologa (farmaceuta) a ošetřujícího lékaře.(29) Nefarmakologická léčba – psychoterapie Psychoterapie se soustřeďuje zejména na farmakorezistentní symptomy, kognitivní deficity, opakované relapsy, poruchy v sociálních rolích a dovednostech, nespolupráci při léčbě, problémy v zaměstnanosti a narušené interpersonální vztahy. Největší efekt byl shledán u poruch myšlení, negativních příznaků, nespolupráci při léčbě a u častých relapsů, spíše u chronických nemocných a s přetrváváním účinnosti nejčastěji 12 měsíců. Kognitivně behaviorální terapie může vést ke zmírnění intenzity pozitivních a negativních symptomů, u nemocných s výrazným kognitivním deficitem se jeví nadějná kognitivní rehabilitace a nácvik sociálních dovedností.(30, 8) Soustavná psychoedukace ovlivňuje výskyt relapsů, znovupřijetí k hospitalizaci a nepochybně zvyšuje adherenci k léčbě. Reforma psychiatrické péče Historie péče o psychicky nemocné byla odrazem doby a současných znalostí. Již ve starém Řecku Hippokrates postuloval, že duševní choroby jsou dány nerovnováhou čtyř tělových tekutin a jejich léčba byla vedena snahou o rovnováhu (emetika, pouštění žilou). S trochou nadsázky bychom tuto představu mohli označit za první neurotransmiterovou hypotézu vzniku duševních poruch. Začátek azylové a nemocniční péče o duševně nemocné s cílem ochrany společnosti před nebezpečnými duševně chorými lze datovat v západní Evropě do raného středověku. Prosazování medicinizujících přístupů k duševně nemocným je spojeno s obdobím humanismu a renesance (Phillip Pinel, 1759–1820, snětí okovů duševně nemocným).
Na začátku nového tisíciletí SZO určila jako svoje motto rovnocenný přístup k duševním a somatickým nemocem. Duševní poruchy budou v první polovině 21. století jednou z nejvýznamnějších zdravotních zátěží společnosti s obrovskými ekonomickými důsledky – na to by měl reagovat i systém zdravotní péče a jeho financování. Dnes dokážeme řadu nemocných se závažnou psychickou poruchou vrátit alespoň na určitou dobu do života za určitých podmínek, které může nabídnout komunitní psychiatrie. Dostupných komunitních služeb je v zatím v ČR málo, poskytují je většinou nestátní zařízení a podléhají řadě omezení daných pojišťovnami a poskytovateli péče (v ČR máme pouze tři krizová centra s nonstop dostupností psychiatra, 21 denních stacionářů, polovina z nich je zřízena u psychiatrických nemocnic). Nezbytnou podmínkou pro dobrý průběh schizofrenní poruchy je kontinuální farmakoterapie, ve které by pro častou nonadherenci měla hrát významnou roli depotní AP. Jejich preskripce je však omezena ze strany pojišťoven a zatížena nadměrnou administrativou. Postupná transformace psychiatrické péče zahrnuje 1. posílení komunitních služeb a ambulancí, 2. budování center duševního zdraví, 3. redukci a diferenciaci lůžek v psychiatrických nemocnicích. Tendence modernizovat psychiatrické nemocnice, redukovat lůžka a posilovat komunitní služby trvá již delší dobu. Nepochybně by však tento proces urychlila finanční podpora a větší zájem ze strany politiků. Podpora duševního zdraví, prevence a léčba duševních poruch se stává pro SZO a Evropskou unii (EU) prioritou. Ministři zdravotnictví (včetně České republiky) se zavázali k realizaci Akčního plánu duševního zdraví pro Evropu v souladu s potřebou a zdroji každé členské země. Výši výdajů na duševní zdraví lze považovat za základní indikátor významu duševního zdraví pro společnost. Výdaje zemí EU na duševní zdraví tvoří 3–4 % hrubého domácího produktu (HDP), výdaje v ČR 0,26 %, z celkových výdajů na zdravotnictví v EU 5–10 %, v ČR 3,5 % a tímto se ocitáme v EU na předposledním místě.