Tudományos Diákköri Dolgozat
ELEKES PÉTER
S-alkil-dibenzotiofén-származékok
szintézise és alkalmazása palládiumkatalizált C-H aktiválási reakciókban
Témavezetők: Dr. Novák Zoltán, Simkó Dániel Szerves Kémiai Tanszék
Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Kar Budapest, 2016
Tartalomjegyzék Bevezetés ............................................................................................................................ 4
I. II.
Irodalmi áttekintés ....................................................................................................... 5
1.
Közvetlen kapcsolási reakciók .................................................................................... 5
2.
Elektrofil reagensek használata C-H aktiválási reakciókban .................................. 8
3.
2.1.
Ónium-sók, mint elektrofil reagensek ............................................................ 8
2.2.
Szulfónium-sókkal megvalósított C-H aktiválás ......................................... 10
Anilid-származékok, mint C-H aktiválási reakciókban résztvevő szubszrátumok 11
4.
Szulfónium-sók felhasználása és előállítása ............................................................. 13 4.1.
Difenil-szulfid alkilezése alkil-halogeniddel ................................................. 13
4.2.
Szulfónium-sók alkilezése trialkil-oxóniumsókkal ...................................... 14
4.3.
Alkil-aril-szulfid arilezése jodónium-sókkal ................................................ 15
4.4.
Dibenzotiofénium-sók előállítása alkoholból ............................................... 15
4.5.
Dibenzotiofénium-sók előállítása észterekből .............................................. 16
III.
Célkitűzések ................................................................................................................ 17
IV.
Saját munka ................................................................................................................ 18
1.
Dibenziotiofénium sók előállítása ............................................................................. 18
2.
A C-H aktiválási reakció körülményeinek optimalizálása ..................................... 21 2.2. Oldószer kiválasztása ............................................................................................. 24 2.3. Katalizátor-mennyiség optimalizálása ................................................................. 24 2.4. Additív mennyiségének optimalizálása ................................................................ 26 2.5. Hozzáadott trifluorecetsav mennyiségének optimalizálása ................................ 27
3.
Megvalósított C-H kapcsolási reakciók .................................................................... 28
V. Összefoglalás ................................................................................................................... 32 VI. 1.
Kísérleti rész ............................................................................................................... 33 Szulfónium-sók ........................................................................................................... 33 1.1. S-etil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát............................................................. 33 1.2. S-izopropil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát ................................................... 33 1.3. S-trifluoretil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát ................................................ 33 1.4. S-benzil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát ........................................................ 34
2
1.5. S-etil-dibenzotiofénium-triflát............................................................................... 34 1.6. S-trifluoretil-dibenzotiofénium-triflát .................................................................. 36 1.7. S-metil-dibenzotiofénium-triflát ........................................................................... 36 1.8. S-propil-dibenzotiofénium-triflát ......................................................................... 37 1.1. S-izopropil-dibenzotiofénium-triflát ..................................................................... 38 1.2. S-feniletil-dibenzotiofénium-triflát ....................................................................... 38 2.
Reakció-optimalizálási mérések ............................................................................ 39
2.1. Hőmérséklet optimalizálása .................................................................................. 39 2.2. Oldószer kiválasztása ............................................................................................. 40 2.3. Katalizátor mennyiségének optimalizálása .......................................................... 41 2.4. Additív optimalizálása ........................................................................................... 42 2.5. Trifluorecetsav optimalizálása .............................................................................. 42 Izolált C-H aktiválási termékek ................................................................................ 43
3.
3.1. N-(5-fluor-2-metilfenil)acetamid ........................................................................... 43 3.2. N-(2,5-dimetilfenil)morfolin-4-karboxamid ......................................................... 44 3.3. 1,1-dimetil-3-(3-metilnaft-2-il)urea ....................................................................... 45 3.4. 1,1-dimetil-3-(2-metilnaft-1-il)urea ....................................................................... 45
3.5. 3-(2-etil-5-metilfenil)-1,1-dimetilurea ................................................................... 46 3.6. 1,1-dimetil-3-(5-metil-2-fenetilfenil)urea.............................................................. 47 VII. VIII.
Köszönetnyilvánítás ................................................................................................... 48 Felhasznált Irodalom ............................................................................................. 49
3
I.
Bevezetés
A szintetikus szerves kémikus legfőbb feladata adott molekulák szintézisének megtervezése és kivitelezése. Ennek az összetett munkának az elvégzéséhez számos eszköz áll rendelkezésre, ellenben sokszor nem egyértelmű, hogy mely reakciók kombinációja vezet a leggyorsabban, legmagasabb hozammal a választott célmolekulákhoz. A szén-szén kötések kialakítása ennek az eszköztárnak alapvető részét képezi. Az irodalomban számos példát találhatunk olyan módszerekre, melyekkel ez kivitelezhető, ezek hátulütője legtöbbször, hogy a vegyületek előzetes funkcionalizálása szükséges a reaktív intermedier előállításához, vagy erélyes reakciókörülményeket kell biztosítani a reakció véghezviteléhez, mely többletköltségekkel járhat. A költséges és erélyes reakciók alternatíváját képezhetik a katalizátorokkal megvalósított, C-H aktiváláson keresztül lejátszódó kapcsolási reakciók. Tanulmányozásuk a szerves kémiai kutatások egyik érdekes területe, hiszen alkalmazásukkal új utakat nyithatunk meg akár az ipari szintéziseket illetően is: környezetbarát megoldásokat, rövidebb, kevesebb reakciólépéssel járó szintéziseket valósíthatunk meg segítségükkel, melyek csekély melléktermék képződésével járnak. Tudományos diákköri kutatásom során átmenetifém-katalizált, szén-hidrogén kötés aktiváláson alapuló reakciókat tanulmányoztam. Az irodalmi előzmények alapján C-H aktiváláson alapuló alkilezési eljárásokat vizsgáltam, melyekben – az irányító csoport helyzetéhez képest szelektíven – orto-akilezett-vegyületeket kaptunk. Ezekhez a reakciókhoz alkilező-reagensnek különböző dibenzotiofénium-sókat választottam.
4
II.
Irodalmi áttekintés
1. Közvetlen kapcsolási reakciók Kapcsolásnak a szerves kémiában azokat a reakciókat nevezzük, melyek során két szerves molekula közti új, általában szén-szén kötést alakítunk ki. Az ilyen kapcsolási reakciókra jellemző, hogy valamilyen átmenetifém-katalizátort használunk a reakcióban. Számos példa található az irodalomban effajta kapcsolási reakciókra, melyekből mindenképpen érdemes megemlíteni a palládium-katalizált keresztkapcsolási reakciókat, melyekért 2010-ben Akira Suzuki, Ei-ichi Negishi és Richard F. Heck kémiai Nobel-díjat nyertek1.
1. ábra: A Suzuki-keresztkapcsolás általános mechanizmusa
Ezen kapcsolási reakciók segítségével magas hozammal, viszonylag olcsó reagensek segítségével megvalósíthatók az általunk kívánt átalakítások, ellenben érdemes megemlíteni, hogy ez a módszer előzetes funkcionalizálást igényel és a halogén-tartalmú vegyületek használata miatt nem tekinthető teljesen környezetbarát eljárásnak. A reakciók másik hátulütője, hogy kivitelezésükhöz sokszor inert atmoszféra, de legalább vízmentes körülmények szükségesek. Érdemes megemlíteni, hogy a keresztkapcsolási reakciók közül azokat használják ma is elterjedten, melyek vízre és levegőre kevésbé érzékenyek, mint például a Suzuki vagy a Sonogashira reakció. A szintetikus lépések tervezésénél fontos szempont a lépések egyszerűsítése, a műveletek számának csökkentése. A szén-hidrogén kötés hasítása és a kívánt funkciós csoport közvetlen
5
beépítése így vonzó megoldás a szintézis szempontjából. A C-H funkcionalizálási lépések közül egyre elterjedtebben használják az ipari szektorban is a C-H aktiváláson alapuló reakciókat,
melyek
hatékonyságuk,
vagy
szelektivitásuk,
esetleg
egyszerűbb
kivitelezhetőségük miatt felülmúlják a korábbi eljárásokat. C-H aktiválási reakcióknak azokat a funkcionalizálási reakciókat nevezzük, melyekben a szén-hidrogén kötés hasítását egy fém centrum közvetlen hatásaként érjük el és ez által a C-H aktiválás végén fém-szén kötés jön létre. Ebből adódóan C-H aktiválás során tipikusan a nem reaktív szén-hidrogén kötések válnak funkcionalizálhatóvá, alkánokon, alkéneken vagy aréneken. C-H aktiválási reakció számtalan fém hatására bekövetkezhet, pl.: Ir, Rh, Ru, Fe, Co, Cu, Pd. Ezek rendszerint eltérő szubsztrátokon vagy eltérő körülmények között, esetleg eltérő szelektivitással képesek a C-H aktiválásra. Kutatási területünk miatt a következőkben a csak a Pd katalízis jellegzetességeit fogjuk tárgyalni. A palládium katalizált C-H aktiválási reakciók között külön megemlítjük a direkt kapcsolásokat, melyekben az egyik szubsztrát aktivált komponens – rendszerint haloganeid – és a C-H aktiválás csak a palládium szén-halogén kötésbe történt oxidatív addíciója után következik be a másik szubsztráton. De a katalitikus ciklus első lépése a C-H aktiválások többségénél magával a szén-hidrogén kötés hasításával kezdődik. Ezekben az esetekben a katalizátor aktív formája a Pd(II) szemben a megszokott Pd(0)-val.
