Sarkomy měkkých tkání 1.Epidemiologie a etiologie: Sarkomy měkkých tkání patří mezi relativně vzácná onemocnění,představují asi 0,5-1% všech zhoubných nádorů dospělých.V průběhu posledních 50 let dochází k nárůstu incidence STS u obou pohlaví, více u mužů.Nárůst Kaposiho sarkomu u AIDS v poslední dekádě nevysvětluje vzrůstající tendenci posledních 50 let. Incidence v České republice podle posledních údajů UZIS je 338 nově hlášených sarkomů měkkých tkání ročně Záření je jeden ze známých rizikových faktorů pro vznik STS. U nemocných léčených radioterapií pro karcinom prsu,ovaria, děložního čípku,varlat,lymfomů existuje 8 – 50x vyšší riziko jejich výskytu(1,16,17). Riziko narůstá s kumulativní dávkou záření,u dětí je 50x větší riziko po ozáření dávkou vyšší než 50Gy. K vývoji STS dochází nejčastěji 10 let po expozici záření,medián vzniku je 8 let(2,16,17). U některých dědičných syndromů, jako je Li Fraumeni sy a hereditární retinoblastom,dochází k vývoji radiačních sarkomů s mnohem kratší latencí, v období 4-6 let po ozáření(3).Nejčastěji se vyskytující postradiačním sarkomem je maligní fibrosní histiocytom. Zářením indukované sarkomy bývají diagnostikovány v pokročilém stadiu, s vysokým gradingem a špatně reagují na terapii. Dále je popisováno zvýšené riziko výskytu sarkomů u osob přicházejících do kontaktu s fenoxyherbicidy,chlorfenoly a dioxiny,především u jedinců pracujících v zemědělství a chemickém průmyslu(4-10). Angiosarkomy jater vznikají v důsledku zvýšené expozice k PVC(11,14). V literatuře existují doklady pro existenci několika dědičných onemocnění, které jsou spojovány s výskytem STS. Nejznámější je Li Fraumeni sy,charakteristický výskytem STS, osteosarkomů,karcinomu prsu,mozkových nádorů,akutní leukémií(24).Osteosarkomy spolu s STS jsou časté u pacientů s hereditární formou retinoblastomu(25). Predispozicí ke vzniku STS(neurogenního SA a neurofibroSA dospělých a rhabdomyosarkom a liposarkom u dětí) je neurofibromatóza 1.typu(27). Dalšími geneticky podmíněnými nemocemi spojenými s výskytem STS jsou Gardnerův sy (desmoidní tumory,fibrosarkomy) a Wernerův sy předčasného stárnutí(26,29). Lymfangiosarkomy jsou často popisovány v terénu chronického lymfedému u žen po radikální mastektomii pro karcinom prsu( Stewart-Treves sy). U Kaposiho sarkomu vzhledem k jeho extrémnímu výskytu u nemocných s HIV pozitivitou se předpokládá vliv infekčního faktoru, ale zřejmě i jiného kofaktoru(pro jeho častější výskyt u homosexuálů) a tím bude nejspíše herpetický virus(19-21). 2.Všeobecné informace: . Sarkomy jsou značně heterogenní skupinou nádorů, které mají původ v mesenchymální tkáni. Do této skupiny jsou zařazovány ale i nádory, jejichž původ je v ektodermu( maligní schwannom) , nádory z nedotelií cév a mesoteliom. Nejčastěji jsou lokalizovány na končetinách (50%), v oblasti trupu a retroperitonea jsou diagnostikovány ve 40% a asi v 10% se objevují v oblasti hlavy a krku. Vzácně tyto tumory vychází z GIT nebo z gastrointestinálního stromatu- tato skupina je nazývána v současné době gastrointestinálními stromálními tumory(GIST). Z hlediska predilekce pohlaví se u mužů nejčastěji vyskytuje embryonální rhabdomyosarkom a liposarkom, u žen leiomyosarkom . Leiomyosarkom,chondrosarkom a maligní fibrosní histiocytom jsou nejčastější u jedinců nad 50 let. Postižení uzlin u STS je vzácné (15 –20%), v případě jejich pozitivity je negativním prognostickým faktorem. Uzliny bývají nejčastěji postiženy u epiteloidníhoSA,rhabdomyoSA a Sa z jasných buněk. Sarkomy končetin,hrudníku, hlavy a krku
metastazují převážně do plic, sarkomy břicha a retroperitonea do jater. Základem léčby je radikální chirurgie, pre a postoperační radioterapie. Role chemoterapie je již méně přesně definována. 3. Histologická klasifikace: Nejběžnějšími histologickými typy jsou maligní fibrosní histiocytom(40%) a liposarkom(25%). Přehled: alveolární sarkom měkkých tkání angiosarkom epiteloidní sarkom extraskeletální chondrosarkom extraskeletální osteosarkom fibrosarkom leiomyosarkom liposarkom maligní fibrosní histiocytom maligní hemangiopericytom maligní mesenchymom maligní schwannom rhabdomyosarkom synoviální sarkom sarkom blíže neurčený 4.Vyšetřovací metody: Většina lézí je asymptomatických,příznaky – bolesti, parestezie se objevují až při útlaku okolních struktur,nejčastěji nervů. Někdy mohou být prvním symptomem dechové potíže nebo kašel při plicních metastázách, event. dyspespie či bolesti břicha při metastatickém postižení jater. Synchronní metastázy jsou diagnostikovány asi u 20-25% pacientů. Biopsie musí být vedena v místě konečné resekce. Je možné provádět tru-cut biopsii, event. otevřenou biopsii. Pro diagnostiku primárního tumoru lokalizovaného v oblasti končetin, hlavy a krku je vhodná MRI, pro nádory lokalizované na trupu, v břiše a v retroperitoneu CT vyšetření. V rámci kompletního stagingu je nutné RTG plic, při velikosti tumoru nad 5cm a u gradingu 3 a 4 CT plic při negativitě konvenčního RTG plic. CT břicha,RP,pánve je vhodné zvažovat u pacientů s verifikovaným leiomyosarkomem,myxoidním liposarkomem,angiosarkomem. PET vyšetření je možno indikovat k posouzení odpovědi předoperační chemoterapie u pacientů s high-grade končetinovými sarkomy.
