Sborník abstrakt. Proceedings. České Budějovice 8 th - 10 th September 2004

České Budějovice 8. - 10. září 2004 54. 6. 11. 8.

farmakologické dny konference klinické farmakologie konference TDM a konference DURG

10. ročník

Folia PHOENIX, Supplementum 1/2005

Sborník abstrakt

Proceedings České Budějovice 8th - 10th September 2004 54th Czech and Slovak Annual Convention of Pharmacology, together with 6th Congress of Clinical Pharmacology 11th Conference of Therapeutic Drug Monitoring, and 8th Conference of DURG, Czech Republic

ISSN 1801-1063

Česká společnost pro experimentální a klinickou Farmakologii a toxikologii České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně Sekce klinické farmakologie ČSEKFT ČLS JEP Slovenská farmakologická společnost Slovenská společnost klinické farmakologie ve spolupráci s Jihočeským krajem, Jihočeskou Universitou v Č. Budějovicích, Zdravotně sociální fakultou JU, Nemocnicí České Budějovice a. s., European Medical Agency – EMA, velvyslanectvím Jihoafrické republiky v ČR a Severozápadní Universitou Jihoafrické republiky

uspořádali 54. farmakologické dny 6. konferenci klinické farmakologie 11. konferenci TDM a 8. konferenci DURG Č. Budějovice 8. - 10. září 2004

Czech Society of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology – Czech Medical Society of J.E. Purkyně, Slovak Society of Pharmacology, Slovak Medical Society Slovak Society of Clinical Pharmacology, Slovak Medical Society In cooperation with and under auspices of South Bohemia Province, South Bohemia University, Hospital Budweis Inc., European Medical Agency-EMA, Embassy of the Republic of South Africa, and North West University of the Republic of South Africa.

organized 54th Czech and Slovak Annual Convention of Pharmacology, together with th 11 Conference of Therapeutic Drug Monitoring, 8th Conference of DURG, Czech Republic and 6th Congress of Clinical Pharmacology Č. Budějovice September 8th – 10th, 2004

Slovo na úvod České Budějovice se na tři dny staly hlavním městem české experimentální a klinické farmakologie a toxikologie. Dokonce nejen české, ale i slovenské a jihoafrické! Měl jsem vzácnou příležitost sledovat rozvoj českobudějovického pracoviště Klinické farmakologie vedeného neúnavným a přemýšlivým Petrem Petrem. Od svých skromných začátků před více než dvaceti lety se toto pracoviště stalo jedním z významných center klinické farmakologie u nás a jistě bude ve své činnosti pokračovat ještě dlouhá léta. Uznání a poděkování za úspěšný průběh kongresu patří samozřejmě i Jihočeské Univerzitě a všem podporovatelům této krásné akce. Váš Vladimír Pavelka MUDr. Vladimír Pavelka náměstek hejtmana Jihočeského kraje Krajský úřad České Budějovice U zimního stadionu 2 370 01 České Budějovice

It was a great honour and privilege for me to participate in the 54th Pharmacological Congress in the beautiful and historic city of České Budějovice in my capacity as the South African Ambassador in the Czech Republic and primarily as a devout member of the medical fraternity. The International Congress at the University of České Budějovice which is also academically twinned to the University of Potchefstroom in South Africa addressed cross-cutting issues of great medical value and the various scientific papers (documents) that were presented revealed deep scientific interest and profound knowledge of the subject matter. It is my hope that medical institutions in various countries and pharmaceutical industries will continue to recognize the importance of research work in probing deeper into the mysteries of science and technology; finance excellent projects and train young aspiring scientists to tackle the numerous medical problems that will help push back the frontiers of poverty and ignorance. MUDr. N.A. Lehoko, Ambassador of the Republic of South Africa to the Czech Republic

3

Adameová A., Kuželová M., Faberová V., Švec P.

Antošová, M., Strapková, A., Nosáľová, G.

Vplyv VULM 1457 na incidenciu ventrikulárnych dysrytmií u diabetickohypercholesterolemických potkanov v procese ischemicko-reperfúzneho poškodenia myokardu

Pohlavné rozdiely v účinku no na bronchiálnu hyperreaktivitu

Hypercholesterolémia (HCH) a diabetes mellitus (DM) ovplyvňujú priebeh ischemickoreperfúzneho poškodenia myokardu (IRPM). Cieľom práce bolo: (1) zistiť a porovnať výskyt ventrikulárnej tachykardie (VT) a fibrilácie (VF) u potkanov s navodeným 5 a 10 dňovým DM a HCH; (2) zistiť vplyv potenciálneho hypolipidemika ACAT inhibítora VULM 1457 na incidenciu dysrytmií. IRPM sme vykonali u potkanov po 5 a 10 dňovej indukcii DM (streptozocin, 80 mg/kg, i.p) a HCH (tukovo-cholesterolová diéta TCHD 1% cholesterol, 1% kokosový olej) a u liečených zvierat (VULM 1457, 50 mg/kg súčasť TCHD). Potkany s 5 dňovým DM a HCH vykazovali častejší výskyt VT (75%) a VF (63%) v porovnaní s kontrolnými zvieratami (67%VT, 50%VF). Predĺženie DM a HCH zvýšilo incidenciu VT (100%). VULM 1457 redukciou dysrytmií (71% VT a 29% VF po 5 dňoch 50% VT (P< 0.05) a 38% VF po 10 dňoch) významne zlepšil priebeh IRPM.

Antošová M., Strapková, A., Nosáľová, G., Mokrý, J.

Inhibícia syntézy no a bronchiálna hyperreaktivita Ústav farmakológie, Jesseniova lekárska fakulta UK, Martin Úvod: Zmena hladiny NO môže hrať úlohu pri vzniku bronchiálnej hyperreaktivity. Našim cieľom bolo prispieť k objasneniu tohoto vzťahu. Metodika: Morčatám (250 - 350 g) aplikovali in vivo selektívny (aminoguanidín) alebo neselektívny (L-NAME - metylester Nω-nitro-Larginín) inhibítor NO syntáz počas17 alebo 3 dní. U zvierat sme parami toluénu vyvolali bronchiálnu hyperreaktivitu. V druhej fáze (in vitro) sme sledovali zmeny reaktivity hladkého svalu trachey a pľúcneho tkaniva. Výsledky: Zistili sme, že aplikácia inhibítorov NO syntáz vyvolala signifikantné zníženie odpovede na mediátory bronchokonstrikcie. Pozorovali sme rozdiely v závislosti na type inhibítora a dobe aplikácie. Záver: Inhibítory NO syntáz znižujú bronchiálnu hyperreaktivitu vyvolanú toluénom v našich podmienkach. Zníženie je závislé na dobe aplikácie inhibítorov.

4

Ústav farmakológie, Jesseniova lekárska fakulta UK, Martin Úvod: Účinok NO je ovplyvňovaný aj pohlavím. Našim cieľom bolo zistiť vplyv pohlavných rozdielov v účinku oxidu dusnatého v podmienkach bronchiálnej hyperreaktivity vyvolanej toluénom. Metodika: Morčatám rozdeleným podľa pohlavia sme aplikovali látky ovplyvňujúce hladinu NO: donor NO - molsidomín, a inhibítory NO syntáz - aminoguanidín a L-NAME (metylester Nω-nitro-L-arginín). Následne sme in vitro sledovali zmeny reaktivity hladkého svalu trachey a pľúcneho tkaniva. Výsledky: Aplikácia molsidomínu vyvolala pokles bronchiálnej hyperreaktivity štatisticky významnejší u samičiek. Aminoguanidín vyvolal pokles hyperreaktivity bez štatisticky významných rozdielov v závislosti na pohlaví. Po aplikácii L-NAME a kombinácii L-NAME s aminoguanidínom došlo u samičiek k vzostupu a u samčekov naopak k poklesu bronchiálnej hyperreaktivity. Záver: Citlivejšie na zmeny hladiny NO boli samičky.

Baranová, J.; Hofmanová, J.; Anzenbacher, P.; and Anzenbacherová, E.

Molsidomine interactions with human liver microsomal cytochromes p450 Institute of Pharmacology; and Institute of Medical Chemistry and Biochemistry; Faculty of Medicine, Palacky University, 775 15 Olomouc, Czech Republic, e-mail [email protected] Molsidomine (5-ethoxycarbonyl)-3-(4-morpholino)sydnonimine is a frequently used cardiovascular drug for treatment and prophylaxis of angina pectoris. It is a prodrug with nitric oxide functioning as the active compound. The NO is formed after several not fully understood steps during which the oxygen atoms are taking part in opening the ring and in subsequent redox processes. As cytochromes P450 (CYP) are often involved in similar reactions, the possibility of the interaction of molsidomine with human liver microsomal CYP systems was studied in this work. Spectral changes (in the Soret region, 380 to 500 nm) were studied using a Specord UV VIS spectrophotometer with human liver microsomes (HLM). The material was obtained from the pool of samples from liver

organ donors according to procedures approved by Ethical Committee of the Olomouc Faculty Hospital. Next, the activities of CYP2A6, 2D6, 2C9, 2E1 and 3A4 were determined in the absence as well as in the presence of molsidomine according to established procedures. Molsidomine was shown to interact with HLM giving a ligand binding spectrum with Ks = 61.5 ± 29.3 µM. The activities of CYP2C9 and 2D6 were significantly influenced by 1 mM molsidomine with inhibition by 46% and 34% respectively. On the other hand, the activities of CYP 2A6, 2E1 and 3A4 were not influenced by molsidomine up to 1mM. In conclusion, the results open the possibility of interaction of molsidomine with substrates of CYP2C9 (e.g. warfarin) and CYP2D6 (as beta blockers and SSRI). Acknowledgment. The financial support through the MSM 115100003 project is gratefully acknowledged.

Bartošík T., Bartošíková L.1, Nečas J.1, Janoštíková E.1, Fráňa P.2, Klusáková J.3, Florian T.1, Frydrych M.1, Bartošová L.1, Fráňová J.4

Testování hypolipidemického účinku morinu v preklinickém experimentu ARK, 2I. IKAK, 3 I. PAÚ Fakultní nemocnice U sv. Anny, Brno; 1ÚHFT FaF VFU Brno; 4 FN Brno Cílem studie bylo sledovat hypolipidemický efekt morinu v podmínkách uměle navozené hypercholesterolemie u laboratorního potkana. Skupině léčené podáván morin v dávce 10 mg/kg v 0,5% roztoku Methocelu E 5 1x denně, skupině kontrolní fenofibrát. Intaktní skupina byla bez medikace. V krvi sledovány hladiny cholesterolu, triglyceridů, HDL a LDL. Zjištěn pokles hladiny cholesterolu a vzestup hladiny HDL v séru u skupiny léčené morinem ve srovnání se vstupními hodnotami. Hypolipidemický efekt morinu je srovnatelný s fenofibrátem. Klíčová slova: morin, hypolipidemický efekt, cholesterol, HDL Práce byla podpořena VZ 163700003 MŠMT.

Bartošíková L., Nečas J., Beneš L.1, Bartošík T.2, Klusáková J.3, Kotolová H., Kollár P., Mazánková D.4, Bartošová L., Janoštíková E., Strnadová V., Göpfert E.5, Florian T., Frydrych M.

Antioxidační efekt trapenkainu (i.n.n.) v podmínkách ischemie-reperfuze ledvinné tkáně (efekt v profylaxi) ÚHFT, 1ÚCHL, 4ÚAF FaF VFU Brno; 2ARK, 3 I.PAÚ FN u sv Anny; 5VÚVeL Brno Cílem studie bylo sledovat antioxidační efekt trapenkainu v podmínkách ischemie-reperfuze ledviny u laboratorního potkana. Skupinám léčeným podávána látka v dávce 5, 10 a 20 mg/kg v 0,5% roztoku Avicelu 1x denně, skupině kontrolní pouze roztok Avicelu. Skupina intaktní bez medikace. Po ukončení medikace u všech zvířat provedena ischémie-reperfuze (60/10 min.). V krvi jednorázově stanoveny SOD, GSHPx, AOC a hladina MDA. Výsledky ukazují na protektivní antioxidační efekt trapenkainu. Klíčová slova: trapenkain, ischemie-reperfuze ledviny Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČRNL/7455-3

Bartošová L., Novák F., Parák T., Frydrych M., Brunclík V1., Nečas J., Bartošíková L., Florian T., Krčmář J., Opatřilová R2.

Vliv látky 44bu - nově syntetizovaného ultrakrátce působícího betalytika na arytmie indukované akonitinem Ústav humánní farmakologie a toxikologie, 2 Ústav chemických léčiv, FaF. 1Klinika chorob psů a koček, FVL, VFU Brno, Palackého 1-3, 61242, ČR. Na modelu akonitinem indukované arytmie byl testován antiarytmický účinek látky 44Bu. Experiment byl proveden in vivo na 31 laboratorních potkanech kmene Wistar. Skupině A byl aplikován nejprve akonitin a po objevení se prvních poruch sinusového rytmu látka 44Bu - kontrolní skupině fyziologický roztok Skupině B byla nejprve aplikována látka 44Bu a až poté akonitin. Sledována byla doba nástupu jednotlivých arytmií, změna v četnosti výskytu těchto arytmií, změna šíře QRS komplexu a změna srdeční frekvence v čase. Ve skupině A došlo po aplikaci látky 44Bu v dávce 1,5 mg.kg-1 k poklesu výskytu fibrilace komor ze 100% na 8% (p<0,001). Ve skupině B došlo k oddálení časového nástupu všech sledovaných typů arytmií v průměru o 15,6 minut, snížení výskytu komorového rytmu ze 100 na 20% a fibrilace komor ze 100 na 0% (p<0,001).

Práce byla realizována s podporou VZ FaF VFU č.163700003 a č.161700002 a Grantu GAČR č. 203/03/D182.

Bartošová L., Lucigová S., Bartesová J1., Šajnarová E2., Strnadová V., Kotolová H., Kollár P.

Bakteriální imunomodulátory v terapii recidivujících onemocnění dýchacích cest u dětí Ústav humánní farmakologie a toxikologie, FaF, VFU, Brno 1 Praktická lékařka pro děti a dorost, Křížkovského 75, Lipník nad Bečvou 2 Praktická lékařka pro děti a dorost, Bulharská 1561, Ostrava-Poruba V této studii byl sledován vliv monoterapeutické imunomodulační léčby (Biostim, Broncho-vaxom, Luivac nebo Ribomunyl) na četnost výskytu opakovaných respiračních onemocnění, na jejich závažnost, délku a četnost infekcí léčených antibiotiky. Také jsme zjišťovali, zda Broncho-vaxom vykazuje vůči ostatním podávaným preparátům rozdíl v účinku na výše sledované parametry. Soubor tvořilo 40 dětí ve věku od 2 do 9 let s recidivujícími rhinitidami, rhinopharyngitidami, tonsilitidami, laryngitidami, tracheobronchitidami, katarem horních cest dýchacích a otitidami jako častou komplikací. Pacienti byli sledováni jeden rok před a po zahájení imunomodulace. Zaznamenali jsme statisticky významné snížení počtu infekcí i snížení jejich závažnosti, zkrácení délky léčby a redukci potřeby antibiotik. Broncho-vaxom nevykazoval vůči ostatním preparátům statisticky významný rozdíl v účinku na sledovaná kritéria.

Blechová R.

Možnosti farmakologické intervence u syndromu demence Ústav humánní farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta VFU Brno, Palackého 1-3, 612 42 Brno [email protected]

věku 71,60 ± 7,97 let přípravek donepezil a u 15 pacientů - 6 mužů a 9 žen, průměrného věku 70,33 ± 8,31 let přípravek rivastigmin. Pacienti byli systematicky analyzováni škálami standardizovaného testu psychických funkcí a dotazníkem pro funkční hodnocení. Z výsledků vyplývá pozitivní ovlivnění kvality života pacientů s vaskulární demencí a u pacientů s demencí Alzheimerova typu lze konstatovat srovnatelné působení obou preparátů, udržení kognitivních funkcí i zlepšení funkčních aktivit a sebeobslužnosti pacientů.

Bloudovská M., Kotyzová D., Eybl V.

Interakce kyseliny lipoové s kovy in vivo Ústav farmakologie a toxikologie LF UK v Plzni Kyselina lipoová je přirozeně se vyskytující látka s antioxidačními účinky. Má schopnost zametat volné radikály a regenerovat některé endogenní antioxidační látky. Bylo také prokázáno, že může in vitro tvořit komplexy s určitými kovy. Byl sledován vliv podávání kyseliny lipoové na distribuci toxických a karcinogenních kovů u myší - samců (CD-1, Charles River, 2530 g). Kyselina lipoová byla použita jako premedikace a/nebo byla podávána současně s kovem při akutní intoxikaci kadmiem, akutní a subchronické intoxikaci anorganickým olovem a při subakutní intoxikaci šestimocným chromem. Kyselina lipoová významně snižovala především obsah olova v mozku a ve stehenních kostech (při subchronické intoxikaci olovem), kde byl její efekt srovnatelný s účinky DMSA, obsah chromu v játrech a ledvinách a došlo také ke snížení obsahu kadmia v játrech (pokud byla podávána jako premedikace a poté spolu s kadmiem). Tento vliv kyseliny lipoové na distribuci kovů ve tkáních může být zprostředkován extracelulární vazbou kovů nebo ovliněním jejich vstupu do buněk jiným mechanismem. Výše popsané účinky se projevovaly pouze po delším podávání dostatečně vysokých dávek kyseliny lipoové.

Demence je definována jako získaná globální porucha intelektu, paměti, vůle, emotivity a osobnosti. Představuje závažný zdravotně sociální a ekonomický problém. V práci je sledován přínos nootropika piracetamu u 35 pacientů s vaskulární demencí 16 mužů a 19 žen, průměrného věku 72,40 ± 11,39 let. Jako hodnotící index je použit Barthelův test. Rovněž u souboru 30 pacientů s Alzheimerovou chorobou je sledován efekt kognitiv, inhibitorů cholinesteráz, a to u 15 pacientů - 7 mužů a 8 žen, průměrného

5

Brabec V.

Platinum complexes. From DNA modifications to anticancer chemotherapy Institute of Biophysics, Academy of sciences of the Czech Republic, Královopolská 135, CZ-61265 Brno, Czech Republic; [email protected] The development of metal-based antitumor drugs has been stimulated by the clinical success of cis-diamminedichloroplatinum (II) (cisplatin) and its analogues and by the clinical trials of other platinum complexes with activity against resistant tumors and reduced toxicity including orally available platinum drugs. Broadening the spectrum of antitumor drugs depends on understanding existing agents with a view toward developing new modes of attack. It is therefore of great interest to understand details of molecular and biochemical mechanisms underlying the biological efficacy of the platinum and other transition metal compounds. There is a large body of experimental evidence that the success of platinum complexes in killing tumor cells results from their ability to form on DNA various types of covalent adducts so that the research of DNA interactions of metal-based antitumor drugs has predominated. This contribution will summarize current knowledge on DNA modifications by platinum complexes, their recognition by specific proteins and repair. It will also provide a strong support for the view that platinum drugs which bind to DNA in a fundamentally different manner to that of „classical“ cisplatin will have altered pharmacological properties. It will be also demonstrated that this concept has already led to the synthesis of several new unconventional platinum antitumor compounds that violate the original structure-activity relationships. References Brabec V., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 71: 1, 2002 Brabec V., Kasparkova, J., Drug Resist. Updates 5: 147, 2002

Brozmanová H., Kleslová K., Komzáková I., Grundmann M.

Stanovení amiodaronu a desethylamiodaronu metodou HPLC ÚKF, FNsP Ostrava a Zdravotně sociální fakulta OU, Ostrava Amiodaron (AM) a desethylamiodaron (D-AM) se pro TDM stanovují metodami HPLC, které jsou setové anebo vyvinuté a validované na jednotlivých pracovištích. Látky se mohou ze séra izolovat precipitací nebo extrakcí s použitím pevné nebo kapalné fáze. Vnitřní standardy (IS) prodělaly vývoj od L 4080 (bromovaný analog amiodaronu), přes trifluperazin, fenetazin apod. až po nyní nejpoužívanější tamoxifen. Na ÚKF FNsP Ostrava se AM a D-AM s IS tamoxifenem izoluje ze 100 µl krve do éteru. Chromatografické podmínky: microbore kolona 1x150 mm plněná reverzní fází, mobilní fáze složená z metanolu, TEA a kyseliny octové, pH 4,5 o rychlosti 0,1ml/min, detekce je při 240 nm. Parametry metody jsou následující. Kalibrace je pro obě látky lineární v rozmezí 0 - 8 mg/l. Správnost je 96-101 %, přesnost (VK) 2,5-7,6 % a limit kvantifikace 0,030 mg/l. Pro zajištění správnosti rutinní analýzy AM a D-AM je nutno otestovat soubor současně podávaných léků, zpracovávat vzorky ihned po doručení do laboratoře a uchovávat je jen ve zmraženém stavu. Zdrojem interferencí mohou být i malé změny ve složení mobilní fáze.

Buchar E.1, Anzenbacher P.2, Kameníková L.3, Kmoníčková E.1,3, Holý A.4, Zídek Z.1

Účinek Adefoviru na adjuvantní artritidu a cytochrom P450 v játrech potkanů Ústav experimentální medicíny AV ČR, Praha1 Farmakologický ústav LF University Palackého, Olomouc2 Farmakologický ústav 1. LF UK, Praha3 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, Praha4 V naší práci jsme sledovali vliv acyklického nukleosidfosfonátu 9-[2-phosphonomethoxy)ethyl]adeninu (Adefoviru) na aktivitu MFO systému u zvířat s rozvinutou adjuvantní artritidou (AA), neboť v preklinických studiích byl u této látky pozorován kromě původně prokázaného účinku virostatického i účinek protizánětlivý. U všech skupin došlo ve srovnání s kontrolní skupinou ke snížení specifického obsahu jaterního mikrosomálního cytochromu P450. Adefovir aplikovaný v prvních 10 dnech rozvoje AA snížil velikost otoku

6

neinjikované tlapky oproti pozitivním kontrolám (FCA) a zabránil významnému snížení obsahu jaterního mikrosomálního cytochromu P450. Podporováno grantem GA ČR 305/04/0127

Bustová I., Šiffnerová H .

Deriváty platiny - jejich zařazení a toxicita Onkologické oddělení České Budějovice Deriváty platiny řadíme mezi cytostatika s alkylačním mechanismem účinků, poškozují funkci i strukturu nukleových kyselin. Podávání a léčebný efekt cytostatik je limitováno toxicitou. Toxicitu dělíme na hematologickou - projevující se možným poklesem všech typů krevních elementů a nehematologickou - kde postižení jednotlivých orgánů je různé a závisí na použitém cytostatiku. Cisplatina - platinové cytostatikum první generace, jeho hlavní limitace podání je neurotoxicita. Neurotoxicita zahrnuje periferní senzorovou polyneuropthii, vzácně ototoxicitu a ložiskovou encefalopathii. Periferní neuropatie je většinou závislá na kumulativní dávce. Klinické známky a symptomy jsou často ireverzibilní (1). Carboplatina- platinové cytostatikum druhé generace, je spojováno vzácně s periferní neurotoxicitou. Hlavní limitací podání je hematologická toxicita (2). Oxaliplatina - platinové cytostatikum třetí generace. Limitující toxicitou se stává neurotoxicita, která se podobá neurotoxicitě cisplatiny. Spouštěcím mechanismem neurotoxicity je expozice chladu. Neurotoxicitu dělíme na: 1) Akutní neuropathie - je pozorována u 85%-95% všech pacientů. 2) Chronická neuropathie je závislá na kumulativní dávce. Důležitým rozdílem je rychlá a kompletní reversibilita (kolem 13. týdne) (3,4). Závěr: deriváty platiny jsou součástí protinádorové chemoterapie, která je jednou ze základních léčebných modalit onkologicky nemocných pacientů. LITERATURA: 2) Initial prognostic factors in small-cell lung cancer patients predicting quality of life during chemotherapy; Bernhard J. et al.; Br J Cancer 74, 1996, 1660-1667 1) Kvalita života onkologicky nemocných kritérium úspěšnosti naší péče; Salajka F.; Klinická onkologie 1/2001, str. 27-29

Bustová I., Šiffnerová H.

Bustová I., Šiffnerová H.

Kvalita života u onkologických pacientů po léčbě deriváty platiny

Neurotoxicity of the platinum derivates and quality of life

Onkologické oddělení České Budějovice

Department of Oncology, Hospital České Budějovice, Czech Republic

Kvalita života, spojená se zdravotním stavem je veličinou, která se snaží objektivně vyjádřit vliv konkrétní nemoci na konkrétního nemocného tak, jak tento vliv vnímá samotný pacient. Nástrojem, který umožňuje tyto subjektivní faktory hodnotit standardizovaným způsobem, jsou dotazníky nebo cílená anamnéza (1). Soubor: 142 pacientů na onkologickém oddělení v Českých Budějovicích jsme sledovali kvalitu života u pacientů s diagnosou karcinom ovarií a karcinom varlat - skupinu, kde pacienti dostávají platinové deriváty v adjuvantním podání u pacientů s diagnosou karcinom rektosigmoidea. Platinový derivát je podán v paliativním režimu, při generalizovaném onemocnění. U souboru byla hodnocena neurotoxicita. Výsledky hodnocení neurotoxicity Dg Soubor Incidence Parestesie, dysestesie Ca ovarii 51 22 % X Cisplatina Ca 42 2,5 % X Oxaliplatina rectosigmoidea Ca varlat 51 0% 0 Cisplatina Kvalita života je subjektivní parametr, je neodmyslitelnou součástí dobře postaveného léčebného plánu a kvalifikovaného rozhodnutí o způsobu léčby za spoluúčasti pacienta s respektováním jeho individuality i životních priorit.

LITERATURA: 1) Neurotoxic side effects of cisplatin; Hamers FPT, Gispen WH, Neijt JP; Eur J Cancer 27(3):372-376, 1991 2)Carboplatin: The clinical spectrum to date; Canetta R., Rosenzweig M., Carter S.;Cancer Treat Rev 12:125-136 3) Clinical Aspects and Molecular Basis of Oxaliplatin Neurotoxicity: Current Management and Development of Preventive Measures; Gamelin E., Gamelin L., Bossi L., Quasthoff S.;Seminars in Oncology, Vol 29, No 5, Suppl 15 (October), 2002: pp 21-33 4) Oxaliplatin-Safety Profile: Neurotoxicity; Grothey A.; Seminars in Oncology, Vol.30, No 4, Suppl 15 (August),2003: pp 5-13

Bysterská P.1, Svozílková P.1,2, Filipec M.2, Farghali H.1

Ovlivnění exprese iNOS selektivními imunosupresivními látkami 1

Farmakologický ústav 1. LF UK, Oční klinika VFN a 1. LF UK, Praha

2

Background: neurotoxicity is the principal dose-limiting toxicity of the platinum derivates. Cisplatin-the first-generation platinate is characterized by predominantly distal sensory neuropathy (1). The onset of symptoms is delayed until cumulative dose of 300 mg/m2 and recovery is usually incomplete. The second generation platinate-carboplatin is associated with mild and infrequent peripheral neurotoxicity (2). However, high dose of carboplatin appears to display the same type of toxicity as cisplatin (3). The third generation-Oxaliplatin induced acute neurotoxicitycold related parestethesias and dysesthesias shortly after the first few infusions (4) and cumulative sensory neuropathy. Neurotoxicity is reversible with a median time to recovery of 13 weeks after treatment or discontinuation (5). Methods: patients and treatments - 142 patients treated by chemotherapy with the platinum derivatives were enrolled and quality of life (QL) was assessmend after ending of chemotherapy. Results: Summary of the clinical data Dg No. of Incidence Parestesie, patients dysestesie Ovarian ca 51 22 % X Cisplatina Colorectal ca 42 2,5 % X Oxaliplatina Testicular ca 51 0% 0 Cisplatina Conclusions: Initial tumor stage and performance status can predict QL during and end of chemotherapy. The optimal balance between treatment intensity efficacy and QL remains a challenge. Reference list: 1) Screnci D. et al., J Inorg Biochem 77:105110, 1999 2) Canetta R et al., Treat Rev 12:125-136, 1985 3) Cavaletti G. et al. ,Anticancer Res 18:3797-3802, 1998 4) de Gramont A. et al., J Clin Oncol 18:2938-2947, 2000 Extra J. et al., Semin Oncol 25:13-22, 1998 Extra J. et al., Cancer Chemother Pharmacol 25:299-303, 1990 5) Cassidy J.et al., Vol. 29, No 5, Suppl 15:1120, 2002

Cíl: Porovnání vlivu imunosupresiv na expresi iNOS in vitro v makrofázích a in vivo na modelu keratoplastiky u myši. Metody: Buněčné kultury makrofágů byly stimulovány LPS (5µg/ml) a některé ovlivněny FK506 (0,1 a 1µg/ml) nebo CsA (0,1 a 1µg/ml). Alogenní transplantace rohovky byla provedena na myším modelu (dárce C57BL/10, příjemce BALB/c). Léčba FK506 (0.3mg/kg/den) nebo aminoguanidinem (AG 0.1g/kg/den) byla denně aplikována po 4 týdny. Ke stanovení iNOS byly využity RT-PCR, měření hladiny nitritů a imunohistochemické barvení. Výsledky: FK506 (0,1 a 1µg/ml) snižuje nitrity v makrofázích o 68% a 81%, CsA (0,1 a 1µg/ml) o 39% a 69%. FK506 inhibuje iNOSmRNA, CsA je bez efektu. FK506 zabránil vzniku rejekce transplantátu u 71 % a AG u 57 % myší v porovnání s kontrolní skupinou, kde zůstalo 29% rohovek bez známek rejekce. Nerejekované transplantáty byly iNOS negativní, v rejekovaných transplantátech kontrolní skupiny a skupiny léčené AG byla zjištěna pozitivita iNOS. FK506 vedl k inhibici tvorby iNOS. Závěr: V makrofázích inhibuje FK506 fosfatázu na transkripční úrovni, zatímco CsA snižuje expresi iNOS posttranskripčně. V rejekovaných transplantátech rohovky FK506 významně blokuje tvorbu proteinu iNOS, zatímco AG nevykazuje snížení produkce iNOS. Obě látky vedou k oddálení rejekce, pouze efekt FK506 byl prokázán jako statisticky významný. Podpořeno granty GA ČR 305/03/D130, IGA MZ NI 7531-3 a NL 7418-3.

Canová N., Lincová D., Gaier N., Kmoníčková E. a Farghali H.

Aspekty vlivu signální molekuly oxidu dusnatého na lipolýzu v primárních potkaních adipocytech po aplikaci endotoxinu a agonistů β3-adrenergních receptorů Farmakologický ústav 1. LF UK, Albertov 4, 12800 Praha 2, e-mail: [email protected] Ačkoliv byly v adipocytech (AC) detekovány dvě izoformy syntázy oxidu dusnatého (NOS), endoteliální a inducibilní, úloha NO v tukové tkáni zůstává stále neobjasněna. Cílem této práce bylo stanovit vliv endotoxinu (LPS) na lipolýzu v AC vzhledem ke stimulaci exprese iNOS a porovnat tyto účinky s možným půso-

7

bením NO při lipolýze způsobené aktivací β-adrenergních receptorů. AC byly izolovány z epididymální tukové tkáně potkanů a poté kultivovány bez nebo s přídavkem LPS, nespecifického (L-NAME) nebo specifického (aminoguanidin; AG) iNOS inhibitoru, neselektivního (isoprenalin; ISO) nebo selektivního (BRL37344) β3-agonisty, neselektivního (propranolol; PRO) nebo selektivního (bupranolol; BUP) β3-antagonisty a dibutyryl-cAMP (db-cAMP). Po 24hod byly změřeny hladiny nitritů, glycerolu a volných mastných kyselin (VMK) v médiu. LPS zvýšil v závislosti na dávce produkci NO, ale neovlivnil lipolýzu. ISO, BRL a db-cAMP signifikantně zvýšily hladiny jak nitritů, tak i glycerolu a VMK. Naopak PRO a BUP významně snížily všechny výše uvedené parametry. Byla zjištěna pozitivní korelace mezi nitrity a glycerolem nebo VMK. L-NAME, ale ne AG, částečně potlačil lipolytické působení BRL. NO jako signální molekula s mnohočetnými účinky tak stimuluje lipolýzu za fyziologických podmínek (β-agonisté) a moduluje stejný proces během zánětu (LPS). Podpořeno IGA MZ NL-7418/3 a Výzkum.z. J13/98:111100002.

Cermanová J1, Mičuda S1, Mundlová L1, Mokrý J2, Osterreicher J3, Čížková D2, Martínková J1.

Hodnocení funkce P-glykoproteinu in vivo u potkana. Ústav farmakologie, 2Ústav histologie, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové; Ústav radiobiologie, VLA JEP v Hradci Králové

Djoubissie P-O., Rackova L., Snirc V., Stefek M.

Substituted pyridoindoles as inhibitors of aldose reductase Institute of Experimental Pharmacology, Slovak Academy of Sciences, Bratislava Computerized structure activity relationship study of stobadine, a well documented antioxidant, superimposed on zopolrestat, an efficient inhibitor of aldose reductase, showed that this pyridoindole can be the base for development of new drugs with both antioxidant and aldose reductase inhibitory activity. A series of carboxy-methylated derivatives were then synthesized and screened for their in vitro inhibiting activity towards aldose reductase, as well as their ability to scavenge the free radical of DPPH. Among these, a derivative named ARI-M exhibited an IC50 of 52 µM while stobadine, the parent compound, showed no inhibitory activity at any of the concentrations tested. Moreover ARI-M proved to conserve one third of the antioxidant activity of stobadine. We conclude that structure activity relationship model studies could provide more insight into the development of new substituted pyridoindoles with joined antioxidant and aldose reductase innhibitory activity. Práca vznikla s podporou grantov APVT (20020802) a VEGA (2/2050/22).

1

Studie hodnotila vliv dexametazonu (DEX) na kinetiku rhodaminu123 (Rho123) a expresi P-glykoproteinu (P-gp). V první fázi byli potkani předléčeni DEX (1, 10, 25, 40 a 100 mg/kg.den-1) i.p. po dobu 4 dnů. Western blot a imunohistochemické metody potvrdily maximální (5,7 násobné) zvýšení exprese P-gp po dávce 25 mg/kg.den-1. Tato dávka pak byla použita k hodnocení změn farmakokinetiky Rho123. U takto předléčené skupiny zvířat vzrostla celková, žlučová i renální clearance Rho123 (1,4;1,5 a 4,1 násobně). Střevní extrakce Rho123 se zvýšila 1,8krát. Tyto výsledky dokazují současnou indukci exprese a aktivity P-gp v ledvinách, játrech a střevě navozenou DEX. Tato studie vznikla za podpory grantu MŠMT No. OC B15.30.

8

Doležal T. 1, Slíva J. 1, Procházková M. 1, Kršiak M.1, Sýkora D.2, Vosmanská M.2

Potenciace účinku COX-2 selektivních léků guaifenesinem 1

Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha, CZ; Ústav analytické chemie, VŠCHT, Praha, CZ

2

CÍL: V našich předchozích studiích guaifenesin zvyšoval analgetickou účinnost paracetamolu a nesteroidních antiflogistik ibuprofenu a diklofenaku. Cílem této studie bylo zjistit a dále objasnit účinek guaifenesinu na analgézii navozenou COX-2 selektivními inhibitory, nimesulidem (10 a 20 mg/kg) a celekoxibem (3 a 8 mg/kg). METODY: Analgetická účinnost byla sledována na myších v tzv. writhing testu za použití 0,7 % kyseliny octové. Případný vliv sledovaných substancí na motorickou aktivitu byl testován na rota-rodu. Plazmatické hladiny nimesulidu v plazmě byly stanoveny pomocí HPLC. VÝSLEDKY: Celkový počet bolestivých „záškubů“ byl významně nižší v experimentálních skupinách léčených analgetickou kombinací s guaifenesinem 200 mg/kg oproti analgetiku samotnému. Analgetický účinek samotného guaifenesinu

byl srovnatelný s placebem. Navíc, během sledování motorické odpovědi guaifenesin nepůsobil oproti placebu její statisticky významné zhoršení. Vypočtené hodnoty AUC z naměřených plazmatických hladin nimesulidu byly ve všech sledovaných intervalech vyšší (o 26 - 83 %), byl-li podán společně s guaifenesinem. ZÁVĚR: Studie prokazuje zesílený analgetický účinek guaifenesinu na navození analgézie u obou zkoumaných látek. Ke zvýšení analgetického účinku v případě nimesulidu dochází zřejmě v důsledku jeho zvýšených plazmatických hladin. Podpořeno z VZJ13/98:111200005 a IGA NL 7317-3/2002

Doležal T.

Jaká je úloha farmakologů v procesu farmakovigilance? Ústav farmakologie 3. LF UK Poznatky o incidenci a závažnosti nežádoucích účinků léčiv stále rostou. Například letos byla publikovaná prospektivní Britská studie s více než 18.000 účastníky, která ukázala, že nežádoucí účinky tvoří 6,5 % všech hospitalizací a končí mortalitou u 0,15 % hospitalizovaných pacientů. Farmakologové mohou do procesu farmakovigilance vstupovat na několika úrovních. Prvním momentem je provádění kvalitních farmakoepidemiologických studií, včetně prospektivních sledování výskytu nežádoucích účinků. Druhou možností je podpora spontánního hlášení nežádoucích účinků (tzv. asistované hlášení). Zde farmakolog vytváří mezičlánek mezi ordinujícím lékařem a regulační autoritou. Na této úrovni se uplatňuje rovněž konzultační činnost, prevence lékových interakcí a stanovení kauzality nežádoucích účinků. V mnoha evropských zemích tuto funkci plní regionální farmakovigilanční centra. Další významnou úlohou farmakologů je informační činnost a edukace formou lékových informačních center. Centra poskytují vyžádané informace ve speciálních otázkách farmakoterapie (léky v těhotenství/laktaci, lékové interakce, dávkování u renálního a jaterního selhání, apod.). Také aktivně distribuují aktuální informace formou internetu, lékových bulletinů a seminářů. Je prokázáno, že vytváření zpětné vazby (pravidelné informace o nežádoucích účincích) podporuje aktivitu spontánního hlášení nežádoucích účinků.