2. ábra: Palládium-katalizált dehidrogenatív C-H aktiválási reakció mechanizmusa
6
A közvetlen kapcsolási reakciókkal szemben a C-H aktiválási reakciók előnyösebb szintetikus lépésekre van lehetőség, ugyanis a kiindulási anyagok előzetes funkcionalizálása ebben az esetben nem szükséges érzékeny fémorganikus vegyületek használata: a kivitelezendő reakciók így megbízhatóbbak és lényegesen egyszerűbbé válnak. Ennek köszönhetően a C-H aktiváláson alapuló kapcsolási reakciók manapság már a hétköznapi kutatómunkában is elterjedt szintetikus módszernek számítanak. A reakció használata mellett nem csak az funkcionalizálás hiánya, így egy kihagyható szintetikus lépés szól, hanem a jó szelektivitás is: a direkt C-H kötés aktiválásán alapuló reakciókkal, átmenetifém-katalizátorok jelenlétében, a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával nagyobb szelektivitással valósítható meg a kívánt funkciós csoportok beépítése. A C(sp2)-H palládium-katalizátorral való aktiválásra jó példa a Fujiwara-Moritani-reakció, mely segítségével hatékonyan kivitelezhető aril-vegyületek többszöri funkcionalizálása.
3. ábra: C(sp2)-H aktiválása Fujiwara munkája során
Fujiwara és munkatársai kutatómunkájuk során katalizátornak palládium-acetátot használtak, ecetsavas közegben, így valósították meg különböző olefinek direkt arilezését. Kinetikai és termodinamikai okokból kifolyólag a C(sp3)-H kötések aktiválása azonban jóval körülményesebb, mint a fent említett sp2 hibridállapotú C-H kötéseké. Ugyan a C(sp3)-H kötések funkcionalizálása viszonylag könnyen megvalósítható (például gyökök által), nagy hátránya a módszernek, hogy ezek az átalakítások legtöbbször nem szelektívek és alacsony funkcióscsoport-toleranciával bírnak. Li és csoportja a fent említett akadály leküzdése érdekében 2006-ban kidolgozott egy eljárást2, amely során két sp3 hibridállapotú C-H kötés kapcsolása viszonylag enyhe körülmények között megvalósíthatóvá válhat. Az általuk leírt reakciókban réz-bromid és kobalt(II)-klorid
katalizátorokat,
valamint
oxidálószerként
terc-butil-hidroperoxidot
alkalmaztak.
7
4. ábra: Li és munkatársai által végrehajtott C-H aktiválási reakció
Az utóbbi években – a téma aktualitása révén – több módszert is kidolgoztak az sp3-sp3, sp3-sp2 és sp3-sp hibridállapotú C-C kötések kialakítására, ellenben ebben a dolgozatban a témakör terjedelme miatt csak pár, a témához szervesen kapcsolódó példát van lehetőségem bemutatni.
2. Elektrofil reagensek használata C-H aktiválási reakciókban 2.1. Ónium-sók, mint elektrofil reagensek Az ónium-sók a periódusos rendszer V.-VII. főcsoport elemeinek vegyületeiből képzett sók, melyekben a központi atom kötései telítettek és rá pozitív töltés jut. Az ammónium sóktól a jodónium sókig különböző reaktivitású vegyületeket találhatunk, melyeket könnyen használhatunk elektrofil reagensként, hiszen egy szubsztitúciós reakció esetén a kilépő semleges molekula jó távozócsoportként szolgál. Így az ilyen sók elektrofil jellegű C-H aktiválás esetén is használhatók. A C-H aktiválási reakciók egyik fajtája a jodónium-sókkal, mint elektrofil reagensekkel megvalósított kapcsolások, mely reakciók felhasználása egyre nagyobb területet hódít a szintetikus szerves kémiában. Segítségükkel számos, változatos molekula szintézisét valósították meg az elmúlt évben. A jodónium sókat elterjedten használják arilezésekre, cikloaddíciós reakciókban vagy más reakciókban elektrofil reakciópartnerként. Dolgozatom szempontjából hangsúlyosabbnak tekinthetők a palládium-katalizált, jodónium-sókkal kivitelezett C-H aktiválási reakciók, melyet először 2009-ben valósított meg Bedford, Mitchell és Webster3, publikációjukban aromás karbamátok oldószer-mentes, mikrohullámmal kiváltott, arilezését mutatták be.
8
5. ábra: Webster és munkatársai által, 2009-ben megvalósított arilezési reakciók
Ugyanezen kutatócsoport egy évvel későbbi, kibővített publikációjában további szubsztrátumok: különböző aromás amidok, karbamátok és fenol-származékok szelektív funkcionalizálását mutatta be4, ugyancsak aril-származékokkal. Kutatásukban az egy évvel azelőtti publikációjukhoz képest ugyancsak mezitil-aril-jodónium-sókat használtak és kitűnő kitermelésekkel jutottak a megfelelő monoarilezett termékekhez.
6. ábra: Webster és munkatársai által 2010-ben megvalósított amid-funkcionalizálás
Bár a jodónium-sókkal megvalósított arilezések egy jól körbejárt és kutatott téma, az ily módon megvalósított alkilezési reakciókra nem találunk sok példát az irodalomban. Kutatócsoportunkban
került
kifejlesztésre
egy
módszer,
mely
során
hipervalens
jod-vegyületekkel, palládium katalizátor jelenlétében valósítható meg acetanilid-származékok szelektív trifluoretilezése15.
7. ábra: Acetanilidek trifluoretilezése
Más alkil csoportok beépítésére ilyen módon nincs lehetőség, mivel az alkil-jodónium-sók szobahőmérsékleten nem stabilak. Erre a problémára kínálhat megoldást a szulfónium-sókkal megvalósított C-H aktiválás.
9
2.2. Szulfónium-sókkal megvalósított C-H aktiválás Shi és munkatársai 2013-as publikációjukban5 acetanilid származékok szelektív ortotrifluormetilezését
valósították
meg,
S-trifluormetil-szulfónium-tetrafluor-borát
só
segítségével. Munkájukban több mint 20 acetanilid származék trifluormetilezését hajtották végre, egy próbareakció optimalizálása után, majd különböző deuterált acetanilid-származékok segítségével megkísérelték a reakciók mechanizmusát is felderíteni, amelyet a 9. ábra szemléltet.
8. ábra: Shi és munkatársai által, S-trifluormetil-dibenzotiofénium sóval végrehajtott C-H aktiválás
9. ábra: A reakció mechanizmusa
10
3. Anilid-származékok, mint C-H aktiválási reakciókban résztvevő szubszrátumok Az aromás vegyületek több azonos vagy közel azonos értékű szén-hidrogén kötést tartalmaznak, ezért a C-H aktiválási reakció szempontjából fontos tényező, hogy melyik szénhidrogén kötést kívánjuk aktiválni, és helyére új funkciós csoportot beépíteni. A nagyobb szelektivitás elérése érdekében olyan kiindulási molekulákat alkalmazhatunk, amelyek irányító hatású funkciós csoporttal rendelkeznek. Koordináló csoport rendszerint valamilyen O vagy N tartalmú funkciós csoport, melyben a heteroatom nem kötő elektron párja révén koordinálja a palládiumot egy közeli C-H kötéshez, kedvező stabilitású pallada-ciklust kialakítva ezzel. Irányító csoport lehet például egy észter, egy amid vagy egy karbamát. Munkánk során acetanilideket vizsgálatát tűztük ki célul, melynek acetamido csoportja orto-helyzetű irányító hatással bír, köszönhetően az elektronban gazdag funkciós csoportnak, valamint az oxigén koordináló hatásának. Mivel kutatócsoportunk már régebb óta foglalkozik ennek a területnek a kutatásával, továbbá az acetanilid-származékok remek modellként szolgálnak C-H aktiválási reakciókra, így kézenfekvő abban az esetben is modellként használni, amikor új típusú C-H aktiválási reakció fejlesztését kívánjuk megvalósítani. Felhasználásuk mellett szól ugyanakkor, hogy számos biológiailag aktív molekula alapvegyületét képezik, jó lipofilitással és metabolikus stabilitással rendelkeznek, így több példát láthatunk származékainak gyógyszeripari alkalmazására. Ilyen például a paracetamol, a fenacetin, vagy akár a lidokain. Az acetanilid-származékokon történő C-H aktiválási reakciókra több példa is szerepel az irodalomban. A következő 10. ábra szemlélteti különböző funkciós csoportok beépítésének lehetőségét acetanilidekbe. Metil-csoport, allil-csoport, karbonil-csoportok, aril-csoportok, trifluoretil-csoport, valamint a már említett trifluormetil-csoport építhető be 2-es helyzetbe C-H aktiváláson keresztül. Metil-csoportnál hosszabb alkil-láncok beépítésére az irodalomban példa eddig még nem szerepelt.