5.Klasifikace a rozdělení do stadií: T – primární tumor TX – primární nádor nelze hodnotit TO - bez známek primárního nádoru T1 - nádor 5cm nebo méně v největším rozměru
T1a – povrchově uložený nádor (nádor uložený nad superficiální fascií bez inavze do této fascie) T1b – v hloubce uložený nádor ( nádor uložený buď pod superficiální fascií nebo nad ní s invazií do fascie nebo prorůstající skrz fascii, retroperitoneální, pánevní a mediastinální sarkomy jsou klasifikovány jako nádory hluboké) T2 – nádor větší než 5cm v největším rozměru T2a – povrchově uložený nádor T2b – v hloubce uložený nádor N – Regionální mízní uzliny NX – regionální mízní uzliny nelze hodnotit NO – v regionálních mízních uzlinách nejsou metastázy N1 – metastázy v regionálních uzlinách M – Vzdálené metastázy MX – vzdálené metastázy nelze hodnotit M0 – nejsou vzdálené metastázy M1 – vzdálené metastázy G – Histopatologický grading GX – stupeň diferenciace nelze hodnotit G1 – dobře diferencovaný G2 – středně diferencovaný G3 – špatně diferencovaný G4 – nediferencovaný Rozdělení do stadií: Stadium IA
G1,2 G1,2 Stadium IB G1,2 Stadium IIA G1,2 Stadium IIB G3,4 G3,4 Stadium IIC G3,4 Stadium III G3,4 Stadium IV jakékoliv G Jakékoliv G
T1a T1b T2a T2b T1a T1b T2a T2b jakékoliv T jakékoliv T
N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 jakékoliv N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
6.Prognostické faktory: • velikost primárního nádoru ( pod 5cm, při G3-4 je metastatický potenciál 10-20%, u tumorů nad 20cm je metastatický potenciál 70%), velikost nádoru ovlivňuje především riziko lokálních recidiv (30). • nádorový grade – koreluje s intervalem do výskytu metastáz a s celkovým přežíváním nemocných(31) • lokalizace – sarkomy končetin mají lepší prognózu • věk – horší prognózu mají pacienti starší 60 let
• molekulárně-biologické faktory:- DNA ploidita(aneuploidní SA dospělých mají horší prognózu) -onkogen p53 (byla nalezena korelace dysfunkčního p 53 onkogenu s horšími léčebnými výsledky i s vyšším gradingem) , i fyziol. protein p53 jeje inaktivován produktem onkologenu mdm2, interakce p53/mdm2 je spojena se zvýšenou produkcí VEGF – u angioSA v 80% zvýšená produkce mdm2 koreluje s dysfunkcí a overexpresí proteinu p53 a nadprodukcí VEGF -amplifikace onkogenu c-myc prognosticky nepříznivá 7. Terapie: SARKOMY MĚKKÝCH TKÁNÍ - KLINICKÉ STADIUM IA,IB,IIA
-
Low grade STS(grade 1–2) mají malý metastatický potenciál, ale v případě neadekvátní léčby často recidivují lokálně. Negativní okraj je definován budˇvětší jak 1 cm nebo musí být intaktní fascie. Před a pooperační radioterapie mají stejné výsledky v parametru lokální kontroly a PFS( bez příznakového období).Liší se toxicitou. U předoperační RT je popisován vyšší výskyt hojivých komplikací, zejména o nádorů v oblasti dolních končetin. Pozdní toxicita se vyskytuje častěji u pooperační RT, což bude pravděpodobně souviset s vyšší RT dávkou ( 66 vs 50Gy u předoperační RT). K rozhodnutí o použití před nebo pooperační radioterapie, s cílem snížit výskyt lokálních recidiv,platí: -velké,hluboko uložené nádory- účinnější se jeví předoperační RT -menší nádory, low grade – před i pooperační RT jsou stejně účinné Léčebné možnosti: - Optimální je excize s negativními okraji minimálně 2cm ve všech směrech,tolerovatelné jsou ještě okraje větší jak 1cm(33). - Při okrajích menších jak 1cm( dosažení dobrého kosmetického efektu,vyhnutí se amputaci) je indikována adjuvantní radioterapie(33-34). - Akceptovatelná je adjuvantní radioterapie u končetinových sarkomů grade 2(35). - U