(31) Závěr Léčba měla být prokazatelně účinná, komplexní (kromě farmakoterapie doprovázená v každé fázi psychosociálními intervencemi) a individualizovaná. Lékař využívá své znalosti, možnosti a informace o svém nemocném pro správnou volbu léčby. Cílem léčby se stává nejen dosažení remise, ale dosažení úzdravy. Než budeme mít účinnější farmaka, je nezbytné usilovat o optimalizaci léčby. Úspěšným nástrojem je terapeutické monitorování léku. V kombinaci s genotypizací a fenotypizací enzymů podílejících se na metabolismu psychofarmak nabízí možnost individuálního přístupu v nestandardních klinických situacích. Problematika závažných psychických poruch se dostává do povědomí laické veřejnosti i politiků. Podpora projektem CEITEC (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje. Prohlášení: autorka nemá žádný střet zájmů, v kontextu s tímto článkem nespolupracovala s žádnou firmou. Literatura 1. ČEŠKOVÁ, E. Schizofrenie. Postgrad Med, 2013, 15, s. 90–98. 2. ČEŠKOVÁ, E. Schizofrenie a její léčba. 3. vyd., Praha : Maxdorf, 2012, 270 s. 3. BORA, E., FOROTO, A., RADUA, J., et al. Neuroanatomical abnormalities in
schizophrenia: A multimodal voxelwise meta-analysis and a meta-regression analysis. Schizophr Res, 2011, 127, p. 46–58. 4. HOSÁK, L. New findings in the genetics of schizophrenia. World J Psychiatr, 2013, 22, p. 57–61. 5. DSM-5 Task Force Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorder fifth edition DSM5™. American Psychiatric Association : American Psychiatric Publishing, 2013, 947 p. 6. SMOLÍK, P. Duševní a behaviorální poruchy. 2. vyd., Praha : Maxdorf, 2002, 504 s. 7. MOKHTARI, M., RAJARETHINAM, R. Early intervention and the treatment of prodrome in schizophrenia: a review of recent developments. J Psychiatr Pract, 2013, 19, p. 375–385. 8. ČEŠKOVÁ, E., PŘIKRYL, R., PÉČ, O. Schizofrenie dospělého věku. In RABOCH, J., ANDERS, M., KELLEROVÁ, P., UHLÍKOVÁ, P. Psychiatrie. Doporučené postupy psychiatrické péče III. Praha : Tribun EU, 2010, s. 115–123. 9. HIEMKE, C., BAUMANN, P., BERGEMANN, N., et al. AGAP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug monitoring in psychiatry: update 2011. Pharmacopsychiatry, 2011, 44, p. 195–235. 10. CESKOVA, E., VAVRUŠOVA. L. The CINP antidepressant task force report: comment concerning the Czech and Slovak republics. Int J Neuropsychopharmacol, 2008, 11, p. 1031–1033. 11. HASAN, A., FALKAI, P., WOBROCK, T., et al. WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, part 1: update 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J Biol Psychiatry, 2012, 13, p. 318–378. 12. HASAN, A., FALKAI, P., WOBROCK, T., et al. WFSBP Task force on Treatment Guidelines for Schizophrenia. Word Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological treatment of Schizophrenia, part 2: update 2012 on the long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side effects. World J Biol Psychiatry, 2013, 14, p. 2–44. 13. LARSEN, TM., MUNK-OLSEN, T.,VESTERGAARD, M. Life expectancy and cardiovascular mortality in persons with schizophrenia. Curr Opin Psychiatry, 2012, 25, p. 83–88. 14. De HERT, M., VANCAMPFORT, D., CORRELL, CU., et al. Guideline for screening and monitoring of cardiometabolic risk in schizophrenia: systematic evaluation. Br J Psychiatry, 2011, 199, p. 99–105. 15. PROTIVA, M. Recent news in the chemistry and pharmacology of neuroleptics with special regard to the work carried out in Czechoslovakia. Pharmazie, 1986, 41, p. 225–232. 16. ČEŠKOVÁ, E., ŠVESTKA, R., RYŠÁNEK, R. Intraindividual comparison of haloperidol decanoate and oxyprothepine in maintenance therapy in schizophrenic psychoses (Intraindividuální srovnání haloperidolu a oxyprotepin dekanoátu v udržovací léčbě schizofrenie). Cesk Psychiatr, 1993, 89, s. 11–14. 17. LEUCHT, S., CORVES, C., ARBTER, D., et al. Second-generation versus firstgeneration antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet, 2009, 373, p. 31– 43. 18. KISHIMOTO, T., AGARWAL., V, KISHI, T., et al. Relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of second-generation antipsychotics versus firstgeneration antipsychotics. Mol Psychiatry, 2013, 181, p. 53–66. 19. KIEVIET, N., DOLMAN, KM., HONIG, A. The use of psychotropic medication during pregnancy: how about the newborn? Neuropsychiatr Dis Treat, 2013, 9, p. 1257–1266. 20.