11
10. ábra: Az acetanilid molekulán elvégzett funkcionalizálási eljárások 6,7,8,9,10,11
Az első acetaniliden végrehajtott C-H aktiválási reakciók Tremont és munkatársai nevéhez fűzhető6, akik először valósítottak meg orto-helyzetű C-H aktiválást 1984-ben. Munkájukban metilezési reakciókat vizsgáltak metil-jodid segítségével. A reakció azonban a metilezőszer nagy feleslegét igényelte és palládium katalizátort is 1,5 ekvivalens mennyiségben használtak.
11. ábra: Tremont és munkatársai által vizsgált metilezési reakciók
Ezt követően számos eljárás jelent meg az acetanilidek palládium-katalizált orto-helyzetű funkcinalizálására, melyekben már katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében valósították meg a funkciós csoportok beépítését.
12
Wang és munkatársai különböző boronsavakat használtak aromás csoportok beépítésére C-H aktiváláson keresztül9.
12. ábra: Wang és munkatársai által végrehajtott arilezési reakciók
Végül, de nem utolsó sorban egy, már említett, a kutatócsoportunkban kidolgozott acetanilid funkcionalizálási eljárás, melyben amellyel trifluoretil-csoport építhető be szelektíven orto-helyzetbe, jodónium-sók segítségével11.
13. ábra: Kutatócsoportunkban jodónium-sókkal megvalósított trifluoretilezési eljárás
Miután áttekintettük a jodónium- és szulfónium-vegyületekkel megvalósított C-H aktiválási reakciókat és az acetanilid-funkcionalizálására vonatkozó irodalmi előzményeket, a dolgozat szempontjából
kulcsfontosságú
reagens,
a
szulfónium-sók
előállítására
és
eddigi
felhasználásukra utaló irodalmi előzményeket is érdemes megvizsgálni.
4. Szulfónium-sók felhasználása és előállítása A szulfónium-sók szintézisére a szakirodalomban számos lehetőséget találunk: az alkilhalogenidek, a szulfonsavészterek, valamint a trialkil-oxónium-sók a leggyakrabban használt alkilezőszerek erre a célra. A megfelelő előállítási módszer megválasztása nagyban függ a reakcióhoz használt szulfid nukleofilitásától. 4.1. Difenil-szulfid alkilezése alkil-halogeniddel A difenil-szulfid kénjének nukleofil jellege miatt könnyen, enyhe körülmények között reakcióba vihető alkil-halogenidekkel SN2 típusú reakcióban. Így közvetlenül a stabil dibenzotiofénium-sót kapjuk12.
13
14. ábra: Diafenil-szulfid általános alkilezése
Az
általános
mechanizmus
szerint
lehet
előállítani
például
az
S-metil-
dibenzotiofénium-tetrafluoroborátot.
15. ábra: S-metil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát-só előállítása
A reakció nagy dielektromos állandóval rendelkező poláris oldószerekben, például metanolban, acetonitrilben vagy DCE-ben kiválóan végbemegy, viszont a reakcósebesség csökken az alkil-halogenid alkillánchosszának növelésével, a halogenidek közül pedig a jodidot találták a leghatékonyabbnak. Az alkilezés azonban a szekunder és tercier halogenidek esetében már egyaránt nehezen megy a primer halogenidekhez képest. A szulfóniumsók oldhatóságát nagyban befolyásolja a negatív töltésű ellenion minősége, méghozzá az alábbi sorrendben: jodid < bromid < klorid < tetrafluoroborát. A jobb oldhatóság elérése érdekében a szulfónium-halogenid anionját nátrium- vagy ezüst-tetrafluoroborát hozzáadásával célszerű kicserélni. Tanácsos ehhez inkább ezüst-tetrafluoroborátot alkalmazni, ugyanis az ezüst-jodid egy igen rosszul oldódó csapadék – és ezáltal a reakcióelegyből szűréssel könnyen eltávolítható. 4.2. Szulfónium-sók alkilezése trialkil-oxóniumsókkal Szulfónium-sók előállíthatók más ónium-sók segítségével13. Az eljárás kizárólag trimetilvagy
trietil-oxónium-tetrafluoroboráttal/hexafluorofoszfát-sókkal
megy
végbe,
előnye
ellenben, hogy a kevésbé nukleofil szulfidokon enyhe körülmények között, rövid idő alatt is jó hozam érhető el. A módszer hátránya, hogy a trialkil-oxónium-sók meglehetősen bomlékonyak.
14
16. ábra: Dialkil-szulfid alkilezése Meerwein-sóval
4.3. Alkil-aril-szulfid arilezése jodónium-sókkal A diaril-jodónium-sók, mint az trialkil-oxónium-vegyületek, szintén lehetőséget kínálnak számunkra különböző szulfónium-sók előállítására17. Ezzel a módszerrel lényegesebben jobb hozamot érhetünk el, ehhez alacsonyabb hőmérséklet és kevesebb idő szükséges. Hátránya, hogy a jodónium-sók alkilezésre nem használhatók, illetve bomlékonyságuk miatt.
17. ábra: Szulfónium-sók előállítása jodónium-sók segítségével
4.4. Dibenzotiofénium-sók előállítása alkoholból A szulfidok - így a dibenzotiofén is - alkoholokkal, sav jelenlétében alkilezhetők17. Az alkoholok preparatív szempontból, más alkilezőszerekkel szemben előnyösebbnek bizonyultak a szulfidra történő elágazó láncok beépítésekor. Az eljáráshoz általában kénsav, éteres hidrogén-klorid oldat, hidrogén-jodid, ecetsav, vagy akár ecetsav-kénsav elegye használható. Az alkilezés eredményesebben megy végbe metán-szulfonsav vagy trifluormetán-szulfonsav jelenlétében.
18. ábra: Dibenzotiofénium-só előállítása tetszőleges alkoholból
15
4.5. Dibenzotiofénium-sók előállítása észterekből Dibenzotiofénium-sók előállíthatók különböző alkil-észterek segítségével14. Ehhez a reakcióhoz trifluormetán-szulfonsav szükséges, mely az észter alkil-csoportját a szulfid nemkötő elektronpárjára viszi át. Az észterek közül a formiátokat választottuk, mert ebben az esetben a leváló formiát az erősen savas közegben vízre és szén-monoxidra bomlik, megkönnyítve ezzel a sóképződést és a termék izolálását. A dibenzotiofénium ellenionja triflátanion lesz, mely egy gyengén koordináló anion. Az eddigi módszerek közül gyakorlati munkám során ez a módszer tűnt a legeredményesebbnek, így a későbbiekben ezt használtam szulfónium-sók előállítására.
19. ábra: S-alkil-dibenzotiofénium-sók előállítása alkil-formiátok segítségével
16
III.
Célkitűzések
Tudományos diákköri dolgozatom céljául számos S-alkil-dibenzotiofénium só szintézisét, majd a sikeresen előállított sók C-H aktiváláson keresztül lejátszódó alkilezési reakciókban való vizsgálatát tűztem ki célul. Ehhez elsősorban a reakciókörülmények optimalizálása volt szükséges: a megfelelő oldószer, hőmérséklet, katalizátor-, additív- és komplexképző mennyiségének megválasztása. Az optimális reakciókörülmények meghatározását követően a kapcsolási reakció különböző irányító csoporttal rendelkező szubsztrátumra történő kiterjeszthetőségét vizsgáltam, majd néhány orto-helyzetben alkilezett termék izolálását tűztem ki célul.
17
IV.
Saját eredmények
1. Dibenziotiofénium sók előállítása Az C-H aktiválási reakciók során alkalmazni kívánt szulfónium-sók közül az S-alkildibenzotiofénium-sókra esett a választás. A váz kiválasztásában a dibenzotiofén stabilitása, a váz elektronban dús jellege és feszített szerkezete volt meghatározó szempont. Az elektronban dús kén centrum megfelelő stabilitást nyújt a só előállításához, a kondenzált aromás gyűrűk pedig a váz szerkezeti stabilitását növelik a tiofén és benzotiofén analógokkal szemben. Tudományos diákköri kutatómunkám első szakaszában ezért, ilyen vegyületek előállításával foglalkoztam. Korábban difenil-szulfidból és alkil-jodidból ezüst-tetrafluoroborát segítségével állítottunk elő difenilszulfónium sókat diklóretán oldószerben 25°C-on. Ennek analógiájára, azonos reakciókörülmények között kíséreltem meg előállítani a kívánt dibenzotiofén-származékokat is. A halogenidekkel elvégzett alkilezési reakciók során azonban nem sikerült előállítani a kívánt termékeket. Az alkalmazott reakciókörülményeket és a szintetizálni kívánt termékeket a 20. ábra szemlélteti.