primárního tumoru většího jak 5cm grade1,2 – T2a-T2b je i při radikální resekci indikována adjuvantní radioterapie(33-36). - Při neresekabilním nádoru předoperační radioterapie následovaná resekcí a pooperační radioterapií, je-li i po předoperační RT tumor neresekabilní a klinicky symptomatický, je možno pacienta pouze sledovat. V případě neresekabilního, klinicky symptomatického nádoru je indikován paliativní postup - (viz diseminované onemocnění)(54). Pro tumory RP, trupu, hlavy a krku: - Resekce s pooperační radioterapií při nedostatečných okrajích; široké okraje jsou v těchto lokalizacích dosahovány vzácně, proto bývá často používána radioterapie - Předoperační radioterapie s cílem zredukovat tumorovou masu následovaná resekcí se širokými okraji SARKOMY MĚKKÝCH TKÁNÍ – KLINICKÉ STADIUM IIB,IIC a III U lokalizovaných high grade STS roste riziko metastazování. U končetinových sarkomů jsou nyní častěji voleny končetinu šetřící operační výkony v kombinaci s před nebo pooperační radioterapií. V některých případech lze zvážit i neoadjuvantní chemoterapii nebo chemoradioterapii, především
u chemosensitivních nádorů . U určité skupiny pacientů lze zvážit i adjuvantní chemoterapii – především u končetinových sarkomů i přestože metaanalýza neprokázala benefit v přežití, pouze v parametru bezpříznakového období.V indikaci adjuvantní chemoterapie je potřeba brát v úvahu i věk,lokalizaci ,komorbidity a histologický subtyp nádoru. Metaanalýza 14 adjuvantních studií (zařazeno 1568 pacientů) na bazi antracyklinů prokázala absolutní benefit 6% pro lokální bezpříznakové období,10% pro vzdálené bezpříznakové období a 10% pro bezpříznakové období. Nebyl ale prokázán benefit v celkovém přežití po 10 letech sledování. Nevýhodou všech těchto studií byla jejich malý počet pacientů a velká variabilita – rozdíly v terapeutických režimech, dávkách cytostatik, lokalizacích tumorů,velikostech nádorů a gradingu(39). Kandidáty pro adjuvantní chemoterapii jsou pacienti s končetinovými sarkomy, high grade, s nádorem větším jak 5cm. Prospektivní randomizovaná studie s neoadjuvantní nebo adjuvantní aplikací chemoterapie neprokázala zlepšení přežití u STS lokalizovaných v retroperitoneu. Léčebné možnosti: - Chirurgická excize s negativními resekčními okraji - 2 cm ve všech směrech - U nádorů větších jak 5cm je po radikální resekci indikována pooperační radioterapie, v případě high grade končetinových sarkomů zvažovat i adjuvantní chemoterapii - U neresekabilních nádorů předoperační RT - V některých případech může být zvažována předoperační RT nebo chemoterapie s cílem dosáhnout resekability u primárně neresekabilního nádoru, u končetinových sarkomů s cílem provést končetinu šetřící výkon;tato léčba je následována pooperační RT,event. i chemoterapií. - U intraabdominálních a retroperitoneálních sarkomů nad 5cm indikována předoperační RT(4041). SARKOMY MĚKKÝCH TKÁNÍ – KLINICKÉ STADIUM IV Sarkomy měkkých tkání, které nejčastěji metastazují do regionálních lymfatických uzlin – synoviální SA, epiteloidní SA a rhabdomyoSA. Resekce s kurativním záměrem je možná u pacientů s limitovaným počtem plicních metastáz.Role adjuvantní chemoterapie po resekci plicních metastáz není ještě definována(42-44). Význam resekce jaterních metastáz není jasný. Nejúčinnějšími cytostatiky v léčbě STS jsou doxorubicin a ifosfamid s odpovědí v monoterapii větší jak 20%, z dalších již méně účinných cytostatik jsou používány: dakarbazin,cisplatina,metotrexat a vinorelbin(37-39). Odpověď u kombinací se pohybuje od 15 – 32%, největší 32% bylo dosaženo v