CORMAC, I., BROWN, A., CREASEY, S., ET AL. A retrospective evaluation of the impact of total smoking cessation on psychiatric in patients taking clozapine. Acta Psychiatr Scand, 2010, 121, p. 393–397. 21. ZHANG, JP., GALLEGO, JA., ROBINSON, DG., et al. Efficacy and safety of individual second-generation vs. first-generation antipsychotics in first-episode psychosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropssychopharmacol, 2013,16, p. 1205–1218. 22. KANE, JM., GARCIA-RIBERA, C. Clinical guideline recommendations for antipsychotic long-acting injections. Br J Psychiatry, 2009, 195(Suppl), S63–67. 23. KISHI, T., IWATA, N. Meta-analysis of noradrenergic and specific serotonergic antidepressant use in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol, 2014, 17, p. 343–354. 24. PRIKRYL, R., USTOHAL, L., PRIKRYLOVA KUCEROVA, H., et al. A detailed analysis of the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on negative symptoms of schizophrenia: a double-blind trial. Schizophr Res, 2013, 149, p. 167–173. 25. MICHALOPOULOU, PG., LEWIS, SW., WYKES, T., et al. Treating impaired cognition in schizophrenia: the case for combining cognitive-enhancing drugs with cognitive remediation. Eur Neuropsychopharmacol, 2013, 23, p. 790–798. 26. CESKOVA, E., PŘIKRYL, R., KASPAREK, T. Suicides in males after the first episode of schizophrenia. J Nerv Ment Dis, 2011,199, p. 62–64. 27. ČEŠKOVÁ, E. Zlepší monitorování krevních hladin adherenci a efekt léčby u schizofrenie? Psychiatr praxi, 2011, 12, s. 166–168. 28. WERNER, G., RUJESCU, D. The current development of CNS drug research. Int J Neuropsychopharmacol, 2013, 16, p. 1687–1693. 29. HIEMKE, CH., SHAMS, M. Phenotyping and genotyping of drug metabolism to guide pharmacotherapy in psychiatry. Current Drug Delivery, 2013, 10, p. 46–53. 30. WYKES, T., HUDDY, V., CELLARD, C., et al. A meta-analysis of cognitive remediation for schizophrenia: methodology and effectiveness. Am J Psychiatry, 2011,168, p. 472–485. 31. RABOCH, J., WENIGOVÁ, B. Mapování stavu psychiatrické péče a jejího směřování v souladu se strategickými dokumenty České republiky (a zahraničí). Odborná zpráva z projektu. Praha : Česká psychiatrická společnost, o. s., 2012, 37 s. e-mail:
[email protected] Tab. 1 Vztah blokády jednotlivých receptorů a klinického efektu včetně nežádoucích účinků Receptor Klinický efekt D2 * pozitivních (psychotických) příznaků nežádoucí účinky: * EPS, * prolaktinu 5-HT2A * EPS 5-HTC2 zvýšení chuti k jídlu a hmotnosti (?) adrenergní alfa1 nežádoucí účinky: závratě, hypotenze adrenergní alfa2 antidepresivní účinek nežádoucí účinky: zvýšení krevního tlaku histaminergní H1 nežádoucí účinky: sedace, přírůstek hmotnosti, posturální hypotenze, narušení kognice muskarinové M1 (centrální) * EPS/akatize nežádoucí účinky: poruchy paměti a kognice, sucho v ústech M2-4 (periferní) nežádoucí účinky: rozmazané vidění, zácpa, retence moči, tachykardie, hypertenze D – dopaminové, 5-HT – serotoninové receptory, EPS – extrapyramidový syndromn
Summary Ceskova, E. Schizophrenia The paper summarizes the basic knowledge about occurrence, aethiopathogenesis, diagnosis, clinical picture and treatment of schizophrenia. Attention is devoted especially to its treatment. Pharmacotherapy remains the basis of schizophrenia treatment. Possibilities of individualized treatment are discussed, as guided by prevalent symptoms, individual tolerability a patient preferences. Optimization of pharmacotherapy is stressed out, which includes therapeutic drug monitoring and prospectively pharmacogenetic testing as well. The care for patients with severe mental illnesses and humanization of their treatment are becoming a priority in the European Union. A reform of psychiatric care is mentioned in this context. Key words schizophrenia - antipsychotics - treatment optimization - therapeutic drug monitoring pharmacogenetics - reform of psychiatry Foto: Obr. Antipsychotika: vývoj Foto: Tab. 2 Orientační dělení dle farmakologického profilu, tj. relativní afinity k příslušným receptorům O autorovi: Prof. MUDr. Eva Češková, CSc. CEITEC Masarykova univerzita Brno Ostravská univerzita v Ostravě, Katedra interních oborů Ostravská univerzita v Ostravě, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Ostrava, Oddělení psychiatrické Zpracovatel: Anopress IT a.s. http://lf.osu.cz/
