FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 – 2010
RSV-bronchiolitis en astma bij kinderen: is er een causaal verband?
Anke DELIE
Promotor: Prof. Dr. F. De Baets
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
i
VOORWOORD Een thesis schrijven is een deel van je universitaire opleiding. In de laatste twee jaar was het dan ook voor mij zover. Na eindeloos (of zo leek het toch) opzoeken, schrijven, schrappen, verbeteren en nog meer schrijven is het dan eindelijk zover: mijn eigen thesis afgewerkt en afgedrukt. Gelukkig heb ik beroep kunnen doen op de steun en raad van mijn familie en vrienden. Ik zou dan ook graag mijn ouders bedanken. Mijn moeder voor alle steun als ik het weer eens moeilijk had en voor het nalezen van mijn thesis en mijn vader voor de raad over „het schrijven van een thesis‟. Daarnaast zou ik ook mijn vrienden willen bedanken voor de raad, steun en uitleg die ik in de voorbije twee jaar, en vooral laatste weken, heb gekregen. In het bijzonder zou ik Elise willen bedanken, omdat ze altijd bereid was om naar mij te luisteren. Dank u iedereen!
ii
INHOUDSTAFEL VOORWOORD ............................................................................................................................. II INHOUDSTAFEL ........................................................................................................................ III GEBRUIKTE AFKORTINGEN ....................................................................................................... V 1. ABSTRACT .............................................................................................................................. 1 2. INLEIDING............................................................................................................................... 3 2.1. Respiratoir syncytiaal virus .......................................................................................... 3 2.1.1 Het virus ................................................................................................................................. 3 2.1.2. Klinische manifestaties .......................................................................................................... 4 2.1.3. Behandeling en preventie ...................................................................................................... 5 2.1.4. Epidemiologie ....................................................................................................................... 5
2.2. Bronchiolitis ................................................................................................................... 8 2.2.1. Pathogenese ........................................................................................................................... 8 2.2.2. Etiologie ................................................................................................................................ 9 2.2.3. Definitie, klinische presentatie en diagnose .......................................................................... 9 2.2.4. Behandeling ......................................................................................................................... 11 2.2.5. Epidemiologie ..................................................................................................................... 11
2.3. Astma bij kinderen ...................................................................................................... 14 2.3.1. Diagnose .............................................................................................................................. 14 2.3.2. Risicofactoren en beïnvloedende factoren ........................................................................... 16 2.3.3. Epidemiologie ..................................................................................................................... 17 2.3.4. Piepende ademhaling bij kinderen....................................................................................... 18
3. MATERIALEN EN METHODEN ............................................................................................... 22 4. RESULTATEN ........................................................................................................................ 23 4.1. Bronchiolitis ................................................................................................................. 23 4.1.1. Prospectieve studies............................................................................................................. 23 4.1.2. Retrospectieve studies ......................................................................................................... 29
4.2. Infecties van de lage luchtwegen en RSV-infecties ................................................... 34 4.2.1. Prospectieve studies............................................................................................................. 34 4.2.2. Retrospectieve studies ......................................................................................................... 37
5. DISCUSSIE ............................................................................................................................. 40 5.1. Diagnostiek van bronchiolitis ..................................................................................... 40 5.2. Diagnostiek van astma................................................................................................. 41 5.3. Bronchiolitis en astma ................................................................................................. 42
iii
5.4. Ernst van de bronchiolitisepisode .............................................................................. 44 5.5. Verloop met de leeftijd ................................................................................................ 46 5.6. Vooraf bestaande respiratoire morbiditeit en astma ............................................... 47 5.7. Infecties van de lage luchtwegen, RSV-infecties en astma ....................................... 50 5.8. Causaliteit ..................................................................................................................... 50 5.9. Conclusie....................................................................................................................... 55 6. REFERENTIES ....................................................................................................................... 57 7. BIJLAGEN ............................................................................................................................. 63 7.1. Bijlage 1 ........................................................................................................................ 63 7.2 Bijlage 2 ......................................................................................................................... 64
iv
GEBRUIKTE AFKORTINGEN BDP
bronchopulmonaire dysplasie
BHR
bronchiale hyperreactiviteit
BI
betrouwbaarheidsinterval
BLWI
bovenste luchtweginfectie
CLD
chronisch longlijden
DZ
dizygote
FEF0.25-0.75
geforceerd expiratoir debiet van 25% tot 75% van de geforceerde vitale capaciteit
FEV0.5
geforceerd expiratoir volume op 0,5 seconden
FEV0.75
geforceerd expiratoir volume op 0,75 seconden
FEV1
geforceerde één-seconde-waarde
FVC
functionele vitale capaciteit
GINA
Global Initiative for Asthma
hMPV
humaan metapneumovirus
IgE
immunoglobuline-E
LLWI
lagere luchtweginfectie
MEF50
midexpiratoire flow
MeSH
medical subject heading
MMEF
maximum midexpiratoire flow
MZ
monozygote
NS
niet significant
OR
odd‟s ratio
PEF
piek expiratoire flow
PEFR
piek expiratoire flow rate
RCT
gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studie
RR
relatief risico
RSV
respiratoir syncytiaal virus
RX
röntgen foto
SD
standaard deviatie
SIGN
Scottish Intercollegiate Guideline‟s Network
sRaw
specifieke luchtwegen weerstand
TCRS
Tucson Children‟s Respiratory Study
V‟maxFRC
maximale expiratoire flow bij de functionele residuele capaciteit
VC
vitale capaciteit
VK
Verenigd Koninkrijk v
VS
Verenigde Staten
WGO
Wereld Gezondheids Organisatie
vi
1. ABSTRACT INLEIDING: RSV is de voornaamste respiratoire pathogeen bij zuigelingen en kinderen. Jaarlijks veroorzaakt het een epidemie tussen het einde van de herfst en de lente, met een piek in januari en februari. Tegen de leeftijd van 2 jaar heeft bijna 100% van de kinderen een RSV-infectie doorgemaakt. Bij volwassenen geeft een RSV-infectie meestal aanleiding tot een BLWI, maar hoe jonger de gastheer hoe ernstiger de gevolgen. Bij zuigelingen en jonge kinderen zijn bronchiolitis en pneumonie de voornaamste manifestaties van een RSV-infectie. Bronchiolitis kent eenzelfde seizoensgebonden patroon als RSV. RSV-bronchiolitis heeft een belangrijke impact op de bevolking en de gezondheidszorg. In de VS is RSV-bronchiolitis de voornaamste reden voor ziekenhuisopname bij zuigelingen. Tien komma vier tot 13,4% van alle zuigelingen maakt een bronchiolitisepisode door en 3,1 tot 5,5% van alle zuigelingen wordt gehospitaliseerd voor bronchiolitis. Astma is de meest frequente chronische ziekte bij kinderen en de prevalentie is beduidend hoger bij kinderen dan bij volwassenen. De prevalentie van astma loopt wereldwijd uiteen van 1 tot 18% met een gemiddelde prevalentie van 5,9% in West-Europa. Het diagnosticeren van astma bij jonge kinderen is niet evident. De diagnose wordt gebaseerd op het herkennen van symptomen en symptoompatronen. Vaak is het stellen van de diagnose enkel mogelijk na langdurige opvolging. MATERIALEN EN METHODEN: Deze scriptie werd gebaseerd op de resultaten van een systematisch literatuuronderzoek. De onderzoeksvraag waarop het literatuuronderzoek werd gebaseerd luidde: “Veroorzaakt RSV-bronchiolitis astma bij kinderen?”. Om deze vraag te beantwoorden werd een uitgebreid literatuuronderzoek in PubMed uitgevoerd. RESULTATEN: Sinds eind jaren ‟50 van de vorige eeuw wordt er onderzoek gedaan naar het verband tussen bronchiolitis en latere respiratoire aandoeningen. In meeste, sinds die tijd uitgevoerde studies wordt een associatie gevonden tussen RSV-bronchiolitis en astma bij kinderen. Slechts 2 studies vonden geen significante toename van de prevalentie van astma na bronchiolitis (RSV-bronchiolits en bronchiolitis zonder specifiek genoemd etiologisch agens). Na bronchiolitis is er ook een significante toename van piepende ademhaling en bronchiale hyperreactiviteit. Longfunctieparameters zijn na het doormaken van bronchiolitis vaker afwijkend ten opzichte van een controlepopulatie. Ook na een RSV-infectie of een LLWI komen astma, piepende ademhaling, bronchiale hyperreactiviteit en afwijkende longfunctieparameters frequenter voor. DISCUSSIE: De diagnose van bronchiolitis wordt slechts in een minderheid van de studies adequaat gesteld. Ofwel wordt er teveel nadruk gelegd op piepende ademhaling bij de diagnose ofwel valt er niet te achterhalen hoe de diagnose werd gesteld. Door bij de diagnose van bronchiolitis de nadruk te leggen op piepende ademhaling is er een reële kans dat vroege astmatische symptomen verkeerdelijk 1
als bronchiolitis gediagnosticeerd worden. Ook heeft elke studie zijn eigen definitie van astma. Hierdoor zijn de resultaten van verschillende studies zeer moeilijk met elkaar te vergelijken. De associatie tussen RSV-bronchiolitis en astma lijkt leeftijdsafhankelijk. Naarmate kinderen ouder worden en er meer tijd verstrijkt sinds de bronchiolitisepisode, neemt de frequentie van astma en respiratoire morbiditeit af. Sommige studies vinden na verloop van tijd zelfs geen associatie meer tussen RSV-bronchiolitis en astma. Ook de ernst van de bronchiolitisepisode heeft een invloed op de associatie. Kinderen die gehospitaliseerd worden voor bronchiolitis lijken meer kans te hebben op respiratoire morbiditeit dan kinderen die ambulant gevolgd worden. Er bestaat geen duidelijkheid over de temporele relatie tussen bronchiolitis en astma. Er zijn aanwijzingen dat kinderen die een ernstige bronchiolitsepisode doormaken voordien al meer respiratoire morbiditeit vertonen dan controlekinderen. Ook zijn er aanwijzingen dat kinderen die bronchiolitis doormaken vooraf al verminderde longfunctiewaarden vertonen Verschillende hypothesen kunnen gevormd worden over de aard van het verband tussen RSVbronchiolitis en astma. 1) Er is een causaal verband. 2) Kinderen die op jonge leeftijd bronchiolitis doormaken hebben een predispositie voor respiratoire morbiditeit. 3) Deze kinderen worden blootgesteld aan een factor in hun leefmilieu die aanleiding geeft tot bronchiolitis en tot piepende ademhaling of astma. Het is onmogelijk om aan de hand van observationeel onderzoek een concrete uitspraak te doen over causaliteit. CONCLUSIE: De onduidelijkheid over de diagnose van bronchiolitis in vele studies en de onmogelijkheid om zeker te zijn over de volgorde waarin de respiratoire problemen zich precies voordoen, maakt het moeilijk om een duidelijke uitspraak over de causaliteit van het verband te doen. Het lijkt zeer waarschijnlijk dat er bij ernstige bronchiolitis reeds een onderliggend probleem bestaat dat aanleiding geeft tot de bronchiolitisepisode en latere respiratoire morbiditeit.
2
2. INLEIDING 2.1. RESPIRATOIR SYNCYTIAAL VIRUS 2.1.1 HET VIRUS Het respiratoir syncytiaal virus (RSV) wordt door veel auteurs beschouwd als de voornaamste respiratoire pathogeen bij zuigelingen
1
en jonge kinderen. Jaarlijks veroorzaakt het in de
wintermaanden een wereldwijde epidemie van respiratoire infecties. (Hall, 2001; Simoes, 1999) RSV behoort tot de familie van de Paramyxoviridae, de familie waartoe onder andere het mazelenvirus en het bofvirus behoren. Verder wordt RSV ingedeeld bij de Pneumovirinae, samen met het humaan metapneumovirus (hMPV). De Paramyxoviridae zijn enkelstrengige RNA-virussen, ze bevatten één enkele streng niet gesegmenteerd, negatief georiënteerd RNA. Het viruspartikel bestaat uit een helicaal nucleocapside geïncorporeerd in een enveloppe gevormd uit het plasmamembraan van de cel waaruit het virus is vrijgekomen. (Long et al., 2008; Mims C, 2004; Simoes, 1999) Infectie komt tot stand door fusie van de virale enveloppe met het plasmamembraan van een gastheercel. Hierna volgt een cyclus van replicatie, assemblage en vrijstelling van nieuwe viruspartikels. (Long et al., 2008; Mims C, 2004) Als een monolayer celcultuur in het labo met RSV wordt besmet, zal bij microscopisch onderzoek een zeer typisch beeld van syncytia ontstaan. Door dit cytopatisch effect kan in het labo een RSV-infectie geïdentificeerd worden. Dit is echter slechts zelden te zien op longweefsel van patiënten. (Long et al., 2008) De overdracht van RSV gebeurt via een druppelinfectie. Buiten het lichaam kunnen viruspartikel tot 24 uur overleven in respiratoire secreties. Wanneer viruspartikels in contact komen met de nasofarynx of de conjunctivae kunnen ze binnen dringen bij de gastheer. Na de inoculatie via de bovenste respiratoire tractus zal er, na een incubatieperiode van circa 2-8 dagen, virusreplicatie plaatsvinden. Via de lokale secreties van de luchtwegen kan het virus zich vervolgens verspreiden vanuit de nasofarynx naar dieper gelegen delen van de respiratoire tractus. Uiteindelijk zal ook het bronchiaal epitheel geïnfecteerd worden. Er bestaan twee antigenisch verschillende stammen van het virus, A en B genoemd. Deze stammen kunnen tegelijk in de populatie circuleren. Genetische studies hebben binnen beide groepen verschillende geslachten aangetoond. Groep A wordt onderverdeeld in de genotypen GA1-GA7 en SAA1. Groep B wordt verder onderverdeeld in genotypen GB1-G4 en SAB1-SAB5. De verschillen tussen deze virale stammen zijn bepalend voor het immuunantwoord van de gastheer. (Gilca et al., 2006; Hall, 2001; Long et al., 2008)
1
Kinderen jonger dan 1 jaar.
3
2.1.2. KLINISCHE MANIFESTATIES In de algemene bevolking geeft een RSV-infectie voornamelijk aanleiding tot een bovenste luchtweginfectie. Deze infectie geeft dezelfde klachten als een gewone verkoudheid, namelijk rhinorree en een verstopte neus, en kan eventueel gepaard gaan met koorts. Bij kinderen komt ook otitis media komt frequent voor. Indien er enkel sprake is van een bovenste luchtweginfectie is het moeilijk om een onderscheid te maken tussen een RSV-infectie en infecties met andere respiratoire virussen. (Hall, 2001; Simoes, 1999) De klinische manifestatie van een RSV-infectie is echter zeer sterk afhankelijk van de leeftijd. Hoe jonger de gastheer hoe ernstiger de gevolgen meestal zijn. Bij zuigelingen en jonge kinderen zijn bronchiolitis en pneumonie de voornaamste manifestaties van een RSV-infectie. Meestal wordt een dergelijke lage luchtweginfectie (LLWI) enkele dagen voorafgegaan door symptomen van een bovenste luchtweginfectie. (Hall, 2001; Simoes, 1999) Hall (2001) onderzocht het voorkomen van de verschillende klinische manifestaties van een RSVinfectie naargelang de leeftijd. In de leeftijdscategorie tot 1 jaar waren bronchiolitis en pneumonie duidelijk de meest voorkomende manifestatie. Echter hoe ouder de kinderen werden hoe lager de incidentie van bronchiolitis en pneumonie werd. In de leeftijdscategorie van 1 tot 6 jaar was de incidentie meer dan gehalveerd en in de categorie van 6 tot 19 jaar kwam bronchiolitis of pneumonie bijna niet meer voor. In deze laatste categorie vertoonde bijna 3/4e van de patiënten met een RSVinfectie enkel een bovenste luchtweginfectie. Ook Glezen et al. (1986) toonden aan dat de ernst van de infectie afneemt met de leeftijd. In de Houston Family Study maakte 68,8% van de kinderen jonger dan 1 jaar een RSV-infectie door. Van deze kinderen kreeg 21,6% een LLWI. Bij primaire infectie in het tweede levensjaar kreeg slechts 5,9% van de kinderen een LLWI. Naast bronchiolitis en pneumonie kunnen zuigelingen ook nog kroep of apneu vertonen. Bij oudere kinderen en volwassenen komen bronchitis en astma-exacerbaties ook voor bij infectie. (Long et al., 2008) De reden voor het afnemen van de ernst van het klinisch beeld met de leeftijd ligt waarschijnlijk aan het verwerven van partiële immuniteit tegen RSV en de toenemende maturiteit van de longen. De immuniteit zorgt voor een eliminatie van het virus (cellulaire immuniteit) en bescherming tegen een volgende infectie (humorale immuniteit). Antilichamen verworven door een voorafgaande infectie zullen een bepaalde bescherming bieden tegen herinfectie. Er treedt echter geen absolute bescherming op. Kinderen (en ook volwassenen) kunnen elk jaar opnieuw een RSV-infectie doormaken. Wel zal een volgende infectie een minder ernstig klinisch beeld vertonen. Bij pasgeborenen zullen transplacentair verworven antilichamen bescherming bieden tegen infectie. Zodra deze antilichamen echter beginnen te verdwijnen zal er een groter risico bestaan op een ernstige RSV-infectie. (Glezen et al., 1986; Hall, 2001)
4
2.1.3. BEHANDELING EN PREVENTIE Een RSV-infectie is hoofdzakelijk zelflimiterend en moet dus in se niet behandeld worden. Bij ernstige infecties kan symptomatische en ondersteunende behandeling aangewezen zijn. Dit kan gaan van het toedienen van extra zuurstof tot mechanische ventilatie. (Simoes, 1999) Er bestaat een specifieke therapie voor RSV: Ribavirine. Dit kan in aerosol vorm worden toegediend bij respiratoire infecties. Het is een guanosine analoog dat de RNA-synthese, en dus de replicatie, van het virus stil legt. De resultaten van verschillende studies met Ribavirine zijn echter niet eenduidig en het gebruik van Ribavirine wordt meestal beperkt tot immuungecompromiteerde patiënten en zeer ernstig zieke patiënten. (Hall, 2001; Simoes, 1999) Er bestaat nog geen vaccin tegen RSV-infectie. Er bestaat echter wel een monoklonaal antilichaam tegen RSV (Palivizumab) dat gebruikt kan worden als preventie voor ernstige RSV-infecties bij kinderen met een ernstige comorbiditeit. Het gebruik van Palivizumab wordt beperkt tot hoog risico kinderen, dit zijn: prematuur geborenen, kinderen met chronisch longlijden met zuurstofnood en kinderen met hartlijden. Bij deze kinderen kan het aantal hospitalisaties voor RSV-infectie teruggedrongen worden. Er is echter geen bewijs dat het absolute aantal RSV-infecties daalt bij gebruik van Palivizumab. (Hall, 2001; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) 2.1.4. EPIDEMIOLOGIE 2.1.4.1. JAARLIJKSE EPIDEMIE Elk jaar vindt er een RSV-epidemie plaats met een specifiek patroon. In de gebieden waar er een gematigd klimaat heerst 2, zoals in België, vindt deze epidemie plaats tussen het einde van de herfst en de lente, met een piek in voornamelijk januari en februari. Tijdens de rest van het jaar zijn RSVinfecties zeldzaam. (Hall, 2001; Stensballe et al., 2003) Wanneer de RSV-epidemie begint, is er een opvallende stijging in de hospitalisaties voor bronchiolitis en andere ziektebeelden veroorzaakt door RSV. Aan de hand van de National Hospital Discharge Survey kunnen hospitalisaties voor RSV in de Verenigde Staten (VS) geëvalueerd worden. In het jaar 2000 waren er in mei tot en met oktober praktisch geen hospitalisaties voor RSV bij zuigelingen. Vanaf november 2000 begon het aantal hospitalisaties echter op te lopen naar een piek in januari en februari 2001. Na deze piek daalde het aantal hospitalisaties weer gestaag zodat tegen mei 2001 er weer praktisch geen hospitalisaties voor RSV meer plaatsvonden. (Holman et al., 2004) Dit is een typisch patroon dat zich elk jaar opnieuw herhaalt. In Californië (VS) steeg tussen 1998 en 2003 het 2
Het gematigd klimaat is een klimaat dat duidelijk ingedeeld kan worden in de vier seizoenen: lente, zomer,
herfst en winter. De temperatuurverschillen tussen het warmste en het koudste seizoen zijn echter gematigd en niet extreem. Dit klimaat komt onder meer voor in West- en Centraal-Europa, het oosten en zuidoosten van de Verenigde Staten, Nieuw-Zeeland en de oostkust van Australië.