randomizované studii MAID( IFO/ADM/DTIC a mesna) versus ADM/DTIC (46-50). Randomizované studie prokázaly pouze vyšší procento léčebných odpovědí a delší dobu do progrese onemocnění u kombinovaných režimů, ale nebyl prokázán rozdíl v celkovém přežití oproti monoterapii s ADM(53,57,60). Pro starší pacienty je výhodnější sekvenční podání jednotlivých cytostatik(67). Doposud publikované studie s HD CHT neprokázaly zlepšení v přežití Co se týká způsobu aplikace ADM,je prokázáno, že kontinuální aplikace ADM snižuje kardiotoxicitu ,ale současně jsou i nižší celkové odpovědi než u bolusového podání(65,66). Dávka ADM by měla být alespoň 50mg/m2 a IFO 5g/m2 na serii. Léčebné možnosti: - resekce a lymfadenektomie u pacientů s klinicky postiženými regionálními uzlinami s nebo bez pooperační RT,přípustná je i předoperační RT - Resekce s kurativním záměrem je možná u pacientů s limitovaným plicním postižením po kompletní resekci primárního tumoru s pooperační RT - U pacientů s primárně neresekabilním viscerálním postižením paliativní chemoterapie:
- doxorubicin v monoterapii – starší pacienti - doxorubicin + dakarbazin - doxorubicin + ifosfamid - MAID - doxorubicin + dakarbazin+ifosfamid +mesna – u mladých pacientů - docetaxel/gemcitabin u předléčených pacientů, především prokázána efektivita pro leiomyosarkomy (73) - trabectedin(Yondelis) pro předléčené pacienty (74) SARKOMY MĚKKÝCH TKÁNÍ – REKURENCE Plicní metastázy se objevují nejčastěji do 2-3 let od stanovení diagnózy.V případě limitovaného postižení je indikována jejich resekce, podání adjuvantní chemoterapie není jasné. Třicet procent pacientů se dožívá 3 let po resekci limitovaných plicních metastáz(42-44). Doposud publikované studie s HD CHT neprokázaly zlepšení v přežití, dále je ale studována jejich role u pacientů v první kompletní remisi po resekci plicních metastáz nebo u inoperabilních velkých primárních nádorů(45,51,55-56,70-72). Léčebné možnosti: - resekce lokální recidivy + RT při předchozí minimální léčbě radioterapií(58-61) - amputace po předchozí agresivní terapii - předoperační RT před operačním výkonem šetřícím končetinu - resekce limitovaného plicního MTS postižení – prognosticky příznivější je skupina pacientů s DFI delším jak 1 rok,lze zvážit i resekci bilaterálních lézí( 62-64). - paliativní chemoterapie – monoterapie, kombinace SARKOMY MĚKKÝCH TKÁNÍ RETROPERITONEA V rámci primární diagnostiky CT břicha,RP,pánve, minimálně RTG plic.K histologické verifikaci preferována biopsie pod CT kontrolou. V rámci dif.dg. nutno zvažovat GIST,lymfomy,terminativní nádory, desmoid , benigní léze. Standardně je využívána operace, maximálně 70% pacientů je možno resekovat radikálně. U radikálně resekovaných STS RP je popisována až 50% lokální rekurence.Preferován je multimodální přístup.Dvě prospektivní klinické studie prokázaly benefit v parametru lokální rekurence, bezpříznakového období a přežití u pacientů, u kterých bylo dosaženo R0 či R1 resekci po předoperační radioterapii u sarkomů středního a vysokého gradu. Léčebné možnosti: - primární resekce s pooperační radioterapií - předoperační radioterapie s následnou resekcí je preferována - adjuvantní radioterapie při R1 resekci - R2 resekce loléčena jako neresekabilní tumor - u neresekabilního nádoru v úvodu zvažovat RT nebo chemoterapii s cílem dosáhnout downstagingu s následnou operací - při trvající neresekabilitě po neoadjuvantní terapii je možno pacienty s klinicky asmyptomatickým onemocněním pouze sledovat, při klinických symptomech je možno zvolit paliat. CHT,RT, best supportive care.