20. ábra: Alkil-jodidokkal és ezüst-tetrafluoroboráttal megkísérelt sóképzés
A reakciókat oly módon végeztem, hogy a dibenzotiofént a reakcióedénybe mértem, majd hozzáadtam az ezüst-tetrafluoroborátot. Az vízmentesített oldószer hozzáadása után a reakciótérben argon gázzal biztosítottam az inert atmoszférát, majd az alkil-jodidot cseppenként adagoltam a reakcióelegyhez. A megjelent sárga csapadékot majd a reakcióidő leteltével
18
leszűrtem, a csapadékot az üvegszűrőn mostam, majd az oldószer egy részét lepároltam az elegyről és megkíséreltem éterben kikristályosítani a terméket. Bár az így kapott hűtött éteres oldat minden esetben opálos lett, számottevő csapadékot egyik esetben sem sikerült kristályosítani. A reagens ezüst-tetrafluoroborát igen higroszkópos és az általam használt készlet valószínűleg már nem volt teljesen vízmentes és ez negatívan befolyásolhatta a reakciókat. A későbbiekben, friss reagenssel sikerült ezeket a reakciókat közepes-jó termelésekkel megvalósítani kutatócsoportunkban (ezek alól kivétel a benzildibenzotiofénium só, mely túlságosan reaktív ahhoz, hogy izolálni lehessen, és saját magával lép elektrofil szubsztitúciós reakcióban). Ennek ellenére olyan szintetikus eljárás kidolgozását tűztem ki célul a tervezett alkilszulfónium sók előállítására amelyek AgBF4 hozzáadása nélkül is megvalósíthatóak. Az irodalmi áttekintésben említett (II. 4. D.) alkoholokkal megvalósított szulfónium-só szintézist választottam mint lehetséges eljárást a kívánt célmolekulák előállítására (21. ábra).
21. ábra: Alkoholokkal megkísérelt sóképzés
Az alkil-jodiddal megkísérelt előállításhoz hasonlóan ez a módszer sem bizonyult megfelelőnek a dibenzotiofénium-sók szintézisére, ugyanis a várt termék egyik esetben sem keletkezett.
A reakciókhoz szükséges dibenzotiofén mennyiséget a reakcióedénybe mértem, majd hozzáadtam a megfelelő alkoholt és a reakciótér inertségét argon gázzal biztosítottam. A hűtött elegyhez cseppenként adagoltam a trifluormetán-szulfonsavat. A becsepegtetés után hagytam a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni.
19
A reakcióidő lejárta után a reakcióelegyből mintát vettem, melyet vékonyrétegkromatográfiával vizsgáltam. Mivel egyik esetben sem észleltem az alkalmazott eluenssel (hexán, etil-acetát 1:1) a sókra jellemző leragadó foltot, csak a kiindulási dibenzotiofént. Így arra a következtetésre jutottam, hogy az általam előállítani kívánt dibenzotiofénium-só nem keletkezett. A reakciók sikertelenségének magyarázata lehet a reakcióelegybe került víz (az etanol esetében), és bár a trifluoretanol vízmentességét laborunkban több módon is biztosítjuk, ezt a szulfónium-sót a későbbiekben sem sikerült előállítanom. A sikertelen szulfónium-só előállítási kísérletek után végül az észterekkel végrehajtott sóképzési reakciók (II. 4. C.) tűntek a legeredményesebbnek. A reakciók oldószere maga a reagens alkil-formiát és a hozzáadott trifluormetán-szulfonsav, melyet hozzáadásakor, az elegyet jeges fürdőbe merítve, lassan adagoltam.
22. ábra: S-alkil-dibenzotiofénium-triflátok előállítása alkil-formiát és trifluormetán-szulfonsav segítségével
A reakció előkészítésének műveleti lépései az alkohollal végzett reakciókkal analógok. A dobenzotiofént és a megfelelő alkil-formiátot a reakcióedénybe mértem, majd argon gázzal
20
biztosítottam annak inertségét. A jéggel hűtött elegyhez cseppenként adagoltam a megfelelő mennyiségű trifluormetán-szulfonsavat, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytam felmelegedni és így kevertettem 24 órán keresztül. A reakció előrehaladását a kiindulási anyag oldódása és néhány esetben a reakcióelegy élénk színeződése jelzi. A reakcióelegyet minden esetben víz-diklórmetán extrakcióval tisztítottam meg a felesleg trifluormetán-szulfonsavtól, majd a szárítás után a szerves fázist bepárlással töményítettem és a szulfónium-sókat hűtött éterben kristályosítottam. A kristályosodó anyagokat leszűrtem, majd vákuumszekrényben szárítottam. A reakció lefutása VRK-val jól követhető. Előállítottam így a só metil-, etil- és propilszármazékát. Elágazó láncúak közül megkíséreltem az izopropil-származék előállítását is, ám a termék feldolgozás közben bomlott. Aromás oldalláncúak közül a feniletil-származékot sikerült izolálnom. A benzil-csoport beépítésére tett kísérletem olyan aktív intermediert eredményezett, mely a reakcióelegyben szubsztituálta az aromás gyűrű szén-hidrogén kötéseit különböző benzil-dibenzotiofén izomereket eredményezve. Eredménytelen maradt továbbá a trifluoretil-csoport beépítésére tett kísérletem is. Az így előállított dibenzotiofénium-sók mindegyike fehér színű, kristályos anyag, hűtőszekrényben hosszú ideig eltartható.
2. A C-H aktiválási reakció körülményeinek optimalizálása A sók előállítását követően azok C-H aktiválási reakcióban való alkalmazhatóságának vizsgálatát tűztem ki célul. Az irodalmi bevezetőben említett acetanilidek csoportunk korábbi kutatásaiban jó szubsztrátumnak bizonyultak, így esett az én választásom is ezekre. Az anilideken kívül aromás urea származékok orto-helyzetű alkilezésének lehetőségét vizsgáltam. Érdekes módon ez utóbbi molekulák orto-alkilezési reakciója egyáltalán nem ismert az irodalomban, tekintetbe véve a klasszikus Friedel-Crafts típusú és átmenetifém-katalizált módszereket. Ezt figyelembe véve egy direkt alkilezési reakció kidolgozása aromás urea származékokra mindenképpen hiánypótló jellegű. A szulfónium-sók C-H aktiválásban való reakciókészségének vizsgálata előtt azonban feltétlenül szükséges a megfelelő reakciókörülmények meghatározása. Ehhez – alapreakcióként – a szubsztituálatlan acetanilidet és az előállított S-metil-dibenzotiofénium-triflátot választottam reakciópartnereknek. A szulfónium sót és az acetanilidet palládiumkatalizátor, trifluorecetsav és réz(II)-acetát jelenlétében 30 - 70°C-os hőmérséklettartományban vizsgáltam. A 23. ábra mutatja a
21
szubsztrátok reakcióját az alkalmazott katalitikus körülményekkel, feltüntetve benne változtatott paramétereket. A kísérletek során vizsgálni kívántam a palládium katalizátor optimális mennyiségét, az alkalmazott sav mennyiségének a reakcióra kifejtett hatását, valamint az optimális oldószert és hőmérsékletet. Így a különböző optimalizálási lépések során más és más körülményeket alkalmaztam. Kíváncsiak voltunk továbbá a reakció időbeli lefutására is. Ezt a reakcióelegyből adott időközönként vett mintákkal, gázkromatográfiás elemzéssel végeztem el.
23. ábra: Az optimalizáláshoz használt reakció
A mintavételezési időközök az adott feladatra voltak specifikusak. A reakciók előrehaladását a GC-FID mérések segítségével meghatározott konverziókértékek alapján állapítottam meg. 2.1. Hőmérséklet optimalizálása Először a reakció optimális hőmérsékletét határoztam meg. Ehhez a példareakciót 30, 50 és 70°C-on vizsgáltam.
24. ábra: A hőmérséklet optimalizásánal alkalmazott körülmények
22
1. táblázat: Különböző hőmérsékleteken mért konverzióértékek az idő függvényében Konverzióértékek (%)
Reakció Hőmérséklete (°C) 1h
2h
4h
6h
8h
24 h
30
19,37
33,07
51,26
62,44
70,65
92,64
50
92,4
98,35
99,48
99,73
100
100
70
97,57
98,77
99,35
99,54
99,6
99,69
A kapott értékekből következik, hogy a reakció 30°C-on lassan játszódik le, még 24 óra alatt sem éri el a 100%-ot. Az adatokból az is látszik, hogy a hőmérséklet 70°C-ra való emelésével a reakciósebesség nem nő meg számottevően, így a C-H aktiválási reakció optimum hőmérsékleteként az 50°C-ot választottam.
100
Konverzió (%)
80
60
40
30 °C 50 °C 70 °C
20
0 0
5
10
15
20
25
Idő (óra)
25. ábra: A különböző hőmérsékleteken kapott konverzióértékek az idő függvényében
23
2.2. Oldószer kiválasztása A reakció megfelelő oldószerének kiválasztásához a két különböző oldószerben, diklóretánban (DCE) és toluolban vizsgáltam az átalkulás mértékét. A két oldószerben kivitelezett reakcióban kapott alkilezett terméket 20 óra reakcióidő eltelte után mindkét esetben oszlopkromatográfiás tisztítást követően izoláltam (Eluens: Hexán, Etil-acetát 2:1).
26. ábra: A próbareakcióknál alkalmazott körülmények
Az izolált hozam toluol esetében 92%, míg a DCE esetében 97% volt, így az elkövetkezendőkben is DCE-t használtunk a reakció oldószereként.