5
aantal hospitalisaties voor RSV vanaf november naar een piek in februari en in mei was het aantal hospitalisaties weer tot een minimum gedaald. (Sangare et al., 2006) In Shropshire (VK) vond tussen 1996 en 1998, 98,9% van de hospitalisaties voor RSV plaats tussen november en maart. (Deshpande and Northern, 2003) Dit patroon kon ook aangetoond worden voor bezoeken aan een spoedafdeling voor RSV-infectie. (Leader and Kohlhase, 2003) 2.1.4.2. RSV-STAMMEN De twee RSV-stammen, RSV-A en RSV-B, kunnen tegelijk voorkomen tijdens een epidemie, met elk jaar een verschillend dominant virus. In Canada werd de aanwezigheid van de verschillende RSVgenotypen in de populatie bestudeerd tijdens twee RSV-seizoenen door Gilca et al. (2006). Wanneer de RSV-infecties van beide seizoenen samen werden bekeken kwamen virussen uit groep A en groep B ongeveer evenveel voor (respectievelijk 53% en 47%). Wanneer de twee seizoenen apart werden bekeken was er echter een groot verschil te zien in het voorkomen van de twee stammen. In het eerste jaar van de studie werd 80% van de RSV-infecties veroorzaakt door een virus uit groep B, terwijl in het tweede jaar 80% van de RSV-infecties veroorzaakt werd door een virus uit groep A. Hoewel in beide jaren virussen uit beide stammen voorkwamen was één van beide stammen telkens dominant aanwezig met ook een dominant genotype. Het bestaan van deze twee stammen en de verschillende genotypen zou een verklaring kunnen zijn voor het verschil in ernst, dat wordt waargenomen tussen verschillende RSV-infecties. Patiënten geïnfecteerd met een virus uit groep A vertoonden in het onderzoek over het algemeen meer koorts, meer gevallen van bronchiolitis, meer nood aan extra zuurstof en een snellere hartfrequentie. Dit zou kunnen betekenen dat virussen uit groep A aanleiding geven tot een ernstiger ziektebeeld vergeleken met virussen uit groep B. Ook waren de patiënten met een RSV-A-infectie ouder. (Gilca et al., 2006) Het is duidelijk dat het dominante RSV-type tijdens verschillende RSV-seizoenen kan verschillen. Er zijn studies waarin elk jaar een ander dominant RSV-subtype of genotype wordt gevonden, (Peret et al., 1998) maar aan de andere kant zijn er ook studies waarin hetzelfde genotype in verschillende opeenvolgende jaren dominant aanwezig blijft. (Reiche and Schweiger, 2009; Zlateva et al., 2007) In België werd de prevalentie van RSV-A, RSV-B en de verschillende genotypes onderzocht gedurende 10 opeenvolgende RSV-seizoenen. Er werd een 3-jaarlijks cyclisch patroon vastgesteld waarbij twee jaren waarin RSV-A dominant was steeds werden gevolgd door 1 jaar waarin RSV-B dominant was. Elk jaar circuleerden virussen van beide subgroepen in de populatie met één dominante groep. (Zlateva et al., 2007) 2.1.4.3. INCIDENTIE Tegen hun tweede levensjaar zullen bijna alle kinderen een RSV-infectie hebben doorgemaakt. Glezen et al. (1986) toonden dit aan, aan de hand van de gegevens van de Houston Family Study. Dit was een longitudinaal onderzoek waarbij kinderen tot 5 jaar na hun geboorte werden opgevolgd in functie van het voorkomen van RSV-infecties. In het eerste levensjaar liep 68.8% van de kinderen een RSV6
infectie op, in het tweede, derde, vierde en vijfde levensjaar was dit respectievelijk 82,6%, 46,2%, 33,3% en 50%. Na 24 maanden had 98,9% van de kinderen (91/92) een RSV-infectie doorgemaakt en had 48,9% van de kinderen (45/92) twee RSV-infecties doorgemaakt. (Glezen et al., 1986) Herinfecties tijdens de rest van het leven komen frequent voor. In de Houston Family Study werd gevonden dat in het tweede levensjaar 75,9% van de kinderen die in hun eerste levensjaar reeds een RSV-infectie hadden doorgemaakt opnieuw besmet werden met RSV. In het derde en vierde levensjaar nam het risico op herinfectie af (tot respectievelijk 45,3% en 33,3%) maar, in het vijfde levensjaar liep dit echter weer op tot 50%. De bescherming door voorafgaande infectie is dus noch volledig, noch blijvend. Het risico op herinfectie was gecorreleerd aan de antilichaamtiter na de vorige infectie en met het aantal voorafgaande infecties. (Glezen et al., 1986) Het optreden van herinfecties zou het gevolg kunnen zijn van infectie met een ander RSV-subtype of genotype dan bij de vorige infectie. Hierdoor zou de immuniteit die naar aanleiding van de voorafgaande infectie werd opgebouwd omzeild kunnen worden. Herinfectie kan echter ook optreden met dezelfde RSV-stam of hetzelfde genotype als de vorige infectie. Zlateva et al. (2007) zagen in hun studiepopulatie voornamelijk (75%) heterologe herinfecties (waarbij de herinfectie veroorzaakt werd door de andere RSV-stam: A-B of B-A) maar ook homologe herinfecties kwamen voor (waarbij de tweede infectie door dezelfde RSV-stam werd veroorzaakt A-A of B-B). In Kenia werd in een kleine studiegroep aangetoond dat herinfectie kan optreden met hetzelfde RSV-genotype na 7 tot 9 maanden en dat reeds na 2 tot 4 maanden herinfectie met een RSV virus van dezelfde stam maar met een verschillend genotype kan optreden. (Scott et al., 2006) Hoe RSV erin slaagt om het immuunantwoord van de gastheer te omzeilen blijft onduidelijk. Doordat de immuniteit door een voorafgaande infectie niet volledig is, is een groot deel van de populatie vatbaar voor het virus tijdens de jaarlijkse epidemie. Herinfecties beperken zich meestal tot de bovenste luchtwegen en worden vaak niet herkend als zijnde een RSV-infectie. Maar deze milde infecties in een groot deel van de populatie zorgen wel voor een snelle en eenvoudige verspreiding van het virus. Zuigelingen en jonge kinderen die nog geen infectie hebben doorgemaakt zullen zo in contact komen met het virus en een primaire, vaak ernstige, infectie doormaken. (Hall, 2001; Kliegman and Nelson, 2007) RSV-bronchiolitis is de meest frequente reden voor hospitalisatie bij zuigelingen in de VS. (Holman et al., 2004; Leader and Kohlhase, 2003; Sangare et al., 2006) Meer dan 10% van de hospitalisaties bij zuigelingen is te wijten aan RSV (10,2% - 12,8% in Californië tussen 1998 en 2003 (Sangare et al., 2006) en 13,6% in de VS in 2000-2001 (Holman et al., 2004)). Ongeveer 2% van alle zuigelingen zal gehospitaliseerd worden voor een RSV-gerelateerde ziekte (2,4% in Shropshire tussen 1996 en 1998 (Deshpande and Northern, 2003), 2,27% in de VS tussen 1997 en 1999 (Leader and Kohlhase, 2003)). Het grootste deel van deze hospitalisaties voor RSV vindt plaats bij kinderen jonger dan 6 maanden. In een studie in Shropshire (VK) was 62% van de kinderen gehospitaliseerd voor bronchiolitis jonger dan 6 maanden. In de VS zijn cijfers tussen 64% en 83% gevonden. In Californië werd zelfs vastgesteld 7
dat het grootste deel van de gehospitaliseerde kinderen 3 maand of jonger was. (Boyce et al., 2000; Deshpande and Northern, 2003; Leader and Kohlhase, 2003; Sangare et al., 2006) Als kinderen gehospitaliseerd moeten worden naar aanleiding van een RSV-infectie, is dit voornamelijk bij het doormaken van bronchiolitis. In Shorpshire (VK) werd vastgesteld dat 77.6% van de RSV-gerelateerde hospitalisaties naar aanleiding van RSV-bronchiolitis waren. (Deshpande and Northern, 2003). In de VS liep dit percentage zelfs op tot 88.3% van de RSV-gerelateerde hospitalisaties. (Holman et al., 2004) 2.1.4.4. RISICOFACTOREN Bepaalde groepen in de populatie hebben een hoger risico op een RSV-infectie. De risicofactoren voor het ontwikkelen van een ernstige RSV-infectie kunnen onderverdeeld worden in twee groepen: factoren die van het kind zelf uitgaan en omgevingsfactoren. Prematuriteit, bronchopulmonaire dysplasie (BPD), congenitale hartaandoeningen, immuundeficiëntie, mannelijk geslacht, leeftijd, ras of etniciteit en astmatische of atopische dispositie zijn risicofactoren die van het kind zelf uitgaan. Geboortedatum in of kort voor het RSV-seizoen, overbevolking, aanwezigheid van broers of zussen en kinderopvang zijn risicofactoren die uitgaan van de omgeving. Er moet echter wel gezegd worden dat het grootste deel van de hospitalisaties voor RSV plaatsvindt bij kinderen met een laag risico. Dit omdat het totaal aantal kinderen met een laag risico veel groter is. Hoewel de kans op RSV-infectie en hospitalisatie groter is bij hoog risico kinderen weegt dit niet op tegen het effect van het veel grotere aantal kinderen in de laag risico groep. (Boyce et al., 2000; Deshpande and Northern, 2003; Grimwood et al., 2008; Sangare et al., 2006; Simoes, 2003; Stensballe et al., 2006; Welliver, 2003)
2.2. BRONCHIOLITIS3 Bronchiolitis is een veel voorkomende, ernstige respiratoire ziekte met een acute inflammatie van de respiratoire tractus. Door inflammatie van de bronchiolen ontstaat er een obstructieve respiratoire aandoening. Deze obstructie zorgt voor een steeds moeilijker wordende ademhaling. 2.2.1. PATHOGENESE Bronchiolitis gaat gepaard met inflammatie van de mucosa van de kleine luchtwegen. Deze inflammatie veroorzaakt peribronchiaal oedeem en hypersecretie van mucus. Er treedt necrose van het epitheel op en dit necrotisch weefsel schilfert af in het lumen van de kleine luchtwegen. Bij het jonge kind is het lumen van de bronchiolen van nature reeds klein, door het oedeem en de opstapeling van afgeschilferde cellen en mucus zullen de bronchiolen zeer snel vernauwen en/of verstoppen. Dit resulteert in de belemmering van de luchtstroom bij het ademen. Deze obstructie is het meest
3
In deze verhandeling zal de definitie van bronchiolitis gebaseerd worden op de Engelse criteria voor de diagnose van bronchiolitis en niet op de Amerikaanse criteria voor diagnose.
8
uitgesproken bij de expiratie, wanneer de drukken in het respiratoir systeem het hoogste zijn4. Door deze bemoeilijkte expiratie kan er hyperinflatie en air-trapping plaatsvinden en is er een aanleiding voor het ontstaan van piepende ademhaling5. Door de destructie van het cilliair epitheel wordt één van de primaire verdedigingsfuncties van het respiratoir systeem aangetast, namelijk de mogelijkheid om het geproduceerde slijm en cellulair debris naar de farynx te brengen. (Hall, 2001; Kliegman and Nelson, 2007; Mims C, 2004; Simoes, 1999) 2.2.2. ETIOLOGIE Bronchiolitis is hoofdzakelijk het gevolg van een virale infectie. RSV staat in voor de overgrote meerderheid van de gevallen van bronchiolitis (naargelang de bron wordt gesproken van meer dan 50% tot 80%). Andere virussen die vernoemd worden als etiologisch agens zijn: hMPV, rhinovirus, adenovirus, infeunza, parainfluenza en enterovirussen. (Bush and Thomson, 2007; Kliegman and Nelson, 2007; Smyth and Openshaw, 2006; Tsolia et al., 2003) De behandeling van bronchiolitis is niet afhankelijk van het oorzakelijke virus. Wel kan het bepalen van het etiologisch agens een leiddraad zijn om kinderen met een RSV-infectie af te zonderen of te cohorteren na opname zodat er geen gevaar is voor nosocomiale infectie van andere patiëntjes. (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006; Smyth and Openshaw, 2006) 2.2.3. DEFINITIE, KLINISCHE PRESENTATIE EN DIAGNOSE Bronchiolitis is een klinische diagnose. In het Verenigd Koninkrijk (VK) werd door middel van een Delphi analyse de volgende klinische definitie voor bronchiolitis opgesteld: “bronchiolitis is een seizoensgebonden virale infectie gekarakteriseerd door koorts, neusloop en een droge piepende hoest. Bij auscultatie vindt men fijne inspiratoire crepitaties en/of een hoogfrequente piepende expiratie.” (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) Een kind met bronchiolitis is meestal jonger dan 2 jaar (meeste ernstige gevallen komen voor bij zuigelingen 6 ), het eet slecht en geeft een geïriteerde indruk. Symptomen van een LLWI worden meestal voorafgegaan door symptomen van een bovenste luchtweginfectie, zoals coryza en hoesten. 4
De bronchiolen bevatten geen kraakbeen, zonder deze verstevigende structuur zijn zij onderhevig aan de druk in de pleuraholte. Bij de inademing neemt de negatieve druk in de pleuraholte toe door de adembeweging, hierdoor worden de bronchiolen opengetrokken. Bij de uitademing ontstaat er een positieve druk in de pleuraholte. Er ontstaat een drukverval van de alveolen naar de mond door de richting van de luchtstroom naar buiten. Op een gegeven moment zal de druk in de pleuraholte groter worden dan de druk in het lumen van de luchtwegen. Door dit drukverschil worden de luchtwegen samengedrukt en hun lumen vernauwd. (Naar Prof. J. Van de Voorde, Cursus Fysiologie van de ademhaling, 2 e Bachelor Geneeskunde 2006-2007, Universiteit Gent.) 5 Piepende ademhaling is een pathologisch bijgeruis bij de ademhaling. Dit is een continu bijgeruis met een hoge frequentie dat voorkomt bij de expiratie. Het wijst op een luchtwegvernauwing. Wanneer de piepende ademhaling voorkomt over grote delen van de long spreken we van diffuse piepende ademhaling, zoals bij astma. Gelokaliseerde piepende ademhaling komt voor bij een plaatselijke vernauwing van de luchtwegen, zoals bij een tumor. (Naar Prof. G. Joos, Cursus Pneumologie, 1 e Master Geneeskunde 2008-2009, Universiteit Gent) 6 In een studie bij 119.345 zuigelingen in Canada werd het hoogste aantal bronchiolitisgevallen vastgesteld in de eerste 2 levensmaanden. Een tweede piek kwam voor tussen de leeftijd van 6 en 7 maanden waarna het aantal gevallen daalde. (Koehoorn et al., 2008) Volgens de National Hospital Discharge Survey in de VS, kwam 81% van de hospitalisaties voor bronchiolitis voor in kinderen < 1 jaar en 57% in kinderen < 6 maanden. (Shay et al.,
9
Door uitbreiding van de infectie naar de lage luchtwegen zal de
Bronhiolitis: Kliniek
ademhaling van het kind steeds moeilijker verlopen. Tachypneu,
Leeftijd < 2 jaar
cyanose en zelf apneu kunnen optreden. Koorts is geen absolute
Koorts
vereiste maar kan aanwezig zijn. Koorts van 40°C of hoger is echter
Rhinorhee
zeldzaam. Bij de longauscultatie worden vaak diffuse inspiratoire
Hoesten
crepitaties gevonden, hiernaast kan ook piepende ademhaling
Tachypneu
aanwezig zijn. (De aanwezigheid van crepitaties is belangrijker dan
Slecht eten
de aanwezigheid van piepende ademhaling bij het stellen van de
Moeilijke ademhaling
diagnose. Patiënten die enkel piepende ademhaling vertonen zullen
Crepitaties
minder snel een diagnose van bronchiolitis krijgen. In de VS echter, wordt veel meer belang gehecht aan piepende ademhaling bij de
Piepende ademhaling Apneu Tabel 1
diagnose.) (Bush and Thomson, 2007; Ryu et al., 2003; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006)
Bronchiolitis is een klinische diagnose en er zijn geen technische onderzoeken nodig om ze te stellen. Het bepalen van de O2-saturatie kan echter wel belangrijk zijn, voornamelijk voor het bepalen van de ernst van de aantasting, bij een saturatie van ≤ 92% is ziekenhuis opname aan te bevelen. In de VS wordt er vaak gebruik gemaakt van een RX-thorax bij het stellen van de diagnose. De SIGNrichtlijnen7 stellen echter dat een RX enkel nodig kan zijn bij twijfel over de diagnose of bij een atypisch ziekteverloop. Het maken van een RX zou bovendien aanleiding geven tot een verhoogd, en onnodig, gebruik van antibiotica. (Bush and Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006; Smyth and Openshaw, 2006) Ernstige bronchioltis
De meeste kinderen en zuigelingen met
(Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006)
bronchiolitis vertonen slechts een mild
Slecht eten (minder dan 50% van de normale vocht inname)
ziektebeeld.
Lethargie
echter nodig wanneer een kind slecht
Apneu
eet, bij het vertonen van overmatige
Ademhaling > 70/min
slaperigheid,
Opensperren van neusgaten en/of gebrom
respiratoire nood of cyanose en bij
Ernstige retractie van thoraxwand Cyanose
Ziekenhuisopname
bij
tekenen
is
van
apneu. Dit wijst op de aanwezigheid van ernstige bronchiolitis. (Zie tabel 2)
Tabel 2
Kinderen met significante comorbiditeit
(o.a. congenitale hartafwijkingen, immuundeficiëntie, pneumologische aandoeningen, trisomie 21),
1999). In Noorwegen was 45% van de kinderen opgenomen voor RSV-bronchiolitis jonger dan 6 maand. (Fjaerli et al., 2004) 7 De SIGN richtlijnen werden opgesteld door het Scottish Intercollegiate Guidelines Network voor gebruik binnen de National Health Servive in Schotland. Deze richtlijnen trachten evidence based aanbevelingen te doen over preventie, diagnose en behandeling van bronchiolitis bij kinderen < 12 maanden. Dit na een systematisch overzicht van de literatuur en verwerking in multidisciplinaire werkgroepen.
10
kinderen jonger dan 3 maanden en prematuur geboren kinderen moeten sneller opgenomen worden. (Bush and Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) Bronchiolitis kan erg lang aanslepen. Ongeveer de helft van de kinderen zal na twee weken symptoomvrij zijn maar, zelfs na vier weken kan een klein deel nog altijd symptomen vertonen. Na genezing kan er nog lange tijd sprake zijn van hoest, vooral bij gehospitaliseerde kinderen. Dit noemt men het postbronchiolitis syndroom. Meestal herstelt de patiënt hier echter volledig van. (Bush and Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) 2.2.4. BEHANDELING De behandeling van bronchiolitis is uitsluitend ondersteunend. Bij een saturatie van ≤ 92% is de toediening van zuurstof nodig. Kinderen die niet in staat zijn voldoende voeding en vocht in te nemen kunnen in aanmerking komen voor voeding via een nasogastrische sonde.Er is geen bewijs dat een specifieke behandeling voor bronchiolitis enig effect heeft. Het gebruik van β2-brochodilatoren heeft geen effect op het aantal hospitalisaties of de duur van de hospitalisaties. Daarnaast wordt de nood aan endothracheale ventilatie ook niet beïnvloed. Hun gebruik is dan ook niet aan te raden. Ook het gebruik van Ribavirine is niet aan te raden aangezien er geen duidelijk effect op de mortaliteit is aangetoond in de uitgevoerde studies bij bronchiolitis. (Bush and Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) 2.2.5. EPIDEMIOLOGIE 2.2.5.1 JAARLIJKSE EPIDEMIE Bronchiolitis kent voornamelijk een seizoensgebonden patroon. Het voorkomen van bronchiolitis loopt grotendeels samen met de RSV-epidemie, maar ook buiten het RSV-seizoen kan bronchiolitis voorkomen. In de VS is aangetoond dat 81% van de hospitalisaties voor bronchiolitis en 80% van alle bronchiolitis gerelateerde contacten voorkomen tussen november en april. Met een piek van hospitalisaties in januari en februari en een piek van bronchiolitis gerelateerde contacten met de gezondheidszorg tussen december en februari. (Carroll et al., 2008; Shay et al., 1999) In Canada werd aangetoond dat bronchiolitis voornamelijk tussen december en maart voorkomt. In augustus werd het laagste aantal gevallen van bronchiolitis vastgesteld, hoewel het aantal patiënten nooit nul werd. (Koehoorn et al., 2008) Een onderzoek in Shropshire (VK) toonde aan dat 93.8% van de hospitalisaties voor bronchiolitis zich voordeden tussen november en maart. (Deshpande and Northern, 2003) In Griekenland kwamen de meeste hospitalisaties voor bronchiolitis voor tussen januari en maart (Tsolia et al., 2003) en in Noorwegen werden de meeste gevallen van bronchiolitis tussen december en april vastgesteld. (Fjaerli et al., 2004) Ook RSV-negatieve bronchiolitis vertoont eenzelfde seizoensgebonden patroon. (Tsolia et al., 2003) Dit kan betekenen dat een groot deel van de RSV-negatieve gevallen van bronchiolitis toch veroorzaakt worden door RSV. hMPV vertoont echter
11
ook een seizoensgebonden patroon dat bijna gelijk loopt met RSV en kan dus verantwoordelijk zijn voor een deel van de RSV-negatieve bronchiolitisgevallen. (Smyth and Openshaw, 2006) 2.2.5.2. INCIDENTIE Bronchiolitis heeft een belangrijke impact op de bevolking en op de gezondheidszorg. Een groot aantal kinderen en zuigelingen zullen bronchiolitis krijgen en in de VS is RSV-bronchiolitis de meest frequente reden voor hospitalisatie bij zuigelingen. (Holman et al., 2004) Er moet echter opgemerkt worden dat aangezien de term bronchiolitis in de VS een iets andere lading dekt dan diegene welke in deze verhandeling naar voor wordt gebracht, cijfers uit de VS mogelijks overschat zijn. In een cohort van 15.116 kinderen in Shropshire (VK) werd 3,1% van de zuigelingen gehospitaliseerd naar aanleiding van bronchiolitis. Van alle hospitalisaties bij kinderen onder 2 jaar was 7,7% gerelateerd aan bronchiolitis. (Deshpande and Northern, 2003) In Noorwegen lag het aantal hospitalisaties tussen 1993 en 2000 bij zuigelingen lager. Twee komma één procent van alle zuigelingen, 0,7% van alle kinderen tussen 1 en 2 jaar en 1,4% van alle kinderen <2 jaar werden gehospitaliseerd voor bronchiolitis. (Fjaerli et al., 2004) Een studie in Tennessee (VS) vond dat 5,5% van alle zuigelingen werd gehospitaliseerd voor bronchiolitis tussen 1995 en 2003. (Carroll et al., 2008) Aan de hand van gegevens uit de National Hospital Discharge Survey werd in de VS aangetoond dat tussen 1980 en 1996 gemiddeld 10% van alle hospitalisaties bij zuigelingen bronchiolitis gerelateerd waren. In 1996 was 16,4% van alle hospitalisaties bij zuigelingen naar aanleiding van bronchiolitis. Van de totale zuigelingenpopulatie werd 3,1% gehospitaliseerd voor bronchiolitis, net zoals in Shropshire. (Shay et al., 1999) Cijfers uit Canada zijn minder hoog, maar toch nog substantieel. Koehoorn et al.(2008) vonden dat 1,7% van alle zuigelingen werd gehospitaliseerd voor bronchiolitis en Langley et al. (2003) vonden dat tussen 1980 en 2000 1,5% tot 3,9% van de kinderen ≤ 4 jaar werd gehospitaliseerd voor bronchiolitis. Meeste gevallen van bronchiolitis zijn echter niet ernstig genoeg om een hospitalisatie te rechtvaardigen. Door enkel naar het aantal hospitalisaties te kijken zal er geen volledig beeld verkregen worden van de werkelijke impact van bronchiolitis op de populatie. In de Tucson Children‟s Respiratory Study werd RSV-bronchiolitis in 10,4% van de zuigelingen vastgesteld door een pediater. (Holberg et al., 1991) In Canada werd aan de hand van hospitalisaties en consultaties vastgesteld dat 13,4% van de zuigelingen uit de studiepopulatie een diagnose van bronchiolitis hadden gekregen. (Koehoorn et al., 2008) Bij zuigelingen in de Tennessee Medicaid Program werd in 20% bronchiolitis vastgesteld. (Carroll et al., 2008) In vergelijking met de resultaten uit Tucson en Canada lijkt de 20% gevonden in Tennessee een overschatting. Bronchiolitis bij een zuigeling werd in deze studie gedefinieerd aan de hand van ICD-9codes. De gebruikte codes waren die van bronchiolitis en die van RSV-pneumonie. Een overschatting van het aantal bronchiolitis patiënten zou het gevolg kunnen zijn van de bredere diagnostische criteria
12
in de VS (nadruk op piepende ademhaling) en door het meenemen van de diagnose RSV-pneumonie. Ook de 5,5% hospitalisaties bij zuigelingen zou dan een overschatting zijn. (Carroll et al., 2008) In 2007 werden in België 120.663 kinderen geboren, waarvan 65.689 in Vlaanderen 8 . Door de bovengenoemde incidentiecijfers toe te passen kan geconcludeerd worden dat in België 3740 tot 6636 (3,1-5,5%), van de in 2007 geboren kinderen, in de loop van hun eerste levensjaar gehospitaliseerd werden voor bronchiolitis. Maar zoals gezegd is dit slecht het topje van de ijsberg. De diagnose bronchiolitis zou dan in 12.549 tot 16.169 (10,4-13,4%) zuigelingen zijn gesteld. In de voorbije jaren is er een stijging vastgesteld van het aantal bronchiolitisgevallen. In Nederland is tussen 1991 en 1999 het aantal hospitalisaties voor bronchiolitis in kinderen tot en met 4 jaar toegenomen met 185%. (van Woensel et al., 2002) Volgens de National Hospital Discharge Survey is het aantal hospitalisaties voor bronchiolitis bij zuigelingen in de VS tussen 1980 en 1996 met 152% toegenomen. De grootste toename vond plaats bij kinderen tot 6 maanden (+ 239%). (Shay et al., 1999) In Canada nam het aantal hospitalisaties bij kinderen ≤ 4jaar tussen 1980 en 2000 toe van 1,5% tot 3,9%. De grootste toename werd ook hier vastgesteld bij kinderen tot 6 maanden oud. (Langley et al., 2003) In Tennesse (VS) werd niet enkel een stijging van het aantal hospitalisaties vastgesteld maar ook het aantal consultaties voor bronchiolitis nam toe. (Carroll et al., 2008) Een toename van het aantal hospitalisaties wil niet direct zeggen dat het totale aantal gevallen van bronchiolitis is toegenomen. Dit kan ook te wijten zijn aan veranderende criteria voor ziekenhuisopname. Maar Shay et al. (1999) zagen geen toename van het aantal hospitalisaties voor andere LLWIs. Als de criteria voor hospitalisatie bij bronchiolitis zouden zijn versoepeld in de loop der jaren, zou eenzelfde trend bij andere LLWIs verwacht kunnen worden. Van Woensel et al. (2002) keken naar het absolute aantal hospitalisaties. In dat geval zou een stijging te wijten kunnen zijn aan een algemene toename van de bevolking. Dit bleek echter niet het geval, het aantal geboortes in Nederland nam tussen 1991 en 1999 niet significant toe. Is de toename dan te wijten aan veranderde diagnostische criteria waardoor kinderen sneller gediagnosticeerd worden met bronchiolitis? Dit lijkt minder aannemelijk aangezien in Canada geen daling werd gezien van de hospitalisaties voor andere aandoeningen van de lagere luchtwegen. (Langley et al., 2003) Hierbij komt dan het feit dat in Tennessee (VS) niet alleen het aantal hospitalisaties is toegenomen, maar dat ook het aantal contacten op de polikliniek is toegenomen. (Carroll et al., 2008) Het lijkt er dus op dat er in de loop der jaren een toename is geweest van het aantal bronchiolitisgevallen. Waarom deze toename plaatsvindt, is echter niet zo makkelijk te beantwoorden. Het zou kunnen dat een omgevingsfactor, zoals naar de kribbe gaan, een invloed heeft op het voorkomen van RSV-infecties. Een toenemend aantal kinderen in kribbes zou dan verantwoordelijk kunnen zijn voor de toename in het aantal bronchiolitisgevallen.
8
Cijfers afkomstig van FOD Economie – Algemene Directie Statistiek en Economische Informatie.
13
2.2.5.3. RISICOFACTOREN De risicofactoren voor het ontwikkelen van bronchiolitis zijn grotendeels hetzelfde als de risicofactoren voor RSV-infectie. (Zie 2.1.4.4.) Mannelijk geslacht, aanwezigheid van broers of zussen, een jonge moeder, laag geboortegewicht, roken bij de moeder en astma bij de moeder worden in meerdere studies aangeduid als risicofactoren voor bronchiolitis. Daarnaast worden ook lage socioeconomische status, afwezigheid van borstvoeding, congenitale afwijkingen, prematuriteit en geboorte aan het begin van het RSV-seizoen vermeld als risicofactoren. In verschillende studies wordt ook een verschil in het voorkomen van bronchiolitis gezien bij kinderen van verschillende etnische achtergronden. (Carroll et al., 2007; Carroll et al., 2008; Grimwood et al., 2008; Koehoorn et al., 2008) In een studie omtrent risicofactoren voor ernstige ziekte kwamen roken bij de moeder en jonge leeftijd naar voor als significante risicofactoren. (Bradley et al., 2005)
2.3. ASTMA BIJ KINDEREN Astma is de meest frequente chronische ziekte bij kinderen. De prevalentie is beduidend hoger bij kinderen dan bij volwassenen. Het is een chronische inflammatoire aandoening van de luchtwegen, geassocieerd met een overgevoeligheid van de luchtwegen voor bepaalde prikkels (zoals allergenen, inspanning, koude lucht, tabaksrook en luchtvervuiling). Astma is een obstructieve longziekte, er treedt een algemene, maar reversibele obstructie van de ademhaling op. Deze obstructie kan spontaan of door middel van medicatie opgeheven worden. Samen leidt dit alles tot de hoofdsymptomen van astma: piepende ademhaling, dyspneu, hoesten en benauwdheid, die vaak voorkomen na blootstelling aan een uitlokkende prikkel. (Bacharier et al., 2008; GINA, 2008) 2.3.1. DIAGNOSE In volwassenen is de diagnose van astma gebaseerd op de kliniek en longfunctieonderzoek. Door middel van spirometrie kan een obstructief longfunctiepatroon vastgesteld worden en kan de reversibiliteit van deze obstructie aangetoond worden. Aan de hand van de Piek Expiratoire Flow 9 (PEF) kan de variabiliteit van de doorgangkelijkheid van de luchtwegen bepaald worden en de aanwezigheid van bronchiale hyperreactiviteit kan getest worden met histamine of metacholine provocatietesten. Deze onderzoeken bevestigen de klinische diagnose. Bij jonge kinderen is longfunctieonderzoek echter bijna onmogelijk aangezien dit teveel coöperatie van de patiënt vereist. Bij kinderen ≤ 5 jaar is de diagnose gebaseerd op het herkennen van symptomen en symptoompatronen. Vaak is het stellen van de diagnose enkel mogelijk na langdurige opvolging.