Dormehl I.C.1, Oliver D.W.2 and Jordaan B.2

Cerebral PERFUSION changes in A NON-Primate Model and in Humans COmpared to EEG Changes after Pentifylline and Nicotinic Acid Treatment 1

AEC Institute for Life Sciences, University of Pretoria, Pretoria, South Africa ([email protected]) 2 Pharmacology, School of Pharmacy, NorthWest University, Potchefstroom, 2520, South Africa ([email protected]) Abstract The worldwide growth of the elderly population is accompanied with increased memory loss prevalence and cognitive deficiencies. The aims of this study were to investigate in baboons (Papio ursinus) and humans, the cerebral perfusion effects of pentifylline and nicotinic acid, along with EEG effects in humans. Six adult male baboons under anaesthesia were subjected to different procedures using the 99mTc-HMPAO split-dose method comparing CBF before and after drug intervention. Procedure A: a control study; Procedures B (pentifylline and nicotinic acid combination), C (acetazolamide), The results showed that the pentifylline plus nicotinic acid (p < 0.01) and acetazolamide (p < 0.05) differed significantly from the control, increasing in CBF. In 30 elderly human volunteers (52 - 70 years); after two months of randomised, oral treatment with of pentifylline (800mg) plus nicotinic acid (200mg) daily, 99mTc-HMPAO SPECT indicated statistical significant improvement in CBF of total brain, more so in the cerebellum and frontal regions, where a definite shift from abnormal to normal blood flow occured. The corresponding results on the EEG in humans indicated a decrease in slow wave and an increase in fast wave activity. These suggest improved electrophysiological status of the brain which correlated with SPECT findings and improved well-being as communicated by the volunteers. Pentifylline plus nicotinic acid, produced comparable effects on cerebral blood flow in the baboon and human and these effects may have contributed to the improvements observed in humans. Key words: Cerebral blood flow; non-human primate, human, EEG, pentifylline, nicotinic acid, SPECT, split-dose, therapy

Correspondance: Prof I.C. Dormehl, AEC Institute for Life Sciences, University of Pretoria, Pretoria, South Africa [email protected]

INTRODUCTION There is currently a dramatic growth of the elderly population in the world (Rockwood et al. 1994), (Flower 2002), (Gussekloo et al. 2004) and because of the large proportion who may experience memory loss (Yeager et al. 1995), (Flower 2002), (Gussekloo et al. 2004), it is of considerable importance to understand age-related memory deficits and to attempt to manage, treat or prevent these. During normal ageing of human a reduction of cerebral blood flow (CBF) occurs, leading to progressive decrease of oxygen and glucose consumption, which predominates in the neocortex and suggests a dysfunction of neuronal circuits perhaps responsible for some age-related changes in cognitive functions, including disturbances of memory. (Baron et al. 1992), (Costa et al. 1991), (Crook 1990), (Grady et al. 1995), (Klein 1990), (McEntee 1990), (O’Brien 1992), (Racagni et al. 1994) Drug therapy of cognitive disturbances, e.g. involutional syndromes related to ageing, chronic alcoholism and cerebral circulatory disorders, potentially includes haemorrheologically active agents like pentoxifylline (Schoderet 1993), (Black et al. 1992), pentifylline and nicotinic acid (Krugler 1990) and piracetam (Herrschaft 1990), (Nicholson 1990) which have multiple actions on haemorrheological parameters as well as neuropharmacological effects. In several studies an improvement in blood flow has been paralleled by an amelioration of various symptoms of mental deterioration (Black et al. 1992), (Costa 1991), (Herrschaft 1990). Pentifylline (1-hexyltheobromine; SK7; chemical name: 1-hexyl-3, 7-dimethylxanthine) is a xanthine derivative used in the management of peripheral or cerebral vascular disorders. (Marindale 1993). Pentifylline is an active vasodilating substance which has demonstrated no effects on blood sugar levels, but a proven beneficial influence on cerebral metabolism. However, a specific mechanism of action of pentifylline is poorly defined, since only limited clinical data have been available in the literature on this subject. Nicotinic acid is a component of the coenzymes NAD and NADP which are essential for the oxidation and reduction reactions in tissue respiration. It is also a vasodilator and is rarely deficient in a normal diet, but subclinical losses may play a role in cognitive reducti-

on. Limited clinical data have also been available on the therapeutic efficacy of the combination of pentifylline and nicotinic acid for age-associated memory disorders. This combination has been used for relief of the symptoms accompanying cerebral sclerosis and certain circulatory disturbances such as forgetfulness, inability to concentrate, loss of energy and drive, accompanied in some cases by irritability and moodiness (Dreyer et al. 1969), (Klein 1990). In a double-blind, cross-over placebo-controlled study, the effect of a single dose of four sugar-coated tablets of a pentifylline and nicotinic acid combination was investigated by quantitative pharmaco-EEG (electroencephalography) investigations and psychometric tests in 12 volunteers aged 58 to 75 years, who were in good physical condition (Gessner et al. 1982). An increase in vigilance, shown by increased EEG-power, was found after administration of the pentifylline and nicotinic acid combination, as compared to placebo. No research has been done as of yet comparing regional cerebral blood flow (rCBF) measured with single photon emission computed tomography (SPECT) and vigilance, measured by electroencephalography (EEG) as affected by a combination of pentifylline and nicotinic acid against a placebo. Also the acute effects from i.v. administration of this drug combination and compared to known acetazolamide induced CBF changes in an established primate model could add to the information on the pharmacological action of the combination. It was the purpose of this study to compare a combination of pentifylline and nicotinic acid, and placebo in 30 normal ageing persons (> 50 years) complaining of memory difficulties in respect of: i) the influence on regional cerebral blood flow using 99mTc-HMPAO (Technetium 99m hexamethyl propylene amine oxime) brain SPECT and the PEELPROC Cortical Peel generation of cerebral flow mapping by cylindrical transformation of SPECT data. (Ichise 1995) ii) the encephalotropic, psychotropic and pharmacodynamic properties by using EEG: Dynamic topographic brain mapping. iii) and to hereby establish a possible correlation between the regional cerebral blood flow and the EEG parameters. And in a parallel study to find a possible correlation between results thus obtained in humans after chronic treatment, and the acute results from i.v. administration obtained in the established baboon model, for CBF drug evaluation using the 99mTc-HMPAO split dose method, under controlled cardiovascular conditions and anaesthesia. (ref. Dormehl et al. 1992a), (Dormehl et al. 1995).

9

Medical technologies such as brain imaging SPECT and EEG, are important tools to investigate drugs for their central nervous system (CNS) properties. Sophisticated data processing displaying regional cortical activities of 99m Tc-HMPAO in a single two-dimensional image by cylindrical coordinate transformation of SPECT data, and 99mTc-HMPAO splitdose evaluation of CBF changes add to the strength of these methodologies. Utilising these techniques can therefore contribute to our understanding of the pharmacology of such drugs in order to further enhance their therapeutic potential. MATERIALS AND METHODS Human Study SPECT A total of 30 evaluable elderly volunteers (≥50 years), complaining of memory difficulties but with normal clinical EEG, were studied. They were mostly well but „worried“ persons or in the early stages of some dementing process associated with ageing. The experimental design used was: singlecentre, investigator-blind, placebo-control, crossover. Patients fulfilling the inclusion criteria entered the trial which consisted of three phases as described below. The sample size of 30 patients, was divided into 5 groups of 6 patients each. In each group the 6 patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to the treatment orders COSALDON RETARD (combination of pentifylline and nicotinic acid) (C) - NOOTROPIL (piracetam) (N) - PLACEBO (P), i.e. P-N-C or P-C-N or N-CP or C-P-N or N-P-C as the three phases of the study. Phases 1 to 3 each consisted of a baseline recording of parameters (Day 0), treatment for sixty days (Day 1 - Day 60) and subsequent recording of parameters after treatment (Day 61). The parameters studied were cerebral blood flow changes, measured by SPECT, and topographic dynamic brain mapping, measured by EEG. The dose and administration of medication was: pentifylline (400 mg) and nicotinic acid (100 mg) in combination: one tablet twice daily, piracetam (800 mg): one tablet three times daily, placebo: one tablet three times daily. The duration of the study was 8 months. After completion of Phase 1 there was a washout period of approximately one month for all 30 patients of Phase 1, after which Phase 2 followed in exactly the same way, with the exception that each of the patients having received one treatment received one of the other two treatments next. After Phase 2, Phase 3 was conducted in a similar manner. For the SPECT acquisition the volunteers were comfortably placed in a supine position in a dark quiet room, with eyes bandaged to exclude optical activity, and head secured and

10

stabilized. An i.v. injection of 925 MBq 99m Tc-HMPAO was administered to each volunteer and acquisition started with a 360° rotation of step and shoot every 6°, time/frame 30 sec, zoom 1, 64x64 word mode (Elscint Alpex A G camera, and a high resolution collimator). The data was optically written to byte mode and normalized to correct the raw ECT data.

used to map regional blood flow and is expressed and displayed on four color-coded ranges (types 1-4) determined by the standard deviation of the mean. These ranges are 1) less than -3 SD (strongly abnormal blood flow); 2) between -2 SD and -3 SD (abnormal blood flow); 3) between the mean and -2 SD (normal blood flow); 4) more than the mean (greater than normal blood flow).

The Peelproc method (Iche et al. 1995) was used to evaluate the SPECT data which consist of a set of coronal slices. The program performs radial sampling of the data (60 segments of 6°) for each coronal slice (Fig 1). The location of each volume element (voxel) within the slice is expressed in terms of radial coordinates, and the origin of this coordinate system is located on the mid-sagittal line (tr) that is tangent to the under surface of the frontal lobe and extends through a point between the occipital pole and the cerebellum. A two-dimensional map or cortical peel is created on a 128x128 matrix of the average counts within a predefined cortical shell. The location of any voxel within the reconstructed volume is described by its latitude (φ), longitude (θ), and distance (r) from the centre of the brain (c). The exact coordinates of that voxel located on the „pixel plane“ (P) are uniquely defined by the definition of the „central axis“ (ca) and the transverse axis (tr) of the brain through (c) on the „reference plane“ (R) and correspond to the radial angle starting clockwise from six o’clock and the coronal slice number along the line between the occipital pole and cerebellum.

In this study the values defining ”normal“ (types 3 and 4) and ”abnormal segments“ (types 1 and 2) observed in the elderly volunteers before and after the various treatments were automatically identified by the Peelproc computer program (see example in Fig. 3). The Peelproc program used the values determined before the study medication (baseline) to compare subsequent values for increase or decrease in the number of ”normal“ or ”abnormal“ CBF segments. The increase in the number of normal segments and decrease in the number of abnormal segments indicate improved CBF and can be obtained regionally and globally and expressed as a percentage of the number of changing segments (improving or deteriorating) in a region of or in the entire brain.

The cortical shell was defined as that constant-thickness region of four voxels (15 mm) of which the outer limit was defined at 90% of the sampling radius at the outer surface of the brain. This outer sampling radius, when sampling towards the centre, was located at an isoactive surface defined by the first voxel of which the count exceeded a threshold value of 60% of the maximum voxel count within the entire coronal slice set (12). A subroutine of the cortical peel computer program (14) displays regional cortical activities of HMPAO in a single two-dimensional image by cylindrical transformation of SPECT data. A template of 54 segments, each measuring 14x14 pixels and corresponding approximately to a 2x3 cm2 surface area of the brain, is placed over the cortical regions in the cortical peel image (Fig. 2). The mean (+- SD) counts for each of the 54 cortical segments in the cerebellum (12 segments), occipital region (8 segments), parietal region (12 segments), temporal region (6 segments) and frontal region (16 segments) of the brain in the 30 healthy elderly volunteers were determined. These values constituted the normative data that were

In Figure 3, study 1 and study 2 refer to scans before and after treatment of a patient and can be explained as follows. In study 1,4 black segments are found to be less than -3 SD (strongly abnormal blood flow), and 2 orange segments are between 2 SD to -3 SD (abnormal blood flow segments). Thus of the 54 segments, 6 segments represent 11% of the total. In study 2, after treatment, 1 black segment is less than - 3 SD (strongly abnormal blood flow), and 2 orange segments are between 2 SD to - 3 SD (abnormal blood flow segments). Thus of 54 segments, the three abnormal segments represent 6% of the total (Table 1). A decrease in the number of abnormal segments and similarly, from the table an increase in the number of normal segments, occur in this example. The mean percentages of the number of changing segments were calculated for various categories of change and each drug intervention for similar regions and for the entire brain. These were compared for interprocedural effects as well as for regional effects for a particular drug intervention. The comparisons were assessed for significant differences using Student’s two-tailed t-tests at 1% and 5% levels of confidence. For the purpose of this report the results for piracetam intervention are not discussed. EEG EEG recordings were performed, as with SPECT, before and after onset of medication.

Electrodes for the EEG recordings were applied according to the international 10-20 system (reference) in the following positions: O1, O2, P3, P4, T5, T6, T3, T4, C3, C4, F3, F4, F7, F8, FP1, FP2. The sixteen channels were used for the purpose of topographic Dynamic Brain Mapping, which is a multicoloured computer generated map which indicate different percentages of alpha and other activity in the brain in different shades and colours. The data from each of the EEG channels were transferred to a computer and digitized and stored, using a RHYTHM software package (Stellate Systems). An EEG recording was made for one minute with eyes closed and keeping the volunteers at optimum arousal level. After this one minute recording, the volunteer was asked to keep his/her eyes open for another minute during the EEG recording. During the following three minutes of recording, the volunteer was allowed to close his/her eyes and allowed to relax without any further attempt to keep him/her awake. The total recording time was five minutes. The EEG from the electrodes in the occipital, central, temporal and parietal areas were subjected, in four-second epochs, to Fourieranalysis (i.e. a resolution of 0.25 Hz in the spectral analysis was available). The rate of digitizing was 128 samples/second, comfortably allowing a high frequency limit to the spectrum of 32 Hz. The spectral measures were further processed to yield the following parameters in all areas from which recordings were made: absolute power across the whole band of interest (0.25 - 32 Hz); absolute power for demarcated portions of the band (i.e. delta, theta, etc.); relative power of the latter measured in relation to the total band power; for each of the demarcated bands, that frequency at which the greatest power was registered, referred to as „dominant frequency“; and the ratio of the power of low frequencies (theta, delta) to high frequencies (alpha, beta). Statistical analysis followed for significant differences using the Student-t test and the F-test on 1% and 5% level of confidence. Variables of a continuous nature were described separately for three treatments by fivepoint summaries (mean, median, standard deviation, minimum, maximum) and comparability of the groups means were checked by analysis of variance. All statistical tests were two-sided and p values ≤0.05 were considered statistical significant. Blood pressures and heart rates were measured during all investigations. Split-Dose Primate Study Six adult male baboons (papio ursinus, average weight 25 kg) were selected for this study.

The animals were obtained from Mr. E. Venter, Vaalwater, Northern Province, Republic of South Africa. Each baboon was subjected to 3 different procedures at least six weeks apart. The baboons were housed, maintained and cared for according to guidelines laid down in the National Code for Animal Use in Research, Education, Diagnosis and Testing of Drugs and Related Substances in South Africa. These guidelines comply with the international standards. Procedure A concerned a control CBF study using the 99mTc-HMPAO split-dose method with two respective SPECT acquisitions after consecutive 99mTc-HMPAO administrations under standard anaesthesia conditions [1]. This entails induction with ketamine hydrochloride (Ketalar®, Parke Davis, S.A.: 10mg/kg), followed by maintenance on thiopentone sodium (Intraval®, Maybaker, S.A.: 70ml/h of 0.5% solution). Procedures B and C investigated the CBF changes 20 min post injection of alternatively, a combination of pentifylline and nicotinic acid (pentifylline 800mg/10ml and nicotinic acid 200mg/10ml), or acetazolamide (500mg/ml). The test substances were obtained from the respective manufacturers. Procedure A (Control Study) After induction with ketamine, 149 MBq 99m Tc-HMPAO was administered (time:0 min), the cerebral distribution of which represented the effect of ketamine on CBF with no redistribution taking place. The baboon was intubated and anaesthesia was maintained and controlled with thiopentone for the duration of the study. The first acquisition, SPECT-1, was done at 5 min with Siemens Orbiter gamma camera coupled to a Sophy 256G computer using 32 20s views and a 360° rotation, in 64x64 word mode with the baboon in a supine position. At 26 min the baboon was reinjected with 99mTc-HMPAO (296 MBq, i.e. double the first dose) and SPECT-2 performed at 31 min (split-dose method [16,17]. These data represented the CBF pattern of 99mTc-HMPAO under prolonged thiopentone anaesthesia. Procedure B (pentifylline and nicotinic acid) and Procedure C (acetAzolamide) Procedure B and C followed the same sequence as in the control study, but with an additional injection at 6 min of the test drugs: respectively the combination of pentifylline and nicotinic acid, and acetazolamide. SPECT-2 done at 31 min, thus also represented the effect on the CBF of the drug interventions 20 min after the administration, with the second double dose of the 99mTcHMPAO injected at 26 min. The arterial blood pressures were recorded during all the procedures via a catheter in the

femoral artery. Heart rates were monitored using a 12 lead ECG. After backprojection and reconstruction (filter: Butterworth 4.25), the brain images in all procedures consisted of transaxial, sagittal and coronal slices representing rCBF related information due to the prolonged anaesthesia and the drug interventions. Eight slices of one pixel thickness each represented the brain in all three views. Regions of interest (ROIs) were placed on the total brain area and count rate data (counts/pixel) thus obtained were inserted into the following equation to obtain the ratio R: R = (SPECT-2 data) - (SPECT-1 data)* (SPECT-1 data) Where * refers to decay-corrected data from SPECT-1 present during SPECT-2, which has to be subtracted from the SPECT-2 data, as background; R is an indication of the level of change of rCBF due to the changed conditions prevailing during the second HMPAO injection with respect to that of the first injection, i.e. anaesthesia induced changes only (procedure A), or additionally with drug interventions. A value of R = 2 (due to double second dose of 99mTc-HMPAO) will indicate no rCBF change eg. during procedure A due to prolonged anaesthesia. R for procedure B and C will additionally reflect on changes due to the combination of pentifylline and nicotinic acid (B) or acetazolamide (C), 20 min after drug administration, and was compared to R (procedure A) to assess the effects of these drugs. Mean ratios (n = 6) and standard deviations (SD) were calculated per procedure for similar regions and the total brain in the various projections. These were compared for interprocedural effects, as well as regional effects for a particular procedure. The comparisons were assessed for significant differences using Student’s two-tailed t-test on a 1% and 5% level of confidence. RESULTS SPECT Results Tables 2 and 3 show the results of the CBF effects by various drug interventions. Figure 3 presents a typical patient cortical peel display of regional activities on the template with 54 segments. In elderly (52 to 70 years old) human volunteers, after 2 months of oral treatment with a combination of pentifylline and nicotinic acid (pentifylline, 800mg: nicotinic acid, 200mg daily), SPECT results indicated a significant CBF improvement of 4.65% (P < 0.01) of the entire brain (Table 2). More pronounced improvements of 8.5% (P < 0.01) in the cerebellum and 6.6% (P < 0.01) in the frontal regions were detected, indicating a clear shift to normal blood flow (Table 3). Unsolicited

11

communication from nearly all volunteers in the current study suggested that they experienced an improvement in memory and general well being. Some of the volunteers reported an improvement in peripheral blood flow disorders such as chilblains (pernio). This was especially apparent in a volunteer who has diabetes mellitus. One of the volunteers experienced relief from recurring migraine headaches.

0.19, see Table 8). This increase in CBF is slightly lower (but not statistically significantly so) than the increase observed for acetazolamide (2.54 ± 0.56, procedure C). Table 9 indicates that mean percentage CBF change due to the combination of pentifylline and nicotinic acid (+ 37%) is comparable to that of acetazolamide (+39%). No significant changes were observed for the heart rates and blood pressure during any of the procedures.

EEG Results Table 4 presents statistically significant changes which were found in the temporal and occipital areas after treatment with pentifylline & nicotinic acid for two months.

DISCUSSION AND CONCLUSION In elderly (50 to 70 years) volunteers, after 2 months of treatment with a combination of pentifylline and nicotinic acid, SPECT results indicated a significant improvement in CBF in the entire brain (4.65 %), with a more pronounced improvement in the cerebellum (8.5 %) and frontal regions (6.6 %), where a definite shift to normal flow was detected. According to their pharmacological properties, the combination of pentifylline and nicotinic acid is known to improve microcirculatory flow disturbances by altering the rheological properties of blood (Dammann et al. 1969).

After two months of treatment with the combination of pentifylline and nicotinic acid a statistical significant increase in the relative theta power of the temporal area was detected. A statistically significant increase in the dominant theta frequency in the occipital area was also detected. This statistical significance was accompanied by a tendency also of alpha power to increase. Taken together with the increase in theta frequency, this could possibly suggest improved electro-physiological status in the areas of the brain intimately involved in memory processes. Statistically significant decreases in the absolute and relative delta power in the occipital region were likewise observed, suggesting improved electro-cerebral function also in this area. A slight but statistically insignificant increase in the relative theta power of the temporal area was measured after placebo. The “placebo effect” attributed to psychic relaxation and subject weariness as often reported on, was minimal in the current study. Animal Results Tables 5, 6 and 7 represent the mean ratios (± SD, n = 6) obtained for the eight brain regions and for the total brain viewed respectively transaxially, sagittally and coronally under anaesthesia only (procedure A: control), and after the various drug interventions (procedure B: pentifylline and nicotinic acid, procedure C: acetazolamide). Table 8 presents the mean ratios (± SD) of the total brain for the 3 different procedures. Mean percentage changes of ratios obtained from the 8 brain regions for the three views, comparing the different procedures with each other, are reflected in Table 9. From tables 5, 6 and 7 it is clear that the combination of pentifylline and nicotinic acid (procedure B) increased CBF as reflected by the total brain R-values for all three views resulting in a statistically significant (p < 0.01) increase in CBF for the total brain when compared with the control baseline procedure (1.79 ± 0.28 vs 2.31 ±

12

Pentifylline has been reported to inhibit soluble and particulate cyclic adenosine monophosphate (AMP) phosphodiesterases (PDE I and PDE II) (Stefanovich1974, 1975). When AMP is broken down by these phophodiesterases, there is an immediate increase in oxygen demand (hypoxia). Thus pentifylline apparently reverses hypoxia. Nicotinic acid is a component of the coenzymes NAD and NADP, which are essential for oxidation-reduction reactions in tissue respiration. Transfer of a hydrogen proton from NADH results in the release of energy used to phosphorylate ADP, thus producing a molecule of ATP (Olin 1990). Both pentifylline and nicotinic acid act as vasodilators on the brain, which could add to their beneficial effects on cerebrovascular perfusion. The current study in humans serves as a confirmation of these observations. Unsolicited communication from nearly all the volunteers in the current study suggested that they experienced an improvement in memory and general well being. One volunteer with retinitis pigmentosa reported an improvement in vision. This may be due to an increased blood flow in the retinal arteries, which are usually narrowed in this disease. Exchanges between blood and the retina are restricted in a manner similar to that between blood and the brain, and the combination of pentifyllyne and nicotinic acid has been found beneficial in certain conditions that are accompanied by acute and chronic ischemia of the retina and choroidea (20). The tendency found towards deterioration in CBF with placebo could be linked to degeneration in metabolism attributed to the normal ageing process during the study.

The initial EEG recordings before the treatments (pentifylline and nicotinic acid, placebo), showed some variation. Therefore changes resulting from a treatment need to be seen against the background of normal variation. EEG changes observed after administering an inert placebo may reflect this normal variation, but they have also been considered as representing changes of the subjects’ psychic conditions as maybe induced by a placebo effect. Researchers like Fink (1974) have examined the placebo effect in numerous drug studies and found that changes in EEG due to placebo treatment can be associated with psychic relaxation and sometimes weariness of subjects. It is likely that drugs alter human behaviour by changing metabolism and electrocerebral firing rates. When the changes in electrical activity of brain cells are sufficiently widespread to affect manifest behaviour, corresponding changes occur in the scalp-recorded EEG. The pattern of electrophysiology (EEG) change is not random, but is directly associated with the type of behaviour which is altered. Thus certain associations between EEG changes and behaviour have been reported by Herrmann (1982). Subjects are more relaxed when the EEG exhibits an increase in alpha activity and subjects are easily confused and disorientated and make errors in memory tests when the EEG exhibits an increase in delta and theta activity. Similarly, the slowing of EEG frequencies is clinically associated in human subjects with coordinative disturbances, impairment of reaction time and weakening of concentration and attention. When alpha activity disappears, subjects become more excited, anxious and fearful, often with disorders of thought (Herrmann 1982). Though vigilance definitely cannot be defined in a unidimensional manner, the EEG does reflect vigilance changes. Changes in vigilance are more easily detected in alpha subjects with well-defined alpha patterns and more specifically in the occipital region of the human brain. During the reduction of vigilance, the dominant alpha-peak is shifted to lower frequencies - normally about 1.0 to 2.0 Hz (Herrmann 1982). In other words, by the shift of the alpha-peak and its broad base frequencies, alpha1 (slow alpha: 8 - 10.5 Hz) may be diminished and theta may be increased. The decrease of relative slow alpha1 - power (8.5 - 10.5 Hz) is closely associated with an increase in the relative power of beta3 (21.0 30.0 Hz), beta1 (12.5 - 18.5 Hz) and slow activity (1.5 - 6.0 Hz) and a diminution of total power. The reduction of the relative power of fast alpha2 is correlated with an increase in the relative power of theta (6.0 8.5 Hz).

A statistical significant increase in the relative theta power in the temporal area of the brain was observed, for the EEG parameters in the current study measured after treatment with a combination of pentifylline and nicotinic acid. A statistically significant decrease in the absolute and relative delta power and an increase in the median theta frequency accompanied by a tendency for an increase in alpha power in the occipital area was also detected, indicating a decrease in slow wave activity and an increase in fast wave activity. These changes could possibly suggest improved electrophysiological status in the brain, i.e. temporal area, which is intimately involved with memory processes (Gessner 1982). Furthermore, it was observed in the present study, that an increase in absolute alpha power in the frontal and central areas were detected after two months’ treatment. Sloan et al. (1995) investigated the comparison between SPECT and EEG in dementia and found that significant associations between clinical diagnosis, EEG rating and SPECT patterns existed in approximately three quarters of cases. Ohkura et al. (1994) found that women with dementia treated wit estrogen replacement therapy, experienced a marked improvement in cognitive functions, dementia symptoms, improved CBF (measured by SPECT) and increased EEG activity. In the current study, after oral administration of the combination of pentifylline and nicotinic acid for two months in humans with ageassociated memory impairment, an increase in total CBF with SPECT could be correlated in the same way with the EEG parameters. A decrease in slow wave activity and an increased fast wave activity were apparent in several areas of the brain, possibly suggesting improved electrophysiological status of that part of the brain intimately involved with memory processes, i.e. temporal area. The difference in the total improvement in the CBF between baboons (30 %) and humans (4.65 %), may be attributed to the following: 1) acute intravenous administration in baboons versus chronic oral administration in humans; 2) the chosen human geriatric population with age-associated degenerative pathologic conditions including calcium deposits in cerebral arteries; and 3) speciesspecific anatomical differences. Conclusion In elderly volunteers (52 to 70 years), after 2 months of oral treatment with a combination of pentifylline and nicotinic acid (pentifylline 800mg; nicotinic acid: 200mg daily), SPECT results indicated a statistically significant improvement in CBF of the total brain, with more pronounced improvements in the cerebellum and frontal regions, where a definite shift from abnormal to normal blood flow

was detected. These results correlated well with findings in primates. Intravenous intervention with a single dose of combination of pentifylline (800 mg) and nicotinic acid (200mg) in baboons, resulted in a statistically significant acute increase in CBF, measured by SPECT in all regions of the brain. The increase in CBF was comparable to the results of the known effect of acetazolamide, and the extent of the increase was thus cofirmed.

D.: A comparative Cerebral Blood Flow Model with Acetazolamide Provocation 99m Tc-HMPAO vs 123I(IMP). Nucl. Med. Biol. 22(3): 373-378, 1995.

After treatment with a combination of pentifylline and nicotinic acid, results on EEG parameters in humans indicated a decrease in slow wave activity and an increase in fast wave activity. These changes could possibly suggest improved electrophysiological status of the brain intimately involved with memory processes, which may be correlated with SPECT findings.

Fink M.: EEG profiles and bioavailability measures of psychoactive drugs. In Itil T.M., red.: Psychotropic drugs and the human EEG. Basel : Karger S. p. 76-98, 1974.

The study clearly indicated that the baboon model can with confidence be recommended to be a useful and sensitive model to investigate CNS-acting drugs and in particular those that influence CBF. Furthermore, results of the current study confirmed that the EEG has the potential to evaluate electrical activity of phycotropic drugs in humans. The study using the SPECT technique to investigate CBF in humans, with PEELPROC holds potential in clinical applications.

Dryer H., Keussen M., Wojtek L..: Erfahrungen mit Cosaldon retard im Doppelblindversuch (Experience with Cosaldon retard in double blind studies). Deutsche Medinische Journal 20(10): 356358, 1969.

Flower D.R.: Drug design, cutting edge approaches. Cambridge, Royal society of chemistry. 92p, 2002. Gessner B., Klasser M.: Beeninflussung vol Vigilanz und mentaler Leistungsfahigkeit durch eine Pentifyllin-NicotinsaureKombination. (Influence of a PentifyllineNicotinic Acid Combination on Vigilance and Mental Performance). Arzneimittelforschung 32(5): 579-583, 1982. Grady C.L., McIntosh A.R., Horwitz B.: Agerelated reductions in human recognition memory due to impaired encoding. Science 269(5221): 218-221, 1995.

ACKNOWLEDGEMENTS The National Research Foundation of SA, University of Pretoria and Potchefstroom Campus of the North-West University (former Potchefstroom University for CHE) are thanked for their financial support.

Gussekloo J, de Craen A.J., van Exel E., Bootsma-van der Wiel A., Westendorp R.G.: Causes and consequences of cognitive decline in the very elderly: the ‘Leiden 85-plus Study’. Ned Tijdschr Geneeskd 148(20): 97983, 2004 May 15.

REFERENCES `Black R.S., Barclay L.L., Nolan K.A., Thaler H.T.: Pentoxifylline in cerebrovascular dementia. J. AM. Geriatr. Soc. 40 (3): 237-244, 1992.

Hermann W.M.: Electroencephalography in Drug research. New York, Gustav Fischer Stuttgart, 608p, 1982.

Costa D.C., Ell P.J.:Brain blood flow in Neurology and Psychiatry. In Churchill Livingstone (ed.): Clinician’s guide to Nuclear Medicine., Edinburgh, London, Melbourne New York 1991, p.1. Crook T.H.: Diagnosis and Assessment of Age-Associated Memory Impairment. Clin. Neuropharm. 13 Suppl. 3: S81-S91, 1990. Dammann C.: Cosaldon Retard, scientific profile. Med. Klin. 64: 344, 1969. Dormehl I.C., Hugo N., and Beverley G.: The Baboon: an ideal model in biomedical research. Anaesthesia and Pain Control in Dentistry 1(2): 109-115, 1992a. Dormehl I.C., Oliver D.W., Hugo N., Rossouw

Herrschaft H.: The efficacy of piracetam in acute cerebral ischaemia in man, a clinicallycontrolled, double-blind study piracetam / 10% dextran 40 versus 10% dextran 40 / placebo. Piracetam Symposium. 5 years progress in pharmacology and clinics. Athens (Greece) 29 April 1990. p 109-112. Ichise M., Crisp S., Ganguli N., Tsai S., Gray G.: A method of two-dimensional mapping of cortical perfusion by cylindrical transformation of HMPAO SPECT data. Nucl. Med. Commun. 16: 386-394, 1995. Klein K.: The contribution of internal medicine to the dementia problem in the elderly. Therapie Osterreich 5(9): 735-743, 1990. Krugler J.I.: Treatment of organic brain syndrome with pentifylline. Medizinische Welt 41(12): 1134-1119, 1990.

13

Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 31th edition. 1993. London: The Pharmaceutical Press. 1896p.

TABLES Tabel 1 Illustration in a patient of percentage increase in total number of normal brain segments after drug intervention, and in the total number of abnormal segments after placebo.

Mcentee W.T.: Age-associated memory impairment. Neurology 40: 526-530, 1990. O’Brien J.T.: Age-associated memory impairment. Brit. Med. J. 304: 5-6, 1992. Ohkura T., Isse K., Akazawa K., Hamamoto M.: Evaluation of estrogen treatment in female patients with dementa of the Alzheimer type. Endocr. J. 41(4): 361-371, 1994. Olin B.: Facts and Comparisons. JB Lippincott Co, St Louis, MO. 899p, 1990.

Before Segments % 4

Below -3SD (Strongly abnormal blood flow)

After Segments % 1

11 - 3SD (Strongly abnormal bloodflow) - 2SD (Normal blood flow)

6

2 3

20 88.8

1705 Above mean (Above normal blood flow)

94.4

45

31

Table 2 Percentage increase in the total number of normal brain segments after pentifylline and nicotinic acid treatment, and the total number of abnormal segments after placebo.

Racagni G., Volterra A.: Memory and brain ageing, rational bases of pharmacological therapy. Giornale Di Gerontologia 4(2): 7780, 1994.

Drug Pentifylline and nicotinic acid Placebo

Rockwood K., Stadnyk K.: The prevalence of dementia in elderly, a review. Canadian Journal of Psychiatry 39: 253-257, 1994.

*Difference: Number of normal (abnormal for placebo) segments before the treatment minus the number of normal (abnormal for placebo) segments after treatment averaged for the patient population.

Schoderet M.: „Cerebro-active“ drugs. Schweizeriche Medizinische Wochenschrift 123(31-32): 1526-1536, 1993.

Table 3 Percentage increase after drug therapy in the number of normal segments allocated in the various brain regions.

Sloan E.P., Fenton G.W., Kennedy N.S., MacLennan J.M.: Electroencephalography and single photon emission computed tomography in dementia, a comparitive study. Psychology Medicine 25(3): 631-638, 1995. Stefanovich V.: Inhibition of platelet cyclic 3’,5’-adenosine-monophosphate phosphodiesterases by pentifylline. Arzneimittelforschung 25(5): 740-741, 1975. Stefanovich V., Von Polnitz M., Reiser M.: Inhibition of various cyclic AMP phosphodiesterases by pentifylline and theophylline. Arzneimittelforschung 24(11): 1747-1751, 1974. Yaeger B.F., Farnett L.E., Ruzicka S.A.: Management of behavioral manifestations of dementia. Arch. Intern. Med. 155(3): 250260, 1995.

Region Total brain (normal) Total brain (abnormal)

Drug Pentifylline and nicotinic acid Placebo

Region Frontal (normal) Cerebellum (normal)

*Difference -2.51 -2.35

%Change +4.65 +1.27

*Difference -1.06 -1.02

%Change +6.6 +8.5

P values P < 0.01 P < 0.05

P value P < 0.01 P < 0.01

*Difference: Number of normal (abnormal for placebo) segments before the treatment minus the number of normal (abnormal for placebo) segments after treatment averaged for the patient population. Table 4 Changes in EEG parameters of elderly human volunteers after treatment with pentifylline & nicotinic acid for two months (n = 30) Brain area Temporal Occipital

Change in EEG parameter Increase in relative theta power Decrease in absolute delta power Decrease in relative delta power Increase in dominant theta power

p-value p ≤0.050 p ≤0.050 p ≤0.050 p ≤0.002

Table 5 Mean (± SD) ratios from transaxial views of eight equal cerebral slices and total brain for the three different procedures. Procedure

Regions 1

Total 2

3

4

5

6

7

8

brain

A

1.89±0.32

1.85±0.35 1.71±0.31

1.67±0.30

1.69±0.26

1.77±0.29

1.89±0.34

1.84±0.33

1.79±0.28

B

2.40±0.42

2.24±0.15 2.14±0.16

2.20±0.19

2.28±0.21

2.37±0.23

2.44±0.22

2.48±0.46

2.31±0.19

C

2.20+0.85

2.50+0.94 2.70+0.98

2.50+0.81

2.30+0.55

2.45+0.61

2.52+0.57 2 .60+0.62 2.44+0.73

Statistically significant differences between: procedure A and B (p < 0.01) and A and C (p < 0.05) for the transaxial views of the total brain.

14

Table 6 Mean (± SD) ratios from saggital views of eight equal cerebral slices and total brain for three different procedures. Procedure

Regions 1

Total 2

3

4

5

6

7

8

brain

A

1.73±0.20

1.77±0.26 1.80±0.31

1.79±0.39

1.78±0.34

1.80±0.32

1.78±0.24

1.79±0.19

1.78±0.27

B

2.22±0.29

2.34±0.18 2.38±0.21

2.31±0.21

2.30±0.20

2.26±0.20

2.29±0.18

2.25±0.27

2.29±0.17

C

2.10±0.52

2.20±0.57 2.30±0.51

2.45±0.57

2.50±062

2.45±0.64

2.40±0.56

2.10±0.53

2.40±0.58

Statistically significant differences between procedure A and B (p < 0.01), A and C (p < 0.05) of the total brain. Table 7 Mean (± SD) ratios from coronal views of eight equal cerebral slices and total brain for three different procedures. Proce- Regions dure

1

Total 2

3

4

5

6

7

8

brain

A

1.71±0.38

1.74±0.44 1.74±0.35

1.76±0.34

1.74±0.27

1.79±0.28

1.86±0.31

1.98±0.35

1.79±0.29

B

2.28±0.43

2.31±0.36 2.36±0.32

2.32±0.22

2.32±0.21

2.29±0.25

2.30±0.28

2.41±0.47

2.32±0.22

C

2.10±0.46

2.35±0.52 2.59±0.76

2.80±0.83

2.70±0.82

2.75±0.84

2.60±0.33

2.66±0.34

2.64±0.63

a 171 žen, trpícím onemocněním pohybového aparátu. Všichni probandi byli vyšetřeni dotazníkovým nástrojem SF-36 před balneací a 3 měsíce po balneaci. Cílem výzkumu bylo vyhodnotit skóre kvality života u handicapovaných osob v 8 základních doménách. Dále byl zjišťován vliv balneace na spotřebu léků ze skupiny nesteroidních antirevmatik, analgetik-antipyretik a analgetik. Výsledky výzkumu: Srovnání výsledků skupiny probandů před léčbou a 3 měsíce po léčbě, vyjádřené jako nárůst v pro-centech. Z grafu je patrný nárůst kvality života 3 měsíce po léčbě od 3-41%.