2.3. Katalizátor-mennyiség optimalizálása
27. ábra: A katalizátor-mennyiség optimalizásának körülményei
A
C-H
aktiváláshoz
szükséges
optimális
palládium-katalizátor
mennyiség
meghatározásához a 27. ábra látható körülményeket alkalmaztam. 5, 7,5 és 10 mol% Pd(OAc)2 katalizátort adva a reakcióelegyhez vizsgáltam a kapcsolási reakció időbeli változását 4 órán keresztül. A mért konverzióértékek (2. táblázat, illetve a 28. ábra) alapján látható, hogy a reakció gyorsabban játszódik le abban az esetben, ha nagyobb mennyiségű katalizátort jelenlétében
24
végezzük az átalakítást. 10 mol% Pd(OAc)2 hozzáadásával 4 óra alatt 90%-os konverzió érhető el. 2. táblázat: A különböző katalizátor-mennyiségekhez tartozó konverzióértékek az idő függvényében Konverzióértékek (%)
Katalizátor mennyisége (mol%) 0,5 h
1h
1,5 h
2h
3h
4h
5
43,3
57,2
63,5
65,0
68,3
70,0
7,5
49,0
60,4
65,1
67,8
71,0
73,0
10
77,9
81,8
84,4
86,4
88,4
90,2
100
Konverzió (%)
80
60
40
5 mol% 7,5 mol% 10 mol%
20
0 0
1
2
3
4
Idő (óra)
28. ábra: A számított konverzióértékek az idő függvényében
25
2.4. Additív mennyiségének optimalizálása Shi kutatócsoportja 2013-as publikációjában5 a szulfónium sókkal megvalósított C-H aktiválásban
réz(II)-acetátot
alkalmazott
a
palládiumkatalizátor
mellett
a
reakció
konverziójának növelésére. Ebből kiindulva mi is vizsgáltuk a reakcióelegyhez adott további fémforrások hatását. Ezek közül az én feladatom a réz(II)-acetát vizsgálata volt. Megvizsgáltam az additív szükségességét a 29. ábra látható reakciókörülmények közt.
29. ábra: Az Cu(OAc)2.H2O additív hatását vizsgáló példareakció
3. táblázat: Konverzióértékek additív nélkül és additív jelenlétében Konverzióértékek (%)
Additív mennyisége (ekvivalens) 1h
2h
4h
6h
8h
12 h
0
65,5
71,4
76,6
78,5
80,6
85,5
1,2
71,9
88,4
95,4
97,7
98,1
99,4
Jól láthatóan a réz(II)-acetát jelenléte a reakciósebesség 15 - 20 %-kal való növekedését okozza, így a C-H aktiválási reakció felgyorsításához elengedhetetlen. A konverzióértékek eltérnek a hőmérséklet-optimalizációnál tapasztalt értékektől. Ennek magyarázata lehet, hogy ezeknél a reakcióknál még nem frissen desztillált DCE-t használtunk (mint a hőmérsékletoptimalizációnál) és a reakciót az oldószer tisztasága nagyban befolyásolja a reakciósebességet. Az optimalizáció szempontjából ez a körülmény valójában elhanyagolható, mivel ebben itt mindkét reakcióhoz ugyanazt az oldószert használtuk, így a réz(II)-acetát hatása szemléletes marad és a reakciósebesség-csökkenés mindkét esetben ugyanannyira érvényesül.
26
100 90 80
Konverzió (%)
70 60 50 40 30
0 ekv. 1,2 ekv.
20 10 0 0
5
10
15
20
25
Idő (óra)
30. ábra: A számított konverzióértékek az idő függvényében
2.5. Hozzáadott trifluorecetsav mennyiségének optimalizálása A trifluorecetsav fontos szerepet játszik a reakció mechanizmusában (9. ábra). Ennek vizsgálatához négy, különböző mennyiségű trifluorecetsavat tartalmazó reakció lejátszódását követtem. A négy reakcióba rendre 0,5, 1, 2 és 5 ekvivalens mennyiségű trifluorecetsavat mértem be.
31. ábra: A trifluorecetsav mennyiségének optimalizálásánál alkalmazott körülmények
27
A konverzióértékeket a 4. táblázatban tüntettem föl. Jól látható, hogy alacsony trifluorecetsav koncentrációknál melléktermékek (melyek szerkezetét nem vizsgáltuk) keletkeznek. 5 ekvivalens trifluorecetsav jelenlétében, bár a termék-konverzió nem olyan magas, mint 2 ekvivalens alkalmazása esetén, melléktermék nem mutatható ki a reakcióelegyből. Ily módon könnyebb a termék izolálása is. 4. táblázat: Konverzióértékek a trifluorecetsav-mennyiség függvényében
Trifluorecetsav mennyisége (ekvivalens)
Konverzióértékek (%) Termék
Melléktermék
0,5
62,7
4,4
1
61,9
4,1
2
87,4
2,7
5
74,3
0
3. Megvalósított C-H kapcsolási reakciók Tudományos diákköri kutatómunkám során az optimális reakciókörülmények megtalálása után különböző szubsztrátumok aktivitását vizsgáltam az S-alkil-dibenzotiofénium sókkal megvalósított C-H aktiválási reakciókban (32. ábra).
28
32. ábra: Az elvégzett C-H aktiválási reakciók termékei és izolált termelései az optimális reakciókörülmények között
A kutatómunka ezen szakaszában megkíséreltem minél változatosabb szubsztrátumokat választani a C-H aktiválási reakciókhoz. A reakciókat minden esetben a 10 mol% palládium katalizátor bemérésével kezdtem, majd utána a kiindulási anyagot és a réz(II)-acetátot mértem a reakcióedénybe. A frissen desztillált DCE oldószer és TFA hozzáadása után adtam az elegyhez a kimért dibenzotiofénium-sót, és az így elkészült reakcióelegyet 50°C-on kevertettem egy éjszakán át. A reakcióelegyhez celitet adtam, majd lepároltam róla az oldószert és a további tisztítást oszlopkromatográfiásan
végeztem
(általában
gradiens
elúcióval).
Az
így
kapott
nyerstermékeket egy ammóniás extrakcióval tisztítottam meg a még bennük maradt rézionoktól, majd az oldószer lepárlása után vákuumszekrényben szárítottam. Első C-H kapcsolási reakciónak a 3-fluor-acetanilid orto-metilezését valósítottam meg. A reakcióelegyet oszlopkromatográfia segítségével (hexán, etil-acetát 2:1) tisztítottam és gyenge, 18 %-os hozammal sikerült izolálnom.
29
Az acetanilid-származékok orto-alkilezési reakcióját az optimált reakciókörülmények között kutatócsoportunkban más vizsgálta, azonban a kidolgozott körülmények alkalmasnak bizonyultak a reakció hatékony kivitelezéséhez. A teljesség kedvéért az új módszer segítségével előállított anyagokat az alábbi ábrán foglaltam össze.
33. ábra: A kidolgozott módszerrel, kutatócsoportunkban megvalósított orto-alkilezési reakciók
A saját tudományos kutatómunkámat az aromás urea származékok, eddig nem megoldott orto-alkilezésének vizsgálatával folytattam. Elsőként egy morfolin gyűrűt tartalmazó aromás urea-származék
palládiumkatalizált
orto-alkilezését
vizsgáltam,
az
acetanilidek
funkcionalizálására kidolgozott katalitikus körülmények között (Hiba! A hivatkozási forrás nem található.). Az eljárás segítségével sikerült hatékonyan megvalósítani az orto-alkilezést
30
és oszlopkromatográfiás tisztítást követően (hexán, etil-acetát 2:1 arányú eluenselegy) 77%-os hozammal sikerült izolálnom a metilezett terméket. A C-H kapcsolási reakciót ezután további aromás urea származékon vizsgáltam. Először naftil-származékokat metileztem az általam kidolgozott reakciókörülmények között. A 1,1dimetil-3-(naft-2-il)urea orto-metilezése hozama 54 %, amíg a 1,1-dimetil-3-(naft-1-il)urea látható reakcióé 62%. Ez a különbség nem mondható jelentősnek. A C-H aktiválási reakciókat nem csak a metil-dibenzotiofénium sókkal valósítottam meg. A 1,1-dimetil-3-(2-tolil)urea etilezését és fenil-etilezését is elvégeztem, a reakciók hozamai rendre 79,5 és 60 %. A termékek kromatográfiás tisztításánál jobb elválásra számítottam a metil-csoport beépítéséhez képest, ellenben meglepő módon a kiindulási anyag hasonlóan a metilezési reakcióknál tapasztalthoz, a termékhez közel fut. Láthatóan a már meglévő funkciós csoport nagymértékben befolyásolja a molekula tulajdonságait. A vizsgált C-H aktiválási reakciókat összefoglalva elmondhatjuk, hogy közepes és jó termelésekkel sikerült izolálni a különböző alkilezett urea-származékokat. A halogénnel funkcionalizált acetanilid-származék sajnálatos módon nem hozta a várt hozamot, ez betudható a fluor dezaktiváló hatásának, de lehet akár sokkal gyakorlatiasabb probléma a háttérben, mint például a reakciónál alkalmazott oldószer szennyezettsége, mely nagyban befolyásolja a reakciók végkimenetelét.
31
V.