9
De PEF is het maximale debiet bij geforceerde expiratie na maximale inspiratie. Deze waarde wordt gebruikt voor het opsporen en volgen van variabele obstructie van de luchtwegen. Een verminderde PEF wijst op obstructieve pathologie en voornamelijk op vernauwing van de grotere luchtwegen.
14
(Bacharier et al., 2008; Bindels et al., 2008; GINA, 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008) Symptomen: De diagnose van astma berust
Differentiaaldiagnose van astma (GINA, 2008)
op de aanwezigheid van herhaaldelijke en
Infecties
frequente
episodes
ademhaling,
hoesten,
van
piepende
dyspneu,
Chronische rhinosinusitis Tuberculose
en
benauwdheid. Wanneer deze symptomen ‟s
Congenitaal
Tracheomalacie Mucoviscidose
nachts en ‟s ochtends vroeg verergeren is dit
Bronchopulmonaire dysplasie
een duidelijk klinisch teken van astma. Het
Vernauwende malformaties
optreden van symptomen bij inspanning,
Primaire ciliaire dyskinesie
blootstelling aan koude of vochtige lucht,
Immuundeficiëntie
lachen en/of hoesten of bij contact met huisdieren wijst in de richting van astma.
Terugkerende luchtweginfecties
Congenitale hartafwijkingen Mechanisch
Aspiratie
Virale infecties en verkoudheden kunnen
Vreemd voorwerp aspiratie
een opstoot van symptomen veroorzaken,
Gastro-oesofagale reflux
maar wanneer symptomen ook buiten de
Dysfagie
context
van
virale
luchtweginfecties
Andere
voorkomen moet zeker aan astma gedacht worden. Een deel van de kinderen die piepen bij een virale infectie zullen na verloop van tijd ook piepen als reactie op
Hyperventilaie Afwijkingen van de stembanden Andere obstructieve longziekten Interstitiële longziekten Tabel 3
andere prikkels. Wanneer kinderen enkel symptomatisch zijn bij een verkoudheid, enkel hoest vertonen zonder piepende ademhaling of dyspneu of een vochtige hoest hebben is de diagnose astma minder waarschijnlijk. (GINA, 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008) Geschiedenis: Als aan de hand van de symptomen een diagnose van astma waarschijnlijk lijkt, zijn er een aantal kenmerken uit de geschiedenis van de patiënt die deze conclusie kunnen bekrachtigen. Atopie verhoogt de waarschijnlijkheid van de diagnose. Het nagaan van de aanwezigheid van atopische dermatitis, allergische rhinitis en/of voedselallergie kan helpen bij het stellen van een diagnose. Dit is ook het geval voor een familiale anamnese van atopie. Astma of atopie bij de moeder is een zeer belangrijke risicofactor voor astma bij kinderen. Onderzoeken: Er is geen enkel onderzoek dat astma met zekerheid kan diagnosticeren bij kinderen ≤ 5 jaar. Het vaststellen van piepende ademhaling bij auscultatie is kenmerkend voor astma maar sluit bij afwezigheid de diagnose niet uit. Een proefbehandeling met kortwerkende bronchodilatoren en inhalatiecorticosteroïden kan helpen bij het stellen van de diagnose en is in deze leeftijdsgroep het voornaamste onderzoek dat uitgevoerd kan worden. Indien de symptomen tijdens de behandeling afnemen en na stopzetten van de behandeling weer toenemen, wijst dit in de richting van astma. Ook kunnen huidtesten uitgevoerd worden of kan het IgE-gehalte bepaald worden om atopie op te sporen. 15
Positieve huidtesten verhogen de waarschijnlijkheid van de diagnose. Bij jonge kinderen met milde, intermittente symptomen is „expectatio armata‟ vaak de beste optie. (GINA, 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008) Vanaf de leeftijd van 6 jaar kunnen longfunctieonderzoeken uitgevoerd worden. Obstructie, reversibiliteit en hyperreactiviteit kunnen dan nagegaan worden. Een variabele en reversiebele luchtwegobstructie zal in de meeste gevallen de diagnose kunnen bevestigen. Het belangrijkste onderzoek is de spirometrie met het bepalen van de geforceerde één-seconde-waarde10 (FEV1) en de geforceerde vitale capaciteit11 (FVC). Een verschil in de FEV1 na bronchodilatatie van ≥ 12% of ≥ 200 ml wijst op een reversibele luchtwegobstructie strokend met astma. Normale resultaten bij longfunctieonderzoek sluiten astma echter niet uit. Bijkomend kan ook de reactiviteit van de luchtwegen nagegaan worden door middel van inhalatie van histamine of metacholine. Deze testen hebben een hoge negatieve predictieve waarde (86-100%) en kunnen helpen bij het uitsluiten van astma. Een positief resultaat kan echter ook bekomen worden zonder astma (positieve predictieve waarde: 55%). (GINA, 2008; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008; Townshend et al., 2007) Differentiaaldiagnose: Een definitieve diagnose van astma stellen is dus niet zo simpel. Andere oorzaken van piepen, hoest en dyspneu moeten uitgesloten worden (zie tabel 3). Als de symptomen enkel aanwezig zijn tijdens een verkoudheid, zonder symptomen tussendoor, is een alternatieve diagnose misschien aangewezen. Ook wanneer er enkel sprake is van hoesten, of wanneer er sprake is van een eerder vochtige hoest is astma minder aannemelijk. Begin van symptomen kort na de geboorte, groeiachterstand, stridor, abnormaal stemgeluid, braken, dysfagie duizeligheid en tintelingen horen niet bij astma en moeten doen denken aan een alternatieve diagnose. (GINA, 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008) 2.3.2. RISICOFACTOREN EN BEÏNVLOEDENDE FACTOREN Er zijn verschillende factoren bekend die verband houden met het ontwikkelen van astma of het uitlokken van astmatische symptomen. (Zie tabel 4.) Er is echter geen bewijs dat het vermijden van bepaalde factoren het ontstaan van astma kan tegen gaan. (GINA, 2008; GINA, 2009) Patiënt gerelateerde factoren: Omdat astma meer voorkomt in bepaalde families wordt ervan uitgegaan dat er een belangrijke genetische component mee speelt in het ontstaan van de aandoening. Dit wordt bevestigd door tweelingenonderzoek. Er is echter een grote verscheidenheid aan genen die in aanmerking komen. Genen die de gastheer predisponeren voor atopie, genen die de reactiviteit van 10
De FEV1 is het maximale volume lucht dat verplaatst wordt tijdens de eerste seconde van een geforceerde expiratie vanuit maximale inspiratie. Een afname van de FEV1 wijst op een obstructieve pathologie en reflecteert de vernauwing van grote en kleine luchtwegen, met bemoeilijking van de expiratie. Obstructieve pathologie gaat samen met een verminderde diameter van de luchtwegen waardoor het debiet bij expiratie verminderd en luchtwegen vroegtijdig dichtklappen tijdens de expiratie. Ook andere tijdsintervallen kunnen gebruikt worden, onder andere de FEV0.5 en FEV0.75. 11 De FVC is het volume lucht dat verplaatst wordt bij een geforceerde maximale expiratie na maximale inspiratie.
16
de luchtwegen regelen en genen die de immuunrespons controleren kunnen allemaal betrokken zijn bij het ontstaan van astma. (Bacharier et al., 2008; GINA, 2008) De prevalentie van astma is in de eerste 10 levensjaren duidelijk hoger bij jongens. Volgens gegevens van het Amerikaanse Centre for Disease Control was de prevalentie van astma tussen 2001 en 2003 bij jongens 9,6% en bij meisjes 7,4%, tegenover 8,4% bij vrouwen en 4,9% bij mannen. (Spahn and Covar, 2008) Astma: risicofactoren en beïnvoedende factoren
Factoren uit de omgeving: Sensitisatie voor
(GINA, 2008)
huisstofmijt, huisdieren, kakkerlakken en
Patiënt
Omgeving
Genetisch
Alternaria
Obesitas
ontstaan van astma. (Bacharier et al., 2008;
Geslacht: mannelijk
GINA, 2009)
Allergenen Infecties Tabaksrook Luchtvervuiling
Volgens
zijn
de
risicofactoren
hygiënehypothese
voor
het
zouden
infecties tijdens de kinderjaren het risico op astma
en
allergische
aandoeningen
verminderen. De invloed van deze infecties is
Dieet
echter verre van duidelijk. Er zijn studies die Tabel 4
er op wijzen dat bepaalde infecties (o.a.
mazelen) de incidentie van astma doen afnemen, terwijl er ook studies zijn die aangeven dat respiratoire infecties (o.a. met RSV) de incidentie van astma doen toenemen. (Bacharier et al., 2008; GINA, 2008) Passief roken is één van de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van piepende ademhaling en hoesten bij kinderen van alle leeftijden, maar is vooral geassocieerd met piepen bij jonge kinderen. (Bacharier et al., 2008; GINA, 2008) Ook luchtvervuiling binnenshuis (door o.a. de verbranding van hout of houtskool) is geassocieerd met een verhoogd risico op astma. Luchtvervuiling buitenshuis zou een risicofactor kunnen zijn maar dit is nog onvoldoende bewezen. (GINA, 2008) 2.3.3. EPIDEMIOLOGIE Volgens een schatting van de WGO 12 telt de wereld 300-miljoen astmapatiënten en was astma de oorzaak van 255.000 sterfgevallen in 2005. Astma komt overal ter wereld voor, zowel in ontwikkeldeals in ontwikkelingslanden. De prevalentie van astma is in de loop van de vorige eeuw flink gestegen en ze blijft stijgen. Er wordt geschat dat er tegen 2025 100-miljoen mensen met astma zullen zijn bijgekomen. Epidemiologische studies over astma worden echter gehinderd doordat er geen standaarddefinitie van astma bestaat. (Hartert and Peebles, Jr., 2000; Masoli et al., 2004) In 2004 werd voor het Global Initiative for Asthma een rapport gepubliceerd over de wereldwijde astmabelasting. Hieruit blijkt dat de prevalentie van astma uiteenloopt van 1% tot 18% in verschillende delen van de wereld. De hoogste prevalentie van astma is te vinden in het Verenigd 12
WGO: Wereld Gezondheids Organisatie. Cijfers afkomstig van www.who.int.
17
Konikrijk (van 15,1% in Engeland tot 18,4% in Schotland). Ook in de VS, Canada, Australië, NieuwZeeland en delen van Zuid-Amerika is de prevalentie ≥ 10%. West-Europa13 heeft een gemiddelde prevalentie van 5,9%. Dit betekent dat er meer dan 17 miljoen mensen in West-Europa astma hebben. (Masoli et al., 2004) Hartert en Peebles (2000) tonen cijfers van het Centre for Disease Control in de VS van 1980 tot 1994. In 1980 werd door 3,07% van de Amerikaanse bevolking astma gerapporteerd in vergelijking met 5,38% in 1993-94. Dit is bijna een verdubbeling van het aantal astmapatiënten. De grootste toename was te zien in kinderen ≤ 4 jaar waar de prevalentie toenam van 2,22% tot 5,78%. Bij kinderen van 5 tot 14 jaar was er een stijging van 4,28% naar 7,44% te zien. De auteurs schatten dat de wereldwijde prevalentie van astma aan het eind van de vorige eeuw met ongeveer 5% tot 6% per jaar is gestegen. Andere cijfers uit de VS (Akinbami and Schoendorf, 2002) tonen een toename van de prevalentie van astma bij kinderen ≤ 17 jaar van 3,6% naar 7,5% tussen 1980 en 1995. In het Verenigd Koninkrijk is er echter sprake van een afname van de astmaprevalentie. Het aantal nieuwe gevallen van astma, het aantal hospitalisaties en het aantal acute exacerbaties zijn allen gedaald tussen 1993 en 2000. (Urquhart et al., 2008) Het zou kunnen dat we in Europa en Noord-Amerika bijna op het hoogtepunt van de astmaepidemie zitten en dat er een verbetering op komst is. Dit zullen we echter pas kunnen vaststellen in de loop van de volgende decennia. 2.3.4. PIEPENDE ADEMHALING BIJ KINDEREN Piepende ademhaling, zelfs herhaaldelijk piepen, komt frequent voor bij kinderen. In de Tucson Children‟s Respiratory Study (TCRS) werd bij 48,5% van de kinderen ≤ 6 jaar ooit piepende ademhaling vastgesteld. Echter niet alle jonge kinderen die herhaaldelijk piepen hebben astma. Veel kinderen piepen bij een virale infectie en het is bijna onmogelijk om vast te stellen welke van deze kinderen werkelijk astma hebben. Waarschijnlijk bevat de grote groep piepende kinderen een kleinere groep kinderen met astma. (Bacharier et al., 2008; GINA, 2009; Martinez et al., 1995) In de literatuur worden drie fenotypes van piepende ademhaling vermeld die terug gaan op de TCRS. Deze drie fenotypes zijn: 1) voorbijgaande vroege piepende ademhaling (piepende ademhaling bij LLWI voor 3 jaar, geen piepende ademhaling op 6 jaar; prevalentie in de TCRS: 19,9% van alle kinderen.), 2) persisterende piepende ademhaling (piepende ademhaling bij LLWI voor 3 jaar en piepende ademhaling op 6 jaar; prevalentie in de TCRS: 13,7% van alle kinderen.) en 3) laattijdig ontstane piepende ademhaling (geen piepende ademhaling voor 3 jaar maar wel op 6 jaar; prevalentie in de TCRS: 15% van alle kinderen). (Martinez et al., 1995) Deze fenotypes werden retrospectief toegekend en het is onmogelijk om een kind dat consulteert met piepende ademhaling in te delen in één van deze groepen. De enige manier om te weten te komen tot welke groep een kind behoort, is afwachten en zien hoe de symptomen evolueren. (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008) Er zijn echter wel factoren die, indien aanwezig, kunnen 13
België, Duitsland, Frankrijk, Italië, Luxemburg, Nederland, Oostenrijk, Portugal, Spanje en Zwitserland.
18
wijzen in de richting van een bepaald fenotype. In de TCRS bleek dat wanneer kinderen piepen zonder verkoudheid en wanneer de frequentie van de klachten toeneemt, er een grotere kans is op persisterende piepende ademhaling. Ook uit de familiale anamnese kunnen aanwijzingen gehaald worden. Kinderen met persisterende piepende ademhaling en laattijdig ontstane piepende ademhaling hebben vaker een moeder met astma. Daarenboven hebben kinderen met persisterende piepende ademhaling meer kans op een moeder die rookt, rhinitis zonder verkoudheid evenals eczema in het eerste levensjaar. Bij de kinderen met voorbijgaand vroege piepende ademhaling werd enkel een associatie gevonden met roken bij de moeder. (Martinez et al., 1995) Betreffende de prognose van piepende ademhaling bij kinderen stelde de TCRS het volgende: één op drie kinderen (33,5%) heeft voor zijn derde verjaardag op één of meerdere momenten last van piepende ademhaling bij een LLWI. In deze groep zijn echter twee soorten kinderen te onderscheiden, zij die blijven piepen tot de leeftijd van zes jaar en zij die op zesjarige leeftijd geen last meer hebben van piepende ademhaling. Het grootste deel van deze kinderen zit in de tweede groep, slechts 40,8% van de kinderen die voor de leeftijd van 3 jaar piepen zal op zesjarige leeftijd nog altijd piepen. De prognose van een kind ≤ 3 jaar met piepende ademhaling is dus over het algemeen goed. Op de leeftijd van drie jaar had 66,5% van de kinderen nog nooit last gehad van piepende ademhaling. Toch zal een deel van deze kinderen op 6-jarige leeftijd wel last hebben van piepende ademhaling. Ongeveer ¼ (22,6%) van de kinderen die tot hun drie jaar vrij van symptomen zijn, krijgen laattijdig klachten van piepende ademhaling. Het is dus niet omdat een kind in de eerste paar levensjaren geen klachten van piepende ademhaling vertoont dat dit zo zal blijven. (Martinez et al., 1995) Martinez et al. (1995) vonden dat de longfunctie (specifieke luchtwegenweerstand, sRaw 14 ) van kinderen met voorbijgaande vroege piepende ademhaling kort na de geboorte (nog voor het optreden van een luchtweginfectie) significant lager was dan de longfunctie van kinderen met persisterende piepende ademhaling of laattijdig ontstane piepende ademhaling. Op 6-jarige leeftijd was er nog altijd een verschil in longfunctie met kinderen die nooit last hadden gehad van piepende ademhaling. De hypothese van de auteurs was dat kinderen met voorbijgaande piepende ademhaling geboren worden met kleinere luchtwegen in vergelijking met andere kinderen. Daardoor zouden ze frequenter een piepende ademhaling vertonen in de eerste levensjaren. Echter naarmate deze kinderen ouder worden en hun luchtwegen groter worden zouden deze symptomen minder voorkomen. De kleinere luchtwegen bij de geboorte zouden onder andere het gevolg kunnen zijn van roken bij de moeder tijdens de zwangerschap. Dit zou betekenen dat bij kinderen die piepen voor hun 3 jaar, dit in 60% het gevolg is van nauwere luchtwegen in combinatie met luchtweginfecties. Deze kinderen zouden geen verhoogd risico voor astma hebben.
14
De specifieke luchtwegenweerstand is een maat voor de longfunctie bij kleine kinderen. Bij de bepaling is geen coöperatie van het kind vereist waardoor ook bij kleine kinderen de longfunctie geëvalueerd kan worden. De weerstand in de luchtwegen neemt toe wanneer de luchtwegen vernauwen.
19
Bij de kinderen met persisterende piepende ademhaling werd een afname van de longfunctie vastgesteld na verloop van tijd. Kort na de geboorte was er geen verschil in longfunctie met kinderen die nooit piepten maar op zesjarige leeftijd hadden kinderen met persisterende piepende ademhaling de laagste waarden bij longfunctietesten. Aangezien de mindere longfunctie niet aangeboren was is deze waarschijnlijk het gevolg van een chronische ziekte van de luchtwegen. Verdere verschillen tussen de kinderen met voorbijgaande vroege piepende ademhaling en persisterende piepende ademhaling werden gezien in de frequentie van symptomen en de geassocieerde risicofactoren. Het is dus zeer waarschijnlijk dat er een volledig verschillend mechanisme aan de basis ligt van de verschillende fenotypes van piepende ademhaling. (Martinez et al., 1995) De drie fenotypes van piepende ademhaling vertoonden ook verschillen in de prevalentie van atopie (een kind met minstens 1 positieve huidtest werd als atopisch beschouwd). Positieve huidtesten kwamen voor in 33,8% van de kinderen zonder piepende ademhaling, in 38,4% van de kinderen met voorbijgaande piepende ademhaling, in 55,7% van de kinderen met laattijdig ontstane piepende ademhaling en in 51,1% van de kinderen met persisterende piepende ademhaling. Enkel de twee laatste groepen vertoonden een significant hogere prevalentie. (Martinez et al., 1995) Aan de hand van de analyse van deze drie fenotypes zijn drie syndromen van piepende ademhaling bij kinderen gedefinieerd. De tijdelijk piepende kinderen, niet atopische piepende kinderen en atopische piepende kinderen. Tijdelijk piepende kinderen: Dit zijn die kinderen die na de leeftijd van 3 jaar niet meer piepen. Bijna 80% van de kinderen die piepen in hun eerste levensjaar behoren tot deze groep. Deze kinderen hebben meestal geen familiale geschiedenis van astma of allergische aanleg. De voornaamste risicofactoren voor deze groep zijn een lagere longfunctie bij de geboorte en roken bij de moeder. Niet atopische piepende kinderen: Dit zijn kinderen die blijven piepen na de leeftijd van 3 jaar maar die niet atopisch zijn (ongeveer 40% van de kinderen met persisterende piepende ademhaling). Meestal ligt virale infectie aan de basis van de piepende ademhaling bij deze kinderen. Atopisch piepende kinderen: Onder deze noemer vallen de atopische kinderen met persisterende piepende ademhaling (de overige 60% van de kinderen met persisterende piepende ademhaling) en atopische kinderen die pas na de leeftijd van 3 jaar piepende ademhaling vertonen. De atopische kinderen die piepen voor de leeftijd van 3 jaar vertonen de laagste longfunctiewaarden. De vroege aanvang van symptomen zou een belangrijke risicofactor kunnen zijn voor ernstige ziekteverschijnselen en slechte longfunctie. (Taussig et al., 2003) Uit de verdere opvolging van de TCRS bleek dat in de groep van de kinderen die tot hun 6 jaar nog nooit last hadden gehad van piepende ademhaling en de groep met vroege voorbijgaande piepende ademhaling meer dan 75% symptoomvrij bleef tussen 8 en 16 jaar. Die kinderen die toch symptomen vertoonden hadden meestal slechts 1 tot 3 episodes met piepende ademhaling. Deze twee groepen vertoonden de laagste prevalentie van piepende ademhaling. Het is dus onwaarschijnlijk (maar niet
20
onmogelijk) dat kinderen die op hun zesde geen last hebben van piepende ademhaling in de toekomst wel zullen piepen. (Morgan et al., 2005) Kinderen die op zesjarige leeftijd last hebben van piepende ademhaling hebben een grote kans dat deze symptomen aanwezig zullen blijven tot op 16-jarige leeftijd. De groep kinderen met persisterend piepende ademhaling vertoonde op elk moment tijdens de opvolging het hoogste percentage kinderen met piepende ademhaling. Op de tweede plaats kwamen de kinderen met laattijdig ontstane piepende ademhaling. Het verschil in de prevalentie van piepende ademhaling tussen de kinderen met persisterende piepende ademhaling en kinderen met laattijdig ontstane piepende ademhaling werd kleiner naarmate de kinderen ouder werden. Op 13-jarige leeftijd was er niet langer een significant verschil in de prevalentie van piepende ademhaling tussen deze twee groepen. Kinderen met persisterende of laattijdig ontstane piepende ademhaling hebben een significant hoger risico op het vertonen van piepende ademhaling in latere jaren in vergelijking met kinderen die op 6-jarige leeftijd nog nooit hebben gepiept. Dit terwijl kinderen met vroege voorbijgaande piepende ademhaling geen verhoogd risico op piepende ademhaling in latere jaren vertonen. (Morgan et al., 2005) Bij het vergelijken van de longfunctie bleken de kinderen met voorbijgaande vroege piepende ademhaling en persisterende piepende ademhaling op de leeftijd van 11 en 16 jaar nog altijd een verminderde longfunctie te hebben. De verschillen die bestaan op 6-jarige leeftijd blijven dus bestaan. De auteurs opperen dat de achteruitgang van de longfunctie bij kinderen met piepende ademhaling ontstaat op zeer jonge leeftijd. Als er op zesjarige leeftijd geen verminderde longfunctie is zal deze later niet ontstaan. (Morgan et al., 2005) Uit het voorgaande blijkt dat hoe ouder kinderen worden hoe minder frequent piepende ademhaling voorkomt. (Bacharier et al., 2008; Morgan et al., 2005; Spahn and Covar, 2008) Recente Belgische cijfers tonen aan dat de prevalentie van de verschillende fenotypes van piepende ademhaling bij kinderen in België lager is dan in de TCRS. (Govaere et al., 2009) Als onderdeel van de Aalst Allergy Study werd de prevalentie van allergische symptomen in een ongeselecteerde populatie van 2674 kinderen tussen 3,4 en 14,8 jaar uit de regio Aalst onderzocht. Aan de hand van de verzamelde cijfers werd de prevalentie van de verschillende fenotypes bepaald bij kinderen ouder dan 6 jaar voor wie informatie over de aanwezigheid van piepende ademhaling vroeger en nu beschikbaar was (1450 kinderen). Bij 89,5% van de kinderen werd nooit piepende ademhaling vastgesteld, 4,6% vertoonden vroege voorbijgaande piepende ademhaling, 2,6% vertoonden persisterende piepende ademhaling en 3,2% vertoonden laattijdige piepende ademhaling.
21
3. MATERIALEN EN METHODEN Deze scriptie werd gebaseerd op de resultaten van een systematisch literatuuronderzoek. Hiervoor werd gebruikgemaakt van verschillende databanken: MeerCat (de bibliotheek catalogus van de UGent) PubMed, ISI Web of Science en MDConsult. De onderzoeksvraag waarop het literatuuronderzoek werd gebaseerd luidde: “Veroorzaakt RSV-bronchiolitis astma bij kinderen?” Het zoeken naar literatuur werd gestart in september 2008 en afgerond in augustus 2009. Om de literatuur systematisch te kunnen overlopen werd eerst een onderzoeksprotocol opgesteld waarin de te volgen zoekstrategie werd uitgezet (zie bijlage 1). Aan de hand van dit protocol werden relevante zoekopdrachten opgesteld voor gebruik in PubMed (zie bijlage 2). Alvorens de gespecialiseerde literatuur te overlopen, werd eerst gezocht naar relevante naslagwerken om een algemene basiskennis over het onderwerp op te doen. Hiervoor werd gebruik gemaakt van MeerCat en MDConsult. Door middel van een zeer brede zoekopdracht gebruik makend van de termen „asthma‟ en „bronchiolitis‟ werd een aantal relevante naslagwerken gevonden. Als tweede stap werden relevante reviewartikels uit de voorbije 5 jaar (2003-2008) gezocht. Een uitgebreid literatuuronderzoek in PubMed werd vervolgens uitgevoerd aan de hand van zoekvragen die bestonden uit combinaties van de MeSH termen: „Bronchiolitis‟, „Bronchiolitis, Viral‟, „Bronchiolitis, Viral/complications‟, „Bronchiolitis, Viral/epidemiology‟, „Respiratory Syncytial Virus, Human‟,
„Respiratory
Syncytial
Virus
Infections,
„Respiratory
Syncytial
Virus
Infections/complications‟, „Respiratory Syncytial Virus Infections/epidemiology‟, „Respiratory Syncytial Virusses‟, „Asthma‟, „Asthma/etiology‟, „Asthma/epidemiology‟ en „Follow-Up Studies‟. Ook werden combinaties met de woorden „asthma‟ en „respiratory syncytial virus‟ in het abstract gevormd. Bijkomend werd “All Child: 0-18 years”, als limiet ingevoerd bij alle zoekopdrachten. Het zoekproces werd stopgezet wanneer bijkomende zoekopdrachten geen nieuwe artikels meer aan het licht brachten. Editorials, brieven, commentaren en patiëntcasussen werden niet geïncludeerd. Verdere exclusie criteria waren de afwezigheid van een controlegroep en artikels uit tijdschriften met een impactfactor < 1. Artikels die niet in de catalogus van de Universiteit Gent of de Universiteit Antwerpen beschikbaar waren werden geëxcludeerd. Dit vormt een mogelijke bias in dit literatuuroverzicht. Artikels werden een eerste keer geselecteerd op basis van de titel en het abstract. De artikels die op deze manier werden bekomen werden nadien geselecteerd op basis van de volledige inhoud.