Statistically significant differences between procedure A and B (p < 0.01), A and C (p < 0.05) for the coronal views of the total brain. Table 8 Mean (± SD) ratios of the total brain for the three different procedures. Procedure A B C

Total Brain (mean + SD) 1.79±0.28 2.31±0.19** 2.54±0.56*

Significant differences with respect to control (A) *p < 0.05, **p < 0.01

Drábková K., Jančinová V., Račková L., Májeková M., Nosáľ R., Fabryová V.1

Porovnanie účinku carvedilolu a niektorých ďalších beta-blokátorov na chemiluminis- cenciu ľudskej krvi Ústav experimentálnej farmakológie SAV, Bratislava, 1Oddelenie hematológie FNsP Kramáre, Bratislava Porovnali sme účinok carvedilolu na chemiluminiscenciu (CL) ľudskej krvi stimulovanej opsonizovaným zymozanom (0,5 mg/ /ml) s účinkom atenololu, metoprololu, metipranololu a propra-nololu (0,1-100µmol/l) v závislosti od ich fyzikálno-chemických parametrov (parameter lipofility, dipólový moment a molárna refrakcia). Zistili sme, že carvedilol v porovnaní s testovanými beta-blokátormi: a) najvýraznejšie inhiboval CL krvi, b) vykazoval parametre, ktoré poukazujú na možnosť rýchlejšej inkorporácie do plazmatickej membrány neutrofilov a jej následnej dezorganizácie (vysoká lipofilita, nízky dipólový moment) a naznačujú vyššiu afinitu k membránovým makromolekulám napr. k fosfolipidom, glykoproteínom a enzýmom (vysoká molárna refrakcia). Predpo-kladáme, že inhibícia CL je prevažne výsledkom interakcie carve-dilolu

Table 9 Mean percentage (%) changes of ratios from the total brain, comparing the different procedures with each other Procedures Total Brain A-B 30+1.0 A-C 39+7.20 B-C 8+5.0 *p < 0.05, **p < 0.01.

Pfied léãbou

3 mûsíce po léãbû

Vliv balneace v Bertiných lázních Třeboň na spotřebu léků ze skupiny nesteroidních antirevmatik, analgetik-antipyretik a analgetik. Z grafu je patrný pokles spotřeby léků a to o 51% stavu před léčbou.

s neutrofilmi (neovplyvňoval CL bezbunkového systému) a pravdepodobne súvisí s jeho fyzikálno-chemickými vlasnosťami. Čas

Prácu podporili granty: APVT (51-029602) a VEGA (2/4003/04)

Faltusová K.1, 2, 3, 4

Vliv lázeňské léčby na kvalitu života a spotřebu léků u pacientů s chronickým onemocněním pohybového aparátu 1) Klinická farmakologie nemocnice Č. Budějovice a.s. 2) Katedra veřejného a sociálního zdravotnictví ZSF JU, Č. Budějovice 3) Vysoká škola evropských a regionálních studií České Budějovice 4) nadační fond EMA- European Medical Agency (Zkušenosti z lázeňského zařízení Bertiny lázně, Třeboň) V rámci tohoto výzkumu jsme vyšetřovali 265 probandů, léčených v Bertiných lázní v Třeboni a to v zastoupení 94 mužů

Před balneací

Po balneaci

Závěrem můžeme prokázat na vzorku 265 klientů Bertiných lázní v Třeboni, nositelů chronických onemocnění pohybového aparátu, že: • Poskytovaná lázeňská léčba v Bertiných lázní Třeboň vede prokazatelně ke zlepšení kvality života šetřených probandů • Toto zlepšení je patrné ve všech 8 hodnocených doménách kvality života • Nejvýznamnějšího zlepšení je dosahováno v doménách - Fyzické funkce, Fyzické omezení rolí, Sociální funkce a v úlevě od Bolesti • Prokazovaná zlepšení v těchto doménách se pohybují od 10 do 51 % stavu před pobytem v Bertiných lázní, a jsou statisticky významná na 5% hladině významnosti • Spotřeba léků - nesteroidních antirevmatik, analgetik a antipyretik klesla o 51% stavu před léčbou v Bertiných lázních Tento výzkum vznikl za spolupráce ZSF JCU, Bertiných lázní Třeboň a oddělení farmakologie, kterým tímto moc děkuji.

15

Ferech M, Hendrickx E., Coenen S., Goossens H.

Consumption of antibiotics in europe: results of the esac retrospective data collection. ESAC Management Team, University of Antwerp, Antwerp, Belgium OBJECTIVES ESAC (European Surveillance of Antibiotic Consumption, granted by DG SANCO of the EC) is an international network of national surveillance systems, aiming to collect comparable antibiotic consumption data in Europe. During the first phase, data accessibility and validity, as well as strengths and weaknesses of national systems were assessed. METHODS Quarterly data were to be collected retrospectively (1997-2001) from ambulatory (AC) and hospital care (HC) in 32 countries, using ATC/DDD classification (WHO, version 2001), and expressing results in DDD/1000 inhabitants per day (DID). RESULTS AC use data were provided by 26 countries; 24 were suitable for international comparison. The remaining 2 were not comprehensive (LT) or not in a format enabling international comparison (TU). Quarterly AC data were delivered by 17 countries. HC use data were provided by 24 countries; 22 were suitable for international comparison, 14 of them were based on a limited sample. In 2002, AC use in Europe varied between 10.0 DID (NL) and 32.2 DID (FR). Other high consumers were (in decreasing order) GR, LU, PT, IT and BE, all with a total use exceeding 24 DID. During the observation period of 6 years, consumption clearly increased in GR and decreased in BE and ES. High seasonal fluctuations in AC were observed in BE, GR, PL and SI. Large regional differences could be observed in consumption patterns. Northern European countries (NO, SE, FI, DK, NL) are low consumers using commonly narrow spectrum penicillins while Southern European countries are high consumers using broad spectrum penicillins and exceptionally high proportions of cephalosporins, macrolides and quinolones. CONCLUSIONS An intriguingly high variation in antibiotic use in Europe was observed and needs to be related to social, cultural and economic determinants of use as well as to variation in resistance patterns. Especially in AC, countries seem to cluster in regional consumption patterns.

16

Florian T., Klusáková J.*, Kurfürst P.**, Bartošíková L., Frydrych M., Bartošová L., Janoštíková E., Nečas J.

Protektivní efekt látek ze skupiny heteroarylaminoethanolů při ischemicko-reperfuzním poškození ledviny ÚHFT FaF VFU BRNO, * I.PAÚ FN u sv Anny v Brně; **ÚCHL FaF VFU BRNO Heteroarylaminoethanoly patří mezi skupinu nových látek s antiradikálovým účinkem prokázaným v in vitro i v in vivo pokusech. Cílem studie bylo sledovat antioxidační účinek látky 4/1 ze skupin heteroarylaminoethanolů v podmínkách ischemie-reperfuze ledvinné tkáně u laboratorního potkana (60/10min). Byly stanoveny parametry oxidačního poškození organismu (SOD, GSHPx, AOC) pomocí setů firmy Randox a malondialdehyd spektrofotometricky metodou TBARS a dále byly odebrané orgány pro histopatologické vyšetření. Výsledky biochemické analýzy ukázaly na signifikantní renoprotektivní účinek dané látky, který potvrdil i histopatologický nález. Práce byla podpořena VZ č.163700003.

Foltánová T 1, Thurzo M 2, Lietava J 2, Tumova I1, Švec P1, Fodor JG 3

Does the number of taken medications increase the risk of potential interactions? OBJECTIVES: To monitor the therapy of high risk cardiovascular patients enrolled into HOPE TOO trial in Slovakia and to determine the prevalence of clinical significant interactions in this cohort. METHODS: Therapy of 849 high-risk ischemic heart disease patients aged 67.42 yrs (55-90) was analysed during HOPE-TOO study enrollment and two years of study participation.

Frankova J.1; Kubala L.2; Velebny V.1; Lojek A.2 ; Ciz M.2

Hyiodine - new wound healing dressing 1

CPN spol. s.r.o., Dolni Dobrouc 401, 562 01 Dolni Dobrouc, Czech Republic 2 Institute of Biophysics AS CR, Kralovopolska 135, 612 65 Brno, Czech Republic [email protected] Hyiodine (high molecular weight hyaluronan combined with KI3 complex) is the new nonadhesive wound dressing which significantly improves the healing process. The aim of the study was to investigate the effects of Hyoidine on functional properties of cell lines (human monocyte-like cells U937 and human neutrophil-like cells HL60), keratinocytes isolated from human skin and cells from peripheral blood (neutrophils, monocytes, lymphocytes). Methods: The cells were incubated with Hyiodine for 24h and 48h. Cytokine in the culture supernatant were determined with ELISA. Keratins mRNA was detected with RT-PCR. XTT test was performed for cell viability. The expression of surface receptor were analysed by flow cytometric analysis. Luninol-enhanced LC of whole blood phagocytes was measured using microplate luminometer. Results: The expression of CD11b, CD62L and CD69 on PMNL, monocytes and lymphocytes as well as the oxidative burst of blood neutrophils were also not changed. In contrary, the PMA-activated oxidative burst was inhibited. Hyiodine significantly increased the production of IL-6 and TNF-α by lymphocytes. While KI3 complex inhibited growth of cells tested, Hyiodine did not induce significant effect. In conclusion, the production of inflammatory cytokines by cells was changed after their co-incubation with Hyiodine in comparison with KI3 complex alone. It can speed up the wound healing process. The finding that hyaluronan in Hyiodine reduces toxic effect of KI3 complex on keratinocytes and cells of immune system also contributes to this effect.

RESULTS: Average number of taken medications was from 6,2 at the randomisation (rand) to 7.63 in the second year (2 yr). Prevalence of interactions had increasing trend ( 16.73% pts - rand, 18.81% pts - 1 yr, 24.74% pts 2yr). Most frequent interactions were with digoxin - 67.61% - rand, 65.16% - 1 yr, 59.87% - 2 yr.

Fraňová, S., Nosáľová, G., Lukáčová, I., Višňovský, J.1

CONCLUSION: We did not find significant correlation between number of taken medications and prevalence of potential interactions in the high risk patients.

Nerovnováha ženských pohlavných hormónov môže vyvolať poruchy funkcie maternice, výsledkom čoho sú zmeny kontrakčnej aktivity. Cieľom práce bolo sledovanie rozdielov v reaktivite hladkého svalu maternice králika

Reaktivita hladkého svalu maternice Ústav farmakológie JLF UK a 1Gynekologicko-pôrodnícka klinika, MFN a JLF UK, Martin

na kontrakčné mediátory (oxytocín, PGF2α ET-1, bradykinín), ktorá bola ovplyvnená hladinou estrogénu a progesterónu. Reaktivita hladkého svalu maternice bola sledovaná v podmienkach in vitro, u samíc králika, ktorým bol 14 dní po ovariektómii 5 dní podávaný 17β -estradiol, alebo progesterón. Zistili sme, že vplyvom estrogénu došlo k zvýšeniu sily kontrakcie na všetky použité mediátory. Hladina estrogénov však neovplyvnila frekvenciu kontrakcie. Naopak pôsobením progesterónu sa zvýšila frekvencia kontrakcií vyvolaná PGF2α a ET-1 a znížila frekvencia vyvolaná bradykinínom, bez ovplyvnenia sily kontrakcie. Sila kontrakcie bola vplyvom progesterónu znížená po aplikácii oxytocínu. Uvedený experimentálny model bude v budúcnosti využitý na sledovanie farmakologického ovplyvnenia reaktivity maternice.

Frydrych M., Bartošová L., Florian T., Nečas J., Bartošíková L., Mokrý P1., Brunclík V2.

Nové ultrakrátce působící beta blokátory ovlivňují systolický krevní tlak Ústav humánní farmakologie a toxikologie, 1 Ústav chemických léčiv, 2Klinika chorob psů a koček, VFU Brno, Palackého 1 - 3, 612 42, ČR. Na 22 normotenzních laboratorních potkanech kmene Wistar byl invazivní metodou testován vliv nově syntetizovaných ultrakrátce působících blokátorů beta adrenergních receptorů s pracovním označením 44Bu a 444 na systolický krevní tlak. První skupině (8 potkanů) byla aplikována látka 44Bu v dávce 2,5 mg/kg, druhé skupině byla aplikována látka 444 v dávce 2,5 mg/kg a třetí skupině (6 potkanů) bylo aplikováno placebo. Testované látky byly porovnány proti placebu. Látka 44Bu zaznamenala statisticky významný rozdíl v poklesu systolického krevního tlaku proti placebu 9 minut po aplikaci a látka 444 11 minut po aplikaci. Práce vznikla za podpory VZ FaF VFU č. 163700003 a č. 161700002 a grantu IGA VFU - IG334035.

Gáspárová Z., Štolc S.

Ischémia hipokampu in vitro: účinok pyridoindolového antioxidantu SMe1EC2 a adenozínový mechanizmus

umiestené zvlnené snopce svalových vlákien. Predĺženie QRS komplexu a nárast SP zrejme súvisí s poškodením myokardu a zmenami jeho elektrogenetických vlastností.

Gilarová K., Bartošíková L., Nečas J. Ústav experimentálnej farmakológie SAV, Bratislava, Slovensko Antioxidanty (AO) majú liečebný a preventívny potenciál i pri mnohých neurologických ochoreniach. Známa je aj neuroprotekcia po stimulácii adenozínových (ADE) receptorov (1). Sledovali sme pôsobenie látky SMe1EC2 s AO účinkami spolu s ADE (10 µM), alebo neselektívnym ADE antagonistom teofylínom (TEO, 200 M). ADE aj TEO zvýšili odolnosť rezov hipokampu voči hypoxii s hypoglykémiou (HYP) a opakovane sa potvrdil i ochranný účinok látky SMe1EC2 (0,3 µM).. Potenciácia neuroprotektívneho účinku ADE spolu so SMe1EC2 sa nepozorovala. Naopak, TEO spolu so SMe1EC2 významne spomalili zánik synaptického prenosu (ST) počas HYP a počas reoxygenácie sa ST obnovila rýchlejšie. TEO bol z látok najúčinnejší, avšak facilitácia ST, ktorú vyvolával, bola pri TEO + SMe1EC2 menej výrazná. (Granty VEGA 2/2054/22 a APVT 51-020802.) 1 - Von Lubitz D.K., Eur. J. Pharmacol. 365:9,1999

Úroveň diagnostiky a léčby vybraných akutních respiračních infekcí u dětí Ústav humánní farmakologie a toxikologie FaF VFU Brno Cílem retrospektivní studie bylo zjistit současnou úroveň diagnostiky u nekomplikovaných respiračních infekcí u dětí předškolního věku; zachytit nejčastější způsoby terapie a její účinnosti pro první volbu. 212 dětských pacientů podstoupilo primární terapii akutní respirační infekce. Hodnocené údaje sledovány pomocí dotazníků. Byl zjištěn nečastější výskyt rinitidy, tracheobronchitidy a laryngitidy. 72,6 % pacientů bylo léčeno primárně symptomaticky, úspěšnost tohoto způsobu byla 73%. Celkově byla primárně diagnostikovaná léčba úspěšná u 75 % pacientů. Z diagnostických metod byla nejčastěji použita anamnéza a fyzikální vyšetření dítěte. Základní vyšetření laboratorní a odborná konzultace specialisty byly využity velmi ojediněle. Klíčová slova: akutní respirační infekce, primární terapie, symptomatická léčba

Gažová A, Kyselovič J*, Klimas J*, Mojžišová G**, Mojžiš J**

Práce byla podpořena VZ 163700003 MŠMT.

Sledovanie účinkov daunorubicínu na myokard normotenzného potkana

Graban J., Kohút A., Šarišský M., Cucak V.

Ústav farmakológie, Lekárska fakulta UK, Bratislava, *Katedra farmakológie a toxikológie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava, **Ústav farmakológie, Lekárska fakulta UPJŠ, Košice Limitáciou použitia daunorubicínu (Dn) v terapii nádorových ochorení je kardiotoxicita. Poškodenie myokardu vedie k funkčným poruchám. Informuje o zmene elektrických vlastností srdca v patologických podmienkach. Cieľom bolo sledovať vzťah medzi patologickými zmenami myokardu, zmenami EKG a špecifický potenciál (SP) pri Dn kardiomyopatii. Dn (2.9 mg/kg) bol podávaný 14 dní 20-týždňovým Wistar potkanom i.p. v 48 h intervaloch. Merali sme tlak krvi (TK) tail-cuff metódou, EKG podľa Franka (trvanie QRS, maximálny priestorový vektor - QRSmax) a SP - pomer QRSmax/MĽK. Dn navodil funkčné poruchy srdca, pokles hmotnosti tela a TK. Na HE rezoch ľavej komory sme pozorovali rozvláknenie myokardu, kardiomyocyty so stratou priečneho pruhovania a ložiskovo

Vplyv heparínu na apoptózu Jurkat buniek in vitro Ústav farmakológie LF UPJŠ v Košiciach Abstrakt Heparín je vo všeobecnosti známy svojím antikoagulačným účinkom. Okrem neho sa heparín a podobne aj ďalšie príbuzné glykozamínoglykány vyznačujú mnohými biologickými aktivitami vrátane modulácie embryonálneho vývinu, metastázovania nádorov, bunkovej diferenciácie, proliferácie a ďalšími účinkami. V poslednom období sa hromadia dôkazy aj o antionkogénnom a apoptózu indukujúcom pôsobení heparínu. Analýza uskutočnená na modelovej populácii lymfoblastických Jurkat T buniek sa zameriava na zhodnotenie možnej negatívnej indukcie apoptózy v lymfocytárnej populácii. Realizovaná bola flow cytometrická analýza zameraná na rozlíšenie apoptických a nekrotických buniek značením An V a PI. Samotné prežívanie buniek bolo analyzované MTT testom po 72 hodinách kultivácie s rôznymi koncentráci-

17

ami heparínu. Získané výsledky nepotvrdzujú proliferáciu blokujúci ani apoptózu indukujúci účinok heparínu na lymfocytárne bunky.

a STK mohou být rizikovým faktorem u pacientů s ICHS. ABPM prokázal nevhodnost monoterapie krátkodobě působících preparátů nifedipinu.

Kľúčové slová: heparín, apoptóza, Jurkat T bunky Grundmann M. Grundmann M., Kořístková B., Kacířová I., Brozmanová H.

Léková interakce amiodaronu s digoxinem Ústav klinické farmakologie FNsP Ostrava a ZSF OU Úvod: Digoxin je látka s úzkou terapeutickou šíří a je často kombinován s amiodaronem, který inhibicí P-glykoproteinů může zvýšit hladinu digoxinu až o 100%. Cíl: V retrospektivní studii (2002-2004) jsme sledovali vztah hladiny amiodaronu a hladiny digoxinu u pacientů při rutinním TDM. Metoda: Bylo analyzováno 655 vzorků digoxinu (průměrný věk 76 ± 9 roků, hmotnost 73 ± 17 kg, kreatinin 112 ± 41 µmol/l) a 121 vzorků digoxinu v kombinaci s amiodaronem (73 ± 10 roků, 77 ± 19 kg, kreatinin 119 ± 43 µmol/l). Digoxin byl stanoven metodou TDx, amiodaron HPLC. Výsledky: Současně podávaný amiodaron v koncentracích 0,5-2,5 mg/l snižoval signifikantně dávku digoxinu potřebnou k dosažení koncentrace 1 mg/ml o 29%, při koncentraci amiodaronu 2,5 mg/l o 49%. Závěr: Výsledky potvrdily nutnost pravidelného TDM jak digoxinu tak amiodaronu.

TDM amiodaronu Ústav klinické farmakologie FNsP Ostrava a ZSF OU TDM znamená monitorování terapie pomocí měření koncentrace léků v séru, její interpretace spojená s farmakokinetickou analýzou a psaným doporučením a zpětná vazba s klinikem. Základním předpokladem TDM je existence úzkého vztahu mezi koncentrací léků v séru a jeho farmakologickým efektem. Výhodné je zejména u léků s úzkou terapeutickou šíří. U amiodaronu (AMI) je terapeutické rozmezí udáváno 1-2,5 mg/l. Na souboru 30-ti pacientů (70 ± 12 roků, 73 ± 21 kg) jsme sledovali vztah mezi dávkou AMI a hladinou AMI a jeho hlavního metabolitu desetylamiodaronu (DEA). AMI a DEA byly stanoveny HPLC a výsledky byly zpracovány lineární regresní analýzou (GraphPad InStat). Průměrná dávka AMI byla 195 ± 23 mg, resp. 2,9 ± 0,8 mg/kg. Průměrná hladina AMI byla 0,46 ± 0,28 mg/l. Průměrná hladina DEA 0,71 mg/l. Byl nalezen statisticky významný lineární vztah mezi dávkou na kg a hladinou AMI i hladinou DEA. AMI je látka vhodná pro TDM.

Grundmann M., Kacířová I.

Havlik I., Thuma P.*, Looareesuwan S.**, Kaneko Y.***

Použití ABPM k analýze hemodynamických účinků nifedipinu

Curdlan sulfate in Plasmodium falciparum malaria

Ústav klinické farmakologie FNsP Ostrava a ZSF OU

Dept of Pharmacy & Pharmacology, University of Witwatersrand, South Africa. *Macha Malaria Research institute, Choma, Zambia. **Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Thailand. *** Ajinomoto Co., Inc., Tokyo, Japan.

Podávání krátce působících lékových forem nifedipinu zvyšuje mortalitu. Pokusili jsme se analyzovat možné příčiny pomocí použití ABPM. Metoda: Srovnávali jsme skupinu 5 pacientů s monoterapií Cordipinem (59 ± 4 roky, 70 ± 7 kg, průměrná denní dávka 28 mg) se skupinou 21 pacientů (52 ± 11 roků, 86 ± 12 kg, průměrná dávka 30,5 mg nifedipinu v kombinaci s betablokátorem). Výsledky: Po ranním podání nifedipinu v monoterapii dochází za 3/4 hod k významnému vzestupu STK o 18 mmHg následované za další 3/4 hod poklesem o 48 mmHg. Vzestup STK je provázen mírnějším vzestupem DTK a významným vzestupem pulsové frekvence o 24 pulsů/min na hodnotu 105 pulsů/min. Tyto účinky nebyly pozorovány u pacientů při kombinační terapii s betablokátorem. Závěr: Zvýšení pulsové frekvence

18

Curdlan Sulfate a sulfated 1,3,-β-D-glucan (CRDS) has been shown in pre-clinical studies as being effective in inhibiting P. falciparum in vitro , to down modulate the immune response in decreasing both TNF and NO and direct nonspecific effect on cytoadherence and rosetting may be predicted as has been described previously with other sulfated polysaccharides, e.g. heparin. Thus CRDS is a potential candidate as an adjuct medication for treatment of severe/cerebral malaria. The clinical studies have been initiated in four phases to address safety, efficacy and potential interaction in vivo of CRDS with classical antimalarials.

Phase A - randomised, double blind, crossover, placebo controlled study (CRDS used alone) in patients with asymptomatic malaria. Phase B - randomised, double blind, placebo controlled study in patients with mild malaria as adjuct medication to chloroquine. Phase IIB - randomised, double blind, placebo controlled study in patients with severe malaria as adjuct medication to artesunate. Phase C - randomised, double blind, placebo controlled study in patients with cerebral malaria as adjuct medication to artesunate. The two arms of treatment in all studies showed similar results for all laboratory results. In all studies only adverse events recorded during CRDS treatment arm was an increase in APTT. This adverse effect is well documented with CRDS and can be easily monitored with the subsequent adjustment of dosing. There is an indication of the positive effect of CRDS on cytoadherence as recorded in phase A where a slight increase in parasitaemia has been observed after CRDS treatment without subjects presenting with malaria symptoms. In phases B, IIB and C CRDS facilitates clearance of parasite and fever clearance time (e.g. severity of disease). In addition CRDS showed no recrudescence in patients treated with chloroquine in phase B. CRDS seems beneficial in cerebral malaria in patients where there is no organ damage present (renal failure and pulmonary oedema). In conclusion CRDS was well tolerated in all studies. CRDS seems to augment disease process along the line of the results obtained from pre-clinical studies. It seems that the group of patients, which will benefit most are severe/cerebral cases with no additional clinical complications such as renal failure and pulmonary oedema. These complications are rare in children. This group represents the majority of deaths recorded in Africa.

Hitzenberger G.

Blood pressure assessment by ABPM and self monitoring and the European Guidelines Vienna/Austria The WHO/International Society of Hypertension recommended in 1999 to achieve a target blood pressure of less than 145/90 mmHg when the blood pressure is taken in the office but when assessed by self monitoring or ABPM values of 125/80 mmHg should be reached. Contrary to that the 2003 Guidelines issued by the European Society of Hypertension still advise the following procedure for blood pressure measurement:

“Allow the patients to sit in a quiet room before beginning blood pressure measurement. Take at least 2 measurements spaced by 1-2 minutes, and additional measurement if the first two are quite different.” Since we know that the blood pressure varies to a great extent throughout the day (SBP by 50-60 mmHg and DBP by 40-50 mmHg) this recommendation seems somewhat amazing. Allready in 1886 Riva Rocci noticed: “Even the noise of a bypassing coach may lead to a bloodpressure elevation of unpredictable degree. For getting a constant pressure value at least 5-6 measurements are necessary.” For this reason the Austrian Society of Hypertension recommends the assessment of blood pressure by self monitoring where the highest value should be 135/85 mmHg and this not age-dependent. Because of a mean standard deviation of 14 mmHg for the systolic blood pressure and 10 mmHg for the diastolic blood pressure the arithmetic mean for normal blood pressure should not lie above 125/78 mmHg and the highest number of values above 135/85 mmHg should be 25% i.e. seven out of thirty measurements. Moreover a meta-analysis for one million adults in 61 prospective studies published in 2002 concludes: Throughout middle and old age usual blood pressure is strongly and directly related to vascular (and overall) mortality, without any evidence of a threshold down to at least 115/75 mmHg. Therefore J. Chalmers stated in 2002: Maybe the time has come to broaden our concept from one that concentrates on “treating hypertension” to one that focuses more on “lowering blood pressure”.

Hudec, R., Szalayová, A., Božeková, L., Tisoňová, J., Kriška, M.

Different approaches to pharmacology teaching Department of Pharmacology, School of Medicine, Comenius University, Bratislava, Slovakia Aims To determine possible differences in student’s performance when taught pharmacology in a “classic” problem-based learning format as compared to modified problem-based learning format with special focus on acquiring and using EBM principles in pharmacology Methods Two groups with a total 52 (39 respectively) students were randomly assigned to both groups. All students (groups consisted of 6-9 students) received 11 2-h and 7 3-h sessions during 2-semestral pharmacology course. During sessions in PBL group the particular clinical cases in written form related to speci-

al topics in pharmacology were discussed. Sessions in PBL-EBM group were similar to PBL group with special attention to the principles of EBM in drug choice and evaluation. At the end of the semester all students participated in the same type of the final exam comprising 25 question multiple - choice test and 4 question oral exam. Data obtained in our study were analysed by Student’s t-test. Results Our analysis demonstrates that PBL-EBM students have passed standardized final exam better than those in “classic” PBL group. In the examination test the mean number of false answers was 9,1 SD 5,6 (11,4 SD 5,9 respectively, p<0,05) and the percentage of failing students (final result of both written and oral performance) was 11,5% (23,1% respectively, p<0,05). Conclusion Our findings suggest that modified PBL students could achieve better results as “classic” problem-based learning students. Implementation and training EBM principles in order to acquire skills in drug choice and evaluation at the pregradual level is more then desirable. Key words: problem-based learning, teaching pharmacology, examination results

Hudec, R., Tisoňová, J., Božeková, L., Foltán, V.*

Trends in Consumption of Opioid Analgesics Department of Pharmacology, School of Medicine, Comenius University, Bratislava, Slovak Republic, *Department of Organization and Management of Pharmacy, School of Pharmacy, CU, Bratislava, SR Aims To describe the patterns of consumption in opioid analgesics group in Slovakia between 1998 - 2002, make a comparison with selected countries and focus attention to this problematic topic. Methods Drug utilization study using WHO methodology - Anathomical Therapeutic Chemical classification/defined daily doses (ATC/DDD) was made. The wholesale data from the State Institute of Drug Control in Slovak Republic were collected. Collected data were expressed as the DDDs per 1000 inhabitans per day and for comparison data based on annual health statistics from different countries worldwide were used. Results Consumption of opioid analgesics (ATC class N02AA - N02AX) in Slovakia was still gro-

wing during the study with dominance of tramadol. In comparison to other countries in 2001 consumption of morphine (asa representative of analysed ATC class) in Slovakia (0,17 DDD/1000 inhabitans/day) is still very low, in contrast Denmark, Austria or Canada (1,80, 1,61 and 1,58 DDD/1000 inhab/day respectively). Conclusion Our study confirms an increasing rate in prescribing opioid analgesics, but opioid consumption in the Slovak republic remains low. Our findings suggest that new drugs, such as tramadol and fentanyl, are over represented suggesting industry or cost influence on doctor behaviour. Key words: opioid analgesics, consumption, drug utilization study

Izraelová J., Baťová Z., Kyselovič J.*, Godfraind T.*

Účinok blokátora kalciového vstupu lacidipínu na endoteliálnu dysfunkciu ApoE KO myší Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, Comenius University, Bratislava, Slovak Republic. *Laboratoire de Pharmacologie, Faculté de Médecine, Université Catholique de Louvain, UCL5410, B1200 Bruxelles, Belgium. Blokátory kalciového vstupu (BKV) spomaľujú progresiu aterosklerózy a to ako u pacientov tak aj u experimentálnych modeloch zvierat. Počas aterosklerózy dochádza k zmene funkčnosti kaskády L-arginín-NO, ktorá je nepostrádateľná pre endotel dependentnú vazorelaxáciu (pozri: Godfraind, Calcium Channel Blockers, 2004, Birkhaüser Verlag, Basel). Cieľom tejto práce bolo zistiť účinok BKVlacidipínu na endotelovú funkciu ApoE KO myší, čo je experimentálny model najviac sa približujúci humánnej ateroskleróze. Zvieratám (6 týždňové samce) bola počas 8 týždňov podávaná diéta Western typu (WD) (prispôsobená kalorická strava obsahujúca 42% tuku) alebo normálna strava (ND). Vaskulárna reaktivita bola hodnotená na izolovaných prstencoch aortálneho oblúka prekontrahovaných noradrenalínom a relaxovaných v prítomnosti acetycholínu alebo SNAP. Miera oxidačného stresu bola stanovená TBARS metódou (thiobarbituric acid reactive substances) podľa Ohkawa et al. (Anal Biochem, 1979; 95, 35). Western diéta spôsobila redukciu NO-sprostredkovanej, endotel-dependentnej vazorelaxácie na acetylcholín (max. relaxácia % = 55.8 ± 0.9 pre ND a 46.6 ± 1.5 pre WD, n=8, P< 0.001). Krivky relaxácie na NO donor SNAP boli u artérií izolovaných z WD zvierat posunuté smerom do prava (n=7, P<0.01)

19

v porovnaní s artériami izlovanými z ND zvierat. Liečba ApoE KO myší western diétou spolu s lacidipínom (1 alebo 3 mg/kg/deň) signifikantne zvýšila acetylcholínom indukovanú relaxáciu (na 73.9 ± 1.0 %, n=10, P<0.001) a zabránila strate citlivosti na SNAP. Hodnota TBARS (nmol/g tkaniva) bola signifikantne nižšia v obličkách ApoE KO liečených myší s lacidipínom v porovnaní s neliečenou skupinou (46.7± 5.8. vs 152.04 ± 8.86, n=4, P<0.001). Lacidipín, ktorý zabránil rozvoju aterosklerózy u ApoE KO myší, taktiež zamedzil vzniku endotelovej dysfunkcie. Tento účinok môže zahŕňať niekoľko možných mechanizmov, okrem iných aj redukciu vzniku voľných kyslíkových radikálov.

Jamborová E., Vohárová V., Miroššay A., Šarišský M., Mirossay L.

Farmakologické ovplyvnenie glukokortikoidmi indukovanej apoptózy. Ústav Farmakológie LF UPJŠ, Košice Glukokortikoidy patria vďaka svojmu pleiotropnému efektu medzi jedny z najčastejšie používaných liečiv. Veľký problém v terapii ochorení, kde sú glukokortikoidy hlavnou terapeutickou modalitou, však predstavuje vznik rezistencie. V tejto štúdii sme testovali vplyv syntetického glukokortikoidu dexametazónu na vybrané bunkové línie. Zároveň sme sa pokúsili o moduláciu jeho účinku ovplyvnením periférnych benzodiazepínových receptorov pomocou diazepamu. V súvislosti s vybranými bunkovými líniami a ich odpoveďou na dexametazón nás zaujímala predovšetkým expresia antiapoptického proteínu bcl-2 a proapoptického p53. Po 72h inkubácii s oboma testovanými látkami sme v MTT teste zaznamenali signifikantné zníženie prežívania u bunkovej línie Jurkat, HeLa a U87MG. U bunkovej línie U-373MG, sme nezaznamenali žiadne zmeny v prežívaní buniek, čo môže byť dôsledkom expresie mutantnej formy proteínu p53. Následná analýza bunkového cyklu po 24h inkubácii potvrdila dexametazónom indukovanú apoptózu u bunkovej línie HeLa a U-87MG. Súčasne diazepam potencoval účinok dexametazónu u bunkovej línie U-87MG. Bunková línia Jurkat sa po analýze bunkového cyklu javí ako rezistentná, čo koreluje so zvýšenou expresiou proteín bcl-2, ktorý je vo všeobecnosti považovaný za jednu z príčin rezistencie buniek na mnohé chemoterapeutiká. Výsledky tvoria základ pre ďalší výskum rezistencie na gludokortikoidy. (Práca bola podporená interným grantom LF UPJŠ 23/2002/IG4 a interným grantom VVGS-4/2004 UPJŠ).

20

Janoštíková E., Bartošíková L., Nečas J., Florian T., Frydrych M., Bartošík T.1, Klusáková J.2, Juřica J.3

Testování antioxidačního efektu kvercetinu za podmínek ischemiereperfuze ledvinné tkáně u laboratorního potkana ÚHFT FaF VFU Brno; 1ARK, 2I. PAÚ FN u sv Anny; 3Biochemický ústav LFMU v Brně Cílem studie bylo sledovat antioxidační efekt kvercetinu v podmínkách ischemie-reperfuze ledviny u laboratorního potkana. Zvířata podrobena ischemii-reperfuzi ledvinné tkáně (60/10 min.). Skupinám léčeným podávána látka v dávce 5, 10 a 20 mg/kg v 0,5% roztoku Avicelu 1x denně, skupině kontrolní pouze roztok Avicelu. Skupina intaktní bez medikace. V krvi stanoveny SOD, GSHPx, AOC, MDA, kreatinin, urea, kyselina močová; v moči kreatinin, urea, CB a sledována diuréza. Biochemické výsledky ukazují na protektivní antioxidační efekt kvercetinu a korelují s histopatologickými nálezy. Práce byla podpořena grantem IGA VFU 17/2004.

Kacířová I., Grundmann M.

Využití ABPM pro srovnání účinků dvou forem léků u dětí Ústav klinické farmakologie FNsP Ostrava a ZSF OU Úvod: Blokátory kalciových kanálů patří s ACE inhibitory mezi léky 1. volby v léčbě dětské hypertenze. Nejčastěji se podává nifedipin, nověji ve formě preparátů retardovaných. Cíl: Srovnání retardovaného Cordipinu R a preparátu s řízeným uvolňováním Cordipin XL. Metoda: Skupině 10 dětských pacientů: věk (průměr ± SD) 12,8±3 roky, výška 158±22 cm a hmotnost 59±22 kg, byl podáván asi 1 měsíc Cordipin R (denní dávka 27±11,6 mg rozdělená do dvou dávek). Pak bylo provedeno ABPM, změna léčby na Cordipin XL (denní dávka 28±10,3 mg 1x denně) a znova ABPM. Pro statistickou analýzu párovým t-testem byly vzaty průměrné hodnoty sTK, dTK a pulsové frekvence v denních a nočních hodinách. Výsledky: Účinek Cordipinu R (podávaný 2x denně) a Cordipinu XL (podávaný 1x denně) na sTK a dTK se významně nelišil, pulsová frekvence byla při léčbě Cordipinem XL v průměru o 4 tepy/min. nižší, tento rozdíl nebyl signifikantní. Závěr: Cordipin XL lze doporučit k léčbě dětských hypertenzí vzhledem k jednoduššímu dávkování a tím i zvýšené compliance.