8.Přehled chemoterapeutických režimů: • ADM 60-75mg/m2 bolus den 1, interval 21 dní
• IFO/ADM: ADM 50-60mg/m2 bolus den 1 IFO 5g/m2 v kontinuální 24hodinové infuzi den 1 interval 21-28 dní • AD: ADM 60mg/m2 bolus den 1 DTIC 750mg/m2 infuse den 1 Interval 21 dní • MAID: ADM 60mg/m2 bolus den 1 IFO 2g/m2 v kontinuální infuzi den 1-3 DTIC 900mg/m2 bolus den 1 Mesna ve zvyklých dávkách při kontinuální aplikaci IFO Interval 21-28 dní • Gemzar/docetaxel: především pro leiomyosarkomy gemcitabin 1000mg/m2 den 1,8 docetaxel 100 mg/m2 den 8 interval 21 dní • Trabectedin - 1,5mg/m2 v konzinuální 24 hod. infuzi s pre a postmedikací kortikoidy interval 21 dní • CYVADIC: CFA 500mg/m2 iv. den 1 VCR 1,5mg iv. den 1 ADM 50mg/m2 bolus iv. den 1 DTIC 250mg/m2 iv. v infusi den 1-5 Interval 21 dní • IFO/VP-16: IFO 6g/m2 v kontinuální infuzi na 24 hod. den 1 VP-16 50mg/m2 p.o. den 1-7 Interval 21 dní
9. Radioterapie u sarkomů měkkých tkání: viz protokoly Kliniky radiační onkologie 10. Sledování: 1. – 3. ROK: fyzikální vyšetření po 3 měsících RTG plic za 6-12 měsíců sonografie, CT nebo MRI na zachycení lokální recidivy po 6 měsících hematologie a biochemie po 6 měsících 4. – 5. ROK: fyzikální vyšetření po 6 měsících RTG plic za 12 měsíců sonografie,CT nebo MRI po 1 roce hematologie a biochemie po 1 roce
GASTROINTESTINÁLNÍ STROMÁLNI NADORY - GIST GIST jsou nejčastější mesenchymální nádory GIT. Až 95% nádorů je KIT pozitivní.U 5% pacientů je popisována mutace v genu pro PDGFRA a minimální či nulová exprese c-KIT. GIST se může vyskytovat v kterémkoliv úseku GIT, nejčastěji v oblasti žaludku (50%) a tenkého střeva (25%). Nejčastějšími symptomy jsou pocit plnosti, meteorismus, event. již symptomy z jaterního metastatického postižení – bolesti. Nejčastěji metastazují do jater, později do plic. V rámci zjištění rozsahu onemocnění je nutno provést CT břicha,RP,pánve, endoskopický UZ, RTG plic. Nejvhodnější způsob odběru tkáně k histologické verifikaci je endoskopicky pod UZ, u operabilních nádorů není předoperační histologie potřeba – to vše s ohledem na fragilitu nádoru a možné riziko krvácení, riziko diseminace onemocnění. Jedná se o chemorezistentní nádor, v léčbě inoperabilního či diseminovaného onemocnění je využíván imatinib a sunitinib. Léčebné možnosti: - u lokalizovaného a potencionálně operabilního onemocnění operační řešení - u radikální resekce observace, dle průběžné analýzy adjuvantních klinických studií je možno zvážit adjuvantní imatinib u rizikových pacientů( nádor větší jak 6cm) - u neradikální resekce imatinib - u prim.neresekabilního onemocnění předoperačně imatinib s časnou PET kontrolou po 2-4 týdnech, v případě efektivity podávat 3 měsíce, poté znovu zvážit operabilitu. Při progredujícím onemocnění potvrdit progersi na CT – při limitovaném onemocnění lze zvážit RFA nebo pokračovat v terapii imatinibem ve stejné či eskalované dávce, při inefektivitě změna na sunitinib. - u diseminovaného onemocnění imatinib - při vzniku rezistence na imatinib nebo při jeho intoleranci sunitinib Imatinib( GLIVEC) v úvodní dávce 400mg denně p.o., eskalace dávky na 800mg denně u pacientů progredujících na dávce 400mg Sunitinib (SUTENT) – v dávce 50mg denně 4 týdny, interval 6 týdnů DESMOIDNÍ NÁDORY Desmoidní nádory jsou také někdy nazývány agresivní fibromatózou; mají zvláštní postavení v mesenchymových nádorech, jsou označovány za „ benigní malignitu“. Jedná se o dobře diferencovanou fibrozní tkáň s agresivní fibroblastickou proliferací, s lokální invazivitou. Lokalizovány mohou být kdekoliv – nejčastěji ve stěně břišní u mladých žen, mohou t se také ale vyskytovat na končetinách. Abdominální desmoidy mohou být součástí familiární adenomatózní polypózy (FAP) U citlivých pacientů s FAP se mohou objevit po elektivní kolektomii, u těchto pacientů mohou být příčinou morbidity větší jak kolorektální karcinom. Velmi často lokálně recidivují, ale vzácně metastazují. Vzhledem ke svému lokálně destruktivnímu a infiltrativnímu růstu většinou vyžadují rozsáhlé operační výkony, někdy s výraznou funkční morbiditou. Vyšetření: klinické, vždy je potřeba zvažovat možnost Gardnerova syndromu. K určení rozsahu postižení CT nebo MRI. Histologie není potřeba v případě, že je plánována kompletní resekce. Léčebné možnosti: - v případě resekability operační řešení, při R0 resekci pouze sledování nebo při velkých nádorech zvážit RT, při R1 resekci – RT nebo observace, při R2 resekci – zvážit reoperaci( nebudeli-mutilující vzhledem k nutnému rozsahu a lokalizaci) nebo nebo přístup jako u neresekabilních nálezů
-
neresekabilní postižení - možno zvážit sledování nebo RT nebo systémovou léčbu systémová léčba – NSAID – sulindac, celecoxib; Tamoxifen, z chemoterapie režimy založené na antracyklinu, kombinace MTX/VBL, event low-dose interferon,. Imatinib.