22
4. RESULTATEN Sinds eind jaren ‟50 van de vorige eeuw wordt er onderzoek gedaan naar het verband tussen bronchiolitis en latere respiratoire aandoeningen. In dit hoofdstuk worden verschillende studies besproken die het verband tussen bronchiolitis en astma hebben onderzocht.
4.1. BRONCHIOLITIS Hier zullen die onderzoeken aan bod komen waarbij de respiratoire evolutie na bronchiolitis in de eerste levensjaren wordt besproken. Er moet echter van in het begin vermeld worden dat de diagnostische criteria voor bronchiolitis in deze studies heel erg uiteen lopen. In hoeverre het in deze studies werkelijk om bronchiolitis gaat zal besproken worden in de discussie evenals de interpretatie van de resultaten. 4.1.1. PROSPECTIEVE STUDIES 4.1.1.1. RSV-BRONCHIOLITIS 4.1.1.1.1. Case-Control Studies In Borås, Zweden, werd in 1989 een onderzoek gestart met als doel het volgen van een groep kinderen gehospitaliseerd met RSV-bronchiolitis als zuigeling en een controlegroep in zake de ontwikkeling van astma en allergie. (Sigurs et al., 1995) Na bijna 13 jaar opvolging luidde de conclusie: “er blijft een sterke associatie bestaan tussen ernstige RSV-bronchiolitis in het eerste levensjaar en astma, klinische allergie en allergische sensitisatie tot in de vroege adolescentie”. (Sigurs et al., 2005) De patiëntengroep bestonden uit 47 kinderen gehospitaliseerd voor RSV-bronchiolitis (bevestigd door laboratoriumanalyse) en zonder bijkomende comorbiditeit. De controlegroep bestond uit 93 kinderen (twee controles per gehospitaliseerde patiënt, en in één geval slechts 1 controle kind) vergelijkbaar voor geboortedatum, leeftijd, geslacht en woonplaats. De opvolging van deze kinderen ging door tot op de leeftijd van 13 jaar. Er waren 4 opvolgingsmomenten: op de gemiddelde leeftijd van 1, 3, 7 ½ en 13 jaar. (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000; Sigurs et al., 2005) Van alle onderzochte achtergrondvariabelen (16 variabelen in het totaal) werd er tussen de twee groepen alleen een verschil vastgesteld in de duur van borstvoeding (P < 0,05) en de zwangerschapsduur (P < 0,01), deze verschillen waren echter niet groot. Bij deze variabelen zaten verschillende risicofactoren voor het ontwikkelen van astma: atopie of astma bij 1 of 2 eerstegraads verwanten, aanwezigheid van atopische dermatitis, mannelijk geslacht, roken in de familie en blootstelling aan dieren. Geen van deze factoren was significant verschillend tussen de twee groepen. Het belangrijkste verschil tussen de patiënten en de controlegroep was hospitalisatie voor bronchiolitis. (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000) Op elk van de 4 opvolgingsmomenten kwam astma significant meer voor in de RSVbronchiolitisgroep dan in de controlegroep. Op de leeftijd van 1 jaar rapporteerde 11% van de RSV23
bronchiolitisgroep een diagnose van astma tegenover geen enkel kind in de controlegroep. Op 3, 7 ½ en 13 jaar was dit respectievelijk: 23% vs. 1%, 23% vs. 2% en 28% vs. 3,3%. Bij het derde contact werd ook vastgesteld dat atopisch astma significant meer voorkwam in de RSV-bronchiolitisgroep (15% vs. 1%). Van 1 tot 7 ½ jaar kwam piepende ademhaling (elke vorm van piepende ademhaling) significant meer voor in de RSV-bronchiolitisgroep (1 jaar: 40% vs. 16%, 3 jaar: 60% vs. 32%, 7 ½ jaar: 38% vs. 2%). In beide groepen werd een afname van piepende ademhaling gezien tussen 3 en 7 ½ jaar. De afname van de prevalentie van piepende ademhaling tijdens de opvolgingsperiode was echter significant groter (p < 0,05) in de controlegroep. Kinderen die last hebben van piepende ademhaling maar die geen hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis in hun voorgeschiedenis vertonen, lijken dus sneller symptoomvrij te worden. Interessant is de vaststelling dat astma of herhaaldelijk piepen significant meer voorkwam na hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis bij kinderen met astma bij eerstegraads verwanten. (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000; Sigurs et al., 2005) Er kon een verschil in medicatiegebruik bij astma vastgesteld worden tussen patiënten en de controlegroep. Kinderen hadden na hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis meer nood aan medicatie wat zou kunnen wijzen op ernstiger astma na RSV-bronchiolitis in vergelijking met de controlegroep. Op 3-jarige leeftijd hadden 6/11 astma patiënten uit de RSV-bronchiolitisgroep nood aan onderhoudstherapie. De overige 5/11 hadden frequent nood aan bronchodilatatie. Het enige kind uit de controlegroep met astma had slechts nu en dan nood aan bronchodilatatie. Omdat er slechts 1 kind met astma was in de controlegroep is dit niet direct een goede vergelijking, echter de verschillen in medicatiegebruik bleven aanwezig bij de latere opvolgingsmomenten. Bij het derde (en vierde) opvolgingsmoment hadden 7/11 (9/13) kinderen met astma uit de RSV-bronchiolitisgroep nood aan onderhoudstherapie met corticosteroïden. Terwijl de 2 (3) kinderen met astma in de controlegroep behandeld werden met bronchodilatatie „wanneer nodig‟. (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000; Sigurs et al., 2005) Ook allergische sensitisatie kwam frequenter voor in de RSV-bronchiolitisgroep. Op de leeftijd van 3 jaar werd a.d.h.v. huidtesten en IgE-bepalingen in 32% van de patiënten sensitisatie voor voedselallergenen of inhalatieallergenen vastgesteld tegenover 9% in de controlegroep. De verschillen in allergische sensitisatie bleven significant bij de volgende opvolgingsmomenten. (7 ½ jaar: inhalatieallergenen 34% vs. 15% (p = 0,013) en alle geteste allergenen 41% vs. 22% (p = 0,039). 13 jaar: positieve huidtest 50% vs. 28% (p = 0,022) en alle geteste allergenen 50% vs. 31% (p = 0,055)) (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000; Sigurs et al., 2005) Na analyse van de data bleek dat hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis als zuigeling en astma bij één of beide ouders significante risicofactoren zijn voor astma en/of herhaaldelijk piepen op 13-jarige leeftijd. Op 7-jarige leeftijd was hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis de belangrijkste risicofactor voor astma, terwijl mannelijk geslacht de belangrijkste risicofactor was voor alle vormen van piepende ademhaling samen. Op 3-jarige leeftijd was hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis de dominante factor in de ontwikkeling van astma. Het hoogste risico voor astma werd vastgesteld bij de combinatie van 24
hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis en een familiale anamnese van astma. De belangrijkste risicofactor voor allergische sensitisatie op 7-jarige leeftijd was atopie bij beide ouders terwijl dit op jongere leeftijd hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis was. (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000; Sigurs et al., 2005) Bij het laatste contact werden ook longfunctietesten uitgevoerd. Alle kinderen met astma en/of herhaaldelijk piepen hadden, ook na bronchodilatatie, lagere waarden voor hun FEV1/FVC 15 in vergelijking met symptoomvrije kinderen (83,3% vs. 87,7%). Bij de kinderen in de RSVbronchiolitisgroep was, ook na bronchodilatatie, de FEV1/FVC significant lager in vergelijking met de controlegroep. Dit was ook het geval bij kinderen zonder symptomen van bronchiale obstructie. (Sigurs et al., 2005) 4.1.1.1.2. Cohort studies In de Avon Longitudinal Study of Parents and Children werd een cohort samengesteld uit kinderen geboren tussen april 1991 en december 1992. Ongeveer 14.000 kinderen werden vanaf hun geboorte gevolgd en werden onder andere gebruikt om de associatie tussen hospitalisatie voor RSVbronchiolitis als zuigeling en het ontwikkelen van piepende ademhaling, astma en atopie te onderzoeken. (Henderson et al., 2005) Er werd een toegenomen risico voor piepende ademhaling en astma vastgesteld na hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis. Op een leeftijd van 7 ½ jaar had 38,4% van de kinderen gehospitaliseerd voor RSV, ooit de diagnose astma gekregen. Bij de overige kinderen was dit 20,1% (p = 0,002). Piepende ademhaling in de voorbije 12 maanden kwam op 3 ½ en 6 ¾ jaar voor in respectievelijk 28,1% en 22,6% tegenover 13,1% en 9,6% in de controlepopulatie (p < 0,05). De odds ratio (OR) voor een diagnose van astma na hospitalisatie was 2,3 (95% BI: 1,3-3,9). De OR voor piepende ademhaling in de voorbije 12 maanden na hospitalisatie voor bronchiolitis was 2,3 (95% BI: 1,3-3,9) op een leeftijd van 3 ½ jaar en 3,5 (95% BI: 1,8-6,6) op een leeftijd van 6 ¾ jaar. Er werd geen significant effect van hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis op atopie gevonden op 7-jarige leeftijd. Sensitisatie voor aeroallergenen kwam vaker voor bij kinderen die niet gehospitaliseerd waren voor RSV-bronchiolitis. Interessant is dat bij het opdelen van de kinderen in atopische en niet atopische kinderen er enkel een significant effect van hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis op respiratoire symptomen werd gezien in de niet atopische groep. Atopische kinderen vertoonden na hospitalisatie voor RSV-bronchiolitis niet meer piepende ademhaling in het voorbije jaar en ook astma werd niet vaker vastgesteld in vergelijking met atopische controlekinderen. Enkel bij niet atopische kinderen was er een significante toename van respiratoire morbiditeit na hospitalisatie. (Henderson et al., 2005)
15
Een disproportionele daling van de FEV1 t.o.v. de FVC wijst op obstructief longlijden.
25
4.1.1.2. BRONCHIOLITIS 4.1.1.2.1. Case-Control studies Een onderzoeksgroep in Nottingham (VK) wou achterhalen of bronchiolitis zelf de oorzaak is van de toegenomen respiratoire symptomen op lange termijn of dat kinderen met een genetische predispositie voor atopie meer geneigd zijn om bronchiolitis te krijgen. Dit wilden ze realiseren door het vergelijken van een groep kinderen die als zuigeling gehospitaliseerd werden voor bronchiolitis (68% RSVpositief) met een controlegroep. De controlegroep werd overeenkomend geboortedatum, geslacht, ras, woonplaats en roken bij de moeder gezocht. Het enige significante verschil tussen de groepen was dat gehospitaliseerde kinderen meer oudere broers of zussen hadden. Deze kinderen werden 5,5 jaar (op een gemiddelde leeftijd van 6 jaar) en 9 tot 10 jaar na hospitalisatie (op een gemiddelde leeftijd van 10 jaar) onderzocht. (Murray et al., 1992; Noble et al., 1997) Er werd op beide opvolgingsmomenten een belangrijke overmaat aan respiratoire symptomen vastgesteld bij de kinderen die als zuigeling werden gehospitaliseerd. Na 5,5 jaar [na 9 tot 10 jaar] had 42,5% [34%] last van piepende ademhaling in de voorbije 12 maanden. In de controlegroep was dit slechts 15,1% [13%]. Het relatief risico (RR) voor piepende ademhaling 5,5 jaar na hospitalisatie voor bronchiolitis bedroeg 2,8 (p < 0,001). De OR na 9 tot 10 jaar bedroeg 3,59 (95% BI: 1,31-9,81). Op 6jarige leeftijd waren er ook meer kinderen met inspanningsgebonden piepende ademhaling (p < 0,05) en piepende ademhaling uitgelokt door allergenen (niet significant). Atopie had geen invloed op de aanwezigheid van piepende ademhaling. Interessant om te vermelden is dat er geen significant verschil was in de aanwezigheid van piepende ademhaling tussen kinderen met RSV-positieve en RSVnegatieve bronchiolitis. Naast piepende ademhaling kwam ook hoesten en behandeling met bronchodilatoren significant vaker voor na hospitalisatie voor bronchiolitis. Zesennegentig procent van de gehospitaliseerde kinderen werden niet alleen op 6- en 9- tot 10-jarige leeftijd onderzocht, maar ook op een gemiddelde leeftijd van 4 jaar. Tussen de onderzoeken op 4- en 6-jarige leeftijd nam het aantal kinderen met piepende ademhaling af met 25,6%. Nog eens 5 jaar later was de prevalentie van piepende ademhaling opnieuw duidelijk gedaald. Door middel van logistische regressieanalyse werd aangetoond dat op 6-jarige leeftijd hospitalisatie voor bronchiolitis als zuigeling en een familiale of persoonlijke anamnese van atopie een significant effect hadden op de aanwezigheid van piepende ademhaling. Op 10-jarige leeftijd had alleen hospitalisatie voor bronchiolitis een effect op de aanwezigheid van piepende ademhaling of astma. (Murray et al., 1992; Noble et al., 1997) Bij de het contact op 9- tot 10-jarige leeftijd werd door één van de onderzoekers een vermoedelijke diagnose van astma gesteld bij 39% van de gehospitaliseerde kinderen vs. 13% van de controlekinderen (OR: 4,43, 95% BI: 1,63-12,0). Op dit moment werden ook longfunctieonderzoeken uitgevoerd. De enige significante verschillen in het longfunctieonderzoek werden gezien bij die waarden die beïnvloed worden door obstructie van de luchtwegen (de FEV1 en de PEFR waren significant lager). Hoewel de FVC de neiging had om lager te zijn na hospitalisatie was dit verschil niet significant. Histamine provocatietesten toonden op 6-jarige leeftijd een toename van bronchiale 26
reactiviteit in de groep met bronchiolitis hospitalisatie. Vijf jaar later was er echter geen significant verschil in de bronchiale reactie op histamine tussen de twee groepen. (Murray et al., 1992; Noble et al., 1997) Een andere prospectieve studie waarin kinderen die gehospitaliseerd werden voor bronchiolitis voor de leeftijd van 2 jaar werden gevolgd, werd uitgevoerd in Kuopio, Finland. Hier werden kinderen gevolgd vanaf hun hospitalisatie tot een leeftijd van 13½ - 16 jaar. De kinderen werden tijdens de studie beoordeeld op 6 momenten. (4 weken na hospitalisatie en op 1 ½ -2 jaar, 2 ½ - 3 jaar, 4 ½ - 6 jaar, 8 ½ - 9 jaar en 13 ½ - 16 jaar) (Hyvarinen et al., 2005; Korppi et al., 1993; Korppi et al., 1994; Kuikka et al., 1994) Van deze 6 analyses werd enkel de 5e verricht met een controlegroep. Voor de overige 5 analyses kan dus niet aangegeven worden of de prevalentie van piepende ademhaling na bronchiolitis is gestegen. Er wordt enkel een vergelijking gemaakt met kinderen gehospitaliseerd voor een pneumonie. Na hospitalisatie voor een pneumonie komt piepende ademhaling op 1 ½ - 2 jaar en 2 ½ - 3 jaar significant minder voor dan na hospitalisatie voor bronchiolitis. Op 13 ½- tot 16-jarige leeftijd kon er geen significant verschil aangetoond worden voor de prevalentie van astma tussen kinderen gehospitaliseerd voor bronchiolitis en kinderen gehospitaliseerd voor een pneumonie. Wat wel opviel is het feit dat naarmate de kinderen met bronchiolitis in hun voorgeschiedenis ouder werden, het aantal kinderen dat piepende ademhaling vertoonde steeds verder afnam. Tussen 1 en 2 jaar vertoonde 76% van de kinderen herhaaldelijk piepende ademhaling. Met elk voorbijgaand jaar daalde dit aantal: 58% tussen 2 en 3 jaar, 38% tussen 3 en 4 jaar en 25% tussen 4 en 6 jaar. In de laatste analyse werd astma aangetroffen bij 13% van de kinderen gehospitaliseerd voor bronchiolitis. Er wordt wel nog vermeld dat de algemene prevalentie van astma in Finland 2-3% (en 4-5% in deze specifieke regio) bedraagt en dat in vergelijking met deze cijfers bronchiolitis een reële risicofactor is voor piepende ademhaling en astma zelfs tijdens de tienerjaren. Pneumonie veroorzaakt door dezelfde micro-organismen is hier echter geen risicofactor voor. (Hyvarinen et al., 2005; Korppi et al., 1993; Kuikka et al., 1994) Op 8 ½- tot 9-jarige leeftijd werden de kinderen wel vergeleken met een controlegroep. Klinische symptomen van astma kwamen significant meer voor in de bronchiolitisgroep dan de controlegroep (9/62 vs 1/52). Bronchiale hyperreactiviteit en verlaagde MMEF16 waarden kwamen ook significant meer voor in vergelijking met de controlegroep (respectievelijk 36/58 vs. 10/52 en 17/58 vs. 5/52). Opvallend is echter dat bij deze 3 criteria geen significant verschil werd gevonden tussen kinderen gehospitaliseerd voor bronchiolitis of voor een pneumonie. De groepen waarbij deze waarden gemeten werden waren echter zeer klein. (Korppi et al., 1994) Interessant om te vermelden is dat RSV-infectie op geen enkel opvolgingsmoment als een risicofactor voor piepende ademhaling of astma werd geïdentificeerd. Bij het bekijken van de absolute aantallen 16
De MMEF is een oude term voor de FEF0.25-0.75. De FEF0.25-0.75 is het gemiddelde debiet dat gegenereerd wordt tussen 25% en 75% van de FVC. Deze waarde wordt gebruikt voor het opsporen van luchtwegobstructie in vroege stadia.
27
kwamen piepende ademhaling en astma zelfs vaker voor bij RSV-negatieve infecties (al was dit verschil niet significant). (Hyvarinen et al., 2005; Korppi et al., 1993; Kuikka et al., 1994) In Boston werd aan de hand van de Epidemiology of Home Allergens and Asthma Study de relatie tussen respiratoire infecties in het eerste levensjaar en astma of atopie op 7 jaar bestudeerd. De resultaten van dit onderzoek zijn echter niet van toepassing op de algemene bevolking aangezien de kinderen uit deze cohorte allemaal een verhoogd risico op astma of allergie vertoonden. Één van de inclusiecriteria was allergie, astma of hooikoorts bij ten minste één van de ouders. Uiteindelijk werd een cohort van 440 kinderen gevolgd tot de leeftijd van 7 jaar. (Ramsey et al., 2007) Van alle respiratoire infecties opgenomen in de studie (oorontsteking, sinusitis, bronchiolitis, pneumonie, bronchitis en kroep) vertoonde enkel bronchiolitis een associatie met astma of herhaaldelijk piepen. In de groep kinderen met een diagnose van bronchiolitis in het verleden kwam astma voor bij 17,9% tegenover 8,6% bij de overige kinderen, met een OR voor astma van 2,31 (95% BI: 1,07-5,00). De OR voor ten minste 2 voorvallen van piepende ademhaling in het voorbije jaar bedroeg 2,32 (95% BI: 1,04-5,21). Het betreft hier ook niet gehospitaliseerde patiënten met bronchiolitis. Bronchiolitis was geassocieerd met een verhoogd risico op piepende ademhaling tussen de leeftijd van 1 en 7 jaar en dit risico bleek niet te veranderen met verloop van tijd. Er werd geen significant verband tussen bronchiolitis en atopie aangetoond. (Ramsey et al., 2007) In Akershus, Noorwegen, werd een studie opgezet waarin 57 kinderen die als zuigeling werden gehospitaliseerd voor bronchiolitis (61% RSV-positief vs. 39% RSV-negatief) werden gevolgd en vergeleken met een controlegroep. De controlegroep was enkel vergelijkbaar voor leeftijd. Op de leeftijd van 7 jaar werd het voorkomen van respiratoire symptomen nagegaan. Gehospitaliseerde kinderen hadden gemiddeld een lager geboortegewicht en vertoonden een hogere prevalentie van astma in eerstegraads verwanten. Voor andere risicofactoren (o.a. geslacht, broers en zussen < 6 jaar en roken bij de ouders) kon geen significant verschil tussen de gehospitaliseerde kinderen en de controlegroep aangetoond worden. RSV-positieve en RSV-negatieve patiënten vertoonden geen significante verschillen. (Fjaerli et al., 2005) Kinderen die gehospitaliseerd waren vertoonden tijdens de opvolging meer episodes van piepende ademhaling (waarvoor behandeling nodig was). Eenenvijftig procent van de gehospitaliseerde kinderen vertoonde 3 of meer episodes van piepende ademhaling tegenover 14% van de controlekinderen. Ook opvolging bij een dokter voor astma (54% vs. 8%) en het gebruik van astmamedicatie (35% vs. 8%) kwam significant meer voor na hospitalisatie. Er werd geen significant verschil gezien tussen RSV-positieve en RSV-negatieve bronchiolitis. Bij het vergelijken van RSVpositieve en RSV-negatieve kinderen kwam piepende ademhaling voor bij 49% vs. 55%, opvolging voor astma bij 60% vs. 45% en gebruik van astmamedicatie bij 34% vs. 36%. De FEV1 en de FVC na inhalatie van salbutamol waren beide significant lager in de bronchiolitisgroep. Er werd echter geen verschil vastgesteld voor de reversibiliteit van de longfunctie na inhalatie van salbutamol. De auteurs
28
concluderen dat hospitalisatie voor zowel RSV-positieve als -negatieve bronchiolitis een risicofactor is voor piepende ademhaling en astma op 7-jarige leeftijd. (Fjaerli et al., 2005) 4.1.1.2.2. Cohort studies In een Australische onderzoeksgroep werd in een longitudinaal cohort onderzoek de longfunctie, bronchiale reactiviteit en de aanwezigheid van respiratoire symptomen voor en na bronchiolitis onderzocht. (Turner et al., 2002; Young et al., 1995) In een cohort van 253 pasgeborenen ontwikkelden 17 kinderen in hun eerste levensjaar bronchiolitis en in het tweede levensjaar werd de diagnose gesteld bij 7 bijkomende kinderen. Slechts voor 2 kinderen, bij wie de episode aanleiding gaf tot hospitalisatie, was een virale diagnose beschikbaar (RSV). Astma kwam op de leeftijd van 2 jaar significant meer voor na bronchiolitis (44% vs. 18% in het hele cohort). Wanneer de bronchiolitisgroep echter werd opgesplitst in bronchiolitis tijdens het eerste levensjaar en tijdens het tweede levensjaar, was er enkel een significante toename van astma in de tweede groep (22% in de eerste groep en 71% in de tweede groep vs. 18% in het hele cohort). Eenzelfde trend werd gezien voor positieve huidtesten. Omdat de grote meerderheid van de kinderen die in hun tweede levensjaar gediagnosticeerd werden met bronchiolitis ook een diagnose van astma hadden gekregen (71%) en ze een familiaal verhoogd risico op astma vertoonden, deed dit de auteurs twijfelen aan de oorspronkelijke diagnose. Ze concluderen dat deze episode van respiratoire morbiditeit tijdens het tweede levensjaar waarschijnlijk een astma-episode is en geen bronchiolitis. In dat geval is er op 2-jarige leeftijd na „bronchiolitis in de stricte zin‟ (tijdens het eerste levensjaar) geen toename van piepende ademhaling en astma. (Young et al., 1995) Tijdens de verdere opvolging vertoonden kinderen met een voorgeschiedenis van bronchiolitis frequenter piepende ademhaling bij een virale infectie op 3- en 5-jarige leeftijd. Op geen enkele leeftijd vertoonden ze echter een verhoogd risico op astma. Op 11-jarige leeftijd was de FEF0.25-0.7517 significant verminderd in de bronchiolitisgroep. De FEF0.25-0.75 was gemiddeld 91% van de verwachte waarde in de bronchiolitisgroep tegenover 101% in de niet bronchiolitisgroep (p=0.03). Kinderen met bronchiolitis vertoonden echter op de leeftijd van 1 maand (nog voor de bronchiolitisepisode) reeds een verminderde longfunctie. De auteurs suggereren dat de verminderde longfunctie op 11-jarige leeftijd eerder het gevolg is van een vooraf bestaande vermindering en niet het gevolg is van bronchiolitis. (Turner et al., 2002) 4.1.2. RETROSPECTIEVE STUDIES 4.1.2.1. RSV-BRONCHIOLITIS In 1978 werd één van de eerste studies gepubliceerd waarin specifiek naar de evolutie van kinderen met bronchiolitis werd gekeken. (Sims et al., 1978) In deze studie werden 35 kinderen uit Tyneside (VK), die in hun eerste levensjaar gehospitaliseerd werden met RSV-bronchiolitis, op 8-jarige leeftijd 17
De FEF0.25-0.75 is het gemiddelde debiet dat gegenereerd wordt tussen 25% en 75% van de FVC. Deze waarde wordt gebruikt voor het opsporen van luchtweg obstructie in vroege stadia.