Kalová H.1, 2, 3, 4 , Petr P.1, 2, 3

Biologické, psychické a sociální dimenze kvality života u handicapovaných osob. Kvalita života u chronických onemocnění. Její rozdíly podmíněné pohlavím. 1) Klinická farmakologie nemocnice Č. Budějovice a.s. 2) Katedra veřejného a sociálního zdravotnictví ZSF JU, Č. Budějovice 3) Vysoká škola evropských a regionálních studií České Budějovice 4) nadační fond EMA- European Medical Agency 1. Současný stav zpracované problematiky U chronických onemocnění, kterých v současnosti stále přibývá, se hodnocení kvality života stává jedním z rozhodujících faktorů při přijímání zásadních strategických rozhodnutí o léčbě a celkovém přístupu, jak ke konkrétnímu pacientovi tak k celé nosologické jednotce. Jako nástroje ke zjištění a hodnocení kvality života podmíněné zdravím (Health Related Quality of Life-HRQoL) slouží dotazníky typu generic, které umožňují skórování 8 domén vyhodnocením odpovědí na standardizované otázky. Je to cesta k velmi efektivnímu ohodnocení zdravotního stavu. Typickým příkladem chronického onemocnění, které provází svého nositele prakticky po celý život od stanovení diagnózy jsou kupř. chronická onemocnění pohybového aparátu, ischemická choroba srdeční, nespecifické střevní záněty a stavy po meningoencephalitis. Za použití metodiky umožňující skórování HRQoL lze hodnotit stav chronických pacientů i z jiných aspektů než čistě medicínských. Z hlediska sociologického, psychologického, ekonomického a v neposlední řadě i z hlediska celospolečenského. 2. Použitá metodika V naší práci se pokoušíme prokázat, že kvalita života u chronických onemocnění je i ve stadiu remise odlišná-nižší, nežli je tomu u standardní populace. Dále prokázat, že ženy jsou postiženy více nežli muži, a že náznaky které v tomto směru přinesly dosavadní studie budu moci potvrdit i na větším souboru. Katedra veřejného a sociálního zdravotnictví Zdravotně sociální fakulty JU se touto problematikou zabývá již třetím rokem. Kvalitu života jsme hodnotili dotazníkovým nástrojem SF-36, o kvalitě života podmíněné zdravím, který je široce využíván téměř ve všech lékařských oborech a je vysoce hodnocen pro možnost zachytit i sociální rozměr kvality života. Tímto dotazníkem zjišťujeme devět (9) základních domén kvality života, a to fyzické funkce (PF), fyzické omezení rolí (RP), emoční omezení rolí (RE), fyzické nebo emoční omezení sociálních funkcí (SF), bolest (P), všeobecné duševní zdraví (MH), vitalita (EV), všeobecné vnímá-

ní vlastního zdraví (GHP) a změny ve vlastním zdraví (CH). Tato poslední devátá doména - změny ve vlastním zdraví- Change in Health (CH) nebyla v naší práci v souladu s doporučením Crispina Jenkinsona zjišťována ani hodnocena. Každý proband byl vyšetřen dotazníkem SF-36 metodou postal survey. Dále bylo provedeno skórování a vyhodnocení jednotlivých dotazníků. Získané výsledky byly porovnány s evropskými standardy a poté muži a ženy mezi sebou. 3. Sledovaný soubor Ve naší práci vycházíme z údajů získaných od celkem 354 probandů nositelů chronického onemocnění či dlouhodobě nepříznivého zdravotního stavu. Jde o 163 muže a 191 ženu. Nositelů chronických onemocnění pohybového aparátu je v tomto souboru 149. 99 probandů je nositelem ischemické choroby srdeční, 57 má nespecifické střevní záněty a u 49 osob jde o stav po prodělané meningoencephalitis. 4. Závěr V naší práci jsem si stanovili cíl získat podklady o vlivu chronických onemocnění ve stadiu remise na kvalitu života a zjistit případné rozdíly podle pohlaví-gender. Vytkli jsem si 2 hypotézy 1. Kvalita života u nositelů chronických onemocnění je i ve stadiu remise nižší nežli je tomu u všeobecné populace 2. Tento jev je výrazněji patrný u žen, ve srovnání s muži. Obě hypotézy jsem potvrdili, jak je patrné z výsledků u provedeného empirického výzkumu. 5. Jak lze práci využít v praxi Výsledky této práce by měya dokázat důležitost biologické, psychické a sociální péče u pacientů s chronickým onemocněním pohybového aparátu, chronickou ischemickou chorobou srdeční, nespecifickými střevními záněty a u stavů po meningoencephalitis. Vzhledem k takto širokému spektru nosologických jednotek lze předpokládat, že námi získané výsledky a vyslovené závěry lze s určitou pravděpodobností vztáhnout na chronická onemocnění obecně. Dále jsem si vytkli za cíl identifikovat potřebu a naléhavost intervence dle jednotlivých domén. Chronicky nemocní ve stadiu remise jsou svým okolím vnímáni jako „zdraví“. Není tomu tak, a k těmto našim spoluobčanům by se měla společnost chovat jako ke skupině handicapované. Ženy jsou vůči mužům postiženy více. I tento fakt je vhodné zohlednit jak ve zdravotnictví, (včetně ošetřovatelství) tak v sociální práci. 6. Shrnutí Kvalita života podmíněná zdravím - HRQOL je pojem shrnující subjektivní a přitom kvantifikovatelné měření, jednak vnímání zdraví, jednak chodu životních funkcí ve fyzické, sociální

a emoční sféře. Pojem HRQOL umožňuje zjišťovat a hodnotit potřebu sociálních intervencí u osob s chronickým onemocněním. Cílem práce je prokázat s použitím dotazníkového nástroje SF-36, že kvalita života je u chronických onemocnění i ve stadiu remise nižší nežli je evropský standard, a že ženy jsou postiženy více nežli muži. Zkoumaný vzorek je 354 osob, z toho je 163 mužů a 191 žena. Na tomto vzorku vyslovené hypotézy plně potvrzujeme. 7. Summary Health Related Quality of Life (HRQoL) conceptualises the subject-based but quantificaton-apt assessement of health perception, and of functioning of the subject in physical, social and emotional regards. HRQoL is a tool enabling us to identify and to assess the need of medical and social interventions in chronic diseases, including those of locomotion apparatus, Ischaemic Heart Disease, Inflammatory Bowel Diseases and Meningoencephalitis. The goal of my theses is to documentate and to prove that the HRQoL in chronic diseases is even in the remission lower then that of European standard population, and further, that women are more compromised when compared with men. Both hypotheses are confirmed fully.

Kavalírová A.1, Voříšek V.2, Ulvrová J. 1, Višňovský P. 1

Assessing drug use prevalence in university students: A comparison of self-report and urinalysis preliminary report 1

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy, Department of Pharmacology and Toxicology, Heyrovskeho 1203, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic; [email protected] 2 University Hospital Hradec Kralove, Institute of Clinical Biochemistry and Diagnostics, Hradec Kralove, Czech Republic AIM: To compare data about the use of illegal drugs obtained by urinalysis and by anonymous standardized self-reported questionnaire in university students. METHODS: Urine specimens were anonymously collected from university students at the Faculty of Pharmacy in Hradec Kralove, Charles University in Prague. Cannabinoids (THC), methylenedioxymethamphetamine and methamphetamine were screened by simple, immunochromatografic assay for the rapid, qualitative detection. Preliminary positive analytical results were then confirmed by GC/MS. Results were compared with data from previous questionnairebased study conducted in the same group of university students. RESULTS: 98 students fulfilled anonymous questionnaire. 87 urine spe-

cimens were collected (18 students refused to participate). The average age of students was 21.5 and 21.7 years, respectively (range: 19 29). The number of females was higher than that of males. According to both methods, THC was the most used illicit drug in university students. 45 % of students self-reported at least one experience with marijuana, but the percentage of regular users (who used marijuana more than 20-times) was 16.1 %. The presence of THC in urine was detected in 4.6 % of samples. CONCLUSION: Although urinalysis produced lower drug use prevalence rate than self-report (4.6 % vs. 16.1 %), we don’t consider these results as discrepant regarding the fact that 17.1 % of students refused to give their urine for analysis. This study was supported by grant FRVS No. 956/G3.

Kholová D., Vysloužil L., *Macek K., Kopecký J., Květina J.

Vyhodnocení nežádoucích účinků indapamidu po jednorázovém a opakovaném 6-týdenním perorálním podávání v klinických studiích Ústav exp. biofarmacie, spol. pracoviště PRO.MED.CS Praha a.s. a AV ČR, H. Králové, * FN H. Králové Využili jsme dvou klinických studií s přípravkem Indap® (2,5 mg indapamidu v 1 tobolce) k porovnání rozdílů mezi klinickými nežádoucími účinky (NÚ) jednak u zdravých probandů po jednorázovém podání 5 mg indapamidu a jednak při opakovaném podávání (6 týdnů) 2,5 mg indapamidu/den pacientům s esenciální hypertenzní chorobou. NÚ včetně doby trvání a intenzity byly zjišťovány neutrálním dotazem. Ke statistickému hodnocení bylo použito X2 testu a jeho modifikací. Nejčastějšími NÚ po jednorázovém resp. opakovaném podávání byly bolest hlavy (17 vs 12%), ospalost (33 vs 0%), únava (8 vs 4%), spánek (8 vs 0%), závrať (0 vs 8%). Celkový počet NÚ se mezi jednorázovým a opakovaným podáváním výrazně nelišil. Při jednorázovém podání bylo zaznamenáno méně druhů NÚ než u opakovaného podávání (4 vs 13). Při opakovaném podání byl častější výskyt NÚ vyšší intenzity než při jednorázovém podání (statisticky významný rozdíl).

21

Kipikašová L., *Biroš E., *Bohuš P., Baumohlová H., Mojžiš J.

Vzťah medzi polymorfizmom p53 a vybranými markermi u nádorov mliečnej žľazy Ústav farmakológie LF UPJŠ, Košice, *Oddelenie patológie FNsP, Košice Malígne ochorenia prsníka predstavujú dnes veľmi vážny celospoločenský problém. Sú najčastejším nádorovým ochorením u žien produktívneho veku. Nárast v incidencii je vážnym varovným signálom. Na Slovensku ročne ochorie asi 1 800 žien. Významnú úlohu pri vzniku tohto ochorenia zohráva aj genetická výbava jedinca. Problematika p53 tumor supresorového génu je v súčasnosti jednou z najštudovanejších oblastí molekulárnej biológie nádorového ochorenia. V našej práci sme slovali koreláciu medzi polymorfizmom génu p53 a expresiou vybraných markerov nádorového ochorenia. Na vzorke 30 pacientiek bol výskyt homozygotov A2A2 40 % a heterozygotov A1A2 60%. Pri korelácii jednotlivých genotypov s expresiou proteínov (P53, HER-2, LRP.) a steroidných receptorov ( ER, PR) sme nezistili žiadnu koreláciu. Nezávisle na genotype bola signifikantne zvýšená expresia LRP v porovnaní s P53, HER-2 a PR. Ďalej sme zistili asociáciu medzi expresiou *HER-2 a ER a medzi ER a PR. In vitro citlivosť nádorových buniek na vinorelbín, docetaxel, gemcitabín a epirubicín nevykazovala rozdiely u jednotlivých genotypov. (Táto práca bola čiastočne financovaná z VEGA grantu 1/1176/04 a interného grantu 18/2002/IG4).

Kmoníčková E.1,3, Holý A.2 and Zídek Z.1 Involvement of adenosine receptors on expression of immunobiological effects of acyclic nucleoside phosphonates 1 Institute of Experimental Medicine, Academy of Sciences of the Czech Republic, 142 20 Prague, Czech Republic; [email protected] 2 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, Academy of Sciences of the Czech Republic, 166 10 Prague, Czech Republic 3 Institute of Pharmacology, 1st Faculty of Medicine, Charles University, 128 00 Prague, Czech Republic

Acyclic nucleoside phosphonates (ANPs) are novel class of virostatics effective against replication of both DNA-viruses and retroviruses including HIV. They are synthetic analogues of natural nucleotide monophosphates. Purine derivatives thus represent counterparts of

22

AMP, while mono- and diphosphorylated species are analogues of natural ADP and ATP, respectively. A number of these compounds are endowed with immunostimulatory and immunomodulatory potential. We investigated whether the stimulatory effect of ANPs on production of nitric oxide (NO) and secretion of cytokines (TNF-α, IL-10) and chemokines RANTES and MIP-1α are mediated by purinoceptors. The test compounds comprise alterations at the N6-group of adenine and 2,6-diaminopurine, and at the N9-side chain, represented by 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl] and 9-[2-(phosphonomethoxy)propyl] moieties. The murine macrophages were cultured in the presence of test ANPs (2-50 µM) ± interferon-γ (5000 pg/ml). Formation of nitrites was determined after the 24-h culture using Griess reagent. Secretion of cytokines was assayed by ELISA after 5 h of culture. NO and cytokines (except MIP-1α) were inhibited by antagonists of adenosine A1 receptors. Purine P2 receptor antagonists were found to be ineffective. The work was supported by grant # 305/03/1470 from the Grant Agency of the Czech Republic.

Kolek M., Korytová D., Eybl V.,

Vliv quercetinu na antioxidační systém a hladinu stopových prvků v pokusu na myších Ústav farmakologie a toxikologie LF UK v Plzni Na myších byl testován vliv quercetinu (Q) na antioxidační systém. Byla sledována úroveň lipoperoxidace (LPO) a hladina redukovaného glutathionu (GSH) v játrech, aktivita jaterní katalázy (Kat) a glutathion-peroxidázy (Px) a koncentrace nezbytných prvků ve vybraných orgánech. Q byl podáván p.o. v dávce 8,5 mg/kg po dobu 21 dnů, nebo 6 dnů spolu s FeSO4 (10 mg Fe/kg, ip) od 4. dne podávání Q. Q indukoval po 21 dnech podávání LPO a snížil GSH. Kat a Px nebyla změněna. Q mírně zvýšil Mg a Zn v játrech, snížil Zn a Cu v ledvinách a Mg v mozku. V krátkodobém pokusu Fe indukoval LPO a neovlivnil GSH, Kat a Px. Obsah Fe se zvýšil v játrech, ledvinách a slezině. Q indukoval LPO a nížil Fe zvýšenou Kat. Q neměl vliv na GSH a Px. Fe v orgánech nebylo ovlivněno po podání Q. Změny ostatních prvků po podání Fe a Q byly malé. Podpořeno grantem GAČR 305/02/1231.

Knezl V., Skalská S., Gajdošíková A., Štefek M., Dřímal J.

Vplyv stobadínu a α -lipoovej kyseliny na diabetické srdce potkana (d) v podmienkach i-r poškodenia (irp) Ústav experimentálnej farmakológie SAV, Bratislava, SR V práci sa sledoval účinok antioxidantov stobadínu (S) a α-lipoovej kyseliny (A) na modeli izolovaného D v podmienkach IRP. Diabetes (9 týždňov) bol vyvolaný streptozotocínom. Testované látky boli podávané 5x týždenne od 11. dňa po podaní streptozotocínu. D v porovnaní s nediabetickým (ND) malo nižšiu frekvenciu kontrakcie srdca počas stabilizácie a v prvých minútach reperfúzie. Kontraktúra vznikajúca v ischémii (I) bola u D časovo oneskorená. IRP arytmie sa u D vyskytovali menej a predĺžilo sa trvanie bradykardie. D predliečené stobadínom (D-S) a α-lipoovou kyselinou (D-A) časovo posunuli vznik I-kontraktúry k ND. D-S a D-A znížili frekvencie kontrakcie srdca a výskyt množstva IRP dysrytmií v porovnaní s D. U D-S sa znižil koronárny prietok v IRP v porovnaní s D. Grant č. APVT-51-020802

Kollár P., Kotolová H., Mazánková D1., Hellmanová J., Bartošíková L., Bartošová L.

Častý výskyt nežádoucích účinků SSRI u ambulantně léčených depresivních pacientů v retrospektivní studii Ústav humánní farmakologie a toxikologie, Ústav aplikované farmacie1, Farmaceutická fakulta VFU Brno, Palackého 1 -3, 612 42 [email protected] Deprese je časté onemocnění řazené mezi afektivní poruchy. Soubor tvořilo 103 pacientů s depresivní poruchou, léčených SSRI, z toho 34 mužů a 69 žen. Průměrný věk souboru: 42 ± 12 let. Vstupní data byla získána z dotazníků dvou soukromých psychiatrických ambulancí v průběhu ledna a února roku 2004. Dávky jednotlivých SSRI se pohybovaly v rozmezí doporučených terapeutických dávek. Četnost vedlejších projevů terapie SSRI byla 61%. Z toho 23,3% pacientů udávalo únavu, nevolnost 13,6%, poruchy sexuálních funkcí 10,7%, sucho v ústech 7,8%, bušení srdce 5,8%, nespavost a podrážděnost, nechutenství a průjem 4,9%, bolestí hlavy a stavy úzkosti 1%. U 10% dotazovaných přetrvávaly určité komplikace i po třech týdnech podávání SSRI.

Komzáková I., Brozmanová H., Grundmann M.

Kopecký J., Zoulová J., *Perlík F., Chládek J., Anzenbacherová E., Květina J.

Terapeutické monitorování amiodaronu krátce po zahájení terapie,

Srovnání tří parametrů charakterizujících rychlost p.o. absorpce (cmax, cmax/AUC a AUCearly) v klinické bioekvivalenční studii dvou propafenonových přípravků

ÚKF, FNsP Ostrava a Zdravotně-sociální fakulta OU, Ostrava Po jednorázovém podání amiodaronu (AM) se objevuje v krvi i jeho základní metabolit desethylamiodaron (D-AM). Sledovali jsme soubor pacientů po prvním podání AM v průběhu prvních dnů a týdnů (2- 81 dnů). Hladina AM a D-AM byla stanovena metodou HPLC v souboru 16 pacientů (7 mužů a 9 žen). Průměrný věk byl 72 ±11 let (48-86), hmotnost 84 ± 18 kg (56-125) a kreatinin 163 ± 66 µmol/l (59365). Po zahájení terapie AM postupně docházelo k nárůstu hladiny metabolitu D-AM z 0,19 ± 0,25 na 0,70 ± 0,27 mg/l a k poklesu hladiny AM z 1,47± 0,99 na 0,90 ± 0,22 mg/l. Součet AM + D-AM se neměnil (1,66± 0,01 a 1,61± 0,66 mg/l), ale hladina se postupně zvyšovala. Pacienti, jimž je AM podáván dlouhodobě (měsíce a roky) mají obvykle vyšší hladinu metabolitu v porovnání s parentní látkou. Ve sledovaném souboru došlo ke zvýšení poměru D-AM/AM u některých pacientů za měsíc od nasazení terapie.

Koncová J., Mátyás Š.

Vplyv histamínu a acetylcholínu na peroxidom vodíka vyvolané kontrakcie trachey morčaťa.

Ústav exp. biofarmacie, spol. pracoviště PRO.MED.CS Praha a.s. a AV ČR, H. Králové, *1. LF UK, Praha Cílem bylo srovnat standardní parametr cmax Parametr cmax cmax/AUCinf AUCearly (2 h)

[ng/ml] [h-1] [ng.h/ml]

propafenon T 319±187 0,260±0,076 341+228

se dvěma nověji doporučovanými parametry: poměrem cmax/AUC a AUCearly (parciální plocha pod plazm. koncentrační křivkou „oříznutou“ v populačním mediánu hodnoty tmax pro referenční přípravek) v bioekvivalenční studii (random., zkřížené) antiarytmika propafenonu. 24 zdravým dobrovolníkům (21-28 let) byly podány jednorázově p.o. dvě 300 mg tablety propafenonu (T=test, R=reference) s washout periodou 14 dní. Z plazm. hladin propafenonu (vzorky odebírány 14 hodin, HPLC stanovení) byly vypočítány parametry (průměr±SD), bodové a intervalové odhady a intra-individuální variační koeficienty (CVε):

propafenon R 314±131 0,279±0,090 275+145

Odhady bodové 92 % 93 % 110 %

CVε intervalové 72-116 % 86-101 % 79-152 %

51,1 % 15,7 % 72,8 %

Srovnávané parametry poskytly odlišné výsledky (u cmax/AUCinf bioekvivalence prokázána v normálních mezích 80-125 %, u cmax až v rozšířených mezích 70-143 %, u AUCearly neprokázána vůbec), patrně v závislosti i na intra-individuální variabilitě. SPOTŘEBA ANTIARYTMIK Kořístková B., Grundmann M. Ústav klinické farmakologie FNsP a Zdravotně-Sociální fakulty, Ostravské Univerzity, Ostrava Ke sledování spotřeb léků je doporučována metoda ATC/DDD, která využívá klasifikaci látek podle hlavní indikace a používá jako měrnou jednotku tzv. definovanou denní dávky (DDD). U lůžkových zařízení v přepočtu na 100 ošetřovacích dnů (DDD/100 OD). Cílem bylo sledování spotřeby antiarytmik metodou ATC/DDD. Zdrojem dat byly lékárenské žádanky odesla-

né z lůžkových oddělení FNsP. Spotřeby ATC skupiny C01B - antiarytmika I a III. třídy, byly hodnoceny v letech 2000-2002, podle ATC/DDD indexu platného v r. 2002. Celková spotřeba antiarytmik byla 4,0-5,8-5,8 DDD/100 OD a představovala cca 28-33% spotřeby kardiovaskulárních látek. 90% spotřeby antiarytmik představoval amiodaron (3,4-5,0 a 5,0) a propafenon (0,4-0,4-0,4 DDD/100 OD). Spotřeba dalších látek (lidocain, prajmalin, ipratropium, detajmium, mexilitin, qunidin a ajmalin-jen do r. 2001) byla méně významná.

Kotolová H., Kollár P., Bartošíková L., Nečas J., Bartošová L.

Vliv karvedilolu na oxidační stres v preklinickém testování

tem zatížené tkáně. Sledování a ověření těchto efektů karvedilolu v klinické praxi by mohlo mít terapeutický význam u polymorbidních pacientů u nichž je indikována současná terapie beta-blokátory.

Ústav humánní farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta VFU Brno, Palackého 1 -3, 612 42 [email protected]

Kováčová Z., Koreňová L., 1Pecháňová O., Švec P., Stankovičová T.

Ústav experimentálnej farmakológie SAV, Bratislava, SR Cieľom tejto práce bolo študovať vzájomný vplyv H2O2 a histamínu, resp. acetylcholínu. Pokusy sa robili na izolovanej trachei morčaťa v izometrických podmienkach. H 2O2 (1 mmol/l) vyvolal kontrakciu trachey, ktorá postupne prešla do relaxácie. Po 2. a 3. aplikácii H2O2 dochádzalo iba ku pretrvávajúcej kontrakcii. Ak sa medzi 1. a 2., resp. 2. a 3. aplikáciou podal acetylcholín alebo histamín, 2. a 3. aplikácia H2O2 vyvolala výraznú relaxáciu trachey. Po odstránení epitelu opakované podania H2O2 vyvolali iba kontrakciu, bez ohľadu na prítomnosť agonistu. Predliečenie indometacínom (1 µmol/l) malo za následok potlačenie relaxačnej odpovede trachey a po H2O2 sme pozorovali iba kontrakciu. Predpokladáme, že vzájomné pôsobenie H2O2 a použitých agonistov má za následok uvoľnenie relaxačného faktora, pravdepodobne prostaglandínu, z epitelu trachey. Grant VEGA č. 2/2052/22 a APVT č. 51-2002802.

Na ÚHFT VFU Brno byl testován antioxidační a protektivní efekt karvedilolu v následujících experimentálních modelech: ischemickoreperfúzní poškození ledviny, alloxanový diabetes, solární spálenina, cyklosporinová nefropatie a model oxidačního stresu navozeného dietou. V experimentech byli použiti laboratorní potkani kmene Wistar SPF samčího pohlaví, stejného stáří a srovnatelné tělesné hmotnosti, medikováni karvedilolem 10mg/kg/den. Protektivní efekt podávaného karvedilolu koreluje se statisticky významnými nálezy hladin biochemických parametrů charakterizujícími oxidační stres, tuto skutečnost podporuje i histologické vyšetření experimen-

DOES The short-term red wine polyphenolic compounds application AFFECT The function OF THE HEART ISOLATED FROM HYPERTENSIVE RAT? Comenius University, Faculty of Pharmacy, Department of Pharmacology and Toxicology, 1 Institute of Normal and Pathological Physiology, Slovak Academy of Sciences, Bratislava, Slovak Republic. Objectives: Polyphenolic compounds (Provinol), especially a group of flavonoids, seem to be responsible for the majority of the

23

protective effects of red wine. The aim of the present study was to analyze whether the short-term treatment of the isolated heart with Provinol influenced the myocardial function already affected by the long-lasting inhibition of NO-synthase activity with Nωnitro-L-arginine-methylester (L-NAME, 40 mg/kg/day, p.o., for 4 weeks) Methods: Experiments were done on the hearts isolated from the rats with endothelium-dependent hypertension. Provinol was added directly into the perfusion of coronary vessels with Krebs-Henseleit solution. Application of each Provinol concentration (10-8-10-4%) lasted 15 minutes and 0.4% beta-cyklodextrin as vehiculum for Provinol was used. Results: We found that the direct short application of Provinol at low concentration improved myocardial contractility of hyperthrophic heart, but the higher concentrations led to the deterioration of myocardial function and increased resistance of the coronary vessels. The heart rate was slowed and the dysrhythmic activity was induced. We determined various forms of ventricular premature beats. Conclusion: It could be said that the direct short application of Provinol has no preventive effects on myocardial changes induced by the long-lasting inhibition of NO synthase activity. However, the negative effect of vehiculum beta-cyklodextrin on the heart function needs to be excluded.

Kováčová Z., Koreňová L., 1Pecháňová O., Švec P., Stankovičová T.

Ovplyvňuje jednorázové podanie polyfenolov červeného vína činnosť srdca izolovaného z hypertenzného potkana? Farmaceutická fakulta UK, Katedra farmakológie a toxikológie, 1Ústav normálnej a patologickej fyziológie, SAV, Bratislava, SR Zdá sa, že za väčšinu protektívnych účinkov červeného vína sú zodpovedné polyfenolické zlúčeniny (Provinol). Preto sme testovali efekt priamej aplikácie Provinolu na funkciu myokardu, ovplyvneného dlhodobou inhibíciou aktivity NO-syntázy s Nω-nitro-L-arginín-metylesterom (L-NAME 40mg/kg/deň, p.o., 4 týždne). Polyfenoly boli aplikované v koncentračnom rozsahu 10-8 - 10-4 % (každá koncentrácia 15 minút) do perfúzneho roztoku pretekajúceho koronárnym riečiskom izolovaného srdca. Ako vehikulum pre polyfenoly sme zvolili 0,4% β-cyklodextrín. Ukázalo sa, že jednorázové nízke dávky Provinolu mierne zlepšujú mechanickú činnosť myokardu, no vyššie dávky vedú k zhoršeniu funkčných parametrov hypertrofovaného myokardu a indukujú poruchy srdcového rytmu. Zdá sa, že krátko-

24

dobé podanie Provinolu nemá výrazný ochranný účinok na už rozvinuté zmeny myokardu vyvolané chronickou inhibíciou aktivity NO syntázy.

Vliv infuzní léčby prostavasinem na délku klaudikačního intervalu u pacientů s ICHDK Léčba: 20x 20µg/PGE1, Prostavasin Schwarz Pharma AG, inj. sicca i.v./250ml FR

Králová Š.(1, 2, 3, 4), Kalová H.(1, 2, 3, 4), Petr P. (1, 2, 3), Soukupová A.(4)

SIGNAL 132 290 220

LIMIT 233 509 219

Vliv infuzní léčby prostavasinem na kvalitu života (HRQOL) u pacientů s ICHDK

Před (n = 37) Po (n = 37) d%

1) Klinická farmakologie nemocnice Č. Budějovice a.s. 2) Katedra veřejného a sociálního zdravotnictví ZSF JU, Č. Budějovice 3) Vysoká škola evropských a regionálních studií České Budějovice 4) nadační fond EMA- European Medical Agency

Klaudikační interval v metrech, zaokrouhleno na celé metry. Signal = klaudikační interval do signální bolesti Limit = klaudikační interval do limitující bolesti

Autoři prokazují příznivý vliv infusní kůry přípravkem Prostavasin inj. sicca výrobce Schwarz Pharma AG jak na kvalitu života, tak na délku klaudikačního intervalu probandůnositelů ischemické choroby dolních končetin ve stadiu Ib-III. Před Physical function 40,41 Role limitation 25,00 - physical Role limitation 52,25 - emotional Social functioning 62,16 Pain 38,14 Mental health 64,65 Vitality 44,59 General health 38,78 perception n = 37 (M = 20, Ž = 17)

Po 47,30 31,76

% 118 127

u 1,42 0,97

Křenek P2, Morel N1, Wibo N1

62,16

119

1,18

RT-PCR analýza RNA izolovanej zvlášť z endotelu a hladkého svalu aorty potkana.

60,14 47,45 67,89 48,38 40,27

98 125 105 109 107

0,37 2,18 0,95 1,06 0,38

pakli u je větší nežli 1,67, platí že rozdíl je statisticky významný na 5 % hladině významnosti

1

Laboratoire de Pharmacologie Experimentale, Faculté de Médecine, UCL, Bruxelles 2 Katedra farmakológie a toxikológie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava Distribúciu génovej expresie v cievnej stene možno študovať in situ hybridizáciou, imunohistochemicky alebo RT-PCR po izolácii endotelových a hladkosvalových buniek. Tieto metódy môžu byť zdĺhavé a nepresné. Cieľ: izolovať RNA z endotelu a hladkého svalu aorty potkana bez separácie buniek. RNA bola izolovaná pomocou TriPure a bola použitá pre rádioaktívnu RT-PCR s primermi pre markery endotelu: endotelovú NO syntázu (eNOS), von Willebrand faktor (vWf); hladkého svalu: L-typ vápnikového kanála a sm22; kontrola: ribosomálny proteín RPL32. Distribúcia markerov zodpovedala predpokladom, RPL32 bol ubikvitárny. Kontaminácia endotelových frakcií RNA z hladkého svalu bola 0-6% v prvej a 10-29% v tretej frakcii. Je možné v jednom kroku izolovať frakcie vysoko obohatené o RNA z endotelu. Touto rýchlou a kvantitatívnou metódou možno sledovať génovú expresiu v endotele a hladkom svale v patologických podmienkach alebo po podávaní liečiv.

Kubant P., Kuneš M., Květina J., Svoboda Z., Špelda S., Trnková J.

Lincová D.,Kameníková L., Canová N., Kmoníčková E., Farghali H.

pri inhibícii tvorby SO v zmesi N:KD v koncentráciách 50 a 100 umol/l .

Mezidruhově srovnávací farmakokinetika sulpiridu

In vitro vztah mezi mobilizací lipidů a produkcí no v tukové tkáni při krátkodobé inkubaci

Prácu podporili granty VEGA 2/4003/04 a VTS ČR/SR č.131

Farmakologický ústav 1. LFUK a VFN, Praha

Mátyás Š., Srnová M., Konczová J.

In vitro (stříhaná epididymální tuková tkáň potkanů, 90 min inkubace) je lipolytická afinita selektivního β3 adrenomimetika BRL 37344 výrazně vyšší než afinita neselektivního β adrenomimetika isoprenalinu (hodnoty pD2 ISO/ BRL37344 = 8,3/11,7); podstatně vyšší afinitu než neselektivní β blokátor propranolol má i selektivní β3 adrenolytikum bupranolol (řádově vyšší hodnoty pA2). Obdobnou závislost účinku na koncentraci a selektivitě působení jsme zjistili i při studiu vlivu β adrenergních agonistů a antagonistů na produkci NO v tukové tkáni. Induktor NO-syntázy lipopolysacharid (LPS) zvyšoval (v závislosti na délce inkubace) lipolýzu i syntézu NO v isolovaných inkubovaných adipocytech. V stříhané tukové tkáni neovlivňoval inhibitor syntézy NO (LNAME) významně ani lipomobilizační účinek sympatomimetik, ani jejich vliv na produkci NO. Naše výsledky svědčí o β3 charakteru adrenergní lipolýzy v tukové tkáni a významné, i když zatím a ne zcela objasněné úloze NO v této funkci.

Interakcia peroxidu vodíka a papaverínu na hladkom svale trachey morčaťa

(experimentální pes/člověk) Ústav experimentální biofarmacie, společné výzkumné pracoviště PRO.MED.CS Praha a. s. a Akademie věd České republiky, Heyrovského 1207, 500 02 Hradec Králové. V rámci systematiky mezidruhově srovnávacích farmakokinetických studií byla podána p.o. tabletová léková forma (200 mg) antipsychotika sulpiridu experimentálním psůmbeaglům (n=5) a v pilotní klinické studii dvěma zdravým lidským dobrovolníkům. Plazmatické koncentrace byly stanoveny pomocí nově vyvinuté a validované bioanalytické metody (HPLC s fluorescenční detekcí po předchozí extrakci do nepolárního rozpouštědla). Srovnání farmakokinetických parametrů ukázalo rozdílnost invazivní fáze farmakokinetiky (tmax u psů okolo 1,5 hod, u člověka 5 hod). Parametry cmax a AUC dosahovaly u člověka hodnot cca 460 ng.ml-1/2600 ng.h.ml-1, u experimentálních psů cca 4900 ng.ml-1/31300 ng.h.ml-1 (rozdíl několikanásobně převyšuje vztah dávka/hmotnost subjektu). Eliminační fáze farmakokinetiky je u experimentálních psů kratší (t1/2=5 hodin) oproti lidským dobrovolníkům (t1/2=12 hodin).

Kuneš M., Květina J., Svoboda Z., Vybíralová Z., Nobilis M., Špelda S.

Tkáňová distribuce léčiv u miniprasat se zvláštním ohledem na transport plazma/synoviální tekutina Ústav experimentální biofarmacie, spol. pracoviště PRO.MED.CS Praha a.s. a AV ČR, Hradec Králové Z našich soustavných farmakokinetických studií vyplývá, že miniprase je vhodným experimentálním druhem pro předklinické testování biodistribuce xenobiotik. Orgánovou distribuční studii jsme provedli odběrem tkání ve zjištěném plazmatickém tmax po p.o. podání tablety (500 mg) nabumetonu resp. ciprofloxacinu. Metodou HPLC byl detekován ciprofloxacin a 6-methoxynaftyloctová kyselina (6-MNA, farmakodynamicky účinný metabolit nabumetonu). Ve srovnání s plazmatickými hladinami (=100%) dosahovala koncentrace 6-MNA ve většině orgánů 5% (např. kosterní sval, slezina, srdce), 20% v plicích, střevní stěně a 31% v synoviální tekutině. Hladina ciprofloxacinu v synoviální tekutině převyšovala o 39% koncentrace plazmatických hladin v tmax.

Podporováno grantem IGA MZ NL 7418/3 a výzkumným záměrem MŠ ČR J13/98 111100002.

1

Mačičková T., 1Pečivová J., 2Číž M., 2 Lojek A., 1Nosáľ R., 3Fábry-ová V.

Ústav xperimentálnej farmakológie SAV, Bratislava, SR Cieľom práce bolo zistiť možné interakcie účinku peroxidu vodíka a papaverínu na hladkom svale trachey. Experimenty sa robili na izolovanej trachei močaťa v izometrických podmienkach. Papaverín (10 -8, 10-7, 10-6 mol/l), aplikovaný pred peroxidom vodíka, v koncentračnej závislosti inhiboval jeho účinok. Inhibičný účinok bol rovnaký po krátkodobej (5 min), či dlhodobej (30 - 60 min) aplikácii pred peroxidom vodíka. Inhibícia účinku peroxidu vodíka bola zachovaná aj vtedy, keď bol papaverín pred jeho podaním vymytý. Z našich výsledkov vyplýva, že relaxačné mechanizmy naštartované papaverínom dokážu antagonizovať kontrakčné mechanizmy spustené peroxidom vodíka. Keďže papaverín blokuje účinok peroxidu vodíka aj vtedy, keď sám nie je prítomý, svedčí to o interakcii biochemických dráh a nie o vzájomnej chemickej reakcii. Grant VEGA č. 2/2052/22 a APVT č. 51-2002802.

Účinok dithiadenu na opsonizovaným zymo-zanom stimulovanú chemiluminiscenciu a tvorbu superoxidu v ľudsých neutrofiloch

Mazánková D.,1 Kotolová H.,2 Bartošíková L.2

1

1 Ústav aplikované farmacie, Farmaceutická fakulta VFU Brno 2 Ústav humánní farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta VFU Brno

Ústav experimentálnej farmakológie SAV, Bratislava, 2Biofyzi-kálny ústav AV ČR, Brno, 3 FNsP Kramáre, OHT, Bratislava, U H1-antagonistu dithiadenu (DIT) sa dokázal účinok na rôzne funkcie krvných elementov. V našej štúdii sme porovnali účinok DIT na chemiluminiscenciu (CL) v ľudskej krvi po aktivácii opsonizovaným zymozanom (OZ), tvorbu superoxidu (SO) a uvoľnenie myeloperoxidázy (MPO) z granúl ľudských neutrofilov (N) a napokon tvorbu SO v N v prítomnosti krvných doštičiek (KD) v pomere blízkom fyziologickým podmienkam (1:50), všetko po stimulácii OZ. Zistili sme, že DIT v koncentračnej závislosti [0,01-100µmol/l] signifikantne inhiboval CL v krvi. V izolovaných N významne znížil tvorbu SO, ako aj uvoľnenie MPO [1-100µmol/l]. Účinok DIT bol ešte výraznejší

Sysadoa v terapii gonartrózy Gonarthritis therapy with sysadoa

Osteoartróza patří mezi nejčastější onemocnění pohybového aparátu, postihuje 12-15 % populace. Z patogenetického hlediska ji řadíme mezi degenerativní, primárně nezánětlivé kloubní onemocnění, postiženy bývají různé klouby. Studie se zabývala retrospektivním zhodnocením účinků perorálně (CONDROSULF cps, DONA plv sol, ARTRODAR por cps dur) a intraartikulárně (HYALGAN inj sol, SYNVISC inj) aplikovanými SYSADOA u pacientů s primární gonartrózou. Soubor tvořilo 83 pacientů (27,7% mužů, 72,3% žen) ortopedické ambulance okresní nemocnice. 65 % (54) pacientů spadalo do věkové skupiny

25

50-69 let. Před zahájením terapie byl nejčastěji diagnostikován II. stupeň gonartrózy (36,1%). Po ukončení terapie u 44 pacientů převládaly stupně II. a III. (po 26,5%) a v 19,3% (16) byl zaznamenán stupeň II.-III. Intraartikulární přípravky zřetelně převyšovaly nad použitím perorálních forem. SYNVIS inj byl aplikován 62 pacientům (38,3%), HYALGAN inj sol podán 28 pacientům (17,3%). Při hodnocení počtu podaných injekcí a balení opět převládal SYNVISC inj (3,8 balení na pacienta). Subjektivně hodnocené výrazné zlepšení bylo udáváno po aplikaci 41,2% injekcí oproti 25,5% balení. Při hodnocení subjektivní bolestivosti došlo po aplikaci přípravků nejčastěji k remisi, a to po 148 injekcích a 60 baleních. Nežádoucí účinky lokálního charakteru byly sledovány pouze u intraartikulárních přípravků: výpotek nebyl přítomen v 76,6% (242), otok se nevyskytoval z 90,8% (236).