11. Literatura: 1. Mark RJ, Poen J, Tran LM, et al: Postradiation sarcoma : A single institution study nad review of the literature. Seminars in Oncology 24 : 504-514, 1997 2. Laskin WB, Silverman TA, Enzinger FM: Postradiation soft tissue sarcoma : A analysis of 53 cases. Cancer 73: 2653-2662, 1994 3. Li FP, Fraumeni JF, Mulvihill JJ , et al: A cancer family syndrome in twenty –four kindreds. Cancer Res 48: 5358-5362, 1988 4. Hardell L, Sandstrom A: A case- control study : Soft tissue sarcomas and exposure to phenoxyacetic acids or chlorophenols. Br J Cancer 39: 7111-7177, 1979. 5. Erikson M, Handel L, Berg NO, et al: Soft-tissue sarcoma and exposure to chemical substances . A case-referent study. Br J Ind Med 38: 27-33, 1981 6. Hardell L, Axelson O: Soft tissue sarcoma, malignant lyphoma, and exposure to phenoxyacids or chlorophenols. Lancet 1: 1408-1409, 1982. 7. Erikson M, Hardell L, Adami HO: Exposure to dioxins as a risk factor for soft tissue sarcoma. A population based case- control study. J Nat Cancer Inst 82:486-490, 1990 8. Wingren G, Fredrikson M, Brange HN, et al: Soft tissue sarcoma and occupational risk exposures. Cancer, 66: 806-811, 1990 9. Vineis P, Terracini B, Ciccone G .Phenoxy herbicides and soft tissue sarcoma s in female rice weders. A population based care refrent study.Scand J Work Environ Health, 13: 9-17, 1987. 10. Sarma PR, Jacobs J: Thoracic soft-tissue sarcoma in Vietnam veterans exposed to Agent Orang . N Engl J Med 306:1109,1982 11. Popper H,Thomas LB, Telles NC, et al: Development of hepatic angiosarcoma in man induced by vinyl chloride, thorotrast, and arsenic. Am J Patholol 92:349-376,1978 12. Pearce A, Smith Ah, Reif J: Increased risks of soft tissue sarcoma, malignant lypmphoma, and acute myeloid leukemie in abbatoir workers. Am J Int Med 14:63-72,1988 13. Reif J, Pearce N, Kawachi I, et al: Soft tissue sarcoma, non-Hodgkin´s lymphoma and other cancers in New Zealand forestry workers. Int J Cancer 43:49-54,1989 14. Falk H, Thomas LB, Popper H, et al: Hepatic angiosarcoma associated with androgenicanabolic steroids.Lancet 2:1120-1123, 1979 15. Ham JM, Pirola RC, Crouch RL: Hemangioendothelial sarcoma of the liver associated with long-term estrogen therapy in a man. Diges Dis Sci25:879-883,1980 16. Halperin EC, Greenberg MS, Suit HD: Sarcoma of bone and soft tissue following treatment of Hodgkin´s Disease. Cancer 53:232-236,1984 17. Tucker MA, D´Angio GJ, Boice JD Jr,et al: Bone sarcoma linked to radiotherapy and chemotherapy in children. A Engl J Med 317:588-593,1987 18. Kleep O, Dahl O, Stenwig JT: Association of Kaposi´s sarcoma and prior immunosuppressive therapy. Cancer 42:2626-2630, 1978 19. Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, et al: Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS- associated Kaposi´s sarcoma. Science 266:1865-1869, 1994 20. Collandre H, Ferris S, Grau O, et al: Kaposi´s sarcoma and new herpesvirus. Lancet 345:1043, 1995 21. Boshoff C, Whitby D, Hatziioannou T, et al: Kaposi´s sarcoma –associated herpesvirus in HIV –negative Kaposi´s sarcoma. Lancet 345:1043-1044, 1995
22. SerrainoD, Franceschi S, Talamini R, et al: Nonoccupational risk factors for adult soft-tissue sarcoma in northern Italy. Cancer Cause Control 2:157-164, 1991 23. Grufferman S, Wang HH, DeLong ER, et al: Enviromental factors in the etiology of rhabdomyosarcoma in childhood. J Natl Cancer Inst 68:107-113, 1982 24. Malkin D, Li FP, Strong LC, et al: Germ line p53 mutations in familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 250:1233-1238, 1990 25. Hansen MR, Koufos A, Gallie BL, et al: Osteosarcoma and retinoblastoma: A shared chromosomal mechanism revealing recessive predisposition. Proc Natl Acad sci USA 82: 62166220, 1985 26. Rutsgi AK: Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis syndromes. N Engl J Med 331:1694-1702, 1994 27. Bader JL,: Neurofibromatosis and cancer: An overview. Dysmorph Clin Gen 1:43-48, 1987 28. Margulies KB, Sheps SG: Carney´s triad: Guidelines for management. May Clin Proc 63:496502, 1988 29. Goto M, Miller RW, Ishikawa Y, et al: Excess of rare cancers in Werner syndrome (adult progeria). Cancer Epidemiol Biomarker Prev 5: 239-246, 1996 30. Toma S, Hohenberger W, Palumbo R, et al: Soft tissue sarcomas in adults: in Hermanek P, Gospodarowicz MK, Henson DE, et al: Prognostic Factors in Cancer.Berlin Springer:138-148, 1995 31. Coindre JM, Terrier P, Bui NB, et al: Prognostic factors in adult patients with locally controlled soft tissue sarcoma: A study of 546 patients from French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. J Clin Oncol 14:869-877, 1996 32.Pearlstone DB, Pisters PW, Bold RJ, et al.: Patterns of recurrence in extremity liposarcoma: implications for staging and follow-up. Cancer 85 (1): 85-92, 1999. [PUBMED Abstract] 33.Brennan MF, Alektiar KM, Maki RG: Soft tissue sarcoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp 1841-1890. 