29
onderzocht. De controlegroep bestond uit 35 kinderen uit dezelfde regio vergelijkbaar voor leeftijd, geslacht en sociale klasse. Kinderen uit de bronchiolitisgroep hadden significant meer broers en zussen die ook ouder waren. In de bronchiolitisgroep vertoonden 18/35 kinderen (51%) na hospitalisatie ooit piepende ademhaling tegenover 1/35 (3%) in de controlegroep. Piepende ademhaling was echter zelden ernstig, vaak afwezig voor lange periodes en was in de meeste gevallen niet langer aanwezig op 8-jarige leeftijd. Slechts 10 van de 18 piepende kinderen uit de bronchiolitisgroep vertoonden klachten in de laatste 2 jaar. Bij de longfunctietesten hadden de kinderen uit de bronchiolitisgroep significant lagere waarden voor de PEFR en FEV0.75/VC. Ook vertoonden ze significant meer bronchiale hyperreactiviteit. De PEFR was het laagste en de bronchiale reactiviteit het meest uitgesproken bij kinderen uit de bronchiolitisgroep die nadien piepende ademhaling hadden vertoond. De beste resultaten werden geboekt door de kinderen uit de controlegroep. Verder werd vastgesteld dat er geen verschil was tussen de twee groepen in het voorkomen van atopie bij de kinderen of hun eerstegraads verwanten. Er werd echter wel een significant verschil vastgesteld in het aantal sigaretten gerookt door de moeder en/of vader in het eerste levensjaar van hun kind. (Sims et al., 1978) Uit deze resultaten werden door de auteurs de volgende conclusie getrokken: “bronchiolitis is geassocieerd met het voorkomen van milde en onfrequente episodes van piepende ademhaling, die op de leeftijd van 8 jaar blijkbaar niet langer voorkomen.” Er was volgens de auteurs geen verband tussen bronchiolitis en astma. Wat betreft roken bij de ouders werd geopperd dat dit misschien aanleiding gaf tot een verhoogd risico op RSV-bronchiolitis bij hun kinderen. (Sims et al., 1978) 4.1.2.2. BRONCHIOLITIS McConnochie en Roghmann (1984) poogden met hun studie bewijs te leveren voor een causaal verband tussen bronchiolitis en piepende ademhaling bij kinderen. In deze studie werd niet enkel gekeken naar kinderen die gehospitaliseerd moesten worden voor bronchiolitis, maar naar het volledige spectrum van kinderen, ≤ 2 jaar, met bronchiolitis. De uiteindelijke studiepopulatie bestond uit 59 kinderen met bronchiolitis en een controlegroep van 177 kinderen. De controlegroep werd zo opgesteld dat de kinderen vergelijkbaar waren voor geslacht, leeftijd en het opleidingsniveau van de moeder. De kinderen werden geïnterviewd op een gemiddelde leeftijd van 8,3 jaar (gemiddeld 7,7 jaar na het doormaken van bronchiolitis). De studie toonde een belangrijk en significant verschil in het voorkomen van piepende ademhaling en astma tussen de patiënten en de controlegroep. Op het moment van het opvolgingsinterview had 44,1% van de kinderen met bronchiolitis last van piepende ademhaling tegenover 13,6% van de controlekinderen. Piepende ademhaling na inspanning kwam voor bij 22% vs. 7,3%. Astma op het moment van het opvolgingsinterview kwam voor in 18,6% vs. 4%, en 25,4% vs. 7,3% had ooit astma gehad. Niet significant, maar toch opvallend, was het verschil in de aanwezigheid van andere respiratoire symptomen. Ondermeer hoest en productie van sputa werd vaker gezien na bronchiolitis. Andere variabelen geassocieerd aan het voorkomen van piepende ademhaling waren: een familiale 30
anamnese van astma, elke vorm van allergie bij het kind, allergische symptomen ter hoogte van de bovenste luchtwegen, geslacht, passief roken en consultatie voor andere infecties van de lage luchtwegen. Deze variabelen hadden echter geen invloed op de associatie tussen bronchiolitis en piepende ademhaling. (McConnochie and Roghmann, 1984) De conclusie van deze studie luidt: “deze studie vond een sterke associatie tussen bronchiolitis en piepende ademhaling bijna 8 jaar later, verenigbaar met een oorzakelijk verband.” Het verband tussen de twee bleef bestaan na het aanpassen van de analyse voor de aanwezigheid van mogelijke genetische predispositie voor piepende ademhaling (in de vorm van een familiale geschiedenis van allergie of astma en atopie of allergische symptomen ter hoogte van de bovenste luchtwegen bij het kind). (McConnochie and Roghmann, 1984) Een studie die enkel keek naar de effecten van bronchiolitis op de longfunctie werd uitgevoerd door McConnochie et al. (1985). Ook in deze studie werd gekeken naar ambulante en gehospitaliseerde patiënten (≤ 2 jaar) uit één pediatrische praktijk. Deze kinderen werden op 8- tot 12-jarige leeftijd onderzocht. Enkel kinderen die tussen 15 november en 15 april werden gediagnosticeerd met bronchiolitis kwamen in aanmerking voor de studie, waardoor meeste kinderen waarschijnlijk een RSV-infectie hadden. Er werd geen significant verschil gevonden voor de FEV1, de FVC of de PEFR bij vergelijking met een controlegroep vergelijkbaar voor geslacht, familiale anamnese van respiratoire allergie of astma en leeftijd. Ook de verandering van deze waarden na blootstelling aan koude lucht was niet verschillend tussen de twee groepen. Bronchiale hyperreactiviteit werd gevonden bij 3/25 kinderen met bronchiolitis en 5/25 kinderen uit de controlegroep. Dit verschil was niet significant. (McConnochie et al., 1985) De volgende studie werd opgezet om de longfunctie en de aanwezigheid van atopie en bronchiale hyperreactiviteit na bronchiolitis te beoordelen. Zevenennegentig kinderen die voor de leeftijd van 12 maanden werden gehospitaliseerd voor bronchiolitis in één van de ziekenhuizen in Zaragoza (Spanje) en 52 controlekinderen, vergelijkbaar voor leeftijd, werden hiervoor onderzocht. Deze kinderen werden retrospectief op 9- tot 14-jarige leeftijd onderzocht. Er werd vastgesteld dat gehospitaliseerde kinderen een slechtere longfunctie hadden, meer bronchiale hyperreactiviteit en een hogere prevalantie van atopie vertoonden. Dit werd ook gezien zonder de aanwezigheid van respiratoire symptomen. (Arribas et al., 2000) Longfunctietesten werden uitgevoerd in beide groepen en vergeleken met normaalwaarden die in het verleden waren vastgesteld in hetzelfde laboratorium. Kinderen uit de bronchiolitisgroep hadden significant lagere waarden voor de PEF, MMEF en MEF5018, wijzend op obstructie van de kleine 18
De MEF50 is een oude term voor de FEF50. De FEF50 is het maximale debiet dat gegenereerd kan worden wanneer 50% van de FVC reeds is uitgeademd. Er wordt gedacht dat deze longfunctie parameter een maat is voor de diameter van de kleine luchtwegen maar de reproduceerbaarheid is laag. Analoog kan ook de FEF75 bepaald worden, dit is het maximale debiet dat gegenereerd kan worden wanneer 75% van de FVC reeds is uitgeademd.
31
luchtwegen. Kinderen met een voorgeschiedenis van bronchiolitis maar zonder respiratoire klachten vertoonden een significant verlaagde MEF50. Bij het uitvoeren van metacholine provocatietesten vertoonden kinderen na bronchiolitis significant meer positieve reacties in vergelijking met de controlekinderen. In 78,7% van de gehospitaliseerde kinderen werd een positieve reactie op metacholine vastgesteld tegenover 25,9% van de controle kinderen. Ook wanneer kinderen met een voorgeschiedenis van bronchiolitis maar zonder latere respiratoire symptomen met de controlegroep werden vergeleken vertoonden zij significant meer positieve reacties. Opvallend is dat controlekinderen pas positieve reacties vertoonden vanaf 1 mg/ml, terwijl een deel van de bronchiolitisgroep al positief reageerde bij concentraties tussen 0,125 en 1 mg/ml. Ook werd er een verband gevonden tussen hospitalisatie voor bronchiolitis en het vertonen van één of meerdere positie huidtesten (32,9% vs. 5,8%, p < 0,0005). (Arribas et al., 2000)
In tabel 5 worden de belangrijkste bevindingen van deze studies in verband met astma, piepende ademhaling, longfunctie en bronchiale hyperreactiviteit na bronchiolitis samengevat.
Astma
piepende
Longfunctie
BHR
Ooit: 51% vs. 3%
Significant
Hogere bronchiale
(p<0,0005)
verminderde
labilitiet bij
FEV0.75/VC
inspanning (p<0,01)
ademhaling Sims et al. (1978)
-
(p<0,05) & PEFR (p<0,02)
Mok en Simpson
6,7% vs. 1% (NS)
(1984)
Ooit: 44% vs. 18%
Significant
Verhoogde
(p<0,001)
verminderde
bronchiale
7 jaar: 10% vs. 0
FEV1(p<0,05) &
reactiviteit bij
(NS)
FEV1/FVC
inspanning (NS)
(p<0,01)
McConnochie en
Ooit: 25% vs. 7%
8 jaar: 44% vs.14%
Roghman (1984)
(p<0,001)
(p<0,0001)
-
-
Significant
NS
8 jaar: 19% vs. 4% (p<0,001)
McConnochie et
-
-
verminderde
al. (1985)
FEF0.25-0.75 (p=0,04) FEV1, FVC: NS
Murray et al.
10 jaar: 39% vs.
5,5 jaar: 42% vs.
5,5 jaar: NS
5,5 jaar: PC20 < 4
(1992) & Noble
13% (p=0,004, OR
15% (p<0,001
10 jaar: Verlaagde
mg/ml histamine –
et al. (1997)
4,43)
RR=2,8)
FEV1 (p=0,03) en
77% vs. 47%
32
10 jaar: 34% vs.
PEFR (p=0,0003)
13% (p=0,018
(p<0.01) 10 jaar: NS
OR=3,59)
Sigurs et al.
1 jaar: 11% vs. 0
3 jaar: 60% vs. 32%
Significant
Significant grotere
(1995;
(p=0,004)
(p<0,001) –
verminderde
afname van FEV1
2000;2005)
3 jaar: 23% vs. 1%
herhaald: 21% vs.
FEV1/FVC
na droge lucht
(p<0,001)
12% (NS)
(p=0,001) en FEF75
(p=0.047)
7 jaar: 23% vs. 2%
7 jaar: 38% vs. 2%
(p=0,005).
(p<0,001)
(p<0,0001) –
[FEV1 :NS
13 jaar: 28% vs. 3%
herhaald: 13% vs. 0
verminderd]
(p<0,001)
(p<0,001) 10 jaar/herhaald: 15% vs. 4% (NS)
Korppi et al.
8-9 jaar 14% vs.
(1993), Kuikka
2% (p<0,001):
-
Significant vaker
8-9 jaar: PC20<
verlaagde FEF0,25-
4900 µg
0,75:
et al. (1994), Korppi et al.
29% vs. 10%
metacholine – 62%
(p<0,05)
vs. 19% (p<0,001)
-
-
-
(1994) & Hyvärinen et al. (2005) Ramsey et al.
7 jaar: 18% vs. 9%
1-7 jaar: verhoogd
(2006)
(OR=2,31)
risico op piepende ademhaling (Hazard Ratio=1,54)
Fjaerli et al.
7 jaar: opvolging
7 jaar: ≥3 epidsodes
7 jaar: FEV1 lager
(2005)
bij dokter - 60% vs.
ooit – 49% vs. 14%
dan controle (95%
8%
BI: van verschil
Astmamedicatie -
0,05-0,23) FEF50
34% vs. 8%
lager (95% BI: van verschil 0,15-0,49)
Henderson et al.
7 ½ jaar: 38% vs.
3 ½ jaar: 28% vs.
(2005)
20% (p=0,002)
13% (p=0,002) 6 ¾
-
-
9-14 jaar: MMEF,
9-14 jaar: reactie op
PEF en MEF50
metacholine 78,7%
verlaagd t.o.v.
vs. 25,9%
verwacht
(p<0,0001)
jaar: 23% vs. 10% (p=0,0001)
Arribas et al. (2000)
-
-
33
Young et al.
Geen toename
2 jaar: 22% vs. 42%
11 jaar: FEF25-75
(1995), Turner et
2 jaar: 22% vs. 18%
(NS)
91% vs. 101%
3 jaar, piepende
(p=0,03)
al. (2002)
NS
ademhaling bij BLWI: OR 5,8 (95% BI: 1,4-25,2) 5 jaar, piepende ademhaling bij BLWI: OR 5,3 (95% BI: 1,1-25,5) 11 jaar, piepende ademhaling ooit: OR 4,4 (95% BI: 2,4-8,0) Tabel 5
4.2. INFECTIES VAN DE LAGE LUCHTWEGEN EN RSV-INFECTIES In de literatuur is echter niet alleen een verband beschreven tussen (RSV-) bronchiolitis en astma. Ook studies die niet specifiek naar bronchiolitis kijken, maar die kijken naar LLWIs en RSV-infecties vinden een associatie met astma. 4.2.1. PROSPECTIEVE STUDIES 4.2.1.1. CASE-CONTROL STUDIES Pullan en Hey (1982) gebruikten het onderzoek van Sims et al. (1978) als basis voor een studie met als doel het nagaan van respiratoire morbiditeit bij kinderen 10 jaar na hospitalisatie voor een RSVLLWI. De studiepopulatie bestond uit 130 kinderen gehospitaliseerd voor bronchiolitis, pneumonie of bronchitis en 111 controlekinderen, vergelijkbaar voor leeftijd, geslacht en sociale klasse. Significante verschillen tussen de twee groepen waren meer broers en zussen en meer rokende ouders in de RSVgroep. Piepende ademhaling op eender welk moment in de voorbije tien jaar kwam significant meer voor na hospitalisatie voor een LLWI (42% vs. 19%). Het grootste verschil in het voorkomen van piepende ademhaling tussen de twee groepen werd echter gezien in de eerste vier jaar na hospitalisatie. Meeste kinderen vertoonden op 6-jarige leeftijd geen piepende ademhaling meer. Bij de ouders werd geen verschil vastgesteld in het voorkomen van piepende ademhaling. Ook de bronchiale reactiviteit bij inspanning of histamineprovocatie was groter bij gehospitaliseerde kinderen. Opvallend is dat atopie (gebaseerd op positieve huidtesten en het voorkomen van eczema en allergische rhinitis) minder frequent voorkwam bij de gehospitaliseerde kinderen, hoewel dit verschil niet significant was. Door 34
middel van longfunctietesten werd een significant verschil aangetoond in o.a. de PEFR, FVC, FEV1 en FEV1/FVC. Al deze waarden waren duidelijk lager bij de RSV-kinderen. Dit verschil bleef bestaan na het weglaten van alle kinderen van wie de moeder rookte. (Pullan and Hey, 1982) De auteurs concluderen dat hospitalisatie voor een RSV-LLWI misschien geassocieerd is aan een toename van “wheezy bronchitis” maar niet aan een toename van astma. De auteurs brengen verschillende hypotheses naar voor over het verband tussen RSV-LLWI en latere respiratoire morbiditeit. Omdat er geen verschil in het voorkomen van piepende ademhaling werd vastgesteld bij de ouders kan de verhoogde bronchiale labiliteit en de afwijkende longfunctie na 10 jaar het resultaat zijn van RSV-infectie. Een andere hypothese is echter dat vooraf bestaande structurele defecten bepaalde kinderen predisponeren voor infecties van de lage luchtwegen. (Pullan and Hey, 1982) In Alaska (VS) werd een studie over de gevolgen van RSV-infectie bij jonge kinderen uitgevoerd bij de inheemse bevolking. Hier werd een gevallen-controle studie opgezet met kinderen die voor de leeftijd van 2 jaar werden gehospitaliseerd voor een RSV-infectie. Een controlegroep werd opgesteld uit kinderen vergelijkbaar voor leeftijd en woonplaats. De gehospitaliseerde groep bevatte meer prematuur geboren kinderen en kinderen kwamen gemiddeld uit grotere gezinnen. De twee groepen werden op 5- tot 8-jarige leeftijd geëvalueerd. (Singleton et al., 2003) Bij kinderen tussen 2 en 4 jaar werd er na hospitalisatie voor RSV vaker piepende ademhaling vastgesteld. Hoe ouder kinderen werden hoe minder frequent piepende ademhaling echter voorkwam en op 5- tot 6-jarige leeftijd was er geen verschil meer in de aanwezigheid van piepende ademhaling. Hetzelfde patroon werd gezien voor lage luchtweginfecties. Kinderen ≥ 2 jaar hadden ook een verhoogd risico op bronchiale hyperreactiviteit of een diagnose van astma na hospitalisatie (RR 3,09 [95% BI: 1,57-6,08]). Bij de evaluatie had 43% van de gehospitaliseerde kinderen last gehad van piepende ademhaling in de voorbije 12 maanden tegenover 36% in de controlegroep. Dit verschil was echter niet significant (RR 1.19 [95% BI: 0.85-1.66]). Een FEV1/FVC < 85% kwam voor bij 28% van de gehospitaliseerde kinderen tegenover 17% van de controlekinderen, maar ook dit was niet significant (RR 1,64 [95% BI: 0.76-3.53]). Na hospitalisatie werd er op 5- tot 8-jarige leeftijd wel een significant verhoogd risico gevonden voor nachtelijk hoesten (RR 1,6 [95% BI: 1,15-2,24]), kortademigheid (RR 2,73 [95% BI: 1,18-6,63]) en piepende ademhaling na inspanning (RR 4,7 [95% BI: 1,39-15,9]) in de voorbije 12 maanden. De belangrijkste risicofactoren voor piepende ademhaling in de voorbije 12 maanden waren astma in de familie, voorgeschiedenis van allergie en de aanwezigheid van huisdieren. (Singleton et al., 2003) 4.2.1.2. COHORT STUDIES Het onderzoek van Stein et al (1999) is één van de belangrijkste studies gepubliceerd over de relatie tussen RSV-LLWI en het risico op piepende ademhaling en astma in de daaropvolgende jaren. Voor deze studie werden kinderen uit de Tucson Children‟s Respiratory Study gerekruteerd en gevolgd tot de leeftijd van 13 jaar. Tijdens deze periode werden de kinderen op 4 momenten geëvalueerd. Dit 35
gebeurde op 6-, 8-, 11- en 13-jarige leeftijd. De bedoeling was om de aanwezigheid van piepende ademhaling of atopie vast te stellen en de longfunctie te evalueren bij kinderen die voor de leeftijd van 3 jaar een LLWI hadden opgelopen. Het hoogste risico op piepende ademhaling werd gezien bij kinderen van 6 jaar, die vroeger een RSVLLWI hadden doorgemaakt. Het risico op ≤ 3 episodes van piepende ademhaling was bij deze kinderen 3,2 keer hoger dan bij kinderen zonder LLWI (OR=3,2; 95% BI: 2,0-5,0) en het risico op > 3 episodes van piepende ademhaling was maar liefst 4,3 keer hoger (OR=4,3; 95% BI: 2,2-8,7). Ook op 8- en 11-jarige leeftijd werd er een verhoogd risico op piepende ademhaling gezien na RSV-infectie. Echter de odds ratio‟s werden steeds kleiner naarmate de kinderen ouder werden. (Op 8-jarige leeftijd was de OR voor ≤ 3 episodes 2,5 [95% BI: 1,5-4,3] en voor > 3 episodes 1,9 [95% BI:0,9-4,2]. Op 11jarige leeftijd bedroegen ze 1,7 [95% BI: 1,0-2,9] en 2,4 [95% BI: 1,3-4,6].) Wanneer de kinderen de leeftijd van 13 jaar hadden bereikt was het risico op piepende ademhaling niet langer significant verhoogd. Deze trend werd enkel waargenomen na RSV-infectie. Piepende ademhaling kwam echter niet alleen voor na RSV-LLWI, ook kinderen met een LLWI door een ander etiologisch agens vertoonden een significante stijging van het aantal piepende episodes. (Stein et al., 1999) Op 11-jarige leeftijd werd een longfunctieonderzoek verricht. Zo werd vastgesteld dat, in vergelijking met kinderen die nooit een LLWI hadden doorgemaakt, kinderen na een RSV-LLWI een significant lagere FEV1 waarde vertoonden. (Dit was niet het geval voor LLWI met een ander etiologisch agens.) Opvallend was echter dat dit verschil na bronchodilatatie niet langer aanwezig was. Er werd geen verband aangetoond tussen LLWIs en positieve huidtesten of verhoogde IgE-concentraties. (Stein et al., 1999) De auteurs concluderen dat een RSV-LLWI een verhoogd risico op piepende ademhaling met zich meebrengt tot de leeftijd van tien jaar. Hoe ouder een kind wordt hoe meer het risico echter afneemt en wanneer de leeftijd van 13 jaar wordt bereikt is er niet langer een verhoogd risico. Hierdoor en door de afwezigheid van een associatie met allergische sensitisatie, zijn de auteurs van mening dat RSV-LLWI op zich geen risicofactor is voor het ontwikkelen van atopisch astma (de meeste frequente vorm van astma bij oudere kinderen en adolescenten). Het is echter wel een risicofactor voor het ontwikkelen van persisterende piepende ademhaling (zie paragraaf 2.3.4.). (Stein et al., 1999) Een recent gepubliceerde Deense studie handelt over de aard van de associatie tussen RSVhospitalisatie en astma. De centrale vraag van deze studie is of RSV-hospitalisatie het risico op astma verhoogt of verhoogt astma het risico op RSV-hospitalisatie. (Stensballe et al., 2009) Hiervoor werd een cohorte Deense tweelingen (met in totaal 18.614 kinderen) gevolgd tot 5 jaar na hun geboorte. Het risico op astma was duidelijk hoger na hospitalisatie voor RSV, maar het risico nam af met verloop van tijd. Het RR voor astmahospitalisatie na RSV-hospitalisatie (opname in het Deense patiënt registratiesysteem met de diagnose astma) bedroeg 6,2 (95% BI: 4,1-9,4) in de eerste 2 maanden na hospitalisatie, 1,9 (95% BI: 1,2-3,2) tussen 3 en 5 maanden na hospitalisatie en 2,2 (95% BI: 1,5-33) tussen 6 en 11 maanden na hospitalisatie. Vanaf de leeftijd van 1 jaar was er geen verhoogd risico op 36