Mihalová D.; Bauerová K.; Komendová D.; Valentová J.*; Poništ S.

Effect of copper complexes on the activity gamma-glutamyl transpeptidase in different tissues in the model of adjuvant arthritis. Institute of Experimental Pharmacology, Slovak Academy of Sciences, Dúbravská cesta 9, 841 04 Bratislava, Slovak republic, * Pharmaceutical Faculty of Comenius University, Bratislava, email: Danica Mihalova - [email protected] Background. The study of molecular processes in rheumatoid arthritis (RA) is rather up to dates. It is of great importance to scavenge reactive oxygen species (ROS) produced in hypoxia-reperfusion damage of joint structure (1). The protective effect of copper complexes, as scavengers of ROS, can be used to advantage (2). The activity of gamma-glutamyl transpeptidase (GGTP) in animal tissues is in good correlation with the process of inflammation in arthritis (3, 4) and it is a suitable marker of its development. Aim. To evaluate and compare the effect of two different copper complexes, prepared as Schiff base of salicylaldehyde and amino acids - alanine (A) and taurine (T), on the activity of GGTP in the model of adjuvant arthritis (AA). Materials and methods. AA was induced by administration of Mycobacterium butyricum to male Lewis rats. Both compounds were administered daily to control and arthritic rats during 28 experimental days. GGTP activity was measured spectrophotometrically (4) in homogenates of spleen, skeletal muscle and joint of control and arthritic animals, treated or untreated with the copper complexes tested. Results. The activity of GGTP was extremely significantly higher in the spleen and significantly higher in the muscle of arthritic

26

in comparison with control groups. Administration of each complex decreased the activity of GGTP to control levels. A complex was more active in the spleen, B in the muscle. The complexes decreased equally the activity of GGTP to control levels in the joint. Conclusion. Both copper complexes decreased the activity of GGTP in all tissues of arthritic rats monitored. The progression of the arthritic processes decreased due to the effect of the complexes studied in the order spleen>skeletal muscle>joint. References. 1.Mapp P.I., Br.Med.Bull.:51,1995 2. Švík K., Reumatológia: 9,1995 3. Orlowski M., Methods Enzymol.:17A,1970 4. Mihalová D., Čs. Fyziol.: 52, 2003

Mihalová D., Bauerová K., Komendová D., Valentová J.2, Poništ2 S.

Efekt meďnatých komplexov na aktivitu ggtp v rôznych tkanivách v modeli adjuvantnej artritídy 1 Ústav experimentálnej farmakológie SAV, Bratislava, SR 2 Farmaceutická fakulta Komenského univerzity, Bratislava, SR

Efekt dvoch meďnatých komplexov pripravených ako Schiffova báza salicylaldehydu a aminokyselín (alanínu a taurínu) sa sledoval na aktivitu gama-glutamyl transpeptidázy (GGTP) v slezine, kostrovom svale a kĺbe potkanov kmeňa Lewis. Použili sa: model adjuvantnej artritídy, ktorá bola navodená aplikáciou Mycobacterium butyricum a denná aplikácia komplexov v dávke 20µM/kg resp. 40µM/kg. Aktivita GGTP 28.experimentálny deň bola signifikantne zvýšená v slezine a v kostrovom svale artritických potkanov oproti kontrolným. Oba komplexy medi boli u artritických potkanov účinné v korekcii aktivity GGTP vo všetkých monitorovaných tkanivách. (VEGA 2/2049/22, APVT-51-020802).

Mirossay L., Šarišský M., Rybárová S.*, Mojžiš J., Plank L.**, Kajo K.**, Biroš E., Miroššay A., Vohárová V., Jamborová E.

Možnosti modulácie účinku cytostatík v experimentálnych podmienkach Univerzita P. J. Šafárika. Lekárska fakulta, Ústav farmakológie, *Ústav anatómie, Košice **Univerzita Komenského, Jesseniova lekárska fakulta, Ústav patologickej anatómie, Martin Hlavným zameraním Ústavu farmakológie LF UPJŠ v Košiciach je modulácia antineoplastickej chemoterapie. K riešeniu tejto problematiky je zvolených viacero ideových aj metodických prístupov. V tejto prezentácii bola pozornosť venovaná expresii niektorých proteínov so vzťahom k vývoju mnohopočetnej liekovej rezistencie (MDR) v ľudských malígnych nádoroch a modifikácii účinku chemoterapeutík ovplyvnením periférnych benzodiazepínových receptorov (PBR). Z proteínov MDR boli v pľúcnych a mamárnych karcinómoch imunohistochemicky detekované MDR1 (P-glykoproteín), MRP1 (multidrug resistance-related protein) a LRP (lung resistance-related protein). Expresia MRP1 a LRP bola signifikantne zvýšená v nemalobunkových oproti malobunkovým karcinómom, čo koreluje s klinickou skúsenosťou o ich vyššej chemosenzitivite. V mamárnych karcinómoch bola zistená korelácia len medzi MDR1 a gradingom a expresiou estrogénových receptorov. Ovplyvnením PBR diazepamom bola dokázaná potenciácia účinku viacerých cytostatík v líniách ľudských gliómových buniek, ako aj v primárnych kultúrach buniek izolovaných z peroperačných vzoriek ľudských gliómov. Tieto výsledky boli potvrdené pomocou testu bunkovej viability a na základe dôkazu apoptózy externalizáciou fosfatidylserínu a disrupcie mitochondriálneho membránového potenciálu prietokovou cytometriou. (Práca bola podporená interným grantom LF UPJŠ 23/2002/IG4)

Mojžiš J., Pilátová M., Šarišský M., Miroššay A., *Perjési P., Mirossay L.

Chalcones and their antiproliferative potential Department of Pharmacology, medical faculty Šafarik Univ, Košice, Slovakia *Institute of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Medicine, Univ. Pécs, Hungary Over the past 15 years research for new drugs to be used in oncology has refocused on natural products. Chalcones (a precursor of flavonoids) have a broad spectrum of bio-

logical activities including cytotoxic, chemopreventive and anticancer. We studied in vitro activity of selected chalcones encoded as Q-797, Q-701, Q-510 and Q705. Q-797 and Q-701 significantly inhibited proliferation of HL-60 and Jurkat cells. In Q797-treated Jurkat cells we found significant increase in the fraction of cells with a subG0/G1 DNA content (marker of apoptosis). Apoptosis was also confirmed by the annexin V staining. Compound Q-701 caused cell cycle arrest in M phase, with no detectable. Q-501 was highly cytotoxic in HeLa cells and also induced chromatine condensation (DNA fragmentation). Similar results we obtained with compound Q-705. In our experiments, chalcones had high antiproliferative activity and could be considered as potential anticancer drugs.

Záver: Teofylín a kofeín spôsobili významný pokles reaktivity HSMM králikov na ACh. Pri porovnaní vplyvu aminofylínu na reaktivitu HSMM králikov (Hudec a spol., 2003) možno konštatovať, že aminofylín spôsobil signifikantne väčší pokles reaktivity na ACh ako kofeín a teofylín len pri koncentrácii 10-4 mol/l.

This work has been partially supported by the Internal Grant (18/2002/IG4) of Faculty of Medicine, P.J. Šafárik University and VEGA grant 1/1176/04.

Möller, P. H.

*Mokrý, J., *Antošová, M., *Pásztóova, K., *Rusnákova, H., *Jakubesová, M., **Švihra, J., *Nosáľová, G., **Kliment, J. ([email protected])

Ovplyvnenie hladkej svaloviny xantínovými derivátmi *Ústav farmakológie, Jesseniova lekárska fakulty, Univerzita Komenského, Martin; **Urologická klinika, Jesseniova lekárska fakulty, Univerzita Komenského, Martin Úvod: Ovplyvnenie kontrakčnej odpovede hladkej svaloviny močového mechúra (HSMM) je možné dvomi základnými mechanizmami - zabránením kontrakcii (anticholínergiká) alebo navodením relaxácie (blokátory vápnikových kanálov, inhibítory fosfodiesterázy). Našim cieľom bolo zistiť, do akej miery sú schopné relaxovať hladkú svalovinu močového mechúra kofeín a teofylín - látky zo skupiny xantínových derivátov. Metodika: Vzorky - stripy HSMM 8 králikov boli hodnotené in vitro metódou orgánových kúpeľov. Po hodinovej adaptácii v KrebsHenseleitovom roztoku sa spravil kontrolný záznam s kumulatívnymi dávkami acetylcholínu (ACh, 10-8 až 10-3 mol/l). Následne boli stripy opäť vystavené kumulatívnym dávkam ACh po viacnásobnom prepláchnutí a pridaní teofylínu, resp. kofeínu v koncentráciách 10-5 a 10-3 mol/l. Výsledky: Inkubáciou stripov v roztoku s teofylínom i kofeínom došlo k poklesu reaktivity HSMM u králikov. Tento pokles bol štatisticky významný len pri koncentráciách 10-4 a 10-3 mol/l. Rozdiel v pôsobení teofylínu a kofeínu na HSMM nebol štatisticky významný.

Podporené Grantom APVT-20-013102, Grantom Univerzity Komenského 212/2003/UK a 35/2004/UK. Literatúra: Hudec, M., Jakubesová, M., Urdzik, J., Mokrý, J., Švihra, J. The influence of aminophylline on the contractility of urinary bladder smooth muscle in rabbits. Acta Medica Martiniana 2003; 3(3): 9-15.

The sf-36 questionnaire: a tool to assess health-related quality of life Department of Sociology, North-West University (Potchefstroom Campus), Private Bag X6001, 2520 Potchefstroom, Republic of South Africa, [email protected] Smit, R. Department of Sociology, Rand Afrikaans University, P.O. Box 524, 2006 Auckland Park, Johannesburg, Republic of South Africa, [email protected] Petr, P. Klinická farmakologie NemCB, B. Němcové 54, 370 87 České Budějovice, Czech Republic, [email protected] ABSTRACT Objective The objective of this paper is threefold: (a) to circumscribe the concepts quality of life and health-related quality of life; (b) to explore the eight domains of the SF-36 questionnaire as a tool to holistically assess health-related quality of life and to intervene in improving quality of life; (c) to indicate the ethics of utilising the SF-36 questionnaire. Material and method The unobtrusive historical method (cf. Babbie 2002) was used in order to gather theoretical information with regard to: (a) the meaning of the concepts quality of life and health-related quality of life; (b) the contents of the SF-36 questionnaire and examples of intervening methods; and (c) the ethics of conducting research by means of the SF-36 questionnaire. Results By circumscribing the concepts quality of life

and health-related quality of life (Tweedell 2002) exploring the eight quality of life indicators of the SF-36 questionnaire as a tool to measure health-related quality of life and to intervene in improving quality of life (Ware and Sherbourne 1992); as well as indicating the ethics of utilising the SF-36 questionnaire, the following could be deduced: (a) that quality of life and health-related quality of life could be assessed by means of the SF-36 questionnaire; (b) that, based on the SF-36 results, interventions could be implemented to improve quality of life; (c) that, in utilising the said questionnaire, it is imperative to act ethically correct. Conclusion The value of measuring individuals’ experiences of their health-related quality of life by making use of the SF-36 questionnaire, is comprehensive. Firstly, specific problems, per health-related quality of life indicator, can be identified and, secondly, based on these findings, interventions can then be done in order to improve individuals’ quality of life. Thirdly, the results of the SF-36 questionnaire allows one to appreciate why people behave as they do based on their perceived experiences of their health-related quality of life, fourthly, it is a tool to influence people in improving their quality of life and, fifthly, it can act as an assessment of whether or not interventions were successful. Key words Quality of life, health-related quality of life, SF-36 questionnaire, ethics. References Babbie E., The basics of social research, 2002. Tweedell C., Sociology, 2002. Ware J.E and C.D. Sherbourne: Medical Care, 30(6):473-483, 1992. INTRODUCTION Health-related quality of life is of major consequence across the whole spectrum of the human health continuum. Several studies have indicated that the assessment of quality of life does not only shed light on the life experiences of people with acute illnesses, but that it could also be invaluable in planning interventions that may improve people’s quality of life. In addition, the question of which factors influence quality of life (which consequently affects all dimensions of an individual’s life), are well documented in numerous scientific studies which were initiated in a number of different countries (i.e. Aalto et al. 1997, Antonovsky 1979, Baker and Intagliata 1982, Diener and Fujita 1995, Diener and Suh 1997, Evans et al. 1993, Frisch 1994, Hampton 1999, Irvine 1993, Jenkinson et al. 1996, Lane 1994, Møller 1992, Møller 1996, Møller 1998, Møller et al. 1987, Möller and Petr 2002, Möller et al. 2003, Nordenfelt 1993, Petr 1999, Petr

27

2000, Petr 2001, Petr et al. 2001, Ware 1994, Ware et al. 1999). Although many studies have made a contribution to the understanding of health-related quality of life, most of these studies that focus on the relationship between quality of life and health, concentrate primarily (and in many cases exclusively) on objective indicators, such as sickness, income levels and social status (Møller 1992, Møller et al. 1987). In contrast, indicators relating to subjective quality of life or subjective well-being (how satisfied a person is with his/her life as a whole) still remain, to a great extent, in abeyance. In order to make provision for indicators relating to subjective quality of life, Ware and Sherbourne (1992:473) developed a 36-item short-form (SF-36) questionnaire “...for use in clinical practice and research, health policy evaluations, and general population surveys.” The Oxford Healthy Life Survey (1991/1992), which was conducted by the Health Services Research Unit at the University of Oxford in England, provided the normative data for the SF-36 questionnaire. By utilising and applying the quantitative research methods of the SF-36 questionnaire, it is possible to assess the dimensions of quality of life scientifically. Based on the results of the assessment of an individual’s experience of health-related quality of life, specific interventions, such as the administering of medicine or psychological counselling, can be done in order to improve the physical, psychological and social well-being of a person. The SF36 questionnaire also makes it possible to compare the perceptions of, on the one hand, people suffering from ill-health with, and on the other hand, people enjoying good health. Except for a few studies, such as the work of Möller and Smit (2004), there remains, however, a significant lacuna in the literature regarding comparative data on the health-related quality of life of people living with chronic diseases and that of a population of healthy individuals. Further studies utilising the SF-36 questionnaire as measuring instrument, may address this theoretical gap.

was used in order to gather theoretical information on health-related quality of life in general and the SF-36 questionnaire in particular, by scrutinising relevant scientific books and journals as well as sources sited on the Internet. The theoretical information gathered focused specifically on the following: (a) the meaning of the concepts quality of life and health-related quality of life; (b) the contents of the SF-36 questionnaire and examples of intervention programmes to improve quality of life which are based on information provided by the SF-36 questionnaire; and (c) the ethical considerations which need to be borne in mind when conducting research by means of the SF-36 questionnaire. By using this nonreactive historical method it was possible to gather information and to develop a better understanding of the concept health-related quality of life and the abovementioned aspects related to the SF-36 questionnaire, without affecting the documented information (Theodorson and Theodorson 1970: 450, Babbie 2002:499-450).

OBJECTIVE The objective of this paper is threefold: To circumscribe the concepts quality of life and health-related quality of life. To explore the eight domains of the SF-36 questionnaire as (a) a measuring tool to holistically assess health-related quality of life and (b) as a tool to guide intervention programmes in improving health-related quality of life. To indicate the ethical considerations of conducting research by making use of the SF-36 questionnaire.

The concept quality of life refers to “the degree to which a person enjoys... in the areas of being (who one is: physical being, psychological being, spiritual being), belonging (connections with one’s environments: physical belonging, social belonging, community belonging) and becoming (achieving personal goals, hopes, and aspirations: practical becoming, leisure becoming, growth becoming) the important possibilities of his or her life” (Centre for Health Promotion, 2004). One of the central components in the areas of ‘being’, ‘belonging’ and ‘becoming’, is the person’s perception of his/her own health. It is therefore important to shed more light on the concept health-related quality of life.

RESEARCH METHOD The unobtrusive historical research method

28

RESULTS In a society fraught with individuals who are constantly aware of the lurking threat of a multitude of illnesses, continuously more emphasis are being placed on striving towards a holistic sense of health and wellbeing. Due to the onslaught of AIDS, the adult mortality rate in South Africa has increased from 228 per 1,000 in 1990 to an estimated 520 per 1,000 in 2002 (Department of Health 1998:166, Medical Research Council 2001:21). This has brought about a visible decline in the life expectancy of the South African population, from 63 years in 1990 to between 53.2 and 56.5 years in 2000 (National Population Unit 2000:62). In the light of the high mortality and morbidity rate in this country, as is the case in many other (developing) countries, the concept quality of life and the way in which one can achieve a better holistic well-being, have become key issues. The meaning of the concept quality of life

The meaning of the concept health-related quality of life When deliberating an individual’s perception of his/her state of health, it is important to take, as point of departure, the definitions of being ill and being healthy, which can be seen as the dichotomous poles of the human health continuum. Illness refers to an individual’s awareness of the presence of disease in his/her body and, besides biological and physical factors, may be related to social factors such as the experience of alienation, i.e. a weak integration with other people (Andersen and Taylor 2002:565). In accordance with the widely adopted view of the World Health Organisation (WHO) health can be considered as ‘a state of complete physical, mental, and social well-being, not merely the absence of disease and infirmity (Kendall 2002:404, Tweedell 2002:2). In congruence with the World Health Organisation’s definition of health, health-related quality of life refers to the overall conditions of the quality of life of ill or healthy individuals in accordance with the following eight domains: (a) limitations in physical activities because of health problems, (b) limitations in social activities because of physical or emotional problems, (c) limitations in role activities because of physical health problems, (d) bodily pain, (e) general mental health, (f) limitations in role activities because of emotional problems, (g) vitality, and (h) general health perceptions of an individual or a group measured in terms of feelings of satisfaction or dissatisfaction (Ware and Sherbourne 1992:473-483). The measurement of health-related quality of life is thus a subjective assessment of one’s own well-being - a perception of the degree of contentment with and capability to perform and control different facets of one’s life (Molassiotis et al. 2001:319). The SF-36 questionnaire: a tool to holistically assess health-related quality of life and to adopt intervening methods to improve health-related quality of life Previously, researchers and medical practitioners have relied on disease-specific evaluations to assess a patient’s health-related quality of life prior and after medical intervention. It is only during the past two decades that a more generic approach to measuring a person’s health status has been developed (Shapiro and Richmond 1996:196). The focus has thus, according to Sherman (2001:8), shifted beyond a mere general perception of health and quality of life, to that of the assessment of more specific dimensions of health-related quality of life. Of those generic measuring self-reported instruments which concentrate on a dimensional approach to quality of life, and which have been tested with regard to an array of diseases, the 36item short-form health questionnaire (SF-36)

is considered one of the best (Joshi et al. 2001:136, Shapiro and Richmond 1996:196). The SF-36 questionnaire, which has been documented in over 2000 publications, proved to be very useful for measuring healthrelated quality of life (HRQOL). This holds true for the assessment of HRQOL of individuals suffering from different ailments from both general and specific populations, in various situations and under different circumstances (cf. Mapes et al. 2003, Patti et al. 2003, Strassnig et al. 2003, Ware 2001:1). In their appraisal of health-related quality of life instruments, Joshi et al. (2001:136) found that the SF-36 questionnaire “... fared better than all its counterparts. The instrument has minimal respondent burden and ... appears to be most optimal for HRQOL measurement...” The SF-36 questionnaire, which concentrates on the respondents’ experiences, feelings, beliefs, perceptions and convictions concerning their health-related quality of life during the past four weeks, consists of closed-ended structured questions. These questions relate specifically to eight quality of life indicators and two summary measures that revolve around both physical and mental health. The closed-ended questions of the SF-36 questionnaire compel respondents to select their responses from a set of possible answers compiled by Ware and Sherbourne (1992) (Stark and Roberts 2002:138). These questions comply with the methodological guideline for closed-ended questions (Babbie 2002:275, Birky 2002:17), in so far as: No loaded questions are asked. Because the questions are formulated clearly, it is therefore not necessary for respondents to decipher what exactly is meant with a specific question. No difficult theoretical concepts are used. No negative items are used - seeing that negation in a questionnaire increases the possibility of misinterpretation. No double-barrelled questions are asked; instead, each item represents only a single question. Questions that respondents would not be able to answer due to a lack of appropriate information, were avoided. All the questions asked are relevant to the context of measuring health-related quality of life. The items are short and are formulated in such a way that any possible biased response, is avoided. The SF-36 questionnaire also allows one to reach three key goals of both the natural and social sciences (Henslin 2003:6-7, 23). Firstly, to make generalisations, that is, to go beyond the individual case and make statements that apply to a broader group or situation regarding individuals’ quality of life and health-related quality of life. Secondly, the

questionnaire enables the researcher/practitioner to predict or specify possible outcomes with regard to an individuals’ health-related quality of life. Lastly, the SF-36 questionnaire provides possible solutions to improve healthrelated quality of life in each of the eight dimensions, by suggesting possible intervening methods or programmes. Apart from achieving the above-mentioned scientific goals, the SF-36 questionnaire also has a high level of validity. The content validity of the SF-36 questionnaire is, for example, confirmed by systematic comparisons that indicate that this questionnaire includes eight of the most frequently represented health concepts in the assessment of health-related quality of life. Individuals’ health-related quality of life is measured in terms of their feelings of satisfaction or dissatisfaction with regard to the eight different dimensions (Ware and Sherbourne 1992:473-483, Ware 2001:1-3). However, other quality of life indicators are: the mortality rate (incidence of death in a population measured in terms of the number of people per 100 000 in a population that die over a period of time); the morbidity rate (incidence of disease in a population measured in terms of the number of people per 100 000 in a population that become sick over a period of time); the infant mortality rate (number of deaths in the first year of life per 1000 live births); life expectancy (the average number of years a person can expect to live). A short overview of each of the eight healthrelated quality of life dimensions assessed by the SF-36 questionnaire, will suffice: Physical functioning: The scores on the physical functioning domain scale indicate the extent to which the respondents’ perceptions of their quality of life are influenced by their physical condition. In the first place, physical functioning refers to the extent to which the respondents are able to perform vigorous activities such as running, lifting heavy objects, participating in strenuous sports, climbing several flights of stairs and walking more than a kilometre. In the second place, it entails the performance of moderate activities such as bending, kneeling or stooping, bathing and dressing themselves. Physical roles limitation: This dimension refers to the extent to which respondents’ performance of their roles in daily activities is impeded by their physical state of health. For example, their ability to perform vigorous activities such lifting heavy objects or to perform moderate activities such as moving a table or pushing a vacuum cleaner. Emotional roles limitation: This dimension assesses the extent to which the emotional condition of the respondent, e.g. feeling depressed or anxious, limits his/her daily functioning and ability to perform roles, such

as in cutting down on the amount of time spent on work or other activities and accomplishing less than he/she would like to. Social functioning refers to social activities and interaction with significant others such as family members, friends, neighbours and other social relations. Bodily pain: The scores on this dimension indicate to what extent the respondents’ experience of bodily pain hinders their performance of daily activities, including work-related duties in the public domain and tasks within the home environment. The mental health dimension of the respondent is measured in terms of the extent to which he/she is inter alia feeling full of pep, is happy, is feeling calm and peaceful, is very nervous, or is feeling worn out and tired. The vitality dimension relates to the respondent’s experience of feeling energetic and full of pep, or worn out and tired. The perception of an individuals general health is measured in terms of concepts such as excellent, very good, good, fair or poor, getting ill easier than other people, and just as healthy as anyone he/she knows. Regarding the construct validity of the SF-36 questionnaire, Ware (2001:1-2) points out that a factor analysis of data from the medical outcomes study (MOS) on the general population of the United States of America, which used the SF-36 questionnaire, confirmed that physical and mental health factors, as measured by the eight dimensions of the questionnaire, account for as much as between 80% and 85% of the variance in the respondents’ perceptions of their health-related quality of life. Studies of the general populations in both Sweden and the United Kingdom resulted in similar findings. From the above studies it is evident that three scales, namely the physical functioning, physical roles limitation and bodily pain dimension scales, correlate most highly with the physical component of health-related quality of life. Moreover, the mental health component of subjective quality of life correlates most highly with the general mental health, emotional roles limitation and social functioning scales. In addition, the vitality, general health perception and social functioning scales have significant correlations with both the physical and mental health components (Ware 2001:1-2). Construct validity of the SF-36 questionnaire was also confirmed by factor analyses of data from studies conducted in South Africa among police on active duty (Möller and Petr 2002) and people suffering from HIV/AIDS (Möller et al. 2003). The first of the two studies, which was conducted in June of 2001, focused on the health-related quality of life of members of the police force on active duty in Potchefstroom in the North West Province of South Africa (sample size = 70). The second study concentrated on the health-

29

related quality of life of people suffering from AIDS residing in Potchefstroom, North West Province, and was conducted in November 2002 (sample size = 43). The following findings, which were based on a factor pattern analysis of the perceived health-related quality of life of the respondents in the two samples, came to the fore: Among members of the police on active duty, Factor 1 correlates most highly with the bodily pain (0.80498), mental health (0.79442), vitality (0.72143), and social functioning (0.44538) scales. Factor 2 correlates most highly with the emotional roles limitation (0.53938), general health (0.57477), and physical roles limitation (0.57086) scales. The physical functioning scale (-0.09407) does not fit into either of the two clusters. The variance explained by Factor 1 is 3.0379992 and by Factor 2 is 1.4588260. The final communality value for the eight scales is 4.496825. Among people living with AIDS, Factor 1 correlates most highly with the physical functioning (0.86134), emotional roles limitation (0.83928), mental health (0.78995), and physical roles limitation (0.51071) scales. Factor 2 correlates most highly with the general health (0.84887), vitality (0.66407), social functioning (0.64697), and bodily pain (0.57002) scales. The variance explained by Factor 1 is 3.3308601 and by Factor 2, 2.3613138. The final communality value for the eight scales is 5.692174. Based on the fact that the two samples are independent of each other, with unequal variances and that the same SF-36 measuring instrument was used in both studies, made it possible to use t-tests to compare the two groups’ scores on the eight scales (domains) of the SF-36. The implementation of intervening programmes or methods to improve quality of life, has many methodological challenges (Rack 2003:137). These challenges include questions such as: What are the nature and the extent to which these intervention programmes impact on individuals’ health-related quality of life? For whom do these programmes work? The SF-36 questionnaire, with its holistic approach, provides data that does not only empower the patient, but also the researcher, medical practitioner, social worker, and the government to adopt intervening methods and/or programmes in the attempt to improve the health-related quality of life of individuals. Such a holistic approach is advantageous in at least three ways: The SF-36 questionnaire assesses the entire health-related situation of individuals, by focussing on the way in which they define and experience their quality of life (Sato and Smith 1996:93, 97-98). Facilitating an improvement in a person’s quality of life, by changing attitudes, perceptions and values through learning, are therefore imperative.

30

A number of role-players might make a vital contribution in facilitating this kind of change. These role-players include the medical profession, religious groups, community leaders, women, the media, non-governmental organisations, institutions of higher learning, the private sector and municipalities. A holistic approach also encourages people to improve their quality of life by becoming involved in joint decision-making and co-ordinated implementation strategies (such as medical intervention and networking). In this context, it is important to mobilise and increase the participation of stakeholders, such as inter alia the medical profession, religious groups, community-based organisation, women, and non-governmental organisations, to establish i.e. care groups (cf. Sato and Smith 1996:93, 97-98). Furthermore, a holistic approach promotes the empowerment of the individual in so far as emphasising the individual’s ability to take control over his/her own quality of life, through taking action and by accepting responsibility for such actions. In order to encourage individuals to take control of their own quality of life and environment, it is necessary to (a) advocate the establishment of support groups that focus on empowerment and (b) create funding mechanisms that would assist and encourage individuals to take responsibility for improving their own quality of life (Sato and Smith 1996:93, 99). In addition to the above-mentioned advantages of utilising a measuring instrument with a holistic approach to health and quality of life, such as the SF-36 questionnaire, a further three valuable contributions can also be identified based on the ideas of Macionis (2003:9): The first of these contributions is related to the attempt to assess the truth. We all are prone to take a multitude of things for granted, yet our views of life and our environment is usually based on our subjective perceptions, rather than the objective truth. The holistic approach of the SF-36 questionnaire encourages us to ask whether a health-related assumption is indeed true, and to question those erroneous and inaccurate, though still widely held, assumptions we are confronted with regarding health and quality of life. The SF-36 questionnaire also helps the individual to assess both the opportunities and the constraints in his/her life, which may influence ones quality of being. The more we understand the game of life, the better players we shall become - empowering us to pursue our goals more effectively and thus improving our quality of life. Based on the knowledge gained from the holistic approach of the SF-36 questionnaire, individuals can become more active participants in society. The better our comprehension of individuals’ perceptions and experience

of their quality of life, the greater the likelihood for us to develop a sense of compassion and social responsibility towards our fellow-citizens. Ethics When the ethical considerations of conducting research by making use of the SF-36 questionnaire, are scrutinised, the following issues come to the fore (Babbie 2002:74, Berg 1998:31-53, Homan 1991:1-8, Stark and Roberts 2002:157-158): Prior to the assessment of an individual’s health-related quality of life, he/she must be informed about and assured of a number of things. This information and assurance can either verbally be given by the fieldworker or by means of a covering letter that accompanies the SF-36 questionnaire. The information includes the following: It must be clearly stated that, by completing the questionnaire, the respondent will be participating in research. The purpose of the research must be explained. An outline of the procedures of the research must be given. The respondent must be assured that the completion of the questionnaire is voluntary. It must be stated that the privacy of the respondents is preserved through anonymity and that no-one would be able to relate a given response to a given respondent. The respondent must be assured that the use of the data will be strictly confidential. Lastly, it must be stated that the results will be reported accurately and that all shortcomings in the research, such as errors and limitations, will be disclosed. CONCLUSION From a socio-medical point of view, addressing issues of health and illness in a population cannot be isolated from the perceptions and experiences of the individuals in that population with regard to their own health and well-being. Therefore, the value of assessing individuals’ experiences of their health-related quality of life, by utilising the SF-36 questionnaire, lies in the fact that it is possible to identify specific health-related problems affecting different dimensions of a person’s life. Based on this information, interventions could then be done, per quality of life indicator, in order to improve individuals’ quality of life. In addition, the results of the SF-36 questionnaire allow one to appreciate why people behave as they do, based on their perceived experiences of their healthrelated quality of life. This measuring instrument can also, on the one hand, be used as a tool to influence people in improving their quality of life and, on the other hand, act as an assessment of whether or not interventions were successful. To conclude, it is important to ask the follo-

wing question: Why is it important to improve the quality of life of people by implementing intervening programmes, based on data from measuring instruments such as the SF-36 questionnaire? The following three different theoretical perspectives are all in accord that the implementation of intervening programmes are imperative from both a medical and a social point of view (Henslin 2003:564-567, Ritzer & Goodman 2004): From a functionalist perspective, having individuals suffering from ill-health is dysfunctional to society. It is dysfunctional in so far as creating a disturbance or a hindrance in the social milieu - especially when a person cannot perform his/her role obligation as expected from him/her. This culminates into a reduced value of human capital, which is linked to the individual’s incapacity to perform physical activities (such as walking), or the individual’s experience of bodily pain, or tiredness. Some individuals may also (a) be unable to maintain good mental health and emotional wellbeing, which manifest in feeling depressed, very nervous, unhappy or anxious, and (b) find it difficult to maintain social activities and interaction with significant others such as family members and friends. Most theorists with a conflict theoretical point of departure, are of mind that social inequalities are likely to result in disproportionately greater illness in society among the poor - rendering them helpless and barring them from enjoying good quality of life and optimum health. Health issues in society can therefore not be addressed without the attempt to eradicate social inequality. From a symbolic interactionist perspective it is clear that ones self-perception is a central part of your definition of reality. In order to understand a person’s behaviour, it is imperative to assess that person’s perceptions and experiences of his/her life (which will include the experience of health-related quality of life). According to interactionists, intervention programmes may be highly effective, in light of the perspective that individuals can redefine and reinterpret their experiences of their social milieu and change the way they view themselves.

REFERENCES Aalto A-M., A. Uutela, A.R. Aro: Health-related quality of life among insulin-dependent diabetics: Disease-related and psychosocial correlates. Patient Education and Counseling. 30: 215 - 225, 1997. Andersen M.L. and H.F. Taylor: Sociology: The essentials. Wadsworth, Belmont, CA 2002.

However, in order for all intervention programmes to be effective and the role of civil society, voluntary and non-governmental associations to be successful in enhancing an individual’s physical, psychological and social well-being, they need to reflect changes in values, norms (e.g. only one sex partner), social structures (e.g. the implementation of the current South African national AIDS strategy for the prevention of AIDS), as well as facilities (e.g. changes in the provision of voluntary counselling, anti-AIDS medicine).

Henslin J.M.: Sociology : A down-to-earth approach. Allyn & Bacon, Boston 2003. Homan R.: The ethics of social research. Longman, London 1991. Irvine E.J.: Quality of life measurement in inflammatory bowel disease. Scandinavian Journal of Gastroenterology Supplement. 3639, 1993. Jenkinson C., R. Layte, L. Wright, A. Coulter: The UK SF-36: An analysis and interpretation manual. A guide to health status measurement with particular reference to the Short Form 36 health survey. University of Oxford: Health Services Research Unit, Oxford 1996.

Antonovsky A.: Health, stress and coping. Jossey-Bass, San Francisco 1979. Babbie E.: The basics of social research. Wadsworth, Belmont, CA 2002. Baker F. and J. Intagliata: Quality of life in the evaluation of community support systems. Evaluation and Program Planning. 5: 69 - 79, 1982. Berg B.L.: Qualitative research methods for the social sciences. Allyn & Bacon, Boston 1998. Birky N.: Sociology. Triangle, Marion 2002. Centre for Health Promotion: Centre for Health Promotion, 2004: http://www.utoronto.ca/chp. Department of Health (DOH): South African Demographic and Health Survey - 1998. Department of Health, Pretoria 1998. Diener E. and F. Fujita: Resources, personal strivings and subjective well-being: A nomothetic and idiographic approach. Journal of Personality and Social Psychology. 68: 926 935, 1995. Diener E. and E. Suh: Measuring quality of life: Economic, social and subjective indicators. Social Indicators Research. 40(12): 189 216, 1997. Evans D.R., J.R. Pellizzari, B.J. Culbert, M.E. Metzen: Personality, marital and occupational factors associated with quality of life. Journal of Clinical Psychology. 49: 477 - 485, 1993. Frisch M.B.: Manual and treatment guide for quality of life inventory. National Computer Systems, Inc, Minneapolis 1994. Hampton N.Z.: Quality of life of people with substance disorders in Thailand: An exploratory study. Journal of Rehabilitation. 65(3): 42 - 48, 1999.

Joshi A.V., D.P. Nau, I.K. Kalsekar: An appraisal of health-related quality of life (HRQOL) instruments for use in patients infected with Human Immunodeficiency Virus (HIV) disease. Value in Health. 4(2): 136, 2001. Kendall D.: Sociology in our times: The essentials. Wadsworth, Belmont, CA 2002. Lane R.E.: Quality of life and quality of persons. Political Theory. 22(2): 219 - 252, 1994. Macionis J.J.: Sociology. Prentice Hall, Upper Saddle River, NJ. 2003. Mapes D.L., A.A. Lopes, S. Satayathum, K.P. Mccullough: Health-related quality of life as a predictor of mortality and hospitalization: The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Kidney International. 64(1): 339 - 349, 2003. Medical Research Council (MRC): The Impact of HIV/AIDS on Adult Mortality in South Africa, MRC Technical Report. Burden of Disease Research Unit, MRC, Tygerberg 2001. Molassiotis A., S.F. Callaghan, S.F. Twinn, S.W. Lam: Correlates of Quality of Life in Symptomatic HIV Patients Living in Hong Kong. AIDS Care. 13(3): 319 - 334, 2001. Mřller V.: A place in the sun: Quality of life in South Africa. Indicator SA. 9(4): 101 - 108, 1992. Mřller V.: The relevance of personal domain satisfaction for the quality of life in South Africa. South African Journal of Psychology. 18(3): 69 - 75, 1996. Møller V.: Quality of life in South Africa: Postapartheid trends. Social Indicators Research. 43: 27 - 68, 1998. Møller V., L. Schlemmer, S.H.C Du Toit: Quality of life in South Africa: Measurement and analysis. Human Sciences Research Council, Pretoria 1987. Möller P.H. and P. Petr: Measuring health-related quality of life: A comparison between police on active duty in Ceske Budejovice, Czech Republic and Potchefstroom, Republic of South Africa. Acta Criminologica. 15(1): 9 - 22, 2002. Möller P.H., W.A. Mitchell, P. Petr: Aids sufferers: Measuring their health-related quality of life: A case study. The Social Work Practitioner-Researcher. 15(3): 269 - 290, 2003. Möller P.H. and R. Smit: Measuring their health-related quality of life: A comparison between people living with AIDS and police on active duty. Health SA Gesondheid. 9(2), 2004 National Population Unit: The State of South Africa’s Population Report: Population, Poverty and Vulnerability. Department of Social Development, Pretoria 2000. Nordenfelt L.: Quality of life, health and happiness. Avebury, Aldershot 1993. Oxford Healthy Life Survey 1991/1992:

31

Health Services Research Unit, University of Oxford, Oxford 1992.