34.Temple WJ, Temple CL, Arthur K, et al.: Prospective cohort study of neoadjuvant treatment in conservative surgery of soft tissue sarcomas. Ann Surg Oncol 4 (7): 586-90, 1997 Oct-Nov. [PUBMED Abstract] 35.Tepper JE, Suit HD: Radiation therapy of soft tissue sarcomas. Cancer 55 (9 Suppl): 2273-7, 1985. [PUBMED Abstract] 36.Yang JC, Chang AE, Baker AR, et al.: Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 16 (1): 197-203, 1998. [PUBMED Abstract] 37.Schmidt RA, Conrad EU 3rd, Collins C, et al.: Measurement and prediction of the short-term response of soft tissue sarcomas to chemotherapy. Cancer 72 (9): 2593-601, 1993. [PUBMED Abstract] 38.O'Byrne K, Steward WP: The role of adjuvant chemotherapy in the treatment of adult soft tissue sarcomas. Crit Rev Oncol Hematol 27 (3): 221-7, 1998. [PUBMED Abstract] 39.Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Lancet 350 (9092): 1647-54, 1997. [PUBMED Abstract] 40.Heslin MJ, Lewis JJ, Nadler E, et al.: Prognostic factors associated with long-term survival for retroperitoneal sarcoma: implications for management. J Clin Oncol 15 (8): 2832-9, 1997. [PUBMED Abstract] 41.Jaques DP, Coit DG, Hajdu SI, et al.: Management of primary and recurrent soft -tissue sarcoma of the retroperitoneum. Ann Surg 212 (1): 51-9, 1990.
[PUBMED Abstract] 42.van Geel AN, Pastorino U, Jauch KW, et al.: Surgical treatment of lung metastases: The European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study of 255 patients. Cancer 77 (4): 675-82, 1996. [PUBMED Abstract] 43.Casson AG, Putnam JB, Natarajan G, et al.: Five-year survival after pulmonary metastasectomy for adult soft tissue sarcoma. Cancer 69 (3): 662-8, 1992. [PUBMED Abstract] 44.Putnam JB Jr, Roth JA: Surgical treatment for pulmonary metastases from sarcoma. Hematol Oncol Clin North Am 9 (4): 869-87, 1995. [PUBMED Abstract] 45.Van Geel A, EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group: Phase III Randomized Study of High-Dose Doxorubicin and Ifosfamide With or Without Filgrastim (G-CSF) Before and After Metastasectomy Versus Metastasectomy Alone in Patients With Lung Metastases Secondary to Soft Tissue Sarcoma (Summary Last Modified 07/2001), EORTC-62933, Clinical trial, Closed. [PDQ Clinical Trial] 46.Santoro A, Tursz T, Mouridsen H, et al.: Doxorubicin versus CYVADIC versus doxorubicin plus ifosfamide in first-line treatment of advanced soft tissue sarcomas: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J Clin Oncol 13 (7): 1537-45, 1995. [PUBMED Abstract] 47.Zalupski M, Metch B, Balcerzak S, et al.: Phase III comparison of doxorubicin and dacarbazine given by bolus versus infusion in patients with soft-tissue sarcomas: a Southwest Oncology Group study. J Natl Cancer Inst 83 (13): 926-32, 1991. [PUBMED Abstract] 48.Borden EC, Amato DA, Rosenbaum C, et al.: Randomized comparison of three adriamycin regimens for metastatic soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 5 (6): 840-50, 1987. [PUBMED Abstract] 49.Demetri GD, Elias AD: Results of single-agent and combination chemotherapy for advanced soft tissue sarcomas. Implications for decision making in the clinic. Hematol Oncol Clin North Am 9 (4): 765-85, 1995. [PUBMED Abstract] 50.Antman K, Crowley J, Balcerzak SP, et al.: An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J Clin Oncol 11 (7): 1276-85, 1993. [PUBMED Abstract] 51.Elias AD: High-dose therapy for adult soft tissue sarcoma: dose response and survival. Semin Oncol 25 (2 Suppl 4): 19-23; discussion 45-8, 1998. [PUBMED Abstract] 52.Van den Abbeele AD, Badawi RD: Use of positron emission tomography in oncology and its potential role to assess response to imatinib mesylate therapy in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Eur J Cancer 38 (Suppl 5): S60-5, 2002. [PUBMED Abstract] 53.Edmonson JH, Ryan LM, Blum RH, et al.: Randomized comparison of doxorubicin alone versus ifosfamide plus doxorubicin or mitomycin, doxorubicin, and cisplatin against advanced soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 11 (7): 1269-75, 1993. [PUBMED Abstract] 54.Elias A, Ryan L, Sulkes A, et al.: Response to mesna, doxorubicin, ifosfamide, and dacarbazine in 108 patients with metastatic or unresectable sarcoma and no prior chemotherapy. J Clin Oncol 7 (9): 1208-16, 1989. [PUBMED Abstract] 55.Patel SR, Vadhan-Raj S, Papadopolous N, et al.: High-dose ifosfamide in bone