hospitalisatie voor astma. Het RR voor gebruik van inhalatiesteroïden bedroeg in diezelfde periodes respectievelijk 7,5 (95% BI: 5,5-10,3), 4,2 (95% BI: 3,1-5,6) en 2,1 (95% BI: 1,6-2,9). Tussen 1 en 2 jaar daalde het RR voor gebruik van inhalatiesteroïden verder naar 1,9 (95% BI: 1,4-2,6) en na de leeftijd van 2 jaar bedroeg het RR 1,7 (95% BI: 1,1-2,5). (Stensballe et al., 2009) Andersom was ook het risico op hospitalisatie voor een RSV-infectie verhoogd bij kinderen met astma. Het RR voor RSV-hospitalisatie na hospitalisatie voor astma bedroeg 3 (95% BI: 2,0-4,7). Dit risico nam niet af met de tijd sinds astmahospitalisatie of de leeftijd van de kinderen. Het risico werd wel beïnvloed door de duur van de hospitalisatie, er werd geen verhoogd risico vastgesteld na een hospitalisatie van slechts 1 dag. Ook bij het gebruik van inhalatiesteroïden werd er een verhoogd risico op RSV-hospitalisatie vastgesteld ( RR 3,9; 95% BI: 2,9-5,5). (Stensballe et al., 2009) De hypothese die door Stensballe et al (2009) naar voor wordt geschoven is dat het verhoogde risico op hospitalisatie voor astma in het eerste jaar na hospitalisatie voor RSV te wijten is aan een tijdelijke en viraal geïnduceerde bronchiale hyperreactiviteit. Het (langdurige) risico op RSV-hospitalisatie bij astma patiënten zou daarentegen te wijten kunnen zijn aan een intrinsieke factor bij de gastheer. Het toegenomen risico op piepende ademhaling en astma na RSV-infectie zou zo het gevolg zijn van een predispositie voor astma bij een deel van de kinderen en een kortdurende toename van de bronchiale hyperreactiviteit bij andere kinderen. 4.2.2. RETROSPECTIEVE STUDIES 4.2.2.1. CASE-CONTROL STUDIES In het Verenigd Koninkrijk werd een studie uitgevoerd bij 200 kinderen die als zuigeling werden gehospitaliseerd voor een LLWI en een controlegroep vergelijkbaar voor geslacht, leeftijd en, indien mogelijk, lengte. De bedoeling van de studie was om de respiratoire uitkomst 7 jaar na hospitalisatie te bepalen. (Mok and Simpson, 1984) De groep gehospitaliseerde kinderen bestond uit 104 kinderen met bronchiolitis, 51 kinderen met een pneumonie en 45 kinderen met bronchitis. Bij 50% werd een RSVinfectie vastgesteld. Kinderen in de gehospitaliseerde groep waren jonger en kleiner dan de controlegroep, kregen minder vaak borstvoeding, waren minder frequent het oudste kind thuis en behoorden vaker tot de lagere socio-economische klassen. Er werd geen verschil gezien in het voorkomen van atopie. Kinderen die als zuigeling werden gehospitaliseerd voor een LLWI vertoonden in latere jaren vaker respiratoire symptomen (o.a. hoesten en piepende ademhaling). Hoesten en piepende ademhaling kwamen het meeste voor in de eerste twee jaar na hospitalisatie waarna de frequentie geleidelijk aan af nam. Hoewel astma vaker werd vastgesteld na hospitalisatie was dit verschil niet significant. Kinderen gehospitaliseerd voor bronchiolitis hadden vaker last van hoesten en piepen, ze kwamen vaker bij de huisarts voor een respiratoire aandoening en misten meer school door respiratoire aandoeningen. Ook in deze subgroep kwam astma meer voor (6,7% vs. 1%) maar het verschil was ook hier niet significant. Na analyse van de longfunctietesten werd gezien dat de FEV1 en de FEV1/FVC significant 37
lager waren bij kinderen die gehospitaliseerd waren voor bronchiolitis. Na hospitalisatie voor een pneumonie of bronchitis waren deze waarden ook verlaagd, echter hier waren de verschillen niet significant. Bronchiale reactiviteit was in elk van de subgroepen van gehospitaliseerde kinderen verhoogd maar nooit significant verhoogd. (Mok and Simpson, 1984) Het feit dat de longfunctie na bronchitis of een pneumonie niet significant gedaald was of de bronchiale reactiviteit niet significant veranderd was, kan te wijten zijn aan de relatief kleine studiegroepen. Er waren ongeveer dubbel zoveel hospitalisaties voor bronchiolitis als voor een pneumonie of bronchitis. In alle drie de groepen zien we echter meer respiratoire symptomen, slechtere longfunctie en meer bronchiale reactiviteit. Daarom concluderen de auteurs dat 7 jaar na hospitalisatie voor een LLWI de respiratoire morbiditeit niet verschilt naargelang de specifieke diagnose. (Mok and Simpson, 1984) In de hierboven besproken studies zijn de bestudeerde kinderen afkomstig uit ontwikkelde landen in Europa en Noord-Amerika. De prevalentie van astma is in ontwikkelingslanden echter veel lager (zie paragraaf 2.3.3.). Het is dus interessant om te zien of de associatie tussen RSV-LLWI en latere respiratoire morbiditeit stand houdt bij kinderen uit een ontwikkelingsland. Poulsen et al.(2006) stelden een studie op met kinderen uit Guinee-Bissau (West-Afrika). Hiervoor werd een geboortecohort samengesteld waarvan de kinderen gedurende ongeveer 2 jaar werden opgevold met als doel alle acute lagere luchtweginfecties vast te stellen. Bij het vaststellen van een LLWI werd de aanwezigheid van RSV nagegaan. Zo werd een gevallen-controlestudie opgezet rond kinderen met een RSV-positieve LLWI. Één van de belangrijkste doelen van de studie was om een mogelijk verschil in respiratoire morbiditeit aan te tonen naargelang de ernst van de oorspronkelijke infectie. Om dit te bereiken werden de patiënten opgedeeld in twee groepen: kinderen waarbij de diagnose werd gesteld bij een huisbezoek en kinderen waarbij de diagnose werd gesteld naar aanleiding van een consultatie of ziekenhuis opname. (Poulsen et al., 2006) Alle kinderen werden geëvalueerd op een gemiddelde leeftijd van 6,8 jaar. Op deze leeftijd hadden de kinderen uit de RSV-infectie groep meer last van nachtelijk hoesten (OR: 1,85 [95% BI: 1,16-2,95]) en hadden ze een significant lagere longfunctie (OR: 0,14 [95% BI: 0,02-0,78]). De kans op een FEV1 of PEF waarde hoger dan de mediaan was significant verlaagd na een RSV-positieve LLWI (met respectievelijk OR 0,28 [95% BI: 0,10-0,79] en 0,4 [95% BI: 0,16-0,79]). De verschillen die werden gezien tussen kinderen met een RSV-infectie en de controlegroep, werden vooral gezien tussen kinderen met een ernstige RSV-infectie en de controlegroep. Bij kinderen die geen medische hulp nodig hadden voor hun RSV-episode werden geen significante verschillen met de controlegroep gevonden wat betreft de respiratoire morbiditeit en longfunctie. Kinderen die consulteren met een RSV-LLWI hebben een verhoogde kans op het vertonen van respiratoire symptomen op schoolgaande leeftijd. Wanneer men enkel naar de ernstig zieke kinderen en de controlekinderen keek, werd er bijkomend een verhoogde frequentie van hoesten en piepende ademhaling voor de leeftijd van 2 jaar 38
gezien (OR: 2,55 [95% BI: 1,68-3,86]). Positieve huidtesten kwamen vaker voor bij de controlekinderen (OR: 0,64 [95% BI: 0,44-0,94]). Ook dit verschil werd na stratificatie enkel gezien tussen de ernstig zieke kinderen en de controlekinderen. (Poulsen et al., 2006) Juntti et al. (2003) stelden een gevallen-controlestudie op met een historische cohorte kinderen opgenomen voor een RSV-infectie als zuigeling. Er werd voor elk kind een passend controlekind gezocht, vergelijkbaar voor geboortedatum en geslacht. Op 6- tot 10-jarige leeftijd werden deze kinderen uitgenodigd voor klinische evaluatie. De uiteindelijke studie bestond uit 76 patiënten en 76 controlekinderen. Significante verschillen tussen de twee groepen waren: een groter aantal broers of zussen bij de gehospitaliseerde kinderen en deze kinderen waren vaker jonger dan hun broers en zussen. Na hospitalisatie voor een RSV-infectie vertoonden kinderen vaker „ooit piepende ademhaling‟ (62% vs. 48%) en „ooit astma‟ (26% vs. 16%) maar dit was niet significant. Interessant is dat de prevalentie van piepende ademhaling in de voorbije 12 maanden niet verschilde tussen beide groepen (22% vs. 24%). Er werden geen verschillen gezien in de longfunctie. Significante verschillen werden wel gezien in de prevalentie van positieve huidtesten, 8% van de gehospitaliseerde kinderen en 43% van de controlekinderen had 1 of meer positieve huidtesten (p<0,001). (Juntti et al., 2003)
39
5. DISCUSSIE 5.1. DIAGNOSTIEK VAN BRONCHIOLITIS Gezien de centrale vraag van deze uiteenzetting is of RSV-bronchiolitis astma veroorzaakt, is het belangrijk dat de oorspronkelijke diagnose van bronchiolitis juist is gesteld. In paragraaf 2.2 wordt de presentatie en de diagnostiek van bronchiolitis volgens de SIGN-richtlijnen besproken. De essentie van de diagnostiek is dat bronchiolitis een klinisch gediagnosticeerde respiratoire aandoening is die zich presenteert met ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, slecht eten, prikkelbaarheid en apneu bij zeer jonge kinderen. Op auscultatie zijn inspiratoire crepitaties en/of piepende ademhaling te horen. (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) Het verschil tussen Engelse/Europese diagnostische criteria en Amerikaanse dagnostische criteria is ook al aan bod gekomen. Het belangrijkste verschil is het belang dat gehecht wordt aan het voorkomen van piepende ademhaling tegenover crepitaties bij het stellen van de diagnose. Wanneer de diagnose van bronchiolitis voornamelijk gebaseerd wordt op de aanwezigheid van piepende ademhaling stelt zich de vraag of deze episode eigenlijk geen eerste manifestatie van astma is. Exacerbaties van astmatische symptomen, zoals piepende ademhaling, worden namelijk frequent uitgelokt door virale infecties. (Voor een verdere bespreking zie paragraaf 5.6.) In veel van de hierboven besproken studies voldoet de diagnose van bronchiolitis niet volledig aan de SIGN-criteria of wordt er niet vermeld hoe de diagnose gesteld is. Slechts twee studies vermelden duidelijk adequate diagnostische criteria. Als eerste is er het onderzoek van Mok en Simpson (1984) waarin de diagnose werd gesteld aan de hand van de criteria opgesteld door Court (1973). Hierin wordt bronchiolitis gedefinieerd als: “een ziekte die voornamelijk kinderen treft, vooral in de eerste 6 maanden. Versnelde ademhaling, dyspeu, piepende ademhaling, retractie van de borstkas, hoest, crepitaties en ronchi zijn zeer frequent. Zichtbare uitzetting van de borstkas en verminderde translucentie op radiografie zijn frequent en hebben een hoge diagnostische waarde. Symptomen van de bovenste luchtwegen, vooral neusloop en een rode farynx, komen frequent voor. Koorts is vaak aanwezig, maar hoge koorts is eerder een uitzondering.” (Court SD, 1973) De tweede is het onderzoek opgezet in Nottingham in 1979. (Murray et al., 1992; Noble et al., 1997) Hier werden “hoest, tachypneu en problemen met voeding, geassocieerd met hyperinflatie, retractie, crepitaties en vaak ronchi” gebruikt als diagnostische criteria. De onderzoeksgroep uit Boras, Zweden, van Sigurs et al (1995) vermeldt in de eerste publicatie over hun prospectieve studie dat de diagnose van bronchiolitis werd vastgesteld aan de hand van de volgende criteria: “tachypneu, verlengde expiratie, dyspneu en piepende ademhaling bij auscultatie”. (Sigurs et al., 1995) Door de nadruk op piepende ademhaling in deze definitie komt ze niet overeen met de SIGN-criteria. Echter in de publicatie die de respiratoire morbiditeit na 13 jaar (Sigurs et al., 2005) bespreekt, vermelden de auteurs dat de diagnose gebaseerd werd op de hierboven vernoemde
40
criteria en de criteria opgesteld door Court (1973). Op basis hiervan zouden de opgevolgde kinderen wel voldoen aan de diagnostische criteria. Veel auteurs gingen voor hun onderzoek uit van medische dossiers waarin de diagnose of diagnostische code vermeld werd of van rapportering door de ouders van „bronchiolitis vastgesteld door een arts‟. (Henderson et al., 2005; McConnochie et al., 1985; McConnochie and Roghmann, 1984; Pereira et al., 2007; Ramsey et al., 2007; Young et al., 1995) Dit zorgt ervoor dat er niet kan nagegaan worden of de diagnose adequaat werd gesteld. Andere auteurs leggen bij het stellen van de diagnose de nadruk op het voorkomen van piepende ademhaling en kijken niet naar het voorkomen van crepitaties. Korppi et al (1993) definiëren bronchiolitis als “piepende ademhaling of verlengde expiratie samen met respiratoire distress”, bij Arribas et al. (2000) is dit “geschiedenis van voorafgaande bovenste luchtweginfectie, acuut begin, dyspneu en tachpneu, wijd verspreide piepende ademhaling en hyperinflatie op radiografie.” Hierdoor wordt de interpretatie van de resultaten moeilijk.
5.2. DIAGNOSTIEK VAN ASTMA De diagnosestelling van astma is gebaseerd op het voorkomen van respiratoire symptomen (piepende ademhaling, hoesten, dyspneu, benauwdheid en nachtelijke symptomen), een verminderde longfunctie, en toegenomen bronchiale hyperreactiviteit. Niet alle vermelde studies hebben astma als één van de bestudeerde uitkomst variabelen. Enkele studies hebben als uitkomst variabele enkel de aanwezigheid van respiratoire symptomen, zoals piepende ademhaling en hoest, of longfunctiemetingen. In meeste studies is astma wel één van de uitkomstvariabelen, maar elke studie heeft zijn eigen definitie van astma. Drie studies gebruiken „zoals door een arts gediagnosticeerd‟ als definitie van astma. (Fjaerli et al., 2005; Henderson et al., 2005; McConnochie and Roghmann, 1984) Het probleem met een definitie als deze is dat er niet valt te controleren waarop de diagnose werd gebaseerd en of de toegepaste criteria binnen dezelfde studiepopulatie vergelijkbaar waren of niet. Andere definities zijn: „astma gediagnosticeerd door een arts en tenminste één episode met piepende ademhaling in het voorbije jaar‟, (Ramsey et al., 2007) „drie episodes met bronchiale obstructie geverifieerd door een arts‟, (Sigurs et al., 1995) „4 of meer episodes met piepende ademhaling en nood aan medische bijstand in het voorbije jaar‟, (Mok and Simpson, 1984) „piepende ademhaling op tenminste drie momenten na een infectie of blootstelling aan allergenen‟, (Korppi et al., 1994) „een vermoedelijke diagnose van astma werd gesteld door één van de auteurs aan de hand van een anamnese van huidige respiratoire klachten en medicatie‟ (Noble et al., 1997). Doordat er geen echte controleerbare parameters gebruikt werden voor de diagnose van astma valt er onmogelijk na te gaan in hoeverre de diagnoses juist werden gesteld. Ook is het moeilijk om de groepen uit verschillende studies onderling te vergelijken wanneer uiteenlopende definities worden gebruikt. 41
In die studies waar astma zelf niet als uitkomst variabele wordt gebruikt wordt er vooral gekeken naar de aanwezigheid van piepende ademhaling na bronchiolitis. Piepende ademhaling werd in al deze studies vastgesteld via vragenlijsten die ofwel opgestuurd werden naar de ouders (Henderson et al., 2005; Sigurs et al., 1995), telefonisch werden afgenomen (McConnochie and Roghmann, 1984; Ramsey et al., 2007) of tijdens een opvolgingsconsultatie werden afgenomen. (Fjaerli et al., 2005; Mok and Simpson, 1984; Murray et al., 1992; Noble et al., 1997; Sims et al., 1978) De term „piepende ademhaling‟ wordt echter door ouders vaak ten onrechte gebruikt voor verschillende respiratoire geluiden bij kinderen. In een studie naar de terminologie die ouders gebruiken bij het beschrijven van respiratoire geluiden werd vastgesteld dat piepende ademhaling de meest gebruikte term is maar dat deze term vaak inaccuraat wordt gebruikt. (Elphick et al., 2001) Er werd aangetoond dat ouders bij een eerste ondervraging 53% de respiratoire geluiden bij hun kinderen omschreven als piepende ademhaling. Na meer gedetailleerde ondervraging en het tonen van videofragmenten met verschillende respiratoire geluiden gebruikte slechts 36% de term piepende ademhaling. Wanneer de term piepende ademhaling niet voldoende wordt uitgelegd of wanneer niet wordt nagegaan wat ouders precies onder piepende ademhaling verstaan, kan dit leiden tot een belangrijke overschatting van piepende ademhaling bij kinderen. Hierdoor zal ook het effect van bronchiolitis op latere respiratoire functie verkeerd geïnterpreteerd worden. Elphick et al. (2001) vermelden dat de afname van piepende ademhaling met de leeftijd die gezien wordt in epidemiologische studies het gevolg zou kunnen zijn van een afname van respiratoire geluiden die verkeerdelijk als piepende ademhaling worden omschreven in plaats van een werkelijke afname van piepende ademhaling. Bij het beantwoorden van vragen over de voorbije 12 maanden of een langere periode is er een groot gevaar op een herinneringsbias bij de ouders. Dit zou de resultaten in twee richtingen kunnen beïnvloeden. Een overschatting van piepende ademhaling of juist een onderschatting. In een studie in Nederland waarbij dagboekregistraties werden vergeleken met antwoorden op een latere vragenlijst kwam een belangrijke overschatting van piepende ademhaling bij kinderen naar voor in de resultaten van de retrospectieve vragenlijst. (Bont et al., 2004)
5.3. BRONCHIOLITIS EN ASTMA Op basis van de besproken studies met een adequaat gestelde diagnose van bronchiolitis komen de volgende resultaten naar voor (tabel 6).
Astma
Piepende
Longfunctie
BHR
ademhaling Mok en Simpson
7 jaar: 6,7% vs. 1%
Ooit: 44% vs. 18%
Significant
Verhoogde
(1984)
(NS)
(p<0,001)
verminderde
bronchiale
7 jaar: NS
FEV1(p<0,05) &
reactiviteit bij
FEV/FVC (p<0,01)
inspanning (NS)
42
Murray et al.
10 jaar: 39% vs.
5,5 jaar: 42% vs.
5,5 jaar: NS
5,5 jaar: PC20 < 4
(1992) & Noble
13% (p=0,004, OR
15% (p<0,001
10 jaar: Verlaagde
mg/ml histamine –
et al. (1997)
4,43)
RR=2,8)
FEV1 (p=0,03) en
77% vs. 47%
10 jaar: 34% vs.
PEFR (p=0,0003)
(p<0.01)
13% (p=0,018
10 jaar: NS
OR=3,59)
Sigurs et al.
1 jaar: 11% vs. 0%
3 jaar: 60% vs. 32%
Significant
Significant grotere
(1995;
(p=0.004)
(p<0.001) –
verminderde
afname van FEV1
2000;2005)
3 jaar: 23% vs. 1%
herhaald: 21% vs.
FEV1/FVC
na droge lucht
(p<0.001)
12% (NS)
(p=0.001) en FEF75
(p=0.047)
7 jaar: 23% vs. 2%
7 jaar: 38% vs. 2%
(p=0.005).
(p<0.001)
(p<0.0001) –
[FEV1 NS
13 jaar: 28% vs. 3%
herhaald: 13% vs. 0
verminderd]
(p<0.001)
(p<0,001) 10 jaar/herhaald: 15% vs. 4% (NS) Tabel 6
Enkel het Zweedse onderzoek (Sigurs et al., 1995; Sigurs et al., 2000; Sigurs et al., 2005) betreft enkel kinderen met een RSV-infectie geverifieerd in een laboratorium. Bij het beantwoorden van de eigenlijke vraag, of RSV-bronchiolitis astma veroorzaakt, zijn de resultaten van dit onderzoek het belangrijkst. Murray et al. (1992) en Noble et al. (1997) rekruteerden enkel kinderen tijdens de wintermaanden, midden in het RSV-seizoen. Van de kinderen in de bronchiolitisgroep was 68% RSVpositief. Bij Mok en Simpson (1984) werd bij 50% RSV-infectie aangetoond. Van de overige kinderen is de microbiologische diagnose niet vermeld. Het is mogelijk dat er nog een aantal niet aangetoonde RSV-infecties aanwezig waren maar ook andere virussen kunnen mee in de analyses betrokken zijn. Het is mogelijk dat RSV een specifieke reactie teweeg brengt bij de gastheer die verschilt van de reactie op andere virussen. Hierdoor zouden resultaten tussen studies kunnen verschillen. Er is in elk van deze studies een verhoogd aantal kinderen met een diagnose van astma. Er is echter een verschil in hoe astma wordt gedefinieerd in deze studies en dus is het moeilijk om de resultaten met elkaar te vergelijken. De diagnose van astma is gebaseerd op het voorkomen van respiratoire symptomen, verminderde longfunctie en toegenomen bronchiale hyperreactiviteit. In de drie onderzoeken in tabel 6 komt na bronchiolitis steeds een toename van het aantal episodes van piepende ademhaling naar voor, samen met een obstructieve longfunctie en toename van de bronchiale hyperreactiviteit. Aan de hand van deze 3 studies kan er gesteld worden dat kinderen na het doormaken van RSVbronchiolitis een verhoogd risico vertonen op respiratoire morbiditeit in het verdere verloop van hun leven. Zeer waarschijnlijk is ook dat astma frequenter voorkomt na RSV-bronchiolitis. Maar drie 43
studies is een mager resultaat om een uitgebreide conclusie over de associatie tussen RSVbronchiolitis en astma op te baseren. Deze resultaten worden wel ondersteund door de resultaten van de vele overige studies die niet voldoen aan de diagnostische criteria van bronchiolitis, hoewel de beperkingen met betrekking tot de diagnose in deze studies niet uit het oog verloren mogen worden. Dit neemt echter niet weg dat er ook studies zijn die geen verband vinden tussen RSV-bronchiolitis en astma. Sims et al (1978) vonden geen verband tussen RSV-bronchiolitis en astma maar wel een verband met bronchiale hyperreactiviteit. Ook Turner et al. (2002) vonden op geen enkele leeftijd een verhoogd risico op astma na bronchiolitis. Het is mogelijk dat RSV-bronchiolitis enkel aanleiding geeft tot een tijdelijke toename van de bronchiale reactiviteit. Aangezien de diagnose van astma in veel studies te wensen over laat is dit niet uitgesloten. Een aanwijzing voor de specifieke rol van RSV hierin is te vinden in het feit dat Stein et al. (1999) aantoonden dat enkel na een LLWI veroorzaakt door RSV de prevalentie van piepende ademhaling significant veranderde met de tijd. Een gelijkaardige trend werd gezien voor LLWI door andere virussen of LLWI waarbij geen etiologisch agens geïdentificeerd kon worden, maar deze was veel minder uitgesproken en minder constant. Hoewel er na RSV-bronchiolitis duidelijk een toename is van respiratoire morbiditeit is de relatie met atopie minder duidelijk. Meeste studies vinden geen associatie tussen RSV-bronchiolitis, bronchiolitis of RSV-LLWI en atopie of allergische sensitisatie. Enkel Sigurs et al. (2005) en Arribas et al. (2000) vonden na bronchiolitis een verhoogd risico op atopie. Het lijkt erop dat deze studies een uitzondering vormen, en dat RSV-bronchiolitis geen aanleiding geeft tot het ontstaan van atopie of allergische sensitisatie.