Schizophrenia Research. 62(1/2): 73 - 76, 2003.

Patti F., M. Cacopardo, F. Palermo, M.R. Ciancio: Health-related quality of life and depression in an Italian sample of multiple sclerosis patients. Journal of the Neurological Science. 211(1/2): 55 - 62, 2003. Petr P.: Kvalita zivota u nespecifických strevních zánetu. [Health-related quality of life in inflammatory bowel disease in the Czech Republic]. Kontakt. 1(2): 26 - 30, 1999. Petr P.: Dotazník SF-36 o kvalite zivota podmínené zdravím [The SF-36 questionnaire in the assessment of health-related quality of life]. Kontakt. 2(1): 26 - 29, 2000. Petr P.: Kvalita zivota u príslusníku Policie Ceské Republiky. Vyuzití dotazníku SF-36 v praxi [Health-related quality of life of Czech police members on active duty. A practical use of the SF-36 questionnaire]. Proceedings of a Clinical Seminary, Regional Hospital of South Bohemia, Ceské Budéjovice, Czech Republic, 19 September 2001. 2001, p.13.

Theodorson G.A. and A.G. Theodorson: A modern dictionary of Sociology. Crowell, New York 1970. Tweedell C. (ed.): Sociology. Triangle, Marion 2002. Ware J.E.: The SF-36 Health Survey. 2001; http://www.s-36.com 27.

Petr P., P. Záskodný, P. Vondrous, A. Soukupová, H. Kalová: Regionální standard „Kvality zivota podmínené zdravím“ HRQOL. [The Regional Standard of the „Health-related Quality of Life“ - HRQOL]. Kontakt. 3(1): 146 - 150, 2001. Rack J.: The who, what, why and how of intervention programmes: Comments on the DDAT evaluation. Dyslexia. 9: 137 - 139, 2003. Ritzer G. and D.J. Goodman: Sociological Theory. Mc Graw Hill, Boston 2004. Sato T. and W.E. Smith: The new development paradigm: Organizing for implementation. In Griesgraber, J.M. and B.G. Gunter (eds.): Development: new paradigms and principles for the twenty-first century. Pluto, London. 1996, p.89-102. Shapiro E.T. and J.C. Richmond: The use of a generic, patient-based health assessment (SF-36) for evaluation of patients with anterior cruciate ligament injuries. American Journal of Sports Medicine. 24(2): 196 - 200, 1996. Sherman D.W.: The perceptions and experiences of patients with AIDS: Implications regarding quality of life and palliative care. Journal of Hospice and Palliative Nursing. 3(1): 7 - 16, 2001. Stark R. and L. Roberts: Contemporary social research methods. Wadsworth/Thomson, Belmont, CA 2002. Strassnig M., J.S. Brar, R. Ganguli: Body mass index and quality of life in community-dwelling patients with schizophrenia.

32

Ware J.E.: Hypertension - when is the clinical problem solved? When quality of life is secured. Cardiology Supplement. 85: 165 - 170, 1994. Ware J.E. and C.D. Sherbourne: The MOS 36item short-form health survey (SF-36). Conceptual framework and item selection. Medical Care. 30(6): 473 - 483, 1992. Ware J.E., M.S. Bayliss, M. Mannocchia, G.L. Davis: Health-related quality of life in chronic hepatitis C: Impact of disease and treatment response. Hepatology. 30(2): 550 - 555, 1999.

Mundlova L.1, Micuda S.1, Cermanova J.1, Cizkova D.2, Martinkova J.1

HPLC method for the determination of rhodamine123 in biological samples Department of Pharmacology1, Department of Histology2, Charles University in Prague, Faculty of Medicine in Hradec Kralove We have developed HPLC method for the determination of Rhodamine123 (Rho123) in biological samples (plasma, urine and bile). Separation was achieved with an TSKgel column using 6% acetic acid and acetonitrile. Concentrations of Rho123 were determined by comparing Rho123 peak area to signals obtained after injection of standards with known concentrations of Rho123. The method was validated in the range of Rho123 concentrations 0.1-5 µmol/L. Within-day and between-day precision expressed by the relative standard deviation was less than 6.5%. The method is specific, accurate and sensitive enough to be used in pharmacokinetic studies for the evaluation of P-gp dependent transport capacity. This study was supported by a research grant from the Czech Ministry of Education (Project COST, Contract No. OC B15.30)

Musil1 P., Kyselovič2 J., Bachárová3 L.

Capillary microcirculation in rat mesentery studied by real-time videomicroscopy. 1 Faculty of mathematics, physics and informatics, Comenius University Bratislava, 2 Pharmaceutical faculty, Comenius University Bratislava, 3International Laser Center, Bratislava.

Capillar microscopy (capillaroscopy) is a noninvasive technique allowing direct visualization of capillaries. The presented system is using a real time converting of the analog video signal from microscope to digital and consequently allowing an off line processing on PC. The aim of this study was to adapt a capillaroscope originally used for humans, for examination of experimental animals, to process the obtained image for further analysis and to demonstrate its possibilities in groups of normotensive rats (Wistar) and spontaneous hypertensive rats (SHR). The in vivo capillaroscopy was performed on 3 groups of rats: Wistar 12 weeks old, n= 6, SHR 12 weeks old, n= 4, SHR 20 weeks old, n= 3. Under total anaesthesia the mesentery was carefully placed into a glass chamber with 0.9% NaCl solution (with temperature 37 °C). The picture were transformed directly to the video card in a PC using CCD camera then digitalized and optimalized by the mean of the video correction card. The red blood cell velocity RBCV and morphometric parameters (diameter and length of capillary where RBCV was measured) were calculated using frame-to-frame analysis. We showed that the capillaroscop could be used after adaptation for in vivo real-time measurement of red blood cell velocity and selected morphometric parameters in rats. This work was supported by the research grant from the VEGA 1/0507/03.

Musil P.1, Kyselovič2 J., Bachárová L.3

Capillary microcirculation in rat mesentery studied by real-time videomicroscopy. 1 Fakulta matematiky, fyziky a informatiky, Univerzita Komenského, Bratislava, 2Farmaceutická fakulta, Univerzita Komenského, Bratislava, 3Medzinárodné laserové centrum, Bratislava.

Kapilárna mikroskopia (kapilaroskopia) je neinvazívna technika umožňujúca priame zobrazenie kapilár. Prezentovaný systém využíva konverziu analógového video signálu z mikroskopu v reálnom čase na digitálny a následne umožňuje off line procesing na

PC. Cieľom tejto štúdie je adaptácia kapilaroskopu vyrobeného na sledovanie ľudských kapilár v nechtovom lôžku na meranie na zvieratách, úprava získaného obrazu na následnú analýzu a demonštrovať možnosti kapilaroskopu na skupinách normotenzných (Wistar) a spontánne hypertenzných (SHR) potkanov In vivo kapilaroskopia bola urobená na troch skupinách potkanov: Wistar 12 týždňov staré, n= 6, SHR 12 týždňov staré, n= 14, SHR 20 týždňov staré, n= 10. Mezentérium potkana sme pod celkovou anestéziou opatrne presunuli do sklenenej komôrky s 0.9% NaCl roztokom (s teplotou 37 °C). Obraz bol transformovaný priamo do video karty v PC použitím CCD kamery, potom bol digitalizovaný a optimalizovaný video korekčnou kartou. Rýchlosť červených krviniek RBCV a morfometrické parametre (priemer a dĺžka časti kapiláry na ktorej bola meraná RBCV) boli počítané pomocou frame-to-frame analýzy. Ukázali sme, že kapilaroskop môže byť po adaptácii použitý na in vivo real-time meranie rýchlosti červených krviniek a vybraných morfometrických parametrov potkana. Táto štúdia bola podporená výskumným grantom VEGA 1/0507/03.

Nečas J., Bartošíková L., Beneš L.1, Bartošík T.2, Klusáková J.3, Frydrych M., Florian T., Janoštíková E., Göpfert E.4,

Antioxidační efekt trapenkainu (I.N.N.) v podmínkách ischemiereperfuze ledvinné tkáně (efekt v terapii) ÚHFT, 1ÚCHL FaF VFU Brno; 2ARK, 3I.PAÚ FN u sv Anny; 4VÚVeL Brno Cílem studie bylo sledovat antioxidační efekt trapenkainu v podmínkách ischemie-reperfuze ledviny u laboratorního potkana. Zvířata podrobena ischemii-reperfuzi ledvinné tkáně (60/10 min.). Skupinám léčeným podávána látka v dávce 5, 10 a 20 mg/kg v 0,5% roztoku Avicelu 1x denně, skupině kontrolní pouze roztok Avicelu. Skupina intaktní bez medikace. V krvi stanoveny SOD, GSHPx, AOC, MDA, kreatinin, urea, kyselina močová; v moči kreatinin, urea, CB a sledována diuréza. Biochemické výsledky ukazují na protektivní antioxidační efekt trapenkainu a korelují s histopatologickými nálezy. Klíčová slova: trapenkain, ischemie-reperfuze ledviny

Nobilis M., Kopecký J., Kuneš M., Štětinová V., Svoboda Z., Květina J., Holčapek M.*, Kolářová L.*

rizika oxidatívneho stresu a antiagregačného pôsobenia. S podporou grantu VEGA 2/4003/04.

Metabolity II. fáze biotransformace nabumetonu: mezidruhové rozdíly v konjugaci s glukuronovou kyselinou (člověk vs miniprase)

Prof. MUDr. Radomír Nosáľ, DrSc. Ústav experimentálnej farmakológie SAV Dúbravská 9, 841 04 Bratislava, SK

Ústav experim.biofarmacie,spol.pracoviště AVČR a PRO.MED.CS Praha a.s., Heyrovského 1207, CZ-500 03 Hradec Králové, *Univerzita Pardubice, fakulta chemickotechnologická, katedra analytické chemie, nám. Čs. legií 565, CZ-532 10 Pardubice. Analýzou metabolitů nabumetonu v moči volontérů a miniprasat [1,2] byly prokázány významné mezidruhové rozdíly ve způsobu metabolismu a eliminace tohoto nesteroidního antiflogisticky účinného proléčiva. U volontérů byly v moči nalezeny majoritně 6MNA a jeho acylglukuronid, zatímco u miniprasat převažuje v moči 6-HNA a etherglukuronidy produktů O-desmethylace a karbonyl redukce nabumetonu. Tento nález by mohl korespondovat s významně vyšší O-desmethylační aktivitou miniprasat v porovná-ní s člověkem. Liter.: [1] Nobilis M.et al., J. Pharm. Biomed. Anal. Vol. 32/4-5 (2003) 641-656 [2] Nobilis M.et al., J.Chromatogr.A 1031/1-2 (2004) 239-246 Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČRNL/7455-3

1

Nosáľ R., 1Drábiková K., Jančinová 1V., Petríková M., 2Lojek A., 2Číž M., 3 Fábryová V.

Nosáľová V., Sotníková R., Navarová J., Šnirc V.

Účinok melatonínu a 2,3-dihydromelatonínu na poškodenie vyvolané mezenterickou ischémiou/reperfúziou Ústav experimentálnej farmakológie SAV, Bratislava, SR Cieľom práce bolo sledovať účinky melatonínu a jeho derivátu 2,3-dihydromelatonínu (DHM) na intestinálne a vaskulárne poškodenie vyvolané ischémiou/reperfúziou (I/R) na modeli prechodnej oklúzie a. mesenterica superior (SMA) potkanov. Po ischémii (60 min) a reperfúzii (30 min) došlo k výraznému intestinálnemu poškodeniu, siahajúcemu od hyperémie až po ťažkú hemoragickú nekrózu a krvácanie. V závislosti od dávky melatonín a DHM zmenšili rozsah tohto poškodenia aj pokles redukovaného glutatiónu v sére a v črevnom tkanive. I/R poškodila relaxáciu SMA závislú od endotelu, čo sa prejavilo poklesom maximálnych odpovedí arteriálnych preparátov na acetylcholín, ako aj znížením pD2 hodnôt. Melatonín aj DHM čiastočne týmto zmenám zabránil, pričom DHM bol účinnejší.

1

Grant VEGA č. 2/2052/22 a APVT č. 51-2002802.

Protidoštičkový a antifagocytárny účinok h1- antihistaminík. 1

Ústav experimentálnej farmakológie SAV Bratislava, 2Biofyzikální ústav AV ČR Brno, 3 Oddelenie hematológie a transfuziológie FNsP Kramáre, Bratislava Popri antihistamínovom pôsobení, H1-receptorové antagonisty vykazujú rad vedľajších účinkov. Porovnali účinok Dithiadenu(DIT) a Loratadinu(LOR) in vitro, na agregáciu krvných doštičiek(KD) a antifagocytárnu aktivitu polymorfonukleárov (PMNL) izolovaných od zdravých ľudských darcov meranú chemiluminiscenčne (CL). V dávkovej závislosti DIT účinnejšie inhiboval agregáciu KD v porovnaní s LOR. CL v plnej krvi a izolovaných PMNL znižovali DIT aj LOR v koncentračnej závislosti, v bezbunkovom systéme bol DIT neúčinný. Protidoštičkové a antifagocytárne pôsobenie DIT a LOR môže prispievať k ich priaznivým vedľajším účinkom, ktoré spočívajú v znížení

Nosáľová V., Sotníková R., Navarová J., Šnirc V.

Effect of melatonin and 2,3-dihydromelatonin on mesenteric ischaemia/reperfusion injury Institute of Experimental Pharmacology SASc, Dúbravská c.9, 841 04 Bratislava, SR, [email protected] Melatonin, a pineal neurohormone involved in the control of circadian and photoperiodic system, has received increased attention because of its antioxidative and immunomodulating properties. The aim of this study was to investigate the effects of melatonin and its derivative 2,3-dihydromelatonin (DHM) on ischaemia/reperfusion (I/R) induced intestinal and vascular injury in a rat model of transient occlusion of the superior mesenteric artery

33

(SMA). After 60 min ischaemia followed by 30 min reperfusion pronounced intestinal injury was observed, ranging from hyperaemia to severe haemorrhagic necrosis and bleeding. Depending on the dose, melatonin and DHM diminished the extent of intestinal damage and the decrease of reduced glutathione in serum and intestinal tissue. I/R damaged endothelium dependent relaxation of SMA rings, demonstrated by decreased maximal responses of arterial preparations to acetylcholine as well as decreased pD2 values (from 7.11 to 6.03), was partially prevented by melatonin and DHM. The observed protective effects were more pronounced after DHM administration.

indicated a decrease in slow wave activity and an increase in fast wave activity. These changes could possibly suggest improved electrophysiological status of the brain which correlated with SPECT findings and improved well-being as comunicated .by these volunteers. This study showed that a combination of pentifylline and nicotinic acid, produced comparable effects on cerebral blood flow in the baboon and human. These CBF effects may have contributed to the benificial changes observed in humans.

This work was supported by VEGA grant No. 2/2052/22 and APVT grant No. 51-20-02802.

Hodnocení účinků alendronátu v léčbě osteoporózy

Oliver D.W.1, Dormehl I.C.2 and Jordaan B.1

Ústav humánní farmakologie a toxikologie FaF VFU Brno; 1 Endokrinologická ambulance Vsetín

Cerebral perfusion changes in a non-primate model and in humans compared to eeg changes after pentifylline and nicotinic acid treatment 1

Pharmacology, School of Pharmacy, NorthWest University, Potchefstroom, 2520, South Africa ([email protected]) 2 AEC Institute for Life Sciences, University of Pretoria, Pretoria, South Africa The growth of the elderly population in the world is accompanied with an increased proportion of memory loss and cognitive deficiencies. The aims of the current study were to investigate in baboons (Papio ursinus) and humans, the cerebral perfusion effects of pentifylline and nicotinic acid, along with EEG effects in humans. Six adult male baboons under standard anaesthetia conditions were subjected to three different procedures using the 99m Tc-HMPAO split-dose method comparing CBF before and after drug intervention. Procedure A: a control study; Procedures B (pentifylline and nicotinic acid combination), C (acetazolamide), The results of this study showed that the pentifylline and nicotinic acid combination (p < 0.01) and acetazolamide (p < 0.05) differed significantly from the control, indicating an increase in CBF. In the 30 elderly human volunteers (52 to 70 years); after two months of randomised, oral treatment with a combination of pentifylline (800 mg) and nicotinic acid (200 mg) daily, 99m Tc-HMPAO SPECT results indicated a statistical significant improvement in CBF of total brain, with more pronounced improvement in the cerebellum and frontal regions, where a definite shift from abnormal to normal blood flow was detected. The drug treatment results on the EEG parameters in humans

34

Orolin J., Bartošíková L., Nečas J., Orolin F.1

Cílem studie bylo zhodnotit účinek alendronátu v léčbě osteoporózy dle subjektivního hodnocení a na základě objektivního vyšetření v průběhu 12 měsíců terapie; porovnat účinnost formy 10 mg při denním podávání a formy 70 mg při týdenní aplikaci. Subjektivní pocity hodnoceny formou dotazníku, objektivně prováděna denzitometrie oblasti proximálního femuru a bederních obratlů. Studie prokázala pozitivní vliv alendronátu na kostní hmotu. Byl zjištěn signifikantní přírůstek BMD u denního (10 mg) i týdenního (70 mg) podávání alendronátu. Rozdíl v účinnosti obou dávkovacích režimů byl statisticky nevýznamný. Subjektivní hodnocení léčby bylo jednoznačně pozitivní, významně se snížila bolest zad, vzrostla celková spokojenost pacientek.

group implied that plasma concentrations of amiodaron above 0,75 mg/l were more effective in prevention of recurrent atrial fibrillation.

Paluch Z., Aluším Š., Žecová S., Jedličková V.

Hladiny amiodaronu v klinické praxi Oddělení klinické farmakologie I. int. klin. FTN IPVZ, Praha V průběhu roku 2003 na oddělení klinické farmakologie jsme provedli celkem 133 stanovení plasmatické koncentrace amiodaronu. Terapeutické rozmezí O.5 až 2.5 mg/l dosahovalo celkem 60 /45.l%/ nemocných. Celkem 70 /52.6%/ nemocných nedosahovalo terapeutické rozmezí ,3 /2.25%/ nemocní byly předávkováni . Současně jsme monitorovali výskyt fibrilace síní u přijatých pacientů. Z 669 přijatých fibrilace síní mělo ll6 /l7.34%/ nemocných. Terapie amiodaronem byla zavedená u l6 /l3.8%/ nemocných. Sérové hladiny jsme detekovali z nich u ll. Aplikovaná týdenní dávka byla mezi l000 až l400 mg. Terapeutické rozmezí bylo docíleno u 8 pacientů ,poddávkováni bylo celkem 3. Ve skupině, které nedosahovali terapeutické rozmezí fibrilace síní se vyskytovalo u 2 /66.7%/ nemocných. U nemocných s hladiny amiodaronu v terapeutickém rozmezí fibrilace síní se vyskytovalo také u 2 /25%/ nemocných. Nežádoucí účinky byly zachyceny u 5-ti nemocných ze skupiny l6 léčených. V profylaxi fibrilace síní hladiny nad O.75 mg/l zdají se nejvíce protektivní.

Pastera J., Zoulová J., Kopecký J., Květina J. Klíčová slova: alendronát, osteoporóza, senzitometrie Práce byla podpořena VZ 163700003 MŠMT.

Paluch Z., Alušík Š., Jedličková V.

Levels of amiodarone in clinical practice. Department of clin.pharmacology of I. inter. clin. FTN IPVZ, Prague Plasma concentration of amiodaron were tested in 133 patients with paroxysmal atrial fibrillation who were treated by amiodaron. 60 patients had their values within the therapeutic window of 0,5-2,5 mg/l. 70 patients had values lower than this and 3 patients had their values above the therapeutic window. Subsequent detailed analysis of the patient

K možnostem fenotypizace CYP3A4 pomocí modelové látky nitrendipinu. Ústav experimentální biofarmacie, společné pracoviště AV ČR a PRO.MED.CS Praha a. s., Heyrovského 1207, 500 03 Hradec Králové Blokátor kalciových kanálů - nitrendipin byl použit jako modelová látka pro zjištění metabolického fenotypu cytochromu P 450 3A4 (CYP3A4). Princip testu spočívá ve stanovení hladiny nitrendipinu ve vzorku plasmy odebrané dvě hodiny po podání 20 mg tbl. nitrendipinu p.o. Plasmatické koncentrace nitrendipinu byly zjištěny metodou plynové chromatografie s detektorem elektronového záchytu (GC-ECD) u 47 zdravých dobrovolníků v rámci vstupního testu pro klinickou studii. Byl zjištěn nejméně jeden pomalý metabolizátor s plasmatickou koncentrací nitrendipinu 53 ng/ml oproti koncentracím 0,26 -

29,09 ng/ml (medián 10,4 ng/ml) u zbývajících probandů. Nitrendipin se jeví jako perspektivní modelová látka pro zjištění metabolického fenotypu CYP3A4.

Pilátová M.1, Mojžiš J.1, Šarišský M.1, Mezencev R.1, Kutschy P2. Wolaschka T.1

Antiproliferative effect of cruciferous phytoalexins and their derivates

Patočková J., Homolová M.*, Horkulak J.* 1

Harmonization of clinical trial regulations in the european union Dept. of Pharmacology, 3rd Faculty of Medicine, Charles University, Praha, Ruská 87, 100 00 Prague 10, Czech Rep., e-mail: [email protected], * Pharmacon Research, Berlin,Germany There has been a rapid development in the organization of clinical trials within the new EU regulations following the last spreading of the European Union. International groups focused on the harmonization of clinical trial regulations have been established. In compliance with EU legislation on clinical trials, the European Medicines Agency (EMEA) launched a new European clinical trial database (EudraCT) on May 1, 2004. Because some CT (clinical trials) and/or GCP (good clinical practice) regulations can be explained in rather different ways, their applications vary from country to country. The aim of this study was to show and summarize the administrative requirements of regulative authorities on clinical trial organization in the new EU countries (Czech and Slovak Rep., Hungary and Poland) and simplify their preparation in the future. Cooperation with a clinical pharmacologist could increase influence of clinical pharmacology on realization of clinical trials. A detailed questionnaire based on administrative requests published in EudraCT database, was used. The administrative requirements of regulatory authorities vary in all explored categories such as: subject related documents, investigator related documents, finance related categories, reports, drug import requests, etc. We can conclude that harmonization of clinical trial regulations in the EU is just in progress. It is certainly a long distance run; the question is if it will also be a long term run. We would like to thank to Milan Šmíd, M.D., Ph.D., director of the State Institute of Drug Control for his kind consultation of this presentation. Supported by FH MSM 111200005 and Pharmacon Research

P.J. Šafárik University, Faculty of Medicine, Department of Pharmacology, Košice, 2 P.J. Šafárik University, Faculty of Science, Department of Organic Chemistry, Košice We tested the antiproliferative activity of selected cruciferous phytoalexins including brassinin, 1-methoxybrassinin, (±)-spirobrassin, (±)-1-methoxyspirobrassinin and (±)-1methoxyspirobrassinol, in Jurkat and HL60 leukemic cells and U-87 MG and U-373 MG glioblastoma cells. Effect of these compounds were tested by employing MTT cytotoxicity assay, FACS analysis of cell cycle and apoptosis by using PI and annexin V/PI staining and gel electrophoresis for detection of DNA fragmentation. Our data indicate that the highest antiproliferative effect in all cell lines was exerted by 1-methoxybrassinin with Jurkat cells being the most sensitive cells. However, significant effect of all phytoalexins were also determined at concentration 1 µmol.l-1. Cell cycle analysis revealed significant apoptosis in 1-methoxybrassinin-treated Jurkat cells after 24 hour incubation which was also confirmed by annexin V/PI staining and DNA gel electrophoresis. This work has been partially supported by VEGA grant 1/1176/04 and by the Internal Grant (18//2002/IG4) of Faculty of Medicine and the Internal Grant (VVGS-9/2004), P. J. Šafárik University.

Plandorová J.1,2, Martinka P.2, Kyselovič J.1

Rozšírenie variability krvného tlaku u normotenzných myší zapríčiňuje hypertrofiu srdca a zmeny expresie renínu. 1-Johannes-Müller Institut für Physiologie, Universitätsmedizin Charité, Berlin 2-Katedra farmakológie a toxikológie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava

Hypertrofia srdca patrí k významným faktorom kardiovaskulárneho rizika, je spájaná s hypertenziou a zlyhaním srdca. Predpokladá sa, že variabilita tlaku krvi je nezávislým rizikovým faktorom týchto procesov. Signálna kaskáda RAAS je pravdepodobne kľúčovým mechanizmom. Cieľom tejto práce bolo overiť predpoklad, či experimentálne zvýšená variabilita krvného tlaku spôsobená denerváciou baroreceptorov v sinus caroticus bez prítomnej hypertenzie zapríčiní hypertrofické zväčše-

nie masy myokardu a zmeny RAAS (zmeny expresie renínu v obličke) u normotenzných myší. Zvieratám (4 týždňové samce myší z chovu Charles River, Nemecko) C57BL6 boli denervované baroreceptory v sinus caroticus (CDS : prežívanie 65%, n=9). Kontrolná skupina n=9. Kateter (arteria femoralis) sme implantovali obom skupinám. S hemodynamickým experimentálnym aparátom 24 hodín po operácii sme merali arteriálny tlak krvi, pulz a variabilitu krvného tlaku po dobu 12 hodín. Namerali sme morfologické parametre: hmotnosť srdca, tela a dĺžku tíbie. Rezy z obličky narezané na Cryocute sme pripravili pre immunofluorescenčné farbenie renínu. Denervácia sinus caroticus u myší spôsobila zvýšenú variabilitu krvného tlaku avšak bez signifikantných zmien v hladinách arteriálneho tlaku krvi. Zvýšená variabilita tlaku krvi spôsobila signifikantný nárast masy ľavej komory srdca. Hypertrofia srdca a zvýšená variabilita krvného tlaku zapríčinená denerváciou nebola sprevádzaná zvýšenou expresiou renínu v obličke.

Procházková M., Doležal T., Slíva J., Kršiak M.,

Exprese mRNA kódující COX-1 a COX-2 v různých modelech bolesti Ústav farmakologie 3. LF UK Praha CÍL: Cílem práce bylo objasnit funkci izoforem cyklooxygenázy (COX-1, COX-2) v různých modelech bolesti. METODY: V této experimentální studii byly použity dva modely bolesti. Prvním modelem byla periferně vyvolaná zánětlivá reakce. Zánět byl vyvolán podáním 150 µl 1% carrageenanu do pravé zadní tlapky potkanů kmene Wistar albino 6 hodin před usmrcením. Kontrolním skupinám bylo aplikováno stejné množství fyziologického roztoku. V modelu pooperační bolesti byl v anestezii proveden 1 cm dlouhý řez protínající kůži, fascii a sval, bez zasažení šlach. Rána byla po zákroku sešita. V obou modelech bolesti jsme sledovaly expresi mRNA kódující jednotlivé izoformy cyklooxygenáz v oblasti lumbální míchy. Z odebraných vzorků míchy byla vyizolována celková RNA, která byla pomocí reverzní transkripce převedena na cDNA, se kterou byla provedena PCR pro detekci obou cyklooxygenáz. Cestou polymerázové řetězové reakce v reálném čase bylo stanoveno množství exprimované RNA. VÝSLEDKY: Podařilo se nám dokázat přítomnost mRNA pro COX-1 i pro COX-2 v míše za fyziologických podmínek, i po zánětlivém stimulu. Množství exprimované COX-1 bylo větší za fyziologických podmínek, kdežto množství exprimované COX-2 bylo vyšší po zánětlivém stimulu. V modelu pooperační bolesti byly detekovány obě izoformy cyklooxygenázy ve srovnatelném množství. ZÁVĚR:

35

Zjistili jsme, že v modelu pooperační bolesti hraje COX-1 významnou úlohu. Podpořeno IGA NL 7317-3/2002 a VZ J13/98: MSM 111200005

Prokeš M.

Lékové interakce INFOPHARM a.s. Pro DURG 2004 - farmakovigilance V posledních letech jsou lékové interakce v USA a vyspělých zemích Evropy odhalovány jako skrytá hrozba pro kvalitu presrkripce léčiv. V pilotním projektu v databázi Zdravotní pojišťovny Škoda Mladá Boleslav bylo za posledních 3 a půl roku odhaleno 118 029 případů závažných lékových interakcí. Nejčastějšími případy bylo současné podávání spironolaktonu s ACE-inhibitory nebo s KCl , které může způsobit hyperkaliemii, dále simvastatinu s verapamilem nebo s diltiazemem, které zvyšují hladinu simvastatinu. Zatímco některé kombinace léčiv jsou kontraindikované, jako např. interakce léků způsobujících prodloužení QT intervalu s rizikem arytmie typu torsade de pointes, u jiných je možno s terapií pokračovat po provedení určitých vyšetření: Propafenon zvyšuje účinek warfarinu, proto je třeba po jeho nasazení znovu vytitrovat potřebnou dávku antikoagulancia. Jindy je třeba pečlivě zvážit riziko podávání obou léčiv, jako např. NSAID spolu s SSRI, neboť tato kombinace vede k 12 x častějšímu riziku krvácení do horních částí GIT. Nebezpečí nesprávné kombinace léčiv by bylo vhodné redukovat opatřeními na dvou úrovních: Automatickým systémem včasného varování nainstalovaným v počítači předepisujícího lékaře a lékárníka. Využívání databází zdravotních pojišťoven pro identifikaci nejčastějších závažných lékových interakcí pro pravidelná školení lékařů. Zatímco ve vyspělých zemích se snaží stát účelnou farmakoterapii podporovat, v ČR rozhodující činitelé zatím nezařadili problém nesprávné preskripce mezi priority. Klíčová slova: Lékové interakce, podpora správné preskripce, ACE-inhibitory, spironolakton.

Prokeš M.

Drug interactions INFHOPARM a. s., Prague Drug interactions are in USA and advanced European countries recently identified as a undiscovered hazard for quality of medical

36

prescriptions. In a pilot project of Škoda Mladá Boleslav Health Fund 118 029 cases of serious drug interactions were identified in its drug database in last 3 and half years. Most cases were co-prescription of spironolacton with ACE-inhibitors or KCl, which can cause hypercaliemia, and simvastatin with verapamil or diltiazem, which can cause higher concentrations of serum simvastatin. Some drug combinations are contraindicated, eg. drugs prolongating QT interval which can cause torsade de pointes arrhytmia, in other cases co-prescription is possible when some evaluations are made: Propaphenon potentiates effect of warfarin, so when prescribed together a precise titration of anticoagulant’s dose has to be made. In other cases physician has to evaluate risk and benefit of co-prescription: NSAID prescribed together with SSRIs leads to 12 times higher risk of bleeding to upper parts of gastrointestinal tract. Danger of inapropriate drug combinadion should be minimised by safety precautions on two levels: Automatical early-warning system installed in PC of the doctor and of the pharmacist. Make use of drug databases of health funds for identification of frekvent serious drug interactions for regular medical education. While in some advanced countries is rational prescribing supported by state, in Czech republic stakeholders did not sheduled this problem to their priorities yet. Key-words: Drug interactions, rational drug prescribing support, ACE-inhibitors, spironolakton.

Pucovský V.1,2, Bolton T.B.2

Functional analysis of primary frequent discharge sites in arterial smooth muscle cells 1 Institute of Experimental Pharmacology, SASc, Bratislava, Slovak Republic; 2Department of Basic Medical Sciences, St. George’s Hospital Medical School, London, United Kingdom; [email protected]

Background: Transient localised spontaneous increases in intracellular calcium concentration, Ca2+ sparks, occur at one or several preferred sites in the smooth muscle cell, referred to as ‘frequent discharge sites’ (FDSs) and are functionally coupled to Ca2+-activated K+ channels causing spontaneous transient outward currents (STOCs). Aims: To study the activity of FDSs in single smooth muscle cells (SMCs) in terms of Ca2+ sparks and STOCs and establish if the FDSs in a cell are functionally equivalent. Methods: Simultaneous measurement of membrane current or voltage by means of a whole-cell voltage or current clamp

(amphotericin-perforated patch), respectively, and confocal imaging of free ionised calcium in single SMCs from guinea-pig mesenteric arteries loaded with fluorescent calcium indicator fluo-4. Results: The frequency of STOCs increased at more positive membrane potentials but this increase was not matched by an increase in Ca2+ spark frequency from the most active (primary) FDS, which did not change significantly. The primary FDS accounted for more than 50% of Ca2+ sparks at -60 mV and evoked STOCs of significantly higher amplitude than the ones discharged by secondary FDSs which became substantially activated at potentials positive to -40 mV. Conclusions: The study provides evidence for the existence of a primary frequent discharge site in arterial SMCs, which is their most active site of calcium discharge and the key microdomain for the regulation of membrane potential via Ca2+ sparks. Acknowledgements: This work was supported by a VEGA grant 2/2052/22, a British Heart Foundation Programme Grant RG/99001 and The Wellcome Trust grant 042293.

Pucovský V.1, 2, Bolton T. B.2

Functional analysis of primary frequent discharge sites in arterial smooth muscle cells 1

Institute of Experimental Pharmacology, SASc, Bratislava, SR; 2St. George’s Hospital Medical School, London, UK Using simultaneous patch clamp and confocal microscopy we studied the activity of ‘frequent discharge sites’ (FDSs) in single smooth muscle cells (SMCs) in terms of Ca2+ sparks and spontaneous transient outward currents (STOCs) to establish if the FDSs in a cell are functionally equivalent. The primary FDS accounted for more than 50% of Ca2+ sparks at -60 mV and evoked STOCs of significantly higher amplitude than the ones discharged by secondary FDSs which became substantially activated at potentials positive to -40 mV. The study provides evidence for the existence of a primary FDS in arterial SMCs, which is their most active site of calcium discharge and the key microdomain for the regulation of membrane potential via Ca2+ sparks. Supported by grants from VEGA (2/2052/22), British Heart Foundation (RG/99001) and The Wellcome Trust (042293).

Short Course, Low-Dose Oral Betamethasone As An Adjunct In The Treatment Of Acute Infective Sinusitis, A Comparative Study With Placebo

Ratau NP; Snyman JR; Swanepoel C Department of Pharmacology, Faculty of Health sciences, University of Pretoria, Pretoria, South Africa This study assessed the effect of short-course low-dose oral corticosteroid treatment as adjunct to co-amoxyclav in patients suffering from acute infective sinusitis. In this double blind, placebo controlled study 42 patients were randomly allocated to either co-amoxyclav (3 times/day) alone or co-amoxyclav (3 times/day) plus 1mg betamethasone tablets orally once daily (between 07:0009:00) for 5 days after signing informed consent. The University of Pretoria, Faculty of Health sciences Research Ethics committee, approved this study. The study was done at 3 primary healthcare sites in South Africa (Gauteng and Limpopo Provinces) during the period January to November 2003. Patients rated symptoms on daily symptom scorecards for five days and were examined by a clinician on diagnosis and again on day 6. Symptom scores were collected on a scorecard for headache, cough, facial pain, nasal congestion or stuffy nose, purulent rhinorrhea or postnasal drip and dizziness. Headache, facial pain, nasal congestion and dizziness improved significantly on treatment from baseline (p ≤0.05). These symptoms also differed significantly from placebo in the treatment group p = 0.028, ≤0.047, ≤0.04 and ≤0.051 respectively. Percussion tenderness improved significantly (p = 0.049) and clearance of purulent secretions almost reached significance (p = 0.058) when the treatment group was compared to placebo. No significant side effects were reported in either group. This study clearly suggests the benefit of oral corticosteroid treatment for acute sinusitis, emphasising the contributory role of inflammation in the pathogenesis of acute sinusitis. These support findings by other authors who used intranasal corticosteroids.

drugs cis-diamminedichloroplatinum (cisplatin) binds covalently mainly to the N7 atoms of guanines. A series of platinum based antitumor drugs has been developed and tested for efficiency. Their spectrum of adducts, their tridimensional structure and the sequence specificity may be substantially different from those of cisplatin. They exhibit various effects. Therefore a detailed and quantitative study on molecular level is required to understand the structure-action relationship for further development of new platinum-based therapeutics. Such studies are also carried at the University of South Bohemia: The process of binding can be studied theoretically. This approach will be illustrated by examples of application of computational quantum chemistry Chval and Sip, 1998, 2000,2003. The detailed geometry and energetics of activation and binding steps including transition states allow a deep insight into the mechanism of action of these compounds. Examples of experimental approaches are given in Kirschstein and Sip, 2000 and Pastushenko et al., 2002. The atomic force microscopy (AFM) has become a promising tool for the study of molecular interactions owing to the force spectroscopy method developed at the Kepler University in Linz (Austria). Combination of several methods is generally needed to make valid conclusions. Chval Z. and Sip M., J. Phys. Chem. B 102, Nr. 10, 1659-1661,1998 Chval Z, Sip M., J. Molecular StructureTheochem 17, Vol. 532, pp. 59-68, 2000 Chval Z., Sip M., Collect.Czech. Chem. Commun. 68, 2003, pp. 1105-1118 Kirschstein O, Sip M., Kittler L, J MOL RECOGNIT 13: (3) 157-163, 2000 Pastushenko V. Ph., Kaderabek R., Sip M. Borken C., Kienberger F. and Hinterdorfer P., Single Molecules, 3 (2002, 2-3. pp 111-117

Slíva J., Procházková M., Doležal T., Kršiak M.