Összefoglalás
Tudományos diákköri munkám során S-alkil-dibenzotiofénium sókat állítottam elő, majd a C-H aktiválási reakciókban való alkalmazásuk lehetőségeit vizsgáltam pár példán keresztül. Ehhez elengedhetetlen volt C-H aktiválási reakció körülményeinek optimalizálása, melyet egy adott példareakción keresztül vizsgáltam. Végül néhány példán keresztül vizsgáltam alkalmazhatóságukat a palládiumkatalizált C-H aktiválási reakciókban. A kutatómunka során kiderült, hogy az általam előállított S-alkil-dibenzotiofénium-triflát sók előállíthatóak és a megfelelő körülményeket és reagenseket biztosítva sikeresen alkalmazhatóak acetanilid- és urea-származékok orto-alkilezésére. A jövőben a C-H aktiválások további vizsgálata a cél, melyet több fajta és nagyobb számú szubsztrát alkalmazásával tervezek megvalósítani. Ezen kívül a még előállított etil-, propil- és etil-fenil-dibenzotiofénium-són szélesebb körű alkalmazásának vizsgálata is fontos szempont lehet. .
32
VI.
Kísérleti rész 1. Szulfónium-sók 1.1. S-etil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát
Egy 4 ml-es reakcióedénybe bemértem 184 mg (1 mmol; 1 ekv.) dibenzotiofént, majd 194 mg (1 mmol; 1 ekv.) AgBF4-et mértem hozzá. 1,43 ml DCE-t mértem ki az üvegcsébe. Kevertetés és inert atmoszféra (Ar) biztosítása után 562 μl etil-jodidot (7 mmol; 7 ekv.) adtam a reakcióelegyhez cseppenként. Az alkil-jodid hatására azonnal sárga színű AgI csapadék keletkezett, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem. A reakcióból VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 1:1), de számottevő termék nem keletkezett. 1.2. S-izopropil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát
Egy 4 ml-es reakcióedénybe bemértem 184 mg (1 mmol; 1 ekv.) dibenzotiofént, majd 194 mg (1 mmol; 1 ekv.) AgBF4-et mértem hozzá. 1,43 ml DCE-t mértem ki az üvegcsébe. Kevertetés és inert atmoszféra (Ar) biztosítása után 694 μl izopropil-jodidot (7 mmol; 7 ekv.) adtam a reakcióelegyhez cseppenként. Az alkil-jodid hatására azonnal sárga színű AgI csapadék keletkezett, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem. A reakcióból VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 1:1), de számottevő termék nem keletkezett. 1.3. S-trifluoretil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát
33
Egy 7 ml-es reakcióedénybe bemértem 368 mg (2 mmol; 1 ekv.) dibenzotiofént, majd 389 mg (2 mmol; 1 ekv.) AgBF4-et mértem hozzá. 2,86 ml DCE-t mértem ki az üvegcsébe. Kevertetés és inert atmoszféra (Ar) biztosítása után 1,38 ml trifluoretil-jodidot (14 mmol; 7 ekv.) adtam a reakcióelegyhez cseppenként. Az alkil-jodid nem keletkezett sárga színű csapadék, ennek ellenére egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettem. A reakcióból VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 1:1), de az észlelt leragadó folt nem a termékhez tartozott.
1.4. S-benzil-dibenzotiofénium-tetrafluoroborát
Egy 4 ml-es reakcióedénybe bemértem 239 mg (1,3 mmol; 1 ekv.) dibenzotiofént, majd 252 mg (1,3 mmol; 1 ekv.) AgBF4-et mértem hozzá. 2,0 ml DCE-t mértem ki az üvegcsébe, majd kevertetés és inert atmoszféra (Ar) biztosítása után 357 μl benzil-bromidot (3 mmol; 3 ekv.) adtam a reakcióelegyhez cseppenként. Az alkil-bromid hatására azonnal lilás színű lett az oldat, majd sárga színű AgBr csapadék keletkezett és heves gázfejlődést tapasztaltam. A szeptummal lezárt üvegcsét lelevegőztettem, hogy a nyomás ne vesse szét a reakcióedényt, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem. A reakcióból VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 5:1), de nem észleltem a termék keletkezését. 1.5. S-etil-dibenzotiofénium-triflát
Előállítás alkoholból: 368 mg dibenzotiofént (2 mmol; 1 ekv.) és 991 μl (17 mmol; 8,5 ekv.) etanolt egy 4 ml-es üvegcsébe mértem, majd 0 °C-on lassan hozzáadtam a 350 μl (4 mmol; 2 ekv.) trifluormetán-
34
szulfonsavat. 3 nap múlva VRK-t csináltam a reakcióelegyről (eluens: hexán, etil-acetát 1:1), de nem keletkezett a kívánt termék. Előállítás etil-formiátból: A terméket többször is előállítottam, de se a bemérésnél alkalmazott arányok, se a feldolgozás menete nem változott. 368 mg (2 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 324 μl (4 mmol; 2 ekv.) etil-formiátot mértem be egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 1,06 ml (12 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat jéggel hűtött, kevertetett elegyhez adtam, majd hagytam a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. 12 órán át kevertettem. A reakcióelegyből VRK-t csináltam (eluens: hexán, etilacetát 1:1) és azon a sókra jellemző leragadó foltot jelent, mely erősebb eluenssel (metanol, DCM 1:10) felbontható. Feldolgozás: A reakcióelegyet 50 ml vízre öntöttem, majd 3-szor 50 ml DCM-mel extraháltam. A MgSO4os szárítás után a szárítószert DCM-mel mostam, majd kb. 6 ml-re pároltam be a szerves fázist. Ezután a DCM-es oldatot hűtött éterre öntöttem, mely hatására kivált a fehér só. Üvegszűrőn szűrtem, majd vákuumszekrényben szárítottam. A termék fehér, kristályos, porszerű anyag. Olvadás pontja: 104 °C. 1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 – 8.29 (m, 1H), 8.08 – 7.95 (m, 1H), 7.57 – 7.44 (m,
4H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). C NMR (63 MHz, DMSO) δ 138.50, 134.99, 127.04, 124.69, 122.98, 121.98, 72.66, 15.24.
13
19
F NMR (235 MHz, DMSO-d6) δ -78.19 .
Termelések: 502 mg, 69,5 %; 6,398 g, 88,5 %
35
1.6. S-trifluoretil-dibenzotiofénium-triflát
Előállítás alkoholból 184 mg (1 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 151 μl (2 mmol; 2 ekv.) trifluoretanolt mértem be egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 500 μl (12 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat jéggel hűtött, kevertetett elegyhez csepegtettem, mely hatására a reakcióelegy zöld színű lett. Az üvegcsét 50 °C-on kevertettem 24 órán át kevertettem. A reakcióelegy szürke színű lett. A reakcióelegyből VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 1:1), de nem észleltem termék keletkezését. Előállítás észterből 184 mg (1 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 931 μl (2 mmol; 2 ekv.) trifluoretil-formiátot mértem be egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 503 ml (6 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat jéggel hűtött, kevertetett elegyhez adtam, majd hagytam a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. 12 órán át kevertettem. A reakcióelegyből VRK-t csináltam (eluens: hexán, etilacetát 1:1) és azon a sókra jellemző leragadó foltot nem jelent meg, több napos kevertetés után sem. 1.7. S-metil-dibenzotiofénium-triflát
A terméket többször is előállítottam, de se a bemérésnél alkalmazott arányok, se a feldolgozás menete nem változott. 368 mg (2 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 306 μl (4 mmol; 2 ekv.) metil-formiátot mértem be egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 1,06 ml (12 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat jéggel hűtött, kevertetett elegyhez adtam, majd hagytam a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. 24 órán át kevertettem. A reakcióelegyből VRK-t csináltam (eluens: hexán, etilacetát 1:1) és azon a sókra jellemző leragadó foltot jelent, mely erősebb eluenssel (metanol, DCM 1:10) felbontható.
36
Feldolgozás: A reakcióelegyet 40 ml vízre öntöttem, majd 3-szor 30 ml DCM-mel extraháltam. A MgSO4os szárítás után a szárítószert DCM-mel mostam, majd kb. 6 ml-re pároltam be a szerves fázist. Ezután a DCM-es oldatot hűtött éterre öntöttem, mely hatására kivált a fehér só. Üvegszűrőn szűrtem, majd vákuumszekrényben szárítottam. A termék fehér, kristályos, porszerű anyag. Olvadás pontja: 132 °C. 1
H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 7.69 Hz), 7.85 (td,
2H, J1 = 7.64 Hz, J2 = 1.12 Hz), 7.72 (td, 2H, J1 = 7.77 Hz, J2 = 1.26 Hz), 3.56 (s, 3H); C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6): δ 138.5, 135.0, 127.0, 124.7, 123.0, 122.0, 62.1
13
Termelés: 396 mg, 57 %; 1,382 g, 66,2 % 1.8. S-propil-dibenzotiofénium-triflát
368 mg (2 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 452 μl (4 mmol; 2 ekv.) propil-formiátot mértem be egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 1,06 ml (12 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat jéggel hűtött, kevertetett elegyhez adtam, majd hagytam a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. 24 órán át kevertettem. A reakcióelegyből VRK-t csináltam (eluens: hexán, etilacetát 1:1) és azon a sókra jellemző leragadó foltot jelent, mely erősebb eluenssel (metanol, DCM 1:10) felbontható. Feldolgozás: A reakcióelegyet 50 ml vízre öntöttem, majd 3-szor 40 ml DCM-mel extraháltam. A MgSO4os szárítás után a szárítószert DCM-mel mostam, majd kb. 6 ml-re pároltam be a szerves fázist. Ezután a DCM-es oldatot hűtött éterre öntöttem, mely hatására kivált a fehér só. Üvegszűrőn szűrtem, majd vákuumszekrényben szárítottam. A termék fehér, kristályos, porszerű anyag. Olvadáspontja: 97 °C 1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 – 8.16 (m, 3H), 8.01 (dt, J = 5.5, 3.1 Hz, 3H), 7.57 –
7.33 (m, 6H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.65 (h, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 4H).