5.4. ERNST VAN DE BRONCHIOLITISEPISODE Meeste studies die de associatie tussen bronchiolitis en astma onderzoeken includeren enkel gehospitaliseerde kinderen. Deze kinderen vormen echter slechts een zeer klein deel van het totaal aantal bronchiolitispatiënten, enkel kinderen met een zeer ernstige infectie komen uiteindelijk in een ziekenhuis terecht (ie paragraaf 2.2.4.). Een eerste vraag die zich stelt is of de associatie tussen bronchiolitis en astma ook opgaat voor kinderen met mildere vormen van bronchiolitis. Van de besproken studies betreffende bronchiolitis zijn er slechts drie waarbij de studiepopulatie niet enkel bestaat uit gehospitaliseerde kinderen. (McConnochie et al., 1985; McConnochie and Roghmann, 1984; Ramsey et al., 2007) McConnochie en Roghmann (1984) includeerden kinderen uit het ganse spectrum van bronchiolitis in hun studiepopulatie en vonden 8 jaar later een associatie met piepende ademhaling. Er moet hierbij wel vermeld worden dat de diagnostische criteria voor bronchiolitis in dit geval voor een groot deel gebaseerd waren op de aanwezigheid van piepende ademhaling. Bij een deel van deze populatie werd ook de longfunctie en de bronchiale hyperreactiviteit nagegaan. (McConnochie et al., 1985) Hierbij werden echter geen statistisch significante verschillen gevonden in vergelijking met een controlepopulatie. Ramsey et al (2007) vonden ook een associatie tussen bronchiolitis en astma maar de studiepopulatie bestond enkel uit kinderen met een hoog risico op het 44
ontwikkelen van astma. Enkel kinderen van wie ten minste één van de ouders astma of allergieën had werden opgenomen in de studie. Dit zorgt waarschijnlijk voor een vertekening van de resultaten omdat voorbeschiktheid hier vermoedelijk een belangrijke rol speelt. De resultaten moeten dan ook met enige voorzichtigheid beoordeeld worden. Een andere vraag die zich stelt is waarom bepaalde kinderen een ernstigere episode van bronchiolitis doormaken? Er zijn een aantal mogelijkheden hiervoor, bijvoorbeeld: gehospitaliseerde kinderen zouden een meer virulente RSV-vorm kunnen hebben (RSV-A zou aanleiding kunnen geven tot ernstigere pathologie), ze zouden een minder ontwikkeld immuunsysteem kunnen hebben (aangezien meeste RSV-infecties voorkomen bij zeer jonge kinderen) of deze kinderen hebben longen die meer geneigd zijn tot respiratoire pathologie. Interessant om hierbij te vermelden is een tweelingenstudie uit Denemarken waarin de auteurs aantoonden dat de ernst van een RSV-infectie deels te wijten is aan een genetische predispositie. Het risico op ernstige RSV-infectie werd voor 16% bepaald door genetische factoren en voor 73% bepaald door de thuisomgeving. Deze resultaten doen vermoeden dat genetische verschillen in bepaalde individuen aanleiding geven tot het ontwikkelen van een ernstige RSV-infectie. (Thomsen et al., 2008) Één studie die specifiek de relatie tussen de ernst van de bronchiolitisepisode en het risico op astma onderzocht is een studie uitgevoerd door Carroll et al. (2009) in Tennessee (VS). In deze studie werd een geboortecohorte retrospectief ingedeeld in vier mutueel exclusieve groepen naargelang de ernst van de bronchiolitisepisode in het eerste levensjaar. Deze vier groepen waren: geen medisch contact voor bronchiolitis, bezoek aan een polikliniek, bezoek aan een spoedafdeling en hospitalisatie. Aan de hand van een geregistreerde ICD-9 code voor astma of het gebruik van bronchodilatoren of inhalatie corticosteroïden werd de aanwezigheid van astma bij de kinderen van de studiecohorte vastgesteld. (Carroll et al., 2009) Er werd vastgesteld dat de OR voor astma tussen de leeftijd van 4 en 5,5 jaar toenam met de ernst van de bronchiolitisepisode. De ORs waren voor de polikliniek, spoed en gehospitaliseerde groep respectievelijk:1.86 (95% BI: 1.74-1.99), 2.41 (95% BI: 2.21-2.62) en 2.82 (95% BI: 2.61-3.03). Ook nam het risico op astma toe wanneer meerdere bronchiolitisepisodes werden vastgesteld: bij 1 episode was de OR 2.01 (95% BI: 1.91-2.12) terwijl de OR na 2 of meer episodes 3.33 (95% BI: 3.09-3.66) was. Hiernaast nam ook het risico op hogere morbiditeit bij astma toe met de ernst van de bronchiolitisepisode. (Carroll et al., 2009) Deze resultaten kunnen ofwel de omvang van de aantasting van de longen door de infectie weerspiegelen of kunnen het gevolg zijn van een predispositie voor astma en respiratoire morbiditeit bij sommige kinderen. Hoe ernstiger de infectie hoe groter de opgelopen schade. Maar wanneer een kind een predispositie voor respiratoire morbiditeit en astma vertoont zal het en een ernstigere vorm van bronchiolitis ontwikkelen en een hoger risico hebben op astma. Respiratoire virussen zijn een belangrijke oorzaak van astma-exacerbaties bij kinderen en volwassenen. Mensen met astma zullen veel heviger reageren op een virale luchtweginfectie dan mensen zonder 45
astma. Een verkoudheid zal daardoor veel sneller aanleiding geven tot lagere luchtweg symptomen en zal langer aanslepen. Dit zou een verklaring kunnen zijn waarom sommige kinderen veel ernstigere bronchiolitisepisodes doormaken in vergelijking met anderen. In dit geval is er bij de associatie tussen bronchiolitis en astma geen sprake van een oorzaak-gevolg relatie maar een gevolg-oorzaak relatie. (Zie 5.8. Causaliteit)
5.5. VERLOOP MET DE LEEFTIJD Zoals hoger beschreven (zie paragraaf 2.3.4.) zal een groot deel van alle kinderen piepende ademhaling vertonen tijdens de kinderjaren. Meestal zal dit echter verdwijnen met het ouder worden. Ook piepende ademhaling die zich voordoet na bronchiolitis lijkt af te nemen met de leeftijd. De groei van een kind en voornamelijk de ontwikkeling van de longen heeft een grote invloed op de prevalentie van respiratoire symptomen. De interessantste studies om het effect van de leeftijd op respiratoire symptomen te bekijken zijn die studies die éénzelfde groep patiënten zijn blijven volgen om ze op verschillende momenten te onderzoeken. Murray et al. (1992) en Noble et al. (1997) onderzochten dezelfde kinderen 5 ½ jaar en 9 tot 10 jaar na hospitalisatie voor bronchiolitis. Op beide momenten was de prevalentie van piepende ademhaling na bronchiolitis hoger dan in de controlegroep maar, in de tussentijd was de prevalentie wel gedaald van 43% naar 34%. Dit terwijl de prevalentie in de controlegroep quasi gelijk bleef. Ook de prevalentie van hoest daalde met de leeftijd. (Noble et al., 1997) Ook Sigurs et al. (1995,2000,2005) volgden eenzelfde groep kinderen voor langere tijd. In deze groep werd vastgesteld dat de prevalentie van astma toenam met de leeftijd. De prevalentie van piepende ademhaling nam toe tot de leeftijd van 3 jaar maar nam daarna terug af. Ze werd echter nooit gelijk aan de prevalentie in de controlepopulatie. Ook in de controlepopulatie nam de prevalentie van piepende ademhaling toe tot de leeftijd van 3 jaar om daarna weer te verminderen, maar de daling in deze groep was significant groter. Een derde groep kinderen die ook prospectief werd gevolgd, was een cohorte gehospitaliseerde kinderen uit Finland. Hierbij werd op 2- tot 3-jarige leeftijd een piepende ademhaling vastgesteld bij 58% en op 4- tot 6jarige leeftijd bij slechts 25%. (Hyvarinen et al., 2005) Het is duidelijk dat de prevalentie van piepende ademhaling ook na hospitalisatie voor bronchiolitis afneemt met de leeftijd. Piepende ademhaling blijft echter ook op lange termijn frequenter voorkomen na bronchiolitis in vergelijking met een controlepopulatie. Van de overige studies die de prevalentie van astma en piepende ademhaling slechts op 1 moment hebben vastgelegd zijn er twee die na 7-8 jaar geen statistisch significante stijging van de prevalentie van piepende ademhaling kunnen aantonen. (Mok and Simpson, 1984; Sims et al., 1978) Hoewel Mok en Simpson (1984) geen statistisch significant verschil in piepende ademhaling in het voorbije jaar tussen de bronchiolitisgroep en de controlegroep kunnen aantonen blijft het verschil toch relevant: 10% van de bronchiolitiskinderen vertoonden piepende ademhaling in het voorbije jaar in vergelijking met geen enkel kind in de controlegroep. Ook de andere besproken studies blijven tot op een leeftijd van 7 46
tot 14 jaar een significante stijging van de respiratoire morbiditeit aantonen. Hieruit valt op te maken dat hoewel respiratoire symptomen na het doormaken van bronchiolitis afnemen met toenemende leeftijd er nog altijd een significante stijging van de respiratoire morbiditeit valt aan te tonen tot een leeftijd van 7 tot 14 jaar. Bij het bekijken van de relatie tussen leeftijd en respiratoire symptomen is ook het onderzoek van Stein et al. (1999) zeer interessant. Dit onderzoek toonde aan dat een RSV-LLWI een verhoogd risico op piepende ademhaling met zich meebracht tot de leeftijd van 11 jaar hoewel dit risico afnam met de leeftijd. De OR‟s voor frequente en niet frequente piepende ademhaling namen gestaag af met de leeftijd van respectievelijk 4.3 (95% BI: 2.2-8.7) op 6 jaar naar 1.4 (95% BI: 0.7-2.6) op 13 jaar en van 3,2 (95% BI: 2.0-5.0) op 6 jaar naar 1.4 (95% BI: 0.7-2.7) op 13 jaar. Op 13-jarige leeftijd was er geen significant verschil meer vast te stellen tussen de index en de controlegroep. Andere studies die het effect van een LLWI op later respiratoire morbiditeit onderzochten vonden eenzelfde daling van de morbiditeit met de leeftijd. Pullan en Hey (1982) vonden dat het grootste deel van de overmaat aan piepende ademhaling na RSV-LLWI zich voordeed in de eerste 4 levensjaren en Mok en Simpson (1984) vonden dat hoest en piepende ademhaling het meeste voorkwam in de eerste twee jaar na hospitalisatie voor een LLWI. Stensballe et al. (2009) vonden dat het RR op hospitalisatie voor astma in het eerste jaar na hospitalisatie voor RSV-infectie afnam van 6,2 (95% BI: 4,1-9,4) in de eerste 2 maanden tot er na 1 jaar geen verhoogd risico meer aangetoond kon worden. Ook het risico op gebruik van inhalatiecorticosteroïden nam in de loop van de eerste twee jaar na hospitalisatie af. Singleton et al. (2003) vonden na RSV-infectie een toename van piepende ademhaling en infecties van de lage luchtwegen tussen 2 en 4 jaar maar op 5- tot 6-jarige leeftijd kon dit verschil niet langer aangetoond worden. De associatie tussen bronchiolitis en astma lijkt leeftijdsgebonden. Op een gegeven moment kan er in een aantal studies zelfs geen verschil meer aangetoond worden tussen bronchiolitispatiënten en controlepatiënten. Dit is op zijn minst opmerkelijk, maar niet abnormaal. Kinderen met piepende ademhaling en astma vertonen vaak een resolutie van symptomen op oudere leeftijd.
5.6. VOORAF BESTAANDE RESPIRATOIRE MORBIDITEIT EN ASTMA De in de literatuur steeds opnieuw vernoemde associatie tussen RSV-bronchiolitis en astma zou het gevolg kunnen zijn van een gemeenschappelijke aanleg voor beide aandoeningen, of bronchiolitis kan slechts een uiting zijn van reeds bestaand longlijden. In dat geval is bronchiolitis niet de oorzaak van astma maar enkel een aanwijzing voor een onderliggend risico op astma of meer algemene respiratoire morbiditeit. Zijn kinderen die een klinisch significante bronchiolitisepisode doormaken al van te voren voorbeschikt om astma te ontwikkelen? Kan er bij deze kinderen vooraf bestaande respiratoire morbiditeit aangetoond worden? Astma komt vaak voor in families en er bestaat een brede genetische basis voor. Astma bij de moeder van een kind is een aanwijzing voor een genetisch risico op astma, maar daarnaast is het ook een 47
bekende risicofactor voor bronchiolitis. Ook het mannelijk geslacht is een risicofactor voor astma en voor bronchiolitis. Het risico op astma en het risico op bronchiolitis lijken niet volledig los van elkaar te staan. Er is echter geen duidelijkheid over het verschil in de familiale anamnese van astma en atopie tussen kinderen met bronchiolitis en controlekinderen. Sigurs et al. (1995) vonden geen verschil in de aanwezigheid van astma of atopie bij eerstegraads verwanten tussen patiënten en controlekinderen. Dit terwijl Fjaerli et al. (2005) vonden dat familieleden van kinderen met bronchiolitis een significant hogere prevalentie van astma vertoonden. Virale infecties zijn een gekende oorzaak van astma-exacerbaties en virussen worden frequent geïsoleerd bij astma-exacerbaties. (Johnston et al., 1995; Khetsuriani et al., 2007) Johnston et al. (1995) vonden dat bij kinderen van 9 tot 11 jaar in 80-85% van de astma-exacerbaties een virus geïsoleerd kon worden. (De geïsoleerde virussen waren: picornavirussen, coronavirussen, influenza, parainfluenza en RSV) Khetsuriani et al. (2007) isoleerden significant meer virussen bij kinderen met een astma-exacerbatie dan bij kinderen met adequaat gecontroleerde astma. In 63.1% van de exacerbaties werd een virus geïsoleerd (rhinovirus, enterovirus, hMPV en RSV) tegenover 23.4% van de controles. Er bestaat ook een temporele relatie tussen het optreden van astma-exacerbaties en virale infecties. In een Engelse studie werden vooral bij kinderen sterke correlaties gevonden tussen hospitalisatie voor astma en de prevalentie van virale bovenste luchtweginfecties in een studiegroep in het Verenigd Koninkrijk. (Johnston et al., 1996) Een andere studie toonde een piek in astma gerelateerde bezoeken aan een spoedafdeling in september, bij het begin van het schooljaar. Het begin van het schooljaar is een klassieke periode waarin het aantal respiratoire infecties toeneemt. (Johnston and Sears, 2006) Deze exacerbaties door virale infecties kunnen de oorzaak zijn van acute respiratoire morbiditeit met piepende ademhaling in de voorgrond. De differentiaaldiagnose van een jong kind met piepende ademhaling is niet gemakkelijk. Er bestaat vaak geen duidelijkheid of het gaat om een uiting van astma of een „zuivere‟ respiratoire infectie. In paragraaf 5.1 werd besproken dat in veel studies de diagnose van bronchiolitis te sterk steunt op het voorkomen van piepende ademhaling. Het kan zijn dat hierdoor vroege astma-aanvallen, veroorzaakt door virale infecties, aanleiding geven tot de (foutieve) diagnose bronchiolitis. Als dit het geval is, is het niet meer dan normaal dat bronchiolitis geassocieerd is met latere respiratoire morbiditeit. Is er dan ook een verschil in verloop na „echte‟ RSV-bronchiolitis (gediagnosticeerd op basis van de aanwezigheid van crepitaties) en RSV-LLWI met piepende ademhaling? Het lijkt erop dat dit inderdaad het geval is. Bij het vergelijken van kinderen met RSV-geassocieerde piepende ademhaling en kinderen met RSV-bronchiolitis werd aangetoond dat 3 jaar na de ziekte episode kinderen met RSV-geassocieerde piepende ademhaling vaker allergisch waren, frequenter piepende ademhaling vertoonden, meer medicatie voor astma nodig hadden en vaker een beroep moesten doen op de gezondheidszorg. (Elphick et al., 2007) De specifieke gastheerreactie op infectie bepaalt 48
hoogstwaarschijnlijk of er sprake is van viraal geïnduceerde piepende ademhaling of bronchiolitis. Een neiging naar viraal geïnduceerde piepende ademhaling zou kunnen passen bij een vooraf bestaand astmatisch beeld. Deze resultaten wijzen erop dat RSV-bronchiolitis zelf misschien niet zo sterk geassocieerd is aan latere respiratoire morbiditeit als veel studies doen uitschijnen. Veel diagnoses zijn gebaseerd op piepende ademhaling en omhelzen dus niet enkel bronchiolitis maar ook RSV-geassocieerde piepende ademhaling. Een tweede interessante vraag is of kinderen die een bronchiolitisepisode zullen doormaken voordien al respiratoire problemen vertonen. Is er voor het optreden van bronchiolitis al sprake van een verminderde longfunctie, toegenomen bronchiale reactiviteit of een overmaat aan respiratoire symptomen? Als dit het geval is lijkt een causaal verband tussen RSV-bronchiolitis en astma minder waarschijnlijk. Bronchiolitis komt echter voornamelijk voor op zeer jonge leeftijd (< 2 jaar, en zeer vaak < 6 maanden). Het aantonen van een verminderde longfunctie en bronchiale hyperreactiviteit zo vroeg in het leven is niet evident. Young et al (1995) hadden met hun studie als doel het bepalen van de longfunctie en respiratoire morbiditeit voor en na bronchiolitis. Hiervoor volgden ze prospectief een cohorte van 253 kinderen. Nog voor het optreden van bronchiolitis werd voor de eerste keer een longfunctiemeting gedaan op de leeftijd van 5 weken19. Kinderen die nadien bronchiolitis ontwikkelden vertoonden een lagere V‟ max FRC. Gemiddeld bedroeg de V‟max FRC in de bronchiolitisgroep 72% van de verwachte waarde vs. 103% van de verwachte waarde in de controlegroep. Een gemiddelde Z-score20 van -0,56 SD kon waargenomen worden voor de bronchiolitisgroep tegenover een Z-score van 0.06 SD in de controlegroep (Turner et al., 2002; Young et al., 1995) In de bronchiolitisgroep werd op 11-jarige leeftijd een significante vermindering van de FEF0.25-0.75 vastgesteld. Éénennegentig procent van de verwachte waarde na bronchiolitis vs. 101% van de verwachte waarde in de controlegroep. Een gemiddelde Z-score van -0,53 SD kon waargenomen worden voor de bronchiolitisgroep tegenover een Z-score van 0.06 SD in de controlegroep. Omdat de afwijking ten opzichte van de verwachte waarde voor de longfunctie (de Z-score) voor en na bronchiolitis zo vergelijkbaar was stelden de auteurs dat deze reductie in FEF0.25-0.75 hoogstwaarschijnlijk enkel het gevolg is van een vooraf bestaande daling in de longfunctie. Bronchiolitis zou echter wel een bijkomende invloed kunnen uitoefenen op de longfunctie. (Turner et al., 2002) Kinderen die later een bronchiolitisepisode zouden doormaken vertoonden voor deze episode ook toegenomen respiratoire morbiditeit (piepende ademhaling en hoesten). Veertig procent van de
19
Routine longfunctieonderzoek kan slechts uitgevoerd worden vanaf de leeftijd van 6 jaar. Om de longfunctie van een zuigeling te bepalen kan gebruik gemaakt worden van de „rapid thoracic compression‟ methode waarbij de V‟max FRC bepaald kan worden. Dit is een maat voor functie van de kleine luchtwegen. Voor meer informatie verwijs ik naar Young et al. (1995). 20 De Z-score geeft het aantal standaard deviaties weer waarmee de gemeten waarde van een variabele afwijkt van de verwachte waarde.
49
kinderen die in hun eerste levensjaar bronchiolitis ontwikkelden, vertoonden voordien reeds een piepende ademhaling. Tijdens dezelfde periode had geen enkel kind uit de controlegroep last van piepende ademhaling. De twee groepen vertoonden geen verschil in bronchiale reactiviteit voor of na bronchiolitis. (Turner et al., 2002; Young et al., 1995)
5.7. INFECTIES VAN DE LAGE LUCHTWEGEN, RSV-INFECTIES EN ASTMA Astma, respiratoire symptomen en een verminderde longfunctie komen na een LLWI of een RSVinfectie meer voor dan bij controlekinderen. Een interessante bemerking is dat de respiratoire symptomen na RSV-infectie of LLWI dezelfde evolutie kennen als na RSV-bronchiolitis. Er is een afname van symptomen met de tijd en de ernst van de initiële infectie lijkt het optreden van latere symptomen te beïnvloeden (zie paragraaf 5.5. en 5.6.). Een groot deel van de kinderen uit deze studies zullen echter (RSV-) bronchiolitis hebben gehad. Door het groot aantal bronchiolitispatiënten zou het effect van bronchiolitis alsnog naar boven kunnen komen in deze populaties. De mogelijkheid bestaat echter ook dat elke LLWI of RSV-infectie de respiratoire morbiditeit bij kinderen doet toenemen. Als de toename van respiratoire symptomen te wijten is aan een predispositie voor respiratoire morbiditeit en astma, lijkt het voor de hand liggend dat kinderen die een ernstige LLWI oplopen meer kans hebben op latere respiratoire morbiditeit in vergelijking met kinderen die nooit een ernstige LLWI oplopen. Door deze voorbeschiktheid zouden kinderen frequenter een LLWI oplopen en later sneller en meer respiratoire symptomen vertonen. Deze predispositie zou ook de ernst van de initiële infectie kunnen beinvloeden. Dit zou een dan verklaring kunnen zijn voor de vaststelling dat het verband tussen LLWI en latere respiratoire morbiditeit voornamelijk voorkomt na hospitalisatie en niet bij kinderen die slechts een milde symptomatologie vertonen. Als er echter enkel na RSV-infectie een toename van de respiratoire morbiditeit en astma wordt gezien is een causale rol voor RSV veel meer waarschijnlijk.
5.8. CAUSALITEIT De literatuur toont een associatie tussen RSV-bronchiolitis en latere respiratoire morbiditeit (piepende ademhaling, hoest, verminderde longfunctie, toegenomen bronchiale reactiviteit) en astma aan. De precieze aard van dit verband is echter niet duidelijk. Verschillende hypothesen kunnen hierover gevormd worden. Deze hypothesen zijn: 1) Er is een causaal verband. De infectie op jonge leeftijd veroorzaakt piepende ademhaling en astma op lange termijn. 2) Kinderen die op jonge leeftijd bronchiolitis doormaken hebben een predispositie voor piepende ademhaling, astma en infecties van de lagere luchtwegen. Dit kan een genetische aanleg zijn voor bronchiolitis en astma of dit kan het gevolg zijn van reeds bestaande structurele longafwijkingen. 3) Deze kinderen worden blootgesteld aan een factor in hun leefmilieu die aanleiding geeft tot bronchiolitis en tot piepende ademhaling of astma. Het zijn deze hypothesen die nu nog de basis vormen van de vele onderzoeken over het verband tussen bronchiolitis en astma. 50
Wanneer een associatie tussen twee fenomenen wordt aangetoond, zoal hier tussen RSV-bronchiolitis en astma, is het belangrijk om allereerst na te gaan of er sprake is van een echte of een valse associatie. Een valse associatie kan het gevolg zijn van toeval of bias. (Hulley, 2007) Aangezien een groot aantal studies hetzelfde resultaat bekomen, namelijk een associatie tussen bronchiolitis en respiratoire symptomen op latere leeftijd, kan toeval geen verklaring zijn voor de gevonden associatie. Bias uitsluiten is echter minder eenvoudig. Hiervoor is het belangrijk om de volgende vraag te beantwoorden: is de uitkomst uit de studie werkelijk het antwoord op de originele onderzoeksvraag? Om dit te kunnen beoordelen zijn er drie criteria (Hulley, 2007): Komt de onderzochte populatie overeen met de populatie uit de onderzoeksvraag, komen de gemeten predictorvariabelen overeen met de werkelijke predictor en komen de gemeten uitkomstvariabelen overeen met de werkelijke uitkomst? Veel studies bestuderen enkel gehospitaliseerde kinderen, er zijn nog te weinig studies die de respiratoire morbiditeit na een milde bronchiolitisepisode hebben onderzocht. Ook de diagnostiek van bronchiolitis en de definitie van astma zijn vaak niet adequaat. Daarenboven zijn de definities van astma in de verschillende studies zo uiteenlopend dat het onmogelijk is om de resulataten van verschillende studies te vergelijken. Omdat de verschillende studies echter vergelijkbare resultaten opleveren kan bias grotendeels uitgesloten worden. Een valse associatie lijkt hier niet aan de orde. Hoewel er sprake is van een echte associatie wil dit niet noodzakelijk zeggen dat er een causaal (oorzaak-gevolg) verband bestaat. Er kan ook sprake zijn van beïnvloeding door andere factoren (confounding) of een gevolg-oorzaak relatie. (De 3 vooropgestelde hypothesen zijn hier de voorbeelden van.) Het is onmogelijk om aan de hand van observationeel onderzoek een concrete uitspraak te doen over causaliteit. In de literatuur worden echter verschillende criteria vermeld om de waarschijnlijkheid van een causaal verband te versterken. (HILL, 1965) Dit zijn: de sterkte van de associatie, de consistentie in verschillende onderzoeken, de specificiteit van de bevindingen, de temporele relatie tussen de twee variabelen, de aanwezigheid van een biologische gradiënt, biologische plausibiliteit en de invloed van interventie. Deze criteria zijn niet in staat om het bestaan van causaliteit te bewijzen of te ontkrachten. Ze geven enkel een aanwijzing voor een mogelijk causaal verband. Door het verschil in opzet en vooral door het verschil in predictor- en uitkomstvariabelen (hoe worden astma en bronchiolitis gedefinieerd?) is het moeilijk om de sterkte van het verband tussen astma en bronchiolitis te beoordelen. De sterkte van een verband wordt meestal uitgedrukt met een RR. Een gevallen-controle studie kan echter enkel een OR genereren, deze kan gebruikt worden als benadering van het RR. De OR voor astma na bronchiolitis kan aan de hand van de resultaten in tabel 5 tussen 2.31 en 4.43 gesitueerd worden. (Noble et al., 1997; Ramsey et al., 2007) Hoewel deze OR‟s duidelijk een verhoogd risico aantonen komen deze cijfers niet in de buurt van het spectaculaire verband tussen roken en longkanker (RR=20). (HILL, 1965) Wat ook het vermelden waard is, is dat bronchiolitis meestal een onafhankelijke risicofactor voor astma en/of respiratoire symptomen is.
51
De resultaten van de verschillende studies zijn consistent. Vergelijkbare resultaten zijn gevonden in verschillende studiepopulaties en in verschillende omstandigheden. Over de specificiteit van het verband kan echter gediscussieerd worden. Niet alleen RSV-bronchiolitis verhoogt het risico op latere respiratoire symptomen maar ook voor LLWIs en RSV-infecties in het algemeen kan deze associatie aangetoond worden. Een ander punt dat hier naar voor kan worden geschoven is dat ook andere virale luchtweginfecties in verband zijn gebracht met astma en respiratoire symptomen op latere leeftijd. Onder andere hMPV en rhinovirus zijn in verband gebracht met piepende ademhaling en/of astma. (Garcia-Garcia et al., 2007; Jackson et al., 2008; Lemanske, Jr. et al., 2005) Een belangrijke factor in de vraag naar causaliteit is de temporele relatie tussen predictor- en uitkomstvariabele. De predictor (bronchiolitis) moet vooraf gaan aan de uitkomst (astma). Dit is de enige manier om oorzaak-gevolg en gevolg-oorzaak goed van elkaar te onderscheiden. Aangezien meeste patiënten pas worden gerekruteerd bij een hospitalisatie of retrospectief worden geselecteerd is er geen duidelijkheid over deze temporele relatie. Kinderen kunnen niet-gedocumenteerde respiratoire problemen en een verminderde longfunctie hebben gehad nog voor de bronchiolitisepisode. Hierdoor zouden zij een verhoogde vatbaarheid kunnen vertonen voor bronchiolitis en voor latere respiratoire problemen of astma. (Zie paragraaf 5.6) Het bestaan van een biologische gradiënt kan wijzen op een causaal verband. Er is vastgesteld dat astma en respiratoire symptomen meer voorkomen na hospitalisatie voor bronchiolitis dan na een ambulant behandelde bronchiolitis. (Carroll et al., 2009) Het probleem met deze biologische gradiënt is dat de ernst van de bronchiolitisepisode het resultaat kan zijn van vooraf bestaande morbiditeit of van een genetische predispositie. Een aantal van de risicofactoren voor het ontwikkelen van bronchiolitis (zie paragraaf 2.2.4.) kunnen een negatieve invloed hebben op de ontwikkeling en de functie van de longen (prematuriteit, roken bij de moeder) of verhogen het risico op astma (astma bij de moeder, mannelijk geslacht, roken bij de moeder). Het risico op ernstige bronchiolitis en het risico op astma lopen dan samen zonder dat er sprake is van een causale relatie. Het criterium biologische plausibiliteit is volgens Hill (1965) niet van zeer groot belang omdat “wat biologisch plausibel is hangt af van de biologische kennis van het moment”. Er zijn in de laatste jaren veel studies opgezet die zoeken naar een biologische verklaring voor de samenhang tussen bronchiolitis en astma. Het bespreken van deze studies en de verschillende theorieën betreffende de biologische achtergrond van dit verband valt echter buiten het bereik van deze uiteenzetting. Het sterkste bewijs voor causaliteit kan gevonden worden wanneer preventieve maatregelen die een invloed hebben op de predictor leiden tot een vermindering van de uitkomst. Komt astma minder voor wanneer door middel van preventie het aantal bronchiolitisgevallen wordt teruggedrongen? Er bestaat geen vaccin tegen RSV-infectie maar er zijn wel twee immunoglobuline preparaten die de incidentie van ernstige RSV-infectie significant verminderen. (Palivizumab, een gehumaniseerd monoclonaal IgG antilichaam tegen het RSV F glycoprotëine en RSV-IG, een polyclonaal preparaat.) (Simoes, 2001) 52
Palivizumab heeft een bewezen effect in de preventie van hospitalisatie voor RSV-infectie bij prematuren met en zonder BPD. Een absolute reductie van het aantal hospitalisaties voor RSV van 5,8% en 9,3% kon aangetoond worden.(IMpact Study Group, 1998; Pedraz et al., 2003) Ook werd een verkorting van de hospitalisatieduur vastgesteld na profylaxie. Lange termijn opvolging bij een cohort behandelde, niet gehospitaliseerde kinderen en niet behandelde kinderen (beide studiepopulaties bestonden uit prematuren zonder chronische longziekte) toonde een significante vermindering van herhaalde episodes van piepende ademhaling over een periode van 24 maanden. (Simoes et al., 2007) Herhaalde episodes van piepende ademhaling kwamen voor in 26% van de niet behandelde kinderen tegenover 13% van de behandelde kinderen. Herhaalde episodes van piepende ademhaling vastgesteld door een arts kwamen voor in 16% vs. 8%. In de palivizumabgroep werd er ook een langere tijd tot de eerste episode van piepende ademhaling vastgesteld. Palivizumab werd enkel in het eerste levensjaar toegediend en dit voor deelname aan de studie. Op basis hiervan nemen de auteurs aan het effect van palivizumab op latere respiratoire symptomen te wijten is aan het voorkomen van structurele schade door vroege RSV-infectie. Deze studie betreft echter enkel prematuren en het is niet zeker of de resultaten geëxtrapoleerd kunnen worden naar niet premature kinderen. Kinderen werden ook slechts 24 maanden opgevolgd terwijl de respiratoire effecten van RSV-bronchiolitis nog jaren langer kunnen aanslepen. Ook profylaxie met RSV-IG heeft een significante vermindering van het aantal hospitalisaties voor RSV-infecties tot gevolg (een absolute reductie van 5,5% werd aangetoond) (PREVENT Study Group, 1997) en van het aantal RSV-LLWIs (een reductie van 11,2% werd aangetoond). (Groothuis et al., 1993) In een zeer kleine studiepopulatie (N=39, 13 behandeld en 26 controles) die bestond uit kinderen met BPD en chronisch longlijden (CLD), werd 7 tot 10 jaar na profylaxe met RSV-IG een positieve invloed op de respiratoire status vastgesteld. (Wenzel et al., 2002) In de behandelde groep was de FEV1/FVC ratio significant hoger, atopie kwam significant minder voor en het aantal astmaaanvallen, verkoudheden en gemiste schooldagen was significant lager. De resultaten van deze studies wijzen in de richting van een causaal verband tussen RSV-infectie en latere respiratoire symptomen. Het zijn echter maar twee studies, geen van beide met een perfecte studieopzet. Bijkomende prospectieve gerandomiseerde studies met niet hoog risico kinderen gevolgd over verschillende jaren zouden meer duidelijkheid kunnen scheppen. Bij het overlopen van deze verschillende kenmerken van het verband tussen RSV-bronchiolitis en astma kan een causaal verband zeker niet uitgesloten worden. Voornamelijk het effect van preventie is een sterke aanwijzing voor een causaal verband. Er blijven echter een aantal belangrijke vragen onbeantwoord. Zijn er voorafgaand aan de RSV-bronchiolitisepisode al respiratoire problemen? Bestaat er een onderliggende gemeenschappelijke factor in de ontwikkeling van astma en bronchiolitis? Tot er een duidelijk antwoord is voor deze vragen zal de vraag naar causaliteit moeilijk te beantwoorden zijn.