Nové antiepileptikum levetiracetam v modelu pooperační bolesti

Department of Health Physics and Biophysics, Faculty of Health and Social Studies, University of South Bohemia, Dukelska 3, 370 01 Ceske Budejovice, Czech Republic, [email protected] The way in which antitumor drugs bind to nucleic acids determines largely their effects. The historically first and so far one of the most efficient platinum based antitumor

Podpořeno z VZJ13/98:111200005 a IGA NL 7317-3/2002

Šnirc V., Ráčková L., Misálová D.

Syntetická stratégia prípravy hexahydro-γ-karbolínových antioxidantov a ich antiradikálová aktivita Ústav experimentálnej farmakológie SAV, Bratislava, SK Cieľom práce bola príprava nových aryl-substituovaných hexahydro-γ-karbolínov, pomocou patentovanej arýnovej cyklizácie, alebo aplikáciou Fischerovej syntézy indolov. Celkovo sa syntetizovalo vyše 70 originálnych hexahydro-γ-karbolínových derivátov (racemických, opticky aktívnych) s pestrou paletou substituentov na benzénovom jadre a študovala sa ich antiradikálová aktivita v teste s DPPH radikálom. Štúdia potvrdila teoretické predpoklady o stabilizačnom vplyve elektrón donorných substituentov na aromatickom skelete a následnej vyššej reaktivite a účinnosti v antiradikálovej aktivite. Drant VEGA č. 2/2054/22 APVT č. 51-020802

Sip M.

New aspects in binding of antitumor platinum drugs on nucleic acids

kůži, fascii a sval. Bolestivá odpověď byla měřena v následujících dvou dnech pomocí plantar testu. Vliv na chování a motoriku byl testován na myších na rota-rodu a v aktivitní kleci. VÝSLEDKY: Předoperačně i.p. aplikovaný levetiracetam (500 mg/kg) vedl k signifikantnímu snížení rozvoje termické hyperalgézie v 6. a 12. hodině po operaci. Ve 24. hodině byl však již tento účinek srovnatelný s placebem. Naproti tomu, analgetická účinnost pooperačně podaného levetiracetamu byla srovnatelná s placebem. Pouze morfin (5 mg/kg) byl analgeticky účinný ve 2. hodině po operaci. Levetiracetam v dávce 500 mg/kg neměl prakticky žádný vliv na motoriku či na chování během rota-rod testu ani během sledování v aktivitní kleci. ZÁVĚR: Tato práce přináší důkaz o analgetickém účinku preemptivně podaného levetiracetamu, který účinně zabránil rozvoji termální hyperalgézie, přičemž během léčby nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky.

Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha, Česká republika CÍL: Levetiracetam je nové antiepileptikum, jehož farmakologický profil je odlišný od většiny ostatních antiepileptik. Naším cílem bylo ověřit jeho možný antihyperalgický potenciál na modelu pooperační bolesti. Analgetický účinek levetiracetamu byl porovnáván s morfinem. METODY: Levetiracetam i morfin byly potkanům aplikovány 1 hodinu před, resp. 1 hodinu po operačním zákroku, během něhož byla provedena 1 cm dlouhá incize na plantární straně pravé zadní tlapky - skrze

Sobková L., Bartošíková L., Nečas J., Sobek A.1

Současné možnosti v léčbě neplodnosti u žen - porovnání protokolů terapie Ústav humánní farmakologie a toxikologie FaF VFU Brno; 1 Centrum FERTIMED Cílem studie bylo porovnat úspěšnost terapie močovými a rekombinantními gonadotropiny; agonisty a antagonisty GnRH a dále porovnat

37

rozdíly při použití krátkého či dlouhého protokolu. U normogonadotropních pacientek s reagujícími vaječníky byly sledovány vybrané hodnoty a porovnány výsledky terapie jednotlivými preparáty. Optimální věk pacientek je 20-35 let. Rekombinantní gonadotropiny dosahují vyšší fertilizaci, míra porodů je srovnatelná s močovými. Použití protokolů s antagonisty GnRH je nová metoda léčby neplodnosti, jejich používání je předmětem zkoumání. Dlouhý protokol zatím nebyl překonán. Klíčová slova: neplodnost, analogy GnRH, gonadotropiny

(3 mg/kg i.v., 1x týdně, 10 týdnů). Výsledky byly srovnány s kontrolou (fyziol. roztok, 2 ml/kg i.v). Neboť systolické dysfunkci často předchází dysfunkce diastolická, byla zkoumána možnost využití dopplerovského hodnocení transmitrálního toku pro detekci časných změn v diastolické funkci srdce (parametry E, A, E/A, aj.). Limitujícím faktorem měření se jeví být srdeční frekvence určená anestetikem - ketamin vs. kombinace ketamin + xylazin. Absence vlny A znemožnila hodnocení E/A při anestezii ketaminem; při kombinované anestezii E/A = 1,29 ± 0,09.

Práce byla podpořena VZ 163700003 MŠMT.

Práce byla podpořena 1776/G3/04.

Sobolová L., Večeřa R., Škottová N., Urbánek K.

Vliv polyfenolické frakce silymarinu na absorpci cholesterolu a lipoproteinový profil u potkana na vysokocholesterolové dietě

grantem

FRVŠ

Strapková A., Antošová M., Nosáľová G.

Chromóny, oxid dusnatý a reaktivita dýchacích ciest Ústav farmakológie, Jesseniova lekárska fakulta UK, Martin

Ústav farmakologie LF UP Olomouc Polymerní polyfenolická frakce (PP) představuje kvantitativně důležitou část silymarinu, která se zdá být zodpovědná za jeho hypolipidemický účinek. Vliv polyfenolické frakce na absorpci cholesterolu byl studován u potkanů krmených vysoko-cholesterolovou dietou (1% cholesterolu a 10% tuku) za použití dvojité izotopové metody (Turley a spol., J. Lipid. Res. 35, 328, 1994). PP (1% v dietě) způsobila signifikantní snížení absorpce cholesterolu, hladiny plasmatického a VLDL cholesterolu a obsahu cholesterolu a TAG v játrech. Se zvýšením koncentrace PP v dietě (3%) vzrostla signifikace u sledovaných parametrů a došlo k výraznému poklesu koncentrace TAG v plasmě a VLDL částicích. Vliv 3% koncentrace PP na lipidové parametry byl srovnatelný s účinkem 3% cholestyraminu v dietě, ale PP měla výraznější vliv při snižování procenta cholesterolové absorpce.

Hyperreaktivita dýchacích ciest je jeden zo symptómov respiračných ochorení Na jej vzniku sa môže podieľať aj oxid dusnatý (NO), ktorý pôsobí ako neurotransmiter NANC nervového systému. Doposiaľ nie je známy vzťah chromónov, ktoré sa používajú v liečbe zápalových ochorení respiračných ochorení k NO. V práci sme preto sledovali možnosť podielu nitrergického systému v účinku tejto skupiny látok v podmienkach hyperreaktivity dýchacích ciest. Použili sme chromoglykát sodný (CGS) samotný alebo v kombinácii s donorom NO molsidomínom. CGS samotný znížil reaktivitu dýchacích ciest in vitro, kombinácia CGS s molsidomínom vyvolala výraznejšie zníženie amplitúdy kontrakcie hlavne v hladkom svale pľúcneho tkaniva. Výsledky poukazujú na možnosť podielu nitrergického systému v mechanizme účinku chromónov. Dopĺňajú informácie o vzťahu chromónov a látok uvoľňujúcich NO v podmienkach hyperreaktivity.

Autoři děkují MŠMT (MSM 151100003) za finanční podporu. Strnadová V., Nečas J. Štěrba M.1, Šimůnek T.2, Kaplanová J.1, Adamcová M.1, Mazurová Y.1, Geršl V.1

Otázka časné predikce antracyklinové kardiomyopatie na experimentálním in vivo modelu. Univerzita Karlova v Praze, 1Lékařská a 2Farmaceutická fakulta v Hradci Králové. Byla studována možnost časného záchytu kardiotoxicity pomocí biochemických (cTnT) a funkčních parametrů (echokardiografie) u králíků (n=24, samci) in vivo. Kardiomyopatie byla navozena daunorubicinem

38

Drug clinical trials as a part of clinical pharmacology in the czech republic Pharmacology Dept., Pharmaceutical Faculty, Veterinary and Pharmaceutical University Brno; [email protected] After World War II, groups of WHO experts came to the conclusion for the necessity of introduction of rules for drug development. In their opinion it was not enough to observe only drug effects but also risks for patients. Therefore they recommended it as a part of

clinical pharmacology together with a recommendation of enlargement of pre-clinical tests and registration of adverse drug reactions during their use in clinical practice. The Czech Rep. has a long history of drug evaluation research starting at the beginning of 20th century, when Czechoslovakia was founded (in 1918). All clinical trials must be performed in agreement with Czech and EU legislation, approved by SUKL and independently by Ethics Committees. There are realised about 270 drug trials per year, more than 30/year in oncology and cardiology, less than 5/year in paediatrics, ophthalmology and otorhinolaryngology. For more details see Poster. International trials sponsored by foreign sponsors represent about 73% trials. Section of Clinical Pharmacology as a part of Czech Society for Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology is involved mostly in Therapeutic Drug Monitoring, Drug Utilization Research (DURG) and clinical trials. Role of clinical pharmacologists in the field of clinical pharmacology should focus on: critical scientist evaluation of trial results - evaluation of serious adverse drug reactions - preparation of trial design - results interpretation for publishing - discussions in ethics committees - trainings of people involved in the drug development procedure.

Strojil J., Urbánek K., Sobolová L.

Primární non-compliance při předpisu hypolipidemik a perorálních antidiabetik Ústav farmakologie LF UP Olomouc Cíle: Primární non-compliance je definována jako předpis vydaný pacientovi, na který není vydán žádný lék. Cílem této studie bylo zhodnotit rozsah nevyzvednutých předpisů u pacientů užívajících hypolipidemika (C10 dle ATC klasifikace) a/nebo perorální antidiabetika (A10B). Design: Studie byla postavena jako retrospektivní kohortová studie na pacientech (klientech VZP), kteří během půl roku obdrželi alespoň jeden předpis na antidiabetikum či hypolipidemikum. Sledované parametry: Byl sledován podíl nevyzvednutých receptů, možný vliv účinné látky, věku či pohlaví pacientů, případný doplatek. Výsledky: Ve skupině hypolipidemik bylo předepsáno celkem 3 457 balení pro 1 259 pacientů (689 mužů a 570 žen, průměrný věk 64 let). 243 pacientů (19 %) nevyzvedlo celkem 570 balení (16 %). Průměrný věk pacientů, kteří si předpis nevyzvedli, se významně nelišil od charakteristik celého souboru, pouze mezi nimi bylo statisticky významně více mužů (p < 0,01). Procento non-compliance vzrůstá s věkem. S počtem předepsaných balení com-

pliance rostla. Ve skupině perorálních antidiabetik bylo předepsáno 957 balení pro 301 pacientů (148 mužů a 153 žen, průměrný věk 67,6 let). 53 pacientů (18 %) si nevyzvedlo celkem 128 balení (13 %). V této skupině je non-compliance nevyšší u mladších pacientů. Nejvyšší podíl nevyzvednutých byl u metforminu. Závěry: Primární non-compliance ve studované populaci je velmi vysoká. Nedostatkem této studie je, že nelze vyhodnotit důvody, které vedly k nevyzvednutí léku. Může to být například předpis nadbytečného množství léku, vysoký doplatek, případně hospitalizace pacienta. Autoři děkují MŠMT (MSM 151100003) za finanční podporu.

Suchankova J.1; Voprsalova M. 1; Visnovsky P. 1; Semecky V. 2; Fakova H. 3 Effects of vasicinone in rat model of allergic asthma Charles University, Faculty of Pharmacy, 1 Department of Pharmacology and Toxicology, 2 Department of Biological and Medical Sciences, 3 Department of Inorganic and Organic Chemistry, Hradec Kralove, Czech Republic; [email protected] Quinazoline alkaloid vasicinone is present in the shrub Adhatoda vasica (Acanthaceae), which has been used in traditional medicine for its expectorant, bronchodilator, antiallergic, antiasthmatic activities. The aim of this pilot study was to find out if vasicinone (administered intraperitoneally in two consecutive 50mg.kg-1 doses) can modify airways reactivity to 5-hydroxytryptamine (5 50 µg.ml-1) in a rat model of experimentally induced allergic asthma and inflammatory cells infiltration in BALF (bronchoalveolar lavage fluid). Allergic animals sensitized with ovalbumin (using method described by Elwood W. et al., 1992, Int Arch Allergy Immunol 99:91-97) showed increased bronchial hyperresponsiveness in the interval of 24 hours after last antigen exposure and elevated total cell count in BALF. Moreover, histopathological examination of lung tissues revealed inflammation with increased numbers of inflammatory cells, including eosinophils, macrophages. The supressive effect on both investigated parameters (i.e. airways hyperreactivity and the total number of cells in the BALF) was observed following vasicinone administration. This study was supported by grants from GAUK 97/2002/FaF and CEZ 13/98:11600002.

Svoboda Z.1, Květina J.1, Herink J.2, Bajgar J.2, Živný P.3, Palička V.3

Svoboda Z.1, Květina J.1, Herink J.2, Bajgar J.2, Živný P.3, Palička V.3

Comparison of central and peripheral effect of galantamine in rats

Srovnání centrálního a periferního efektu galantaminu u potkana

1

Institute of Experimental Biopharmaceutics, Joint Research Centre of PRO.MED.CS Praha a.s. and Academy of Sciences of the Czech Republic, Heyrovského 1207, 500 03 Hradec Králové, Czech Republic, [email protected] 2 Department of Toxicology, Purkyně Military Medical Academy, 500 02 Hradec Králové 3 Institute of Clinical Biochemistry and Diagnostics, University Hospital, Hradec Králové Galantamine (GAL) is a selective, competitive and reversible acetylcholinesterase inhibitor, which increases the activity of the cholinergic system and hence gives rise to an improvement of cognitive functions in patients suffering from dementia of Alzheimer type. The goal of this work was a) comparison of antilcholinesterase activity of GAL in the CNS and other tissues, b) selection of a suitable dose of GAL for subsequent experiments directed towards modulating its CNS targeting. Thus, GAL was applied intramuscularly to four groups of experimental animals in single doses of 2.5 mg/kg (twice the highest therapeutic dose for humans), 5 and 10 mg/kg. Cholinesterase activity was monitored within 30 minutes following GAL administration in those parts of the brain, which possess a different activity of the cholinergic system (in basal ganglia, septum, frontal cortex and hippocampus) and also in the plasma, liver and hypophysis. The activity of butyrylcholinesterase (EC 3.1.1.8) was evaluated in the plasma and the liver, and that of acetylcholinesterase (EC 3.1.1.7) was evaluated in the hypophysis and the brain parts. As regards the most significant results, the highest degree of cholinesterase dose-dependent inhibition was observed in the hypophysis, liver and plasma, while that in the CNS was lower and became apparent in the frontal cortex and hippocampus only after the application of the dose of 10 mg/kg. A relative sensitivity of the frontal cortex was observed in case of other substances, eg. 7-methoxyacrine and various organophosphates, as well. In summary, the dose of 10 mg/kg appears the most effective as well as suitable for future experiments. This work was supported by the Internal Grant Agency of the Ministry of Health of the Czech Republic (project No. NR 79353/2004).

1 Ústav experimentální biofarmacie, společné pracoviště PRO.MED.CS Praha a.s. a AVČR, Heyrovského 1207, 500 03 Hradec Králové 2 Katedra toxikologie, Vojenská lékařská akademie J. E. Purkyně, Hradec Králové 3 Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Fakultní nemocnice, Hradec Králové

Cílem práce bylo srovnání anticholinesterázové účinnosti galantaminu (GAL) v CNS a v periferních orgánech. GAL byl aplikován intramuskulárně čtyřem skupinám zvířat v jednorázové dávce 2,5 mg/kg (dvojnásobek nejvyšší terapeutické dávky u člověka), 5 a 10 mg/kg. Kontrolní skupině byl aplikován fyziologický roztok. Cholinesterázová aktivita byla sledována 30 minut po podání GAL v částech mozku, které vykazují různou aktivitu cholinergního systému: v bazálních gangliích, septu, frontální kůře a hippokampu. Dále byla cholinesterázová aktivita sledována v plazmě, játrech a hypofýze. Projevila se relativní citlivost frontální kůry, která byla námi pozorována i pro jiné látky, např. 7-methoxytakrin nebo různé organofosfáty. V plazmě, játrech a hypofýze byla inhibice cholinesterázy ve srovnání s CNS vyšší. Práce byla podpořena grantem IGA MZČR č. NR 7935-3/2004.

Svobodová Z.

Farmakovigilance ve farmaceutické společnosti - nové výzvy a úkoly odd. farmakovigilance, ZENTIVA a.s. Farmakovigilance patří mezi základní povinnosti farmaceutické společnosti. Ačkoli společným cílem farmakovigilančního procesu ve státním i soukromém sektoru jsou bezpečná léčiva, farmakovigilance ve farmaceutické firmě má svá specifika a odlišnosti. Nové povinnosti s sebou přináší vstup do Evropské Unie a vytvářející se systém celoevropského systému hlášení nežádoucích účinků, který znamená zvýšené nároky jak po stránce personální, tak po stránce technického (zejména IT) vybavení. Výzvou do budoucna zůstává efektivní komunikace (pacient-zdravotnický pracovník-regulační autorita-výrobce). Stále významnější je z tohoto pohledu role farmaceutů a to zejména s ohledem na sílící tendenci k samoléčbě, která se odráží v neustále se zvyšujícím množství volně prodejných přípravků.

39

Šedivý J.1, Petkov V.2, Štambergová A.1, Ulbrichová Z.1, Jirkovská A.3

The rate of antimicrobial effect of dosing regimens of amoxicillin/clavulanate in the therapy of infected diabetic foot ulcer patiens 1

2

Dept. Clin. Pharmacology, Dept. Clin. 3 Microbiology, Diabetes Centre, Institute for Clinical and Experimental Medicine, Prague, Czech Republic; e-mail: [email protected] Aim of the study: To compare and optimize dosing regimens of amoxicillin/clavulanate (AMC) therapy of infected diabetic foot ulcer. Methods: Pharmacokinetic analysis of individual steady-state plasma amoxicillin concentrations (HPLC method) in both i.v. infusion and oral phases of AMC, administered on the basis of quantitative susceptibility of detected microbe(s) from infected non-ischemic foot ulcers. Evaluation of the growth/killing parameters in vitro (sigmoideal Emax model) of model Staphylococcus aureus as the most frequent isolate, estimation of its static concentration. Prediction of time to reduce the number of viable bacteria to 10-6 as a surrogate criterion of efficacy and comparison of the influence of several dosing regimens. Results: Based on individual plasma amoxicillin oscillations in 17 diabetic foot ulcer patients and the model microbial dynamic parameters, the decrease in the number of viable bacteria was reached significantly faster after the administration of AMC in continuous i.v. infusion compared to the same daily dose administered intermittently. Frequent oral AMC doses (not longer than 8 hrs interval) seems to be sufficiently effective against highly susceptible staphylococcal strains. Decreasing plasma amoxicillin concentrations under about 5times static concentration exponentially extended the time required for the effective reduction of microbes. Conclusions: Continuous i.v. infusion of AMC could speed up the killing of microbes detected in the diabetic foot ulcer swab compared to intermittent drug dosing in 8 hrs intervals.

Cílem práce bylo ověřit možnost využití králíka (činčila) - jako species se specifickou morfologií a fysiologií gastrointesinálního traktu pro mezidruhové srovnání predikce bioavailability xenobiotik p.o. pevných lékových forem. Jako modelová látka byla použita kyselina 5-aminosalicylová (5-ASA) ve třech lékových formách (Pentaza vs 2 šarže Salozinalu), podaná intraduodenálně. Koncentrace 5-ASA a jejího metabolitu (Nac-5-ASA) byla stanovena HPLC v krevní plazmě. Vzhledem k tomu, že tmax, cmax a AUC0-6h, jak parentní látky, tak metabolitu se mezi jednotlivými lékovými formami významně neliší, (pouze parametr AUC parentní látky Penzázy je vyšší), lze usuzovat, že králík domácí se zdá být vhodné species pro pilotní kinetické studie nově vyvíjených pevných perorálních lékových forem.

Šutovská M., Nosáľová G., Kardošová1 A., Fraňová S., Mokrý J.

Uplatnenie fytofarmák v liečbe kašľa Ústav farmakológie, Jesseniova lekárska fakulta UK, Martin 1 Chemický ústav SAV, Bratislava Pokrok vo farmakotechnológii umožnil izolovať z antitusicky aktívnych rastlinných extraktov látky, ktoré sú nositeľom danej biologickej aktivity. Z hľadiska fytofarmakologického výskumu sa naša pozornosť koncentruje na skupinu rastlinných polysacharidov. Substancie testujeme na bdelých mačkách metodikou, ktorá je detailne rozpracovaná v monografii prof. Korpáša a prof. Nosáľovej. Počas experimentov sme zistili, že hoci ani jedna z testovaných rastlinných substancií nedosiahla efekt kodeínu (68,1%), prevažná väčšina z nich prekročila aktivitu nenarkotických syntetických liečiv. Z tohto pohľadu sa ako najsľubnejšie javia extrakty z divozelu a šalvie a čistý ramnogalakturonan izolovaný z ibiša. Vysoká antitusická aktivita rastlinných látok, nízka incidencia nežiaducich účinkov a relatívne nízka cena stále radí fytofarmaká medzi perspektívne liečivá.

neanestézovaných mačkách, ktoré sme ku kašľu dráždili mechanickou stimuláciou dýchacích ciest pred, a v osvedčených časových odstupoch po aplikácii látky. Výsledky: Zistili sme výrazný pokles parametrov hodnotiacich kašľový reflex najmä po podaní látok SL-1 a HF1-Z, ktoré boli izolované z rôznych častí listov rastliny. Antitusická aktivita SL-1 bola takmer 31% a HF1-Z sa približovala hodnote 38%. Záver: Porovnaním s aktivitou niektorých klasických liečiv sme zistili, že rastlinné substancie majú menší tlmivý účinok na kašeľ ako narkotický kodeín (68,1%), ale omnoho výraznejší ako nenarkotický dropropizín (28,3%) a prenoxdiazín (24,7%).

Ťažká D., Sadloňová I.*, Štvrtina S.**, Kochan J.*, Juranová D. *, Seginko J., Švec P.

Účinok ACAT inhibítora VULM 1457 na morfometrické a histologické zmeny proximálnej časti hrudnej aorty králikov Univerzita Komenského, FaF, Katedra farmakológie a toxikológie, Bratislava, *VULM Modra, ** Lekárska fakulta, Bratislava, Slovenská republika Jeden z možných prístupov v terapii hypercholesterolémií je podávanie ACAT inhibítorov (inhibítory acyl-CoA: cholesterol-acyltransferázy). Keďže nadmerný príjem cholesterolu a lipidov vedie v aorte králikov ku vzniku pokročilých aterosklerotických lézií v experimente sme sa zamerali na sledovanie morfometrických a histologických zmien hrudnej aorty po 8 týždňovom preliečení králikov potenciálnym ACAT inhibítorom VULM 1457. Morfometrická analýza potvrdila nárast veľkosti priečneho rezu plochy cievy po podávaní 15 a 23 týždňovej cholesterol-lipidovej diéty. Na histologických rezoch sme v daných skupinách pozorovali vznik pokročilých fibrolipidových lézií. 8 týždňové podávanie VULM 1457 mierne znížilo rozsah aterosklerotického poškodenia aorty králikov.

Šutovská M., Nosáľová G., Kardošová A.1 Supported by grant IGA MZ ČR No.NL/6709-3.

Aloe vera a kašľový reflex Štětinová, V., Nobilis, M., Polášková, A., Květina, J.

Možnost využití králíků k farmakokinetickým studiím pevných p.o. lékových forem (kyselina 5-aminosalicylová) ÚEBF, spol. prac. PRO.MED. CS Praha a.s. a AV ČR, Hradec Králové

40

Ústav farmakológie, Jesseniova lekárska fakulta UK, Martin 1 Chemický ústav SAV, Bratislava Cieľ: Práca bola zameraná za zistenie kašeľ supresívneho účinku polysacharidov izolovaných z rôznych častí listov Aloe vera a jeho porovnanie s efektom klasických antitusík a v obchodnej sieti voľne dostupného preparátu s obsahom extraktu rastliny. Metodika: Experimety boli realizované na

Práca sa realizovala v rámci projektu VULM, a Slovakofarma a.s. a s podporou grantov, VEGA SR 1/0552/03, UK/137/2004 a UK/022/2004.

Tisoňová J., Hudec R., Rašlová K., Blažíček P., Kriška M.:

Safety of combined hypolipidemic treatment Hypolipidemic treatment can be not satisfactorily effective despite of adherence to diet and active monotherapy with statine or fibrate in patients with serious hyperlipoproteinemia. In such cases the combined hypolipidemic treatment is required. The safety of combination statine + fibrate has not been sufficiently verified yet. We have investigated the effect of combined administration of statine plus fibrate on tolerance and selected parameters of renal and liver functions in the group of 31 patients with serious combined dyslipoproteinemia. There were not significant changes observed in renal and liver enzymes during study. We have recorded 2 cases of gastrointestinal disturbances related to fenofibrate treatment and 2 cases of myalgia related to statine treatment (simvastatine, atorvastatine) without impact on activity of plasma CK. All the adverse reactions were transitory and disappeared after changing the active treatment (ciprofibrate, resp. fluvastatine). Combined hypolipidemic treatment seems to be acceptable in patients with not substantial improvement in lipid parameters after monotherapy. The patient compliance is crucial for effectiveness and safety of such treatment.

mation about real safety profile of analgesic drugs and also individual patient education.

Tisoňová J., Hudec R., Rašlová K., Blažíček P., Kriška M.:

Bezpečnosť kombinovanej hypolipidemickej liečby.

Our study has been suported by grant UK No 111/2004

Hypolipidemická liečba pacientov so závažnými dyslipoproteinémiami býva u časti pacientov neúspešná napriek dodržiavaniu nefarmakologických opatrení pri aktívnej monoterapii statínom alebo fibrátom a vyžaduje prikombinovanie ďalšieho hypolipidemika. Bezpečnosť kombinácie fibrátov a statínov nebola doteraz dostatočne klinicky overená. V súbore 31 pacientov so závažnou kombinovanou hyperlipoproteinémiou sme sledovali vplyv súčasného podávania fibrátu a statínu na toleranciu a vybrané parametre renálnych a hepatálnych funkcií. Zmeny parametrov obličkových funkcií a hepatálnych enzýmov v priebehu sledovania neboli významné. U 2 pacientov sa vyskytli gastrointestinálne ťažkosti po fenofibráte a u 2 pacientov myopatia bez odozvy v laboratórnych parametroch vrátane aktivity CK po simvastatíne a atovastatíne (po 1 prípade), ktoré ustúpili po zámene za ciprofibrát, resp. fluvastatín. Kombinovaná hypolipidemická liečba statínom a fibrátom je akceptovateľnou variantou u pacientov, kde monoterapia nevedie k uspokojivej úprave lipidového spektra. Spolupráca pacienta je pre efektivitu a bezpečnosť takejto liečby kľúčová.

Tisoňová J., Hudec R., Kriška M.:

Práca vznikla za podpory grantu UK č. 111/2004

Current problems of utilization of analgesic drugs

Tisoňová J., Hudec R., Kriška M.:

Rational analgesic treatment requires decision making problem of risk/benefit ratio of particular drug for individual patient. The data concerning drug consumption are one of indicators of the level of local medical care. We analyzed the whole consumption of single analgesics by using WHO methodology in Slovak republic (SR) during 1998-2002 and compared data with available data about drug consumption in Finland. There has been significant differences in the consumption ratio Finland/SR of opoiod analgesics, e.g. consumption of buprenorphine was 5-400-fold higher in SR than in Finland. The trends in consumptions of tramadol, paracetamol and indometacine were similar in both countries. Particular Finland/SR ratios of drug consumptions seemed to decrease during described period. Optimal drug use needs an appropriate infor-

Optimálne využitie analgetík vyžaduje primeranú informovanosť zdravotníckych profesionálov o reálnom bezpečnostnom profile analgetika a edukáciu pacienta.

Aktuálne problémy utilizácie analgetík Racionálna analgetická liečba je problémom rozhodovania vo výbere analgetika vzhľadom k pomeru účinnosti a rizikovosti pre jednotlivého pacienta. Údaje o spotrebe analgetík sú jednými z indikátorov úrovne zdravotníctva krajiny. Analyzovali sme celkovú spotrebu monokomponentných analgetických prípravkov v SR v rokoch 1998-2002 pomocou WHO metodológie a porovnali s dostupnými údajmi o liekovej spotrebe z Fínska. Najvýraznejší rozdiel v pomeroch spotrieb medzi porovnávanými krajinami bol v skupine opioidných analgetík, spotreba buprenorfínu bola až 400 násobne vyššia oproti SR, porovnateľné boli trendy v spotrebe tramadolu, paracetamolu a indometacínu. Rozdiely v priebehu času mali klesajúcu tendenciu.

Trejtnar F., Lázníček M., Lázníčková A., Maina T., Nock B.

Renal and hepatic handling of [99mtc]demotate 1 Faculty of Pharmacy, Charles University, Hradec Králové, Czech Republic, and Institute of Radioisotopes, NCSR “Demokritos”, Athens, Greece Radiolabelled receptor-specific peptides are excreted via the renal and/or hepatobiliary system. Hepatobiliary excretion and subsequent accumulation in the intestine may obscure receptor mediated uptake in tumor sites in the pelvis. On the other hand, the desired renal excretion lead to significant renal retention. The aim of the study was to evaluate the contribution of the kidney and liver to excretion of a tetraamine-functionalised [Tyr3]octreotate derivative labeled with technetium-99m ([99mTc]Demotate 1) using perfused organs as experimental models. Rat kidney and rat liver were perfused with Krebs-Henseleit solution containing albumin and washed rat erythrocytes. Filtration clearance of [99mTc]Demotate 1 ascertained in the kidney was nonsignificantly different from their total renal clearance. It means that the compound was excreted by glomerular filtration. More than 3 % injected dose was found in the kidney after 1 h. The rat liver perfusion experiments demonstrated that the hepatobiliary excretion of [99mTc]Demotate 1 was almost negligible. (This work was supported by the Czech Ministry of Education, Research Project LN00B125)

Trnková J., Kuneš M., Hofmeisterová P., Svoboda Z., Polášková A., Špelda S., Květina J.

Farmakokinetika molsidominu v závislosti na p.o. podané dávce a lékové formě u experimentálních psů Ústav exp. biofarmacie, spol. pracoviště PRO.MED.CS Praha a.s. & AV ČR, Hradec Králové Byla srovnána farmakokinetika dvou p.o. podaných molsidominových pevných lékových forem s různým obsahem účinné látky: 4 mg (testovaná A, referenční B), 8 mg (testovaná C, referenční D) a s rozdílným způsobem uvolňování: okamžitým (A, B), prodlouženým (C, D). Metodicky byly použity: disoluční test,

41

farmakokinetika u exp. psů (HPLC s UV detekcí, 314nm). U lék. forem A, B docházelo k rychlé disoluci s uvolněním 85% účinné látky do 15 min, rychlý byl i nástup max. plasmatických koncentrací (0.5-1.hod po podání), k relativně rychlému poklesu hladin na hranici detekovatelnosti došlo za 4 hod po podání. U lék. forem C, D docházelo k uvolnění 85% účinné látky až po 6 hod disoluce, nástup max. plasmatických koncentrací byl pomalý (cca 80 min), hodnoty na hranici detekovatelnosti byly nalezeny až za 8 hod po podání. AUC hodnoty u C, D byly dvojnásobné oproti A, B, avšak cmax hodnoty u A, B, C, D byly prakticky stejné.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MSM 151100003.

Večeřa R.1, Škottová N.1, Sobolová L.1, Urbánek K.1 , Ulrichová J.2, Šimánek V.2

Van der Bijl P.; Van Eyk A.D.; Seifart H.I.; Meyer D.

Ovlivnění lipoproteinového profilu potkana dietně podávaným jakonem (Smallanthus sonchifolius).

Diffusion of Metronidazole, released from Aqueous Solution and a Gel, through Human and Rabbit Corneas

Ústav farmakologie LF UP Olomouc Ústav lékařské chemie a biochemie LF UP Olomouc

Departments of Pharmacology and Ophthalmology, Faculty of Health Sciences, University of Stellenbosch, Tygerberg 7505, South Africa (e-mail: [email protected]). Supported by the University of Stellenbosch and the National Research Foundation.

Jakon (Smallanthus sonchifolius) je rostlina, jejíž hlízy obsahují řadu látek jako je fruktosa, glukosa, β-oligosacharidy, inulin, vitaminy, minerály a další. Současné studie poukazují na pozitivní vliv jakonu v metabolismu glukosy a na jeho antioxidační účinky. Naše studie sleduje hypolipidemické efekty jakonu u potkanů (Wistar, SPF) s dietně vyvolanými změnami v lipoproteinovém profilu (vysokocholesterolová dieta s 1 % cholesterolu a 10 % nasyceného tuku - vepřové sádlo nebo polynenasyceného tuku - rybízový olej). Při 1% koncentraci v dietě jakon snížil: 1) cholesterol ve VLDL, 2) hladinu TAG v plasmě a VLDL, 3) po vysokosádlové dietě i obsah TAG v játrech. Výsledky ukazují na potenciální hypotriglyceridemický a VLDL snižující efekt hlíz jakonu a na jeho pozitivní ovlivnění lipoproteinového profilu u potkana.

Urbánek K., Pavelková R.

Spotřeba hypolipidemik v České republice v letech 1989-2002 Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc Úvod: Přestože Česká republika dlouhodobě patří ke státům s nejvyšší kardiovaskulární mortalitou, do roku 1991 obsazovala ve spotřebě hypolipidemik nejnižší příčky mezi vyspělými státy. Cílem práce byla analýza spotřeby hypolipidemik a jejich podílu na celkové spotřebě léčiv v ČR v letech 1989 - 2002. Metodika: Data o spotřebě hypolipidemik (skupina C10, do roku 1996 B04 dle ATC klasifikace) za období 1989-2002 byla získána z databáze Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Spotřeba byla vyjádřena v definovaných denních dávkách na 1000 obyvatel a den (DDD/1000/d), náklady v korunách (Kč). Výsledky: V roce 1989 činila spotřeba hypolipidemik 0,8 DDD/1000/d a její podíl na celkové spotřebě léčiv (866,2 DDD/1000/d) byl 0,09 %,v roce 2002 již spotřeba hypolipidemik dosáhla 39,6 DDD a představovala 3,26% z celkové spotřeby (1213,5 DDD/1000/d). Podíl hypolipidemik na celkových nákladech na léky v období 1989-2002 se zvýšil z 0,12% (0,01 z celkových 5,65 mld. Kč) na 4,37% (2,10 z 45,93 mld. Kč). V průběhu vyhodnocovaného období vzrostla spotřeba fibrátů v období 1989-2002 z 0,73 na 18,68 DDD/1000/d, statinů z 0 na 20,82 DDD/1000/d a pryskyřic z 0,03 na 0,05 DDD/1000/d. Náklady vydané na fibráty zaznamenaly nárůst z 5,97 na 663,47 mil. Kč, statiny z 0 na 1456,41 mil Kč, pryskyřice z 0,71 na 8,30 mil. Kč. Závěr: Ve sledovaném období výrazně vzrostla spotřeba hypolipidemik i náklady, stejně jako podíl statinů v celkové spotřebě, což je v souladu s trendy ve vyspělých zemích. Charakteristická pro ČR je přetrvávající vysoká spotřeba fibrátů a také relativně vysoká finanční náročnost statinů - spotřeba statinů převýšila spotřebu fibrátů teprve v roce 2002, zatímco náklady na statiny byly vyšší už v roce 1998.

42

Background: Metronidazole has been suggested as adjunct in the treatment of Acanthamoeba keratitis. Aims: To investigate the permeation of metronidazole from topically applied solutions and gels through human and rabbit corneas. Methods: Permeation of metronidazole, from the solutions and gels through the corneas was determined using a flow-through diffusion apparatus. Human (32) and rabbit (54) corneas were obtained from an eye bank and animal nursery farm, respectively. Experiments were conducted at 20 °C and over a time period of 24 hours. HPLC analysis was used as a detection method. Statistical tests used included an ANOVA and Duncan’s multiple range test, for determination of steady state, and a non-linear regression analysis using a F-test for comparing entire curves. Results: Flux rates for 0.5% and 1% metronidazole solutions across human corneas were found to be 14% and 30% higher, respectively, than for rabbit corneas. Flux rates for the 0.5% and 0.8% metronidazole gels across rabbit corneas were found to be 7% and 25% higher than those for human corneas. For at least the first 10h, flux rates were not statistically significantly different between the metronidazole released from aqueous solutions and those released from the gel. Conclusions: Due to the longer corneal contact times, it may be therapeutically advantageous to use 0.8% metronidazole concentrations in gels for treating Acanthamoeba keratitis infestations. Further in vivo studies on the ocular compatibility of these formulations need to be performed. The use of rabbit corneas as an in vitro permeability model for human corneas is further supported by these studies.

1 2

Autoři děkují grantu MPO (FD-K/096) za finanční podporu.