and soft tissue sarcomas: results of phase II and pilot studies--dose-response and schedule dependence. J Clin Oncol 15 (6): 2378-84, 1997. [PUBMED Abstract] 56.Reichardt P, Tilgner J, Hohenberger P, et al.: Dose-intensive chemotherapy with ifosfamide, epirubicin, and filgrastim for adult patients with metastatic or locally advanced soft tissue sarcoma: a phase II study. J Clin Oncol 16 (4): 1438-43, 1998. [PUBMED Abstract] 57.van Oosterom AT, Mouridsen HT, Nielsen OS, et al.: Results of randomised studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) with two different ifosfamide regimens in first- and second-line chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma patients. Eur J Cancer 38 (18): 2397-406, 2002. [PUBMED Abstract] 58.Midis GP, Pollock RE, Chen NP, et al.: Locally recurrent soft tissue sarcoma of the extremities. Surgery 123 (6): 666-71, 1998. [PUBMED Abstract] 59.Essner R, Selch M, Eilber FR: Reirradiation for extremity soft tissue sarcomas. Local control and complications. Cancer 67 (11): 2813-7, 1991. [PUBMED Abstract] 60.Singer S, Antman K, Corson JM, et al.: Long-term salvageability for patients with locally recurrent soft-tissue sarcomas. Arch Surg 127 (5): 548-53; discussion 553-4, 1992. [PUBMED Abstract] 61.Lewis JJ, Leung D, Heslin M, et al.: Association of local recurrence with subsequent survival in extremity soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 15 (2): 646-52, 1997. [PUBMED Abstract] 62.van Geel AN, Pastorino U, Jauch KW, et al.: Surgical treatment of lung metastases: The European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study of 255 patients. Cancer 77 (4): 675-82, 1996. [PUBMED Abstract] 63.Casson AG, Putnam JB, Natarajan G, et al.: Five-year survival after pulmonary metastasectomy for adult soft tissue sarcoma. Cancer 69 (3): 662-8, 1992. [PUBMED Abstract] 64.Putnam JB Jr, Roth JA: Surgical treatment for pulmonary metastases from sarcoma. Hematol Oncol Clin North Am 9 (4): 869-87, 1995. [PUBMED Abstract] 65.Zalupski M, Metch B, Balcerzak S, et al.: Phase III comparison of doxorubicin and dacarbazine given by bolus versus infusion in patients with soft-tissue sarcomas: a Southwest Oncology Group study. J Natl Cancer Inst 83 (13): 926-32, 1991. [PUBMED Abstract] 66.Borden EC, Amato DA, Rosenbaum C, et al.: Randomized comparison of three adriamycin regimens for metastatic soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 5 (6): 840-50, 1987. [PUBMED Abstract] 67.Demetri GD, Elias AD: Results of single-agent and combination chemotherapy for advanced soft tissue sarcomas. Implications for decision making in the clinic. Hematol Oncol Clin North Am 9 (4): 765-85, 1995. [PUBMED Abstract] 68.Judson I, Radford JA, Harris M, et al.: Randomised phase II trial of pegylated liposomal doxorubicin (DOXIL/CAELYX) versus doxorubicin in the treatment of advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a study by the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 37 (7): 870-7, 2001. [PUBMED Abstract] 69.Antman K, Crowley J, Balcerzak SP, et al.: An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J Clin Oncol 11 (7): 1276-85, 1993. [PUBMED Abstract] 70.Buesa JM, López-Pousa A, Martín J, et al.: Phase II trial of first-line high-dose ifosfamide in advanced soft tissue sarcomas of the adult: a study of the Spanish
Group for Research on Sarcomas (GEIS) Ann Oncol 9 (8): 871-6, 1998. [PUBMED Abstract] 71.Patel SR, Vadhan-Raj S, Burgess MA, et al.: Results of two consecutive trials of dose-intensive chemotherapy with doxorubicin and ifosfamide in patients with sarcomas. Am J Clin Oncol 21 (3): 317-21, 1998. [PUBMED Abstract] 72.Elias AD: High-dose therapy for adult soft tissue sarcoma: dose response and survival. Semin Oncol 25 (2 Suppl 4): 19-23; discussion 45-8, 1998. [PUBMED Abstract] 73. Hensley ML, Maki R, Venkatraman E et al. Gemcitabin and Docetaxel in patients with unresectable leiomyosarcoma : results of a phase II trial. J Clin Oncol 2002;20(12) : 28242831. 74. Leu KM, Ostruszka U, Swebach D, et al. Laboratory and clinical evidence of synergistic cytototoxicity of sequential treatment with gemcitabin followed by docetaxel int the treatment of sarcoma. J Clin Oncol 2004; 22(9): 1706-1712. Aktualizace: MUDr. Markéta Palácová 22.5.2009