37
C NMR (63 MHz, DMSO) δ 138.85, 135.34, 127.38, 125.02, 123.32, 122.32, 77.89, 22.87,
13
9.89. 19
F NMR (235 MHz, DMSO-d6) δ -78.20 .
Termelés: 225 mg, 29,9 %
1.1. S-izopropil-dibenzotiofénium-triflát
368 mg (2 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 462 μl (4 mmol; 2 ekv.) izopropil-formiátot mértem egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 1,06 ml (12 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat jéggel hűtött, kevertetett elegyhez adtam, majd hagytam a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. 24 órán át kevertettem. A reakcióelegyből VRK-t csináltam (eluens: hexán, etilacetát 1:1) és azon a sókra jellemző leragadó foltot jelent, mely erősebb eluenssel (metanol, DCM 1:10) felbontható. Feldolgozás: A reakcióelegyet 50 ml vízre öntöttem, majd 3-szor 40 ml DCM-mel extraháltam. A MgSO4os szárítás után a szárítószert DCM-mel mostam, majd kb. 6 ml-re pároltam be a szerves fázist. Ezután a DCM-es oldatot hűtött éterre öntöttem, mely hatására nem vált kezdett el kikristályosodni a termék. Valószínűleg a feldolgozás során elbomlott a termék. 1.2.S-feniletil-dibenzotiofénium-triflát
368 mg (2 mmol, 1 ekv.) dibenzotiofént és 452 μl (4 mmol; 2 ekv.) feniletil-formiátot mértem be egy 4 ml-es reakcióedénybe. Az 1,06 ml (12 mmol; 6 ekv.) trifluormetán-szulfonsavat jéggel hűtött, kevertetett elegyhez adtam, majd hagytam a reakcióelegyet szobahőmérsékletre
38
melegedni. 12 órán át kevertettem, másnapra az oldat barna színű lett és barna csapadék is vált ki az oldatból, amely feltételezhetően a termék. A reakcióelegyből VRK-t csináltam (eluens: hexán, etil-acetát 1:1) és azon a sókra jellemző leragadó foltot jelent, mely erősebb eluenssel (metanol, DCM 1:10) felbontható. Feldolgozás: A reakcióelegyet 50 ml vízre öntöttem, majd 3-szor 40 ml DCM-mel extraháltam. A MgSO4os szárítás után a szárítószert DCM-mel mostam, majd kb. 6 ml-re pároltam be a szerves fázist. Ezután a DCM-es oldatot hűtött éterre öntöttem, mely hatására kivált a fehér só. Üvegszűrőn szűrtem, majd vákuumszekrényben szárítottam. A termék fehér, kristályos, porszerű anyag. 1
H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (dd, J = 44.1, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.4 Hz, 1H),
7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 4.45 – 4.00 (m, 1H), 2.81 – 2.73 (m, 1H). C NMR (63 MHz, DMSO) δ 138.51, 136.43, 134.99, 128.96, 128.51, 127.04, 126.79, 124.69,
13
122.98, 121.98, 76.38, 35.22. 19
F NMR (235 MHz, DMSO-d6) δ -77.72 .
Termelés: 270 mg, 68 %
2. Reakció-optimalizálási mérések 2.1. Hőmérséklet optimalizálása
3 reakciót végeztem el, 3 különböző hőmérsékleten. A reakcióelegyeket oly módon készítettem el, hogy 4 ml-es üvegcsékbe mértem 0,8 mg (0,0375 mmol; 0,075 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 7,5 mg (0,05 mmol; 1 ekv.) acetanilidet, és 12 mg (0,06 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 500 μl DCE-t, majd 19 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem
39
az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (20,9 mg; 0,06 mmol; 1,2 ekv.), majd 30, 50 és 70 °C-on kevertettem. Az elegyekből 1, 2, 4, 6 és 8 óránként mintát vettem, majd GC-FID segítségével határoztam meg a különböző minták konverzióját. 2.2. Oldószer kiválasztása Toluol oldószerben
7 ml-es üvegcsékbe mértem 11 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 75 mg (1 mmol; 1 ekv.) acetanilidet, és 119 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 5 ml toluolt, majd 190 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem az S-metildibenzotiofénium-triflátot (209 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 20 órán keresztül. Tisztítás: A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens: hexán, etil-acetát 2:1), majd a kapott termékről lepároltam az oldószert és végül vákuumszekrényben szárítottam. 1
H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 0H), 6.96 (d, J = 7.7
Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (d, J = 6.2 Hz, 6H). C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 136.66, 135.77, 130.63, 127.28, 126.64, 124.90, 21.43, 17.75.
13
Izolált termelés: 75 mg; 92 %
40
DCE oldószerben
7 ml-es üvegcsékbe mértem 11 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 75 mg (1 mmol; 1 ekv.) acetanilidet, és 119 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 5 ml DCE-t, majd 190 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem az S-metildibenzotiofénium-triflátot (209 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 20 órán keresztül. Tisztítás: A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens: hexán, etil-acetát 2:1), majd a kapott termékről lepároltam az oldószert és végül vákuumszekrényben szárítottam. 1
H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 (s, 1H), 7.12 – 6.64 (m, 1H), 2.15 (d, J = 26.6 Hz,
5H). C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 136.66, 135.70, 130.65, 127.35, 126.68, 124.98, 21.47, 17.88.
13
Izolált termelés: 79 mg, 97 %
2.3. Katalizátor mennyiségének optimalizálása
3 reakciót végeztem el, 3 különböző katalizátor koncentrációval. A reakcióelegyeket oly módon készítettem el, hogy 4 ml-es üvegcsékbe mértem 0,6 mg (0,0025 mmol; 0,05 ekv.), 0,8 mg
41
(0,0375 mmol; 0,075 ekv.) és 1,1 mg (0,005 mmol, 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor. Ezután 7,5 mg (0,05 mmol; 1 ekv.) acetanilidet adtam hozzá, majd 500 μl DCE-t és 19 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat mértem ki. Végül az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (20,9 mg; 0,06 mmol; 1,2 ekv.) mértem be és 50 °C-on kevertettem fűtött alumíniumblokkban. Az elegyekből fél, egy,
másfél, kettő és négy óránként mintát vettem, majd GC-FID
segítségével határoztam meg a különböző minták konverzióját.
2.4. Additív optimalizálása
Két reakciót követtem 8 órán keresztül. Csak az egyik elegybe raktam 1,2 ekv. Cu(OAc)2.H2Oot. A reakcióelegyeket oly módon készítettem el, hogy 4 ml-es üvegcsékbe mértem 0,8 mg (0,0375 mmol; 0,075 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátort, majd 7,5 mg (0,05 mmol; 1 ekv.) acetanilidet, és az egyikbe 12 mg (0,06 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. 500 μl DCE-t és 19 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat raktam az üvegcsébe, végül az S-metil-dibenzotioféniumtriflátot (20,9 mg; 0,06 mmol; 1,2 ekv.) mértem be és 50 °C-on kevertettem fűtött alumíniumblokkban. A reakcióelegyekből 1, 2, 4, 6 és 8 óránként vettem mintát, majd GC-FID segítségével határoztam meg a minták konverzióját. 2.5. Trifluorecetsav optimalizálása
42
A reakcióelegyeket oly módon készítettem el, hogy 4 ml-es üvegcsékbe mértem 0,8 mg (0,0375 mmol; 0,075 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátort, majd 7,5 mg (0,05 mmol; 1 ekv.) acetanilidet. 500 μl DCE-t és rendre 1,9 (0,5 ekv.), 3,8 (1 ekv.), 7,6 (2 ekv.) és 19 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam az elegyekhez. Végül az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (20,9 mg; 0,06 mmol; 1,2 ekv.) mértem be és 50 °C-on kevertettem fűtött alumíniumblokkban. A reakciók konverzióját GC-FID segítségével mértem 20 órával a reakció elindítása után.