Vejlupková O., Bartošíková L., Nečas J., Vejlupková H.1

Postavení latanoprostu v terapii glaukomu Ústav humánní farmakologie a toxikologie FaF VFU Brno; 1 Ordinace odborného lékaře Znojmo Cílem studie bylo zhodnotit účinnost latanoprostu na snížení NOT u pacientů s diagnostikovaným glaukomem s otevřeným úhlem, ověřit dlouhodobou kontrolu NOT a posoudit bezpečnost preparátu. Latanoprost aplikován 1x denně, sledovány hodnoty NOT na vstupu, po 3 měsících a na konci terapie. Byl zjištěn signifikantní pokles NOT po 3 měsících terapie, resp. na konci sledovaného období ve srovnání se vstupními hodnotami. Latanoprost byl pacienty velmi dobře snášen, vykázal žádaný efekt na snížení a udržení konstantních hodnot NOT po dlouhou dobu. Výskyt nežádoucích účinků je při lokální aplikaci málo pravděpodobný. Klíčová slova: latanoprost, glaukom s otevřeným úhlem, nitrooční tlak Práce byla podpořena VZ 163700003 MŠMT.

1

Vohárová V., 1Miroššay A., 1Šarišský M., Jamborová E., 2Ostró A., 2Dankovčík R., 2 Urdzík P., 1Mirossay L. 1

Endotelové bunky a ich uplatnenie pri výskume fotodynamického účinku hypericínu 1

Ústav farmakológie LF UPJŠ, Košice, II. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UPJŠ a FN LP, Košice

2

Efekt fotodynamickej terapie (PDT) s hypericínom priamo závisí od jeho cirkulujúcej hladiny v plazme, čo nepriamo naznačuje, že za jeho antitumorálny účinok je prvotne zodpovedné poškodenie vaskulatúry nádoru. Endotel tvorí výstelku vnútornej steny krvných ciev a je primárnou cieľovou bunkovou populáciou účinných látok nachádzajúcich sa v plazme. Zameranie sa na cievne zásobenie nádoru je sľubnou cestou pre PDT. Endotelové bunky sme izolovali natrávením ľudskej umbilikálnej vény kolagenázou. V našej práci sme porovnávali citlivosť endotelových buniek a dvoch línií ľudských malígnych gliómových buniek v in vitro podmienkach na PDT s hypericínom. Viabilitu po inkubácii s hypericínom a osvetlení buniek sme testovali MTT testom. Výsledky MTT nepotvrdili vyššiu citlivosť endotelových buniek v porovnaní s bunkami U-87 MG a U-373 MG. Signifikantný efekt hypericínu na prežívanie endotelových buniek bol len v najvyššej koncentrácii (10-6M). Detekcia apoptózy endotelových buniek prietokovou cytometriou s použitím annexínu V však dokázala účinnosť hypericínu aj u koncentrácií, ktoré sa zdali byť v MTT absolútne neúčinné. Získané výsledky tvoria základ pre ďalší výskum vplyvu PDT na cievny systém solídnych nádorov. (Práca bola čiastočne podporená grantom VEGA 1/1176/04).

Vojtaššáková E., Adameová A., Ťažká D., Kuželová M., Švec P.

Morfometricko - histologická analýza aorty 5 a 10 dňových hypercholesterolemických potkanov s experimentálne navodeným diabetes mellitus Farmaceutická fakulta UK, Katedra farmakológie a toxikológie, Kalinčiakova 8, 832 32 Bratislava, Slovenská republika Diabetes mellitus je jedným z rizikových faktorov aterosklerózy a kardiovaskulárnych ochorení. Cieľ: Analýza štrukturálnych zmien v aorte Wistar potkanov pri nadmernom príjme cholesterol-lipidovej (CH-L) diéty s navodeným streptozotocínovým diabetom (D).

Súbor a metodika: Štandardná diéta, 5 dňové D potkany, 5 dňové a 10 dňové D potkany s CH-L diétou. Hematoxylín-eozínom a olejovou červenou zafarbené proximálne časti hrudnej aorty jednotlivých skupín sme vyhodnotili morfometrickou a histologickou analýzou. Výsledky a záver: Signifikantný nárast hrúbky steny aorty sme pozorovali ako v samotnej D, tak aj v kombinácií s 5 a 10 dňovou CH-L diétou. Histologická analýza aorty štandardnej a D skupiny bola porovnateľná. Poškodenie aorty 5 a 10 dňových D potkanov s CH-Ldiétou bolo porovnateľné, pričom sme zistili proliferatívne zmeny v intime a známky zápalového procesu. Zmena obsahu lipidov sa v žiadnej zo skupín nepotvrdila, pravdepodobne vzhľadom na krátku dobu experimentu.

enhanced comparing with D-group (25.3 vs. 5.5 %). EC-number in D-group was significantly increased comparing with C (3.2 vs. 1.0). CHOL in SLX-group was significantly decreased comparing with D-group (0.64 vs. 34.05 mM/l) and with SLX+D group (0.64 vs. 31.6 mM/l). Other biochemical parameters were not significantly changed. Obtained results suggest some favorable effects of sulodexide in the model of hypercholesterolaemia, mainly in improvement of vascular relaxation indicating protective role in vascular bed. Vojtko R., Kristová V., Slobodová Z., Tisoňová J., *Kurtanský A., **Božek P.

Experiment podporili VEGA SR 1/0552/03, UK/137/2004, FaF UK/022/2004.

Hodnotenie účinkov sulodexidu na reaktivitu ciev, endoteliémiu a plazmatické biochemické parametre u králikov s hypercholesterolémiou

Vojtko R., Kristová V., Slobodová Z., Tisoňová J., *Kurtanský A., **Božek P.

Farmakologický ústav LF UK, *Fyziologický ústav LF UK, **Nemocnica MV SR, Bratislava, Slovensko

Effect of sulodexide on vascular responses, endothelaemia and biochemical parameters in plasma in hypocholesterolaemic rabbits Department of Pharmacology, *Department of Physiology, Faculty of Medicine, Comenius University, **Department of Clinical Biochemistry, State Hospital, Bratislava, Slovakia Sulodexide (SLX) is a glycosaminoglycane composed of heparan sulphate (80 %) and dermatan sulphate (20 %). SLX exerts several pharmacological actions e. g. anticoagulant, antithrombotic, and fibrinolytic confirmed in experimental and clinical studies. The aim of our study was to evaluate supposed endothelium-protective effect of SLX in the model of hypercholesterolaemia in rabbits. Male New Zealand white rabbits were divided into 4 groups: controls (C), cholesterol-fed rabbits (diet containing 1 % cholesterol), SLX rabbits (30 IU/kg/day i.m.), SLX+D. After 5 weeks animals were sacrificed and following measurements were performed: evaluation of vasoconstrictor responses to increasing doses of noradrenaline (NA) in the ear artery and relaxation responses to acetylcholine (Ach) in the ear artery pre-contracted with NA; counting of endothelial cells (EC) from blood in B#rker’s chamber; measurement of plasma total cholesterol (CHOL), triacylglycerols, total proteins, glucose, urea, creatinine. Vasoconstrictor responses to NA were not significantly changed in any group. Relaxation responses to Ach in D-group were significantly attenuated comparing to C (5.5 vs. 27.7 %) whereas in SLX-group were

Sulodexid (SLX) obsahuje heparansulfát a dermatansulfát a preukazuje viaceré farmakologické účinky (antikoagulačný, antitrombotický, fibrinolytický). Cieľom štúdie bolo overiť predpokladaný endotelovo-protektívny účinok SLX na modeli hypercholesterolémie u králikov. Zvieratá sa rozdelili do 4 skupín: kontrola (C), cholesterolová diéta(D), SLX (30 j./kg/d i.m.), SLX + D. Po 5 týždňoch sa vykonali nasledujúce merania: hodnotenie odpovedí a. auricularis na noradrenalín (NA) a acetylcholín (ACH); stanovenie endoteliémie (EB); meranie plazmatických hladín celkového cholesterolu (CHOL), triacylglycerolov, celkových proteínov, glukózy, urey, kreatinínu. Vazokonstrikčné odpovede ciev na NA sa významne nelíšili. Relaxačné odpovede ciev na ACH v skupine D sa významne znížili v porovnaní s C (5,5 vs. 27,7%), kým v skupine s SLX sa významne zvýšili v porovnaní s D (25,3 vs. 5,5%). Počet EB v D skupine bol významne vyšší v porovnaní s C (3,2 vs. 1,0). Hladiny CHOL v SLX skupine boli významne nižšie vs. D (0,64 vs. 34,5 mmol/l) a vs. SLX+D (0,64 vs. 31,6 mmol/l). Ostatné biochemické parametre neboli zmenené. Získané výsledky poukazujú na niektoré priaznivé účinky SLX na modeli hypercholesterolémie, najmä na zlepšenie funkcie endotelu ciev, čo naznačuje možný protektívny efekt v cievnom riečisku.

43

Voprsalova M.1; Suchankova J.1; Semecky V.2; Visnovsky P.1

Bronchial responsiveness after alpha-tocopherol pretreatment in ovalbumin-sensitized rats Charles University, Faculty of Pharmacy, 1 Department of Pharmacology and Toxicology, 2 Department of Biological and Medical Sciences, Hradec Kralove, Czech Republic; [email protected]

during social conflict. The only significant effect during social conflict was a selective and dose dependent antiaggressive effect in aggressive mice and a selective reduction of social investigation (‘sociability’) in sociable mice. Thus, dexmedetomidine appears to inhibit predominantly dominant behaviour evoked by biologically important stimuli. Conclusions: The ability of dexmedetomidine to reduce aggression might be utilized for treatment of aggressive states. Sedation caused by dexmedetomidine, can be easily disrupted and thus the drug may have an advantage over benzodiazepines or neuroleptics, which are used in this indication. Supported by the grant VZ J13/98: 111200005

Vybíralová Z.1), Zoulová J.1), Štětinová V.1), Petr P.2) 3) 4), Chládek J1).,Svoboda Z.1), Květina J.1) Oxidative stress plays an important role in the pathogenesis of inflammatory airway diseases including asthma. In present study we examined the effects of orally administered antioxidant, alpha-tocopherol in a rat model of allergic asthma. Rats sensitized by intraperitoneal ovalbumin in 3 consecutive days and 21 days later challenged with ovalbumin aerosol, develop airway hyperresponsiveness to 5-HT and leukocyte infiltration as a late reaction 24 hours after antigen reexposure (no changes were found at 1 hour after challenge). Pretreatment with alpha-tocopherol (400 mg.kg-1.day-1 administered for 10 days before challenge) tended to reduce both bronchial reactivity to 5-HT (5, 10, 20, 50 µg.kg-1 i.v.) and the elevated eosinophil and neutrophil numbers in bronchoalveolar lavage fluid. Changes were insignificant nevertheless indicate that antioxidants might be of clinical benefit in asthma treatment. This study was supported by grants from GAUK 97/2002/FaF and CEZ 13/98:11600002.

Votava M., Kršiak M., Slíva J., Hess L.

Dexmedetomidine selectively suppresses prevailing behaviour in aggressive and sociable mice Objective: Dexmedetomidine is a highly specific alpha-2 agonist which is now clinically used to induce sedation in patients in the intensive care units. Behavioural effects of dexmedetomidine have been little studied so far. The drug was reported to reduce behaviour such as locomotion or measures of anxiety or aggression in animals. The aim of the present study was to ascertain whether dexmedetomidine inhibits behaviour uniformly or with respect to particular stimuli or situations. Material and methods: Therefore, behavioural effects of dexmedetomidine were studied in the social conflict test in mice which provides a wide spectrum of behavioural activities in two types of animals (aggressive and sociable mice) as well as in the activity cage. Results: Dexmedetomidine (5-40 µg/kg i.p.) decreased locomotion in the activity cage, but the drug did not reduce locomotion

44

Konfrontace předklinických studií a klinické farmakokinetické srovnávací studie na modelu dvou p.o. ciprofloxacinových lékových forem. 1)

Ústav experimentální biofarmacie, Společné pracoviště PRO.MED.CS Praha a.s. a AV ČR, Heyrovského 1207, 500 02 Hradec Králové 2) Oddělení klinické farmakologie, nemocnice České Budějovice, B.Němcové, 370 87 České Budějovice 3) Katedra veřejného a sociálního zdravotnictví ZSF JU, Č. Budějovice 4) Vysoká škola evropských a regionálních studií České Budějovice Preklinické fáze výzkumu (fyzikálně-chemické parametry substance, rychlý disoluční test dvou srovnávaných lékových forem, průkaz dominantní enterální absorpce ciprofloxacinu oproti minimální gastrické absorpci u experimentálních potkanů) řadí ciprofloxacin k látkám blízkým I. třídě BCS (biofarmaceutický klasifikační systém). V klinické studii na 24 zdravých dobrovolnících byla na základě farmakokinetických charakteristik AUC0-24, AUC0-t, AUC0-∞, cmax a tmax prokázána bioekvivalence. Vypočtená intraindividuální variabilita primárních parametrů však byla 24-25% (nejvyšší rozdíly farmakokinetických proměnných testovaného a referenční přípravku byly u třech dobrovolníků), což naznačuje, že absorbci z GIT zřejmě ovlivňuje řada dalších faktorů, které nejsou v modelu BCS uvažovány.

Vysloužil L., Kopecký J., *Macek K., Kubant P., Chládek J., Hofmeisterová P., Kholová D., Květina J.

Vztah in vitro disoluce a biologické dostupnosti u člověka na modelu dvou orálních indapamidových přípravků Ústav exp. biofarmacie, spol. pracoviště PRO.MED.CS Praha a.s. a AV ČR, H. Králové; *FN H. Králové Indapamidové přípravky Indap tbl. (PRO.MED.CS Praha a.s., ČR) a Tertensif tbl. (Servier, Francie) byly porovnány v disolučním testu (umělá žaludeční šťáva s 1% laurylsulfátem, pH 1,35) a v bioekvivalenční (randomizované, zkřížené) studii, v níž byl indapamid podán zkříženě jednorázově v dávce 5 mg 24 zdravým dobrovolníkům s washout periodou 14 dní. V disolučním testu nebyly mezi přípravky zjištěny rozdíly - přes 80 % látky bylo uvolněno do 45 minut. Klinická bioekvivalence byla prokázána pro všechny parametry: Parametr AUC0→∞ AUC0→72 cmax tmax t1/2

[ng.h/ml] [ng.h/ml] [ng/ml] [h] [h]

Indap 4355±1195 4006±1055 223±45 2,0±1,0 18,2±6,8

Tertensif 4394±1142 4014±1076 210±37 1,4±0,6 18,4±6,1

Bodový odhad 99 % 100 % 106 % 0,5 h -

90% konfid. interval 94-104 % 95-105 % 102-110 % 0,0-1,0 h -

Přes rychlou disoluci probíhá absorpce indapamidu u člověka relativně pomalu (viz tmax). Předklinické studie na potkanech ukazují, že by to mohlo být způsobeno absencí jeho absorpce ze žaludku (Štětinová a spol., Čs. fyziol. 52:A24, 2003).

Wawruch M.

Zlyhanie farmakoterapie v podmienkach geriatrickej praxe. Farmakologický ústav, Lekárska Univerzity Komenského, Bratislava

fakulta

Farmakoterapia polymorbídneho pacienta patrí ku kľúčovým problémom v geriatrii. Vekom podmienené zmeny orgánov rozhodujúcich o osude liečiva v organizme, ako aj zmeny na úrovni cieľových štruktúr zvyšujú riziko zlyhania terapie. Analýzu farmakoterapeutického zlyhania budeme realizovať metódou retrospektívnej štúdie. Potrebné údaje budeme čerpať z chorobopisov pacientov hospitalizovaných na Klinike geriatrie LF UK a Internom oddelení NsP Považská Bystrica v období 1. 1. 2003 31. 12. 2005. Cieľom štúdie je identifikovanie príčin zlyhania farmakoterapie. Budeme hodnotiť používanie liečiv, ktoré sú považované za nevhodné pre geriatrického pacienta. Zhodnotíme kauzálne súvislosti medzi použi-

tou farmakoterapiou a typickými prejavmi nežiaducich účinkov liečiv u staršieho človeka (pády, zmätenosť). Zároveň sa zameriame na identifikovanie rizikových kombinácií liečiv s vysokým interakčným potenciálom. Podľa výsledkov hodnotenia vypracujeme súhrn opatrení na prevenciu zlyhania farmakoterapie v geriatrii. Pôjde o špecifikovanie rizikového pacienta a rizikových liečiv.

Zoulová J., Kopecký J., Perlík F.*, Chládek J., Anzenbacherová E., Kubant P., Květina J.

Klinická bioekvivalenční studie: srovnání cmax a “early drug exposure” na modelu dvou acyklovirových přípravků Ústav exp. biofarmacie, spol. pracoviště AV ČR a PRO.MED.CS Praha a.s., H. Králové, *1. LF UK, Praha

Cílem bylo srovnat parametr cmax s nově používaným parametrem AUCearly ve zkřížené, randomizované studii u 14 zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání 200 mg tablety acykloviru. cmax byla vypočítána přímo z individuálních plazm. křivek bez interpolace, AUCearly jako parciální plocha pod plazm. křivkou oříznutou v populačním mediánu tmax pro referenční přípravek. Parametry AUC0→12, AUC0→∞ a cmax ležely v akceptovatelných limitech 80-125 %. U AUCearly byla překročena horní hranice bioekvivalenčního intervalu (163 %). Koeficient intraidividuální variability byl 24-26 % pro AUC0→12, AUC0→∞ a cmax; pro AUCearly 40 %. Parametry c max and AUCearly tedy vyšly rozdílně. V případě acykloviru však není bioinekvivalence parametru AUCearly rozhodující pro prokázání bioekvivalence srovnávaných přípravků a to proto, že bioekvivalence byla prokázána u všech ostatních farmakokinetických parametrů, nehrozí nadměrný efekt a není nutný velmi rychlý nástup účinku acykloviru.

45

Místo doslovu, Vážený pan Doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D. České Budějovice 12. ledna 2005 Vážený pane docente, dovolte mi, abych Vám popřál hodně zdraví, štěstí a úspěchu v novém roce a podělil se s Vámi o radost z dopisu, který mi před několika dny přišel od docenta Milana Grundmanna. Pan docent v něm totiž velmi vysoko oceňuje čtyři významné akce spojené pod hlavičkou Farmakologických dnů, které se ve dnech 8. - 10. září minulého roku konaly v Jihočeském kraji. Velmi pochvalně hovoří o odborné úrovni příspěvků i neopakovatelné atmosféře klidu, pohody a zvláštního „jihočeského“ upřímného pohostinství. Mimo to vyzdvihuje vysokou účast zahraničních hostů na všech akcích, což je také jistě dobrou vizitkou pro jejich úroveň. Za vrchol pak označuje operní představení Lékař a lékárník, které u účastníků vyvolalo doslova nadšení. Vážený pane docente, jsem si vědom toho, že za tímto úspěchem stojí invence a pracovitost organizačního teamu, v jehož čele jste stál právě Vy. Dovolte mi proto, abych Vám co nejupřímněji poblahopřál k úspěchu, s nímž se akce setkala, vyslovil Vám vysoké ocenění za její organizaci a srdečně Vám i Vašim spolupracovníkům poděkoval za vynikající reprezentaci Jihočeského kraje. Závěrem Vám přeji hodně dalších dobrých záměrů a nemenší úspěch při jejich uvádění do života. Těším se také na další zprávy o jejich přípravě i ohlasu. S úctou RNDr. Jan Zahradník RNDr. Jan Zahradník hejtman Jihočeského kraje Krajský úřad U zimního stadionu 2 370 01 České Budějovice

46

Adameová A.

Bysterská P.1

Gáspárová Z.

Vplyv VULM 1457 na incidenciu ventrikulárnych dysrytmií u diabeticko-hypercholesterolemických potkanov v procese ischemicko-reperfúzneho poškodenia myokardu ............................... 4

Ovlivnění exprese iNOS selektivními imunosupresivními látkami ........................ 7

Ischémia hipokampu in vitro: účinok pyridoindolového antioxidantu SMe1EC2 a adenozínový mechanizmus ................... 17

Antošová M. Inhibícia syntézy no a bronchiálna hyperreaktivita .......................................... 4

Canová N. Aspekty vlivu signální molekuly oxidu dusnatého na lipolýzu v primárních potkaních adipocytech po aplikaci endotoxinu a agonistů β3-adrenergních receptorů ....... 7

Gažová A. Sledovanie účinkov daunorubicínu na myokard normotenzného potkana .......... 17

Gilarová K. Cermanová J

Pohlavné rozdiely v účinku no na bronchiálnu hyperreaktivitu .......................................... 4

Hodnocení funkce P-glykoproteinu in vivo u potkana. ................................................ 8

Baranová, J.

Djoubissie P-O.

Molsidomine interactions with human liver microsomal cytochromes p450 .................. 4

Substituted pyridoindoles as inhibitors of aldose reductase ................................... 8

Bartošík T.

Doležal T. 1

Testování hypolipidemického účinku morinu v preklinickém experimentu ....................... 4

Potenciace účinku COX-2 selektivních léků guaifenesinem .......................................... 8

Bartošíková L.

Jaká je úloha farmakologů v procesu farmakovigilance? ..................................... 8

Úroveň diagnostiky a léčby vybraných akutních respiračních infekcí u dětí .......... 17

Graban J. Vplyv heparínu na apoptózu Jurkat buniek in vitro .................................................... 17

Grundmann M.

Antioxidační efekt trapenkainu (i.n.n.) v podmínkách ischemie-reperfuze ledvinné tkáně (efekt v profylaxi) ............................. 5

Bartošová L. Vliv látky 44bu - nově syntetizovaného ultrakrátce působícího betalytika na arytmie indukované akonitinem ............................. 5

Léková interakce amiodaronu s digoxinem ................................................................ 18 Použití ABPM k analýze hemodynamických účinků nifedipinu .................................... 18 TDM amiodaronu .................................... 18

Dormehl I.C.1 Cerebral PERFUSION changes in A NONPrimate Model and in Humans COmpared to EEG Changes after Pentifylline and Nicotinic Acid Treatment .......................................... 9

Havlik I. Curdlan sulfate in plasmodium falciparum malaria .................................................... 18

Hitzenberger G. Drábková K.

Bakteriální imunomodulátory v terapii recidivujících onemocnění dýchacích cest u dětí ........................................................ 5

Porovnanie účinku carvedilolu a niektorých ďalších beta-blokátorov na chemiluminiscenciu ľudskej krvi ................................... 15

Blechová R.

Faltusová K.

Možnosti farmakologické intervence u syndromu demence ................................ 5

Vliv lázeňské léčby na kvalitu života a spotřebu léků u pacientů s chronickým onemocněním pohybového aparátu. ....... 15

Blood pressure assessment by ABPM and self monitoring and the European Guidelines ................................................................ 18

Hudec R.

Bloudovská M. Interakce kyseliny lipoové s kovy in vivo ..... 5

Ferech M.

Brabec V.

Consumption of antibiotics in europe: results of the esac retrospective data collection. ................................................................ 16

Platinum complexes. From DNA modifications to anticancer chemotherapy ...................... 6

Different approaches to pharmacology teaching .................................................. 19 Trends in Consumption of Opioid Analgesics ............................................................... 19

Izraelová J. Účinok blokátora kalciového vstupu lacidipínu na endoteliálnu dysfunkciu ApoE KO myší ................................................................ 19

Florian T. Brozmanová H.

Protektivní efekt látek ze skupiny heteroarylaminoethanolů při ischemickoreperfuzním poškození ledviny ................ 16

Jamborová E.

Stanovení amiodaronu a desethylamiodaronu metodou HPLC .......................................... 6

Buchar E.1

Foltánová T. 1

Janoštíková E.

Účinek Adefoviru na adjuvantní artritidu a cytochrom P450 v játrech potkanů ......... 6

Does the number of taken medications increase the risk of potential interactions? ................................................................ 16

Testování antioxidačního efektu kvercetinu za podmínek ischemie-reperfuze ledvinné tkáně u laboratorního potkana ......................... 20

Deriváty platiny - jejich zařazení a toxicita .................................................................. 6

Frankova J.1

Kacířová I.

Hyiodine - new wound healing dressing .. 16

Využití ABPM pro srovnání účinků dvou forem léků u dětí .................................... 20

Kvalita života u onkologických pacientů po léčbě deriváty platiny ................................. 7

Fraňová S. Reaktivita hladkého svalu maternice ........ 16

Kalová H.

Neurotoxicity of the platinum derivates and quality of life ............................................. 7

Frydrych M. Nové ultrakrátce působící beta blokátory ovlivňují systolický krevní tlak ............. 17

Biologické, psychické a sociální dimenze kvality života u handicapovaných osob. Kvalita života u chronických onemocnění. Její rozdíly podmíněné pohlavím. ............. 20

Farmakologické ovplyvnenie glukokortikoidmi indukovanej apoptózy. ............................ 20

Bustová I.

47

Kavalírová A.

Králová Š.

Musil P.

Assessing drug use prevalence in university students: A comparison of self-report and urinalysis - preliminary report ................... 21

Vliv infuzní léčby prostavasinem na kvalitu života (HRQOL) u pacientů s ICHDK ......... 24

Capillary microcirculation in rat mesentery studied by real-time videomicroscopy. ..... 32

Křenek P.

Capillary microcirculation in rat mesentery studied by real-time videomicroscopy. ..... 32

Kholová D. Vyhodnocení nežádoucích účinků indapamidu po jednorázovém a opakovaném 6-týdenním perorálním podávání v klinických studiích ................................................... 21

Kipikašová L. Vzťah medzi polymorfizmom p53 a vybranými markermi u nádorov mliečnej žľazy ....................................................... 22

Kmoníčková E. Involvement of adenosine receptors on expression of immunobiological effects of acyclic nucleoside phosphonates ............. 22

Knezl V. Vplyv stobadínu a α -lipoovej kyseliny na diabetické srdce potkana (d) v podmienkach i-r poškodenia (irp) .................................. 22

Kolek M. Vliv quercetinu na antioxidační systém a hladinu stopových prvků v pokusu na myších ............................................................... 22

Kollár P. Častý výskyt nežádoucích účinků SSRI u ambulantně léčených depresivních pacientů v retrospektivní studii .............................. 22

RT-PCR analýza RNA izolovanej zvlášť z endotelu a hladkého svalu aorty potkana. ................................................................ 24

Kubant P. Mezidruhově srovnávací farmakokinetika sulpiridu (experimentální pes/člověk) ....... 25

Nečas J. Antioxidační efekt trapenkainu (I.N.N.) v podmínkách ischemie-reperfuze ledvinné tkáně (efekt v terapii) .............................. 33

Nobilis M. Kuneš M. Tkáňová distribuce léčiv u miniprasat se zvláštním ohledem na transport plazma/synoviální tekutina ...................... 25

Metabolity II. fáze biotransformace nabumetonu: mezidruhové rozdíly v konjugaci s glukuronovou kyselinou (člověk vs miniprase) ........................................... 33

Lincová D.

Nosáľ R.

In vitro vztah mezi mobilizací lipidů a produkcí no v tukové tkáni při krátkodobé inkubaci .................................................. 25

Protidoštičkový a antifagocytárny účinok h1antihistaminík. ........................................ 33

Nosáľová V. Mačičková T. Účinok dithiadenu na opsonizovaným zymozanom stimulovanú chemiluminiscenciu a tvorbu superoxidu v ľudsých neutrofiloch ................................................................ 25

Účinok melatonínu a 2,3-dihydromelatonínu na poškodenie vyvolané mezenterickou ischémiou/reperfúziou ............................. 33

Mátyás Š.

Effect of melatonin and 2,3-dihydromelatonin on mesenteric ischaemia/reperfusion injury ............................................................... 33

Interakcia peroxidu vodíka a papaverínu na hladkom svale trachey morčaťa ............... 25

Oliver D.W.

Sysadoa v terapii gonartrózy Gonarthritis therapy with sysadoa ........... 25

Cerebral perfusion changes in a non-primate model and in humans compared to eeg changes after pentifylline and nicotinic acid treatment ................................................ 34

Mihalová D.

Orolin J.

Effect of copper complexes on the activity gamma-glutamyl transpeptidase in different tissues in the model of adjuvant arthritis. ................................................................ 26

Hodnocení účinků alendronátu v léčbě osteoporózy ............................................ 34

Mazánková D.

Komzáková I. Terapeutické monitorování amiodaronu krátce po zahájení terapie, ...................... 23

Koncová J. Vplyv histamínu a acetylcholínu na peroxidom vodíka vyvolané kontrakcie trachey morčaťa. ............................................................... 23

Kopecký J. Srovnání tří parametrů charakterizujících rychlost p.o. absorpce (cmax, cmax/AUC a AUCearly) v klinické bioekvivalenční studii dvou propafenonových přípravků ............ 23

Paluch Z. Levels of amiodarone in clinical practice. . 34

Efekt meďnatých komplexov na aktivitu ggtp v rôznych tkanivách v modeli adjuvantnej artritídy ................................................... 26

Hladiny amiodaronu v klinické praxi ........ 34

Pastera J. Mirossay L. Možnosti modulácie účinku cytostatík v experimentálnych podmienkach ........... 26

K možnostem fenotypizace CYP3A4 pomocí modelové látky nitrendipinu. ................... 34

Patočková J. Kotolová H.

Mojžiš J.

Vliv karvedilolu na oxidační stres v preklinickém testování .......................... 23

Chalcones and their antiproliferative potential ............................................................... 26

Kováčová Z.

Mokrý J.

DOES The short-term red wine polyphenolic compounds application AFFECT The function OF THE HEART ISOLATED FROM HYPERTENSIVE RAT? ............................... 23

Ovplyvnenie hladkej svaloviny xantínovými derivátmi ................................................. 27

Harmonization of clinical trial regulations in the european union ............................. 35

Pilátová M.

Ovplyvňuje jednorázové podanie polyfenolov červeného vína činnosť srdca izolovaného z hypertenzného potkana? ...................... 24

48

Antiproliferative effect of cruciferous phytoalexins and their derivates .............. 35

Plandorová J. Möller, P. H. The sf-36 questionnaire: a tool to assess health-related quality of life .................... 27

Rozšírenie variability krvného tlaku u normotenzných myší zapríčiňuje hypertrofiu srdca a zmeny expresie renínu. ................ 35

Mundlova L.

Procházková M.

HPLC method for the determination of rhodamine123 in biological samples ........ 32

Exprese mRNA kódující COX-1 a COX-2 v různých modelech bolesti ..................... 35

Prokeš M.

Svobodová Z.

Vohárová V.

Lékové interakce ..................................... 36

Farmakovigilance ve farmaceutické společnosti - nové výzvy a úkoly .............. 39

Endotelové bunky a ich uplatnenie pri výskume fotodynamického účinku hypericínu ............................................................... 43

Drug interactions .................................... 36

Šedivý J. Pucovský V. Functional analysis of primary frequent discharge sites in arterial smooth muscle cells ............................................................... 36 Functional analysis of primary frequent discharge sites in arterial smooth muscle cells ................................................................ 36

The rate of antimicrobial effect of dosing regimens of amoxicillin/clavulanate in the therapy of infected diabetic foot ulcer patiens ............................................................... 40

Možnost využití králíků k farmakokinetickým studiím pevných p.o. lékových forem (kyselina 5-aminosalicylová) ................................... 40

New aspects in binding of antitumor platinum drugs on nucleic acids .............. 37

Šutovská M.

Slíva J.

Aloe vera a kašľový reflex ........................ 40

Nové antiepileptikum levetiracetam v modelu pooperační bolesti ................................... 37

Ťažká D.

Syntetická stratégia prípravy hexahydro-γ-karbolínových antioxidantov a ich antiradikálová aktivita ..................... 37

Sobková L. Současné možnosti v léčbě neplodnosti u žen - porovnání protokolů terapie .................. 37

Morfometricko - histologická analýza aorty 5 a 10 dňových hypercholesterolemických potkanov s experimentálne navodeným diabetes mellitus ..................................... 43

Štětinová V.

Sip M.

Šnirc V.

Vojtaššáková E.

Vojtko R. Effect of sulodexide on vascular responses, endothelaemia and biochemical parameters in plasma in hypocholesterolaemic rabbits ............................................................... 43

Uplatnenie fytofarmák v liečbe kašľa ....... 40

Účinok ACAT inhibítora VULM 1457 na morfometrické a histologické zmeny proximálnej časti hrudnej aorty králikov ... 40

Hodnotenie účinkov sulodexidu na reaktivitu ciev, endoteliémiu a plazmatické biochemické parametre u králikov s hypercholesterolémiou ............................................................... 43

Voprsalova M.

Tisoňová J.

Bronchial responsiveness after alphatocopherol pretreatment in ovalbuminsensitized rats ......................................... 44

Safety of combined hypolipidemic treatment ................................................................ 41

Votava M.

Current problems of utilization of analgesic drugs ...................................................... 41

Dexmedetomidine selectively suppresses prevailing behaviour in aggressive and sociable mice .......................................... 44

Sobolová L. Vliv polyfenolické frakce silymarinu na absorpci cholesterolu a lipoproteinový profil u potkana na vysokocholesterolové dietě ................................................................ 38

Bezpečnosť kombinovanej hypolipidemickej liečby. ...................................................... 41

Štěrba M.

Trejtnar F.

Otázka časné predikce antracyklinové kardiomyopatie na experimentálním in vivo modelu. .................................................. 38

Renal and hepatic handling of [99mtc]demotate 1 ................................ 41

Aktuálne problémy utilizácie analgetík .... 41

Trnková J. Strapková A. Chromóny, oxid dusnatý a reaktivita dýchacích ciest ........................................ 38

Farmakokinetika molsidominu v závislosti na p.o. podané dávce a lékové formě u experimentálních psů ........................... 41

Strnadová V.

Urbánek K.

Drug clinical trials as a part of clinical pharmacology in the czech republic ........ 38

Spotřeba hypolipidemik v České republice v letech 1989-2002 ................................. 42

Strojil J.

Van der Bijl P.

Primární non-compliance při předpisu hypolipidemik a perorálních antidiabetik . 38

Diffusion of Metronidazole, released from Aqueous Solution and a Gel, through Human and Rabbit Corneas ................................. 42

Suchankova J.

Večeřa R.

Effects of vasicinone in rat model of allergic asthma .................................................... 39

Ovlivnění lipoproteinového profilu potkana dietně podávaným jakonem (Smallanthus sonchifolius). ...................... 42

Vybíralová Z. Konfrontace předklinických studií a klinické farmakokinetické srovnávací studie na modelu dvou p.o. ciprofloxacinových lékových forem. ...................................... 44

Vysloužil L. Vztah in vitro disoluce a biologické dostupnosti u člověka na modelu dvou orálních indapamidových přípravků ......... 44

Wawruch M. Zlyhanie farmakoterapie v podmienkach geriatrickej praxe. .................................... 45

Zoulová J. Klinická bioekvivalenční studie: srovnání cmax a “early drug exposure” na modelu dvou acyklovirových přípravků ......................... 45

Svoboda Z. Comparison of central and peripheral effect of galantamine in rats ............................. 39

Vejlupková O. Postavení latanoprostu v terapii glaukomu ............................................................... 42

Srovnání centrálního a periferního efektu galantaminu u potkana ........................... 39

49

Folia PHOENIX vydává: PHOENIX lékárenský velkoobchod, a. s. Redakční rada: PharmDr. Vítězslava Fričová PharmDr. Jan Macháček PharmDr. Marcela Morávková Jana Kopecká Jana Pařilová Příspěvky přijímají: PharmDr. Vítězslava Fričová adresa: PHOENIX lékárenský velkoobchod, a. s. Vinohradská 72 618 00 Brno - Černovice Telefon: 548 135 170 e-mail: [email protected] Jana Kopecká adresa: PHOENIX lékárenský velkoobchod, a. s. K Pérovně 945/7 102 00 Praha 10 - Hostivař Telefon: 296 808 307 Fax: 296 808 248 e-mail: [email protected] Internet: http://www.phoenix.cz http://www.mypin.cz PHOENIX lékárenský velkoobchod, a. s., ČR http://www.phoenix-ag.de PHOENIX Pharmahandel AG & Co, Německo http://www.p-i-n.com PHOENIX International Network MK ČR E 15746

ISSN 1801-1063

Informační médium společnosti PHOENIX lékárenský velkoobchod, a. s. pro zákazníky. Neprodejné!

Společnost PHOENIX LV, a. s. nabízí exkluzivně

bezlepkové potraviny!

PHOENIX LV, a. s. zahajuje distribuci bezlepkových potravin do lékáren. Jako první distributor nabízíme výrobky vhodné pro bezlepkovou dietu. Sortiment BEZLEPKOVÝCH POTRAVIN bude postupně rozšiřován. V této chvíli jsme pro Vás připravili výrobky od firmy Pečivárne Liptovský Hrádok, které jako jediní v České republice distribuujeme do lékáren.

Výrobky pro celiatiky jsou vyrobené z pohankové a kukuřičné mouky. 6,98 Kč

*8,90

5,01 Kč *6,20

22,95 Kč *28,50

5,71

Kč

*7,10

5,01 Kč *6,20

9,21

Kč

34,62 Kč *43,20

*11,50

Kód APA 1591008 Celi Hope sušenka kakaovo – skořicová Kód APA 1591016 Celi Hope oplatka arašídová obvodově máčená Kód APA 1591024 Celi Hope sušenky jablečné máčené v polevě Kód APA 1591032 Celi Hope piškoty Kód APA 1591040 Celi Hope oplatkové pláty neplněné Kód APA 1591057 Fitbela musli lněná polomáčená – lněné semínko, rozinky, datle Kód APA 1591065 Fitbela musli slunečnicová polomáčená – slunečnice, rozinky, datle PC PHOENIX je včetně DPH *NDSC - nezávazná doporučená spotřebitelská cena

Dodavatel léãiv do Va‰í lékárny PHOENIX lékárensk˘ velkoobchod, a. s. Obchodní centrum Praha K Pérovnû 945/7, 102 00 Praha 10 - Hostivafi Telefon 296 808 111, Fax 296 808 184 - 185

PlzeÀ

Praha Vysoké M˘to Ostrava

·evûtín

Bílovice Brno

Buìte s námi on-line! www.phoenix.cz