3. Izolált C-H aktiválási termékek 3.1. N-(5-fluor-2-metilfenil)acetamid
Egy 20 ml-es reakcióedénybe bemértem 22 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 153 mg (1 mmol; 1 ekv.) N-(3-fluorfenil)-acetamidot, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 10 ml DCE-t, majd 385 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (418 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 12 órán keresztül. Tisztítás: A reakcióelegyet celitre rotáltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Eluens: hexán, etil-acetát 2:1. Az így kapott, terméket tartalmazó etil-acetátos oldatot ammóniás oldattal extraháltam, majd MgSO4-tal szárítottam és lepároltam róla az oldószert. Végül a kapott fehér, porszerű anyagot vákuumszekrényben szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,51. Op.: 111115°C MS (EI, 70 eV) m/z (relatív intenzitás %): 164 (22 [M+]), 125 (100), 124 (81), 107 (10), 77 (11) 1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 0H), 7.59 (d, J = 11.9 Hz, 0H), 7.42 (dd, J = 11.2,
2.5 Hz, 0H), 7.26 – 7.15 (m, 0H), 6.87 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.08 (s, 1H).
43
C NMR (63 MHz, DMSO) δ 168.49, 161.96, 158.15, 137.69, 131.15, 130.15, 126.08, 114.59,
13
111.05, 110.75, 105.90, 23.45, 17.11. Izolált termelés: 30 mg, 18 %
3.2. N-(2,5-dimetilfenil)morfolin-4-karboxamid
Egy 20 ml-es reakcióedénybe bemértem 22 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 220 mg (1 mmol; 1 ekv.) N-(meta-tolil)-morfolin-4-karboxamidot, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 10 ml DCE-t, majd 385 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (418 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 12 órán keresztül. Tisztítás: A reakcióelegyet celitre rotáltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Eluens: hexán, etil-acetát 2:1. Az így kapott, terméket tartalmazó etil-acetátos oldatot ammóniás oldattal extraháltam, majd MgSO4-tal szárítottam és lepároltam róla az oldószert. Végül a kapott sárgásfehér, porszerű anyagot vákuumszekrényben szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,29. Op.: 180-181°C MS (EI, 70 eV) m/z (relatív intenzitás %): 235 (42 [M+]), 147 (100), 125 (41), 106 (40), 77 (40) 1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.13 – 6.94 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz,
1H), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.37 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). C NMR (63 MHz, DMSO) δ 156.13, 137.87, 135.01, 130.22, 130.18, 126.95, 125.63, 66.36,
13
44.62, 20.87, 17.82. Izolált termelés: 181 mg, 77 %
44
3.3. 1,1-dimetil-3-(3-metilnaft-2-il)urea
Egy 20 ml-es reakcióedénybe bemértem 22 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 214 mg (1 mmol; 1 ekv.) 1,1-dimetil-3-(naftil-2-il)ureát, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 10 ml DCE-t, majd 385 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (418 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 12 órán keresztül. Tisztítás: A reakcióelegyet celitre rotáltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Eluens: hexán, etil-acetát 1:1. Az így kapott, terméket tartalmazó etil-acetátos oldatot ammóniás oldattal extraháltam, majd MgSO4-tal szárítottam és lepároltam róla az oldószert. Végül a kapott fehér, porszerű anyagot szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,32. Op.: 112-115°C 1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 – 7.61 (m, 1H), 7.40 (s, 0H), 2.97 (s, 1H), 2.37 (s, 1H). C NMR (63 MHz, DMSO) δ 156.40, 137.04, 132.59, 132.00, 130.59, 127.77, 126.80, 126.59,
13
125.12, 124.75, 121.89, 36.20, 18.22. Izolált termelés: 141 mg, 62 % 3.4. 1,1-dimetil-3-(2-metilnaft-1-il)urea
Egy 20 ml-es reakcióedénybe bemértem 22 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 214 mg (1 mmol; 1 ekv.) 1,1-dimetil-3-(naftil-2-il)ureát, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 10 ml DCE-t, majd 385 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem az S-metil-dibenzotiofénium-triflátot (418 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 12 órán keresztül.
45
Tisztítás: A reakcióelegyet celitre rotáltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Eluens: hexán, etil-acetát 3:2. Az így kapott, terméket tartalmazó etil-acetátos oldatot ammóniás oldattal extraháltam, majd MgSO4-tal szárítottam és lepároltam róla az oldószert. Végül a kapott sárgásfehér, porszerű anyagot vákuumszekrényben szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,27. Op.: 130-133°C MS (EI, 70 eV) m/z (relatív intenzitás %): 226 (7 [M+]), 183 (99), 153 (100), 127 (67), 76 (46). 1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 – 7.68 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.60 – 7.05
(m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.49 (s, 1H), 2.32 (s, 3H). C NMR (63 MHz, DMSO) δ 157.11, 133.51, 132.69, 132.10, 128.99, 127.93, 125.15, 123.78,
13
36.67, 18.60. Izolált termelés: 119 mg, 54 % 3.5. 3-(2-etil-5-metilfenil)-1,1-dimetilurea
Egy 20 ml-es reakcióedénybe bemértem 22 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 214 mg (1 mmol; 1 ekv.) 1,1-dimetil-3-(m-tolil)ureát, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 10 ml DCE-t, majd 385 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem az S-etil-dibenzotiofénium-triflátot (434 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 12 órán keresztül. Tisztítás: A reakcióelegyet celitre rotáltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Eluens: hexán, etil-acetát 3:2. Az így kapott, terméket tartalmazó etil-acetátos oldatot ammóniás oldattal extraháltam, majd MgSO4-tal szárítottam és lepároltam róla az oldószert. Végül a kapott fehér, porszerű anyagot vákuumszekrényben szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,37. Op.: 82-83°C MS (EI, 70 eV) m/z (relatív intenzitás %): 206 (7 [M+]), 161 (16), 134 (27), 72 (100).
46
1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 0H), 7.19 – 6.96 (m, 1H), 6.96 – 6.82 (m, 0H), 2.90
(s, 2H), 2.61 – 2.40 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H). C NMR (63 MHz, DMSO) δ 156.61, 137.26, 135.84, 134.50, 127.78, 127.37, 125.50, 36.16,
13
23.37, 20.49, 13.98. Izolált termelés: 153 mg, 79,5 % 3.6. 1,1-dimetil-3-(5-metil-2-fenetilfenil)urea
Egy 20 ml-es reakcióedénybe bemértem 22 mg (0,1 mmol; 0,1 ekv.) Pd(OAc)2 katalizátor, 214 mg (1 mmol; 1 ekv.) 1,1-dimetil-3-(m-tolil)ureát, és 240 mg (1,2 mmol; 1,2 ekv.) Cu(OAc)2.H2O-ot. Ezután 10 ml DCE-t, majd 385 μl (5 ekv.) trifluorecetsavat adtam a reakcióelegyhez. Bemértem az S-feniletil-dibenzotiofénium-triflátot (528 mg; 1,2 mmol; 1,2 ekv.), majd 50 °C-on kevertettem 12 órán keresztül. Tisztítás: A reakcióelegyet celitre rotáltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Eluens: hexán, etil-acetát 2:1. Az így kapott, terméket tartalmazó etil-acetátos oldatot ammóniás oldattal extraháltam, majd MgSO4-tal szárítottam és lepároltam róla az oldószert. Végül a fehér, porszerű anyagot vákuumszekrényben szárítottam. Rf (hexán, EtOAc 1:2): 0,44. Op.: 147148°C 1
H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.34 – 7.20 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz,
3H), 7.09 (s, 0H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 37.2 Hz, 10H), 2.24 (s, 3H). C NMR (63 MHz, DMSO) δ 157.04, 142.44, 137.80, 135.25, 134.42, 129.22, 128.61, 128.57,
13
128.15, 126.06, 125.92, 36.57, 35.95, 33.45, 20.89. Izolált termelés: 169 mg, 60 %
47
VII.
Köszönetnyilvánítás
Ezúton szeretném megköszönni a Novák-csoport minden tagjának a kutatómunka és a dolgozat írása alatt nyújtott segítségét és támogatását. Különösen Novák Zoltánnak és Simkó Dánielnek szeretném megköszönni áldozatos munkájukat, aki kutatómunkám alatt tanácsaikkal, segítségükkel járultak hozzá a dolgozat létrejöttéhez és szakmai fejlődésemhez.
48
VIII.
Felhasznált Irodalom
1
NobelPrize.org
2
Z. Li, C-J. Li, J. Am. Chem. Soc. 2006; 128, 56.
3
Bedford, R. B.; Webster, R. L.; Mitchell, C. J. Org. Biomol. Chem. 2009; 7, 4853.
4
Bedford, R. B.; Mitchell, C. J.; Webster, R. L. Chem. Commun. 2010; 46, 3095.
5
Zhang, L-S.; Chen, K.; Chen, G.; Li, B-J.; Luo, S.; Guo, Q-Y.; Wei, J-B.; Shi, Z-J. Org. Lett. 2013; 15, 10.
6
Tremont, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1984; 106, 5759.
7
Lu; Tetrahedron, 2007; 63, 5148.
8
Yang, F.; Song, F.; Li, W.; Lan, J.; You, J. RSC Adv. 2013; 3, 9649.
9
Li, C.; Zhou, W.; Wang, L. Chem. Eur. J. 2011; 17, 10208.
10
Shi, Z.; Li, B.; Wan, X.; Cheng, J.; Fang, Z.; Cao, B.; Qin, C.; Wang, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5554.
11
Tóth, B. L.; Kovács, Sz.; Sályi, G.; Novák, Z. Angew. Chem. Int. Ed. 2016; 55, 1988.
12
Oae, S. Organic Chemistry of Sulfur, 1977. (Springer US)
Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Organic Sulfur Compounds,ed. K. H. Büchel, J. Falbe, H. Hagemann, M. Hanack, D. Klamann, R. Kreher, H. Kropf, M. Regitz, E. Schaumann, 1985. (Thieme) 13
14
Liu, B.; Shine, H. J. J. Phys. Org. Chem. 2001; 14, 81–89.
49