53
Een interessante studie betreffende de causalitiet van het verband tussen bronchiolitis en astma werd uitgevoerd in Denemarken bij een groot cohort monozygote (MZ) en dizygote (DZ) tweelingen. MZ en DZ tweelingen worden blootgesteld aan dezelfde omgevingsfactoren en opvoeding. Het verschil ligt echter in het feit dat MZ tweelingen 100% van hun genen delen terwijl dit bij DZ tweelingen gemiddeld slechts 50% is. Door het vergelijken van beide groepen kan een idee gevormd worden over de rol van genetische- en omgevingsfactoren in het ontstaan van ziekte. In deze studie was de MZcorrelatie voor astma hoger dan de DZ-correlatie. Terwijl de MZ- en de DZ-correlatie voor RSVhospitalisatie niet sterk verschilden. Dit doet vermoeden dat genetische factoren een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van astma terwijl omgevingsfactoren een grote rol spelen in de ontwikkeling van RSV-infectie. (Thomsen et al., 2009) Door middel van statistische analyse, specifiek ontwikkeld voor tweelingstudies, konden de auteurs aantonen dat de genetische determinanten voor RSV en astma volledig met elkaar overlapten. Aan de hand van „direction of causation moddeling‟ kon een model waarin RSV astma veroorzaakt verworpen worden terwijl dit niet het geval was voor een model waarin astma RSV-hospitalisatie veroorzaakt. (Kuehni et al., 2009; Thomsen et al., 2009) Deze gegevens vormen een vrij overtuigend argument tegen een causaal verband. Aan de andere kant zijn er ook studies gepubliceerd die wel in de richting van een causaal verband wijzen. In een cohort van 95.310 kinderen werd aangetoond dat het risico op astma samenliep met de leeftijd op het moment van de grootste virusactiviteit. Kinderen die tijdens de piek van het virusseizoen 4 maanden oud waren hadden een verhoogd risico op bronchiolitis en astma. (Wu et al., 2008) De auteurs stellen dat indien er enkel sprake is van een gedeelde genetische predispositie voor bronchiolitis en astma het risico op astma op elke leeftijd gelijk zou moeten zijn onafhankelijk van de leeftijd tijdens het virus seizoen. Omdat dit echter niet het geval blijkt te zijn zou er sprake moeten zijn van een causaal verband tussen bronchiolitis en astma. Tijdens de verschillende jaren waarin deze studie plaatsvond trad de piek van het virusseizoen niet steeds op hetzelfde ogenblik op, verschillen tot 6 weken werden vastgesteld. Interessant is dat de geboortedatum die samen gaat met het hoogste risico op astma dezelfde verschuivingen vertoonde. (Wu et al., 2008) Deze resultaten kunnen echter ook het gevolg zijn van andere seizoensgebonden blootstellingen zoals blootstelling aan pollen. (Kuehni et al., 2009) Een andere Deense studie onderzocht het risico op astma na RSV-hospitalisatie en het risico op RSVhospitalisatie in kinderen met astma. (Stensballe et al., 2009) In beide situaties kon een verhoogd risico aangetoond worden. Het voornaamste verschil was echter dat het risico op astma na RSVhospitalisatie veranderd met de tijd (direct na hospitalisatie was het risico op astma het grootst) terwijl het risico op RSV-hospitalisatie bij astma constant bleef. De auteurs poneren een interessante stelling naar aanleiding van deze resultaten, namelijk dat de associatie tussen RSV-infectie en astma zou kunnen bestaan uit een combinatie van enerzijds viraal geïnduceerde bronchiale hyperreactiviteit en anderzijds een vooraf bestaande gastheerfactor. (Stensballe et al., 2009) Dit zou een verklaring kunnen 54
vormen voor de uiteenlopende meningen betreffende de causaliteit van de associatie tussen RSV en astma.
5.9. CONCLUSIE Kinderen die in hun eerste levensjaren RSV-bronchiolitis doormaken hebben in de verdere loop van hun leven vaker te kampen met respiratoire morbiditeit. Astma wordt frequenter gediagnosticeerd bij deze kinderen, aanhoudende episodes van piepende ademhaling komen frequenter voor, hoest komt vaker voor en kinderen vertonen een verminderde longfunctie en toegenomen bronchiale reactiviteit. Er zijn echter slechts een handvol studies waarin RSV-bronchiolitis adequaat gediagnosticeerd wordt. Te veel aandacht wordt geschonken aan het voorkomen van piepende ademhaling bij de diagnose. Hierdoor bestaat er een reële kans dat vroege astmatische symptomen verkeerdelijk als bronchiolitis gediagnosticeerd worden. Dit neemt niet weg dat ook bij adequate diagnosestelling er een duidelijk verband bestaat tussen RSV-bronchiolitis en astma, maar de associatie tussen beide is misschien minder uitgesproken dan meeste studies doen vermoeden. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat sommige kinderen die een ernstige bronchiolitisepisode doormaken voordien reeds respiratoire morbiditeit vertonen. Het zou kunnen dat deze kinderen op zeer jonge leeftijd al astmatisch zijn en daardoor meer geneigd zijn om een ernstige respiratoire infectie, zoals bronchiolitis, door te maken. Het is ook mogelijk dat astma en bronchiolitis een gedeelde genetische predispositie hebben. In beide gevallen is er geen sprake van een causaal verband. Hier komt nog bij dat een toename van astma en respiratoire morbiditeit niet alleen na RSV-bronchiolitis gezien wordt. Ook na een RSV-LLWI (o.a. bronchiolitis, pneumonie en bronchitis) komt astma frequenter voor. Steeds meer studies kijken ook naar de invloed van andere respiratoire virussen en ook hier kan een associatie met astma en latere respiratoire morbiditeit aangetoond worden. Een causaal verband kan echter niet verworpen worden. Vooral de invloed van interventie is een sterke aanwijzing voor een causale rol van RSV-bronchiolitis in het ontstaan van astma. Dit is echter het enige directe bewijs voor een mogelijks causaal verband. Hypothesen over causaliteit zijn tot nu toe bijna allemaal gebaseerd op observationele studies. Aangezien een gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studie (RCT) met RSV-infectie onmogelijk en onethisch is zal een duidelijk bewijs voor causaliteit moeilijk te verkrijgen zijn. Het zou echter ook kunnen dat RSV-bronchiolitis geen aanleiding geeft tot astma maar tot een tijdelijke post-virale bronchiale hyperreactiviteit. Dit zou de toegenomen prevalentie van respiratoire symptomen en de afname van deze symptomen met de tijd kunnen verklaren. Er is geen twijfel over het bestaan van een associatie tussen het doormaken van bronchiolitis op jonge leeftijd en het voorkomen van astma op een later tijdstip. De onduidelijkheid over de diagnose van bronchiolitis en de onmogelijkheid om zeker te zijn over de volgorde waarin de problemen zich precies voordoen, maakt het moeilijk om een duidelijke uitspraak over de causaliteit van het verband te doen. Mogelijks is er een combinatie van predisponerende factoren voor beide aandoeningen en een 55
inductie van bronchiale hyperreactiviteit door RSV. Dit zou de uiteenlopende meningen en onderzoeksresultaten kunnen verklaren. Het lijkt echter zeer waarschijnlijk dat er bij ernstige bronchiolitis reeds een onderliggend probleem bestaat dat aanleiding geeft tot de bronchiolitisepisode en latere respiratoire morbiditeit. .
56
6. REFERENTIES 1. AKINBAMI L.J., SCHOENDORF K.C.: Trends in childhood asthma: prevalence, health care utilization, and mortality. Pediatrics, 2002, 110, 315-322. 2. ARRIBAS J., COLAS C., SEBASTIAN A., LARRAGA R., OLIVARES J.L., PASTOR I., DUCE F.: Atopy and pulmonary function abnormalities in children with a history of acute bronchiolitis. J.Asthma, 2000, 37, 73-80. 3. BACHARIER L.B., BONER A., CARLSEN K.H., EIGENMANN P.A., FRISCHER T., GOTZ M., HELMS P.J., HUNT J., LIU A., PAPADOPOULOS N., PLATTS-MILLS T., POHUNEK P., SIMONS F.E., VALOVIRTA E., WAHN U., WILDHABER J.: Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy, 2008, 63, 5-34. 4. BINDELS P.J., GROL M.H., PONSIOEN B.P., SALOME P.L., WIERSMA T., GOUDSWAARD A.N.: [Summary of the practice guideline 'Asthma in children' (second revision) from the Dutch College of General Practitioners]. Ned.Tijdschr.Geneeskd., 8-3-2008, 152, 550-555. 5. BONT L., STEIJN M., VAN AALDEREN W.M., BRUS F., TH DRAAISMA J.M., VAN DIEMENSTEENVOORDE R.A., PEKELHARING-BERGHUIS M., KIMPEN J.L.: Seasonality of long term wheezing following respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection. Thorax, 2004, 59, 512516. 6. BOYCE T.G., MELLEN B.G., MITCHEL E.F., JR., WRIGHT P.F., GRIFFIN M.R.: Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus infection among children in medicaid. J.Pediatr., 2000, 137, 865-870. 7. BRADLEY J.P., BACHARIER L.B., BONFIGLIO J., SCHECHTMAN K.B., STRUNK R., STORCH G., CASTRO M.: Severity of respiratory syncytial virus bronchiolitis is affected by cigarette smoke exposure and atopy. Pediatrics, 2005, 115, e7-14. 8. BUSH A., THOMSON A.H.: Acute bronchiolitis. BMJ, 17-11-2007, 335, 1037-1041. 9. CARROLL K.N., GEBRETSADIK T., GRIFFIN M.R., DUPONT W.D., MITCHEL E.F., WU P., ENRIQUEZ R., HARTERT T.V.: Maternal asthma and maternal smoking are associated with increased risk of bronchiolitis during infancy. Pediatrics, 2007, 119, 1104-1112. 10. CARROLL K.N., GEBRETSADIK T., GRIFFIN M.R., WU P., DUPONT W.D., MITCHEL E.F., ENRIQUEZ R., HARTERT T.V.: Increasing burden and risk factors for bronchiolitis-related medical visits in infants enrolled in a state health care insurance plan. Pediatrics, 2008, 122, 58-64. 11. CARROLL K.N., WU P., GEBRETSADIK T., GRIFFIN M.R., DUPONT W.D., MITCHEL E.F., HARTERT T.V.: The severity-dependent relationship of infant bronchiolitis on the risk and morbidity of early childhood asthma. J.Allergy Clin.Immunol., 2009, 123, 1055-61, 1061. 12. COURT SD: The definition of acute respiratory illnesses in children. Postgrad.Med.J., 1973, 49, 771776. 13. DESHPANDE S.A., NORTHERN V.: The clinical and health economic burden of respiratory syncytial virus disease among children under 2 years of age in a defined geographical area. Arch.Dis.Child, 2003, 88, 1065-1069. 14. ELPHICK H.E., RITSON S., RIGBY A.S., EVERARD M.L.: Phenotype of acute respiratory syncytial virus induced lower respiratory tract illness in infancy and subsequent morbidity. Acta Paediatr., 2007, 96, 307-309. 15. ELPHICK H.E., SHERLOCK P., FOXALL G., SIMPSON E.J., SHIELL N.A., PRIMHAK R.A., EVERARD M.L.: Survey of respiratory sounds in infants. Arch.Dis.Child, 2001, 84, 35-39. 16. FJAERLI H.O., FARSTAD T., BRATLID D.: Hospitalisations for respiratory syncytial virus bronchiolitis in Akershus, Norway, 1993-2000: a population-based retrospective study. BMC.Pediatr., 2004, 4, 2517. FJAERLI H.O., FARSTAD T., ROD G., UFERT G.K., GULBRANDSEN P., NAKSTAD B.: Acute bronchiolitis in infancy as risk factor for wheezing and reduced pulmonary function by seven years in Akershus County, Norway. BMC.Pediatr., 2005, 5, 31-
57
18. GARCIA-GARCIA M.L., CALVO C., CASAS I., BRACAMONTE T., RELLAN A., GOZALO F., TENORIO T., PEREZ-BRENA P.: Human metapneumovirus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma at age 5. Pediatr.Pulmonol., 2007, 42, 458-464. 19. GILCA R., DE S.G., TREMBLAY M., VACHON M.L., LEBLANC E., BERGERON M.G., DERY P., BOIVIN G.: Distribution and clinical impact of human respiratory syncytial virus genotypes in hospitalized children over 2 winter seasons. J.Infect.Dis., 1-1-2006, 193, 54-58. 20. GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2008. Available from: http://www.ginasthma.org. 2008, 21. GINA: Global Strategy for the Diagnosis and Management of Asthma in Children 5 Years and Younger, Global Initiative for Asthma (GINA) 2009. Available from: http://www.ginasthma.org. 2009, 22. GLEZEN W.P., TABER L.H., FRANK A.L., KASEL J.A.: Risk of primary infection and reinfection with respiratory syncytial virus. Am.J.Dis.Child, 1986, 140, 543-546. 23. GOVAERE E., VAN G.D., VERHAMME K.M., DOLI E., DE B.F.: The association of allergic symptoms with sensitization to inhalant allergens in childhood. Pediatr.Allergy Immunol., 2009, 20, 448-457. 24. GRIMWOOD K., COHET C., RICH F.J., CHENG S., WOOD C., REDSHAW N., CUNNINGHAM C.W., PEARCE N., KIRMAN J.R.: Risk factors for respiratory syncytial virus bronchiolitis hospital admission in New Zealand. Epidemiol.Infect., 2008, 136, 1333-1341. 25. GROOTHUIS J.R., SIMOES E.A., LEVIN M.J., HALL C.B., LONG C.E., RODRIGUEZ W.J., ARROBIO J., MEISSNER H.C., FULTON D.R., WELLIVER R.C., .: Prophylactic administration of respiratory syncytial virus immune globulin to high-risk infants and young children. The Respiratory Syncytial Virus Immune Globulin Study Group. N.Engl.J.Med., 18-11-1993, 329, 1524-1530. 26. HALL C.B.: Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus. N.Engl.J.Med., 21-6-2001, 344, 19171928. 27. HARTERT T.V., PEEBLES R.S., JR.: Epidemiology of asthma: the year in review. Curr.Opin.Pulm.Med., 2000, 6, 4-9. 28. HENDERSON J., HILLIARD T.N., SHERRIFF A., STALKER D., AL S.N., THOMAS H.M.: Hospitalization for RSV bronchiolitis before 12 months of age and subsequent asthma, atopy and wheeze: a longitudinal birth cohort study. Pediatr.Allergy Immunol., 2005, 16, 386-392. 29. HILL A.B.: THE ENVIRONMENT AND DISEASE: ASSOCIATION OR CAUSATION? Proc.R.Soc.Med., 1965, 58, 295-300. 30. HOLBERG C.J., WRIGHT A.L., MARTINEZ F.D., RAY C.G., TAUSSIG L.M., LEBOWITZ M.D.: Risk factors for respiratory syncytial virus-associated lower respiratory illnesses in the first year of life. Am.J.Epidemiol., 1-6-1991, 133, 1135-1151. 31. HOLMAN R.C., CURNS A.T., CHEEK J.E., BRESEE J.S., SINGLETON R.J., CARVER K., ANDERSON L.J.: Respiratory syncytial virus hospitalizations among American Indian and Alaska Native infants and the general United States infant population. Pediatrics, 2004, 114, e437-e444. 32. HULLEY S.B.: Designing clinical research. 2007, 3rd ed, 33. HYVARINEN M., PIIPPO-SAVOLAINEN E., KORHONEN K., KORPPI M.: Teenage asthma after severe infantile bronchiolitis or pneumonia. Acta Paediatr., 2005, 94, 1378-1383. 34. IMPACT STUDY GROUP: Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics, 1998, 102, 531-537. 35. JACKSON D.J., GANGNON R.E., EVANS M.D., ROBERG K.A., ANDERSON E.L., PAPPAS T.E., PRINTZ M.C., LEE W.M., SHULT P.A., REISDORF E., CARLSON-DAKES K.T., SALAZAR L.P., DASILVA D.F., TISLER C.J., GERN J.E., LEMANSKE R.F., JR.: Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. Am.J.Respir.Crit Care Med., 1-10-2008, 178, 667-672. 36. JOHNSTON N.W., SEARS M.R.: Asthma exacerbations . 1: epidemiology. Thorax, 2006, 61, 722-728.
58
37. JOHNSTON S.L., PATTEMORE P.K., SANDERSON G., SMITH S., CAMPBELL M.J., JOSEPHS L.K., CUNNINGHAM A., ROBINSON B.S., MYINT S.H., WARD M.E., TYRRELL D.A., HOLGATE S.T.: The relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for asthma: a time-trend analysis. Am.J.Respir.Crit Care Med., 1996, 154, 654-660. 38. JOHNSTON S.L., PATTEMORE P.K., SANDERSON G., SMITH S., LAMPE F., JOSEPHS L., SYMINGTON P., O'TOOLE S., MYINT S.H., TYRRELL D.A., .: Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children. BMJ, 13-5-1995, 310, 1225-1229. 39. JUNTTI H., KOKKONEN J., DUNDER T., RENKO M., NIINIMAKI A., UHARI M.: Association of an early respiratory syncytial virus infection and atopic allergy. Allergy, 2003, 58, 878-884. 40. KHETSURIANI N., KAZEROUNI N.N., ERDMAN D.D., LU X., REDD S.C., ANDERSON L.J., TEAGUE W.G.: Prevalence of viral respiratory tract infections in children with asthma. J.Allergy Clin.Immunol., 2007, 119, 314-321. 41. KLIEGMAN R., NELSON W.E.: Nelson textbook of pediatrics. 2007, 18th ed, 42. KOEHOORN M., KARR C.J., DEMERS P.A., LENCAR C., TAMBURIC L., BRAUER M.: Descriptive epidemiological features of bronchiolitis in a population-based cohort. Pediatrics, 2008, 122, 1196-1203. 43. KORPPI M., KUIKKA L., REIJONEN T., REMES K., JUNTUNEN-BACKMAN K., LAUNIALA K.: Bronchial asthma and hyperreactivity after early childhood bronchiolitis or pneumonia. An 8-year follow-up study. Arch.Pediatr.Adolesc.Med., 1994, 148, 1079-1084. 44. KORPPI M., REIJONEN T., POYSA L., JUNTUNEN-BACKMAN K.: A 2- to 3-year outcome after bronchiolitis. Am.J.Dis.Child, 1993, 147, 628-631. 45. KUEHNI C.E., SPYCHER B.D., SILVERMAN M.: Causal links between RSV infection and asthma: no clear answers to an old question. Am.J.Respir.Crit Care Med., 15-6-2009, 179, 1079-1080. 46. KUIKKA L., REIJONEN T., REMES K., KORPPI M.: Bronchial asthma after early childhood wheezing: a follow-up until 4.5-6 years of age. Acta Paediatr., 1994, 83, 744-748. 47. LANGLEY J.M., LEBLANC J.C., SMITH B., WANG E.E.: Increasing incidence of hospitalization for bronchiolitis among Canadian children, 1980-2000. J.Infect.Dis., 1-12-2003, 188, 1764-1767. 48. LEADER S., KOHLHASE K.: Recent trends in severe respiratory syncytial virus (RSV) among US infants, 1997 to 2000. J.Pediatr., 2003, 143, S127-S132. 49. LEMANSKE R.F., JR., JACKSON D.J., GANGNON R.E., EVANS M.D., LI Z., SHULT P.A., KIRK C.J., REISDORF E., ROBERG K.A., ANDERSON E.L., CARLSON-DAKES K.T., ADLER K.J., GILBERTSON-WHITE S., PAPPAS T.E., DASILVA D.F., TISLER C.J., GERN J.E.: Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J.Allergy Clin.Immunol., 2005, 116, 571-577. 50. LONG S.S., PICKERING L.K., PROBER C.G.: Principles and practice of pediatric infectious diseases. 2008, 3rd ed, 51. MARTINEZ F.D., WRIGHT A.L., TAUSSIG L.M., HOLBERG C.J., HALONEN M., MORGAN W.J.: Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N.Engl.J.Med., 19-1-1995, 332, 133-138. 52. MASOLI M., FABIAN D., HOLT S., BEASLEY R.: The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy, 2004, 59, 469-478. 53. MCCONNOCHIE K.M., MARK J.D., MCBRIDE J.T., HALL W.J., BROOKS J.G., KLEIN S.J., MILLER R.L., MCINERNY T.K., NAZARIAN L.F., MACWHINNEY J.B.: Normal pulmonary function measurements and airway reactivity in childhood after mild bronchiolitis. J.Pediatr., 1985, 107, 54-58. 54. MCCONNOCHIE K.M., ROGHMANN K.J.: Bronchiolitis as a possible cause of wheezing in childhood: new evidence. Pediatrics, 1984, 74, 1-10. 55. MIMS C D.H.G.R.R.I.W.D.Z.M.: Medical Microbiology 3rd Edition. 2004, 56. MOK J.Y., SIMPSON H.: Outcome for acute bronchitis, bronchiolitis, and pneumonia in infancy. Arch.Dis.Child, 1984, 59, 306-309.
59
57. MORGAN W.J., STERN D.A., SHERRILL D.L., GUERRA S., HOLBERG C.J., GUILBERT T.W., TAUSSIG L.M., WRIGHT A.L., MARTINEZ F.D.: Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life: follow-up through adolescence. Am.J.Respir.Crit Care Med., 15-11-2005, 172, 1253-1258. 58. MURRAY M., WEBB M.S., O'CALLAGHAN C., SWARBRICK A.S., MILNER A.D.: Respiratory status and allergy after bronchiolitis. Arch.Dis.Child, 1992, 67, 482-487. 59. NOBLE V., MURRAY M., WEBB M.S., ALEXANDER J., SWARBRICK A.S., MILNER A.D.: Respiratory status and allergy nine to 10 years after acute bronchiolitis. Arch.Dis.Child, 1997, 76, 315319. 60. PEDRAZ C., CARBONELL-ESTRANY X., FIGUERAS-ALOY J., QUERO J.: Effect of palivizumab prophylaxis in decreasing respiratory syncytial virus hospitalizations in premature infants. Pediatr.Infect.Dis.J., 2003, 22, 823-827. 61. PEREIRA M.U., SLY P.D., PITREZ P.M., JONES M.H., ESCOUTO D., DIAS A.C., WEILAND S.K., STEIN R.T.: Nonatopic asthma is associated with helminth infections and bronchiolitis in poor children. Eur.Respir.J., 2007, 29, 1154-1160. 62. PERET T.C., HALL C.B., SCHNABEL K.C., GOLUB J.A., ANDERSON L.J.: Circulation patterns of genetically distinct group A and B strains of human respiratory syncytial virus in a community. J.Gen.Virol., 1998, 79 ( Pt 9), 2221-2229. 63. POULSEN A., STENSBALLE L.G., NIELSEN J., BENN C.S., BALDE A., ROTH A., LISSE I.M., AABY P.: Long-term consequences of respiratory syncytial virus acute lower respiratory tract infection in early childhood in Guinea-bissau. Pediatr.Infect.Dis.J., 2006, 25, 1025-1031. 64. PREVENT STUDY GROUP: Reduction of respiratory syncytial virus hospitalization among premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia using respiratory syncytial virus immune globulin prophylaxis. The PREVENT Study Group. Pediatrics, 1997, 99, 93-99. 65. PULLAN C.R., HEY E.N.: Wheezing, asthma, and pulmonary dysfunction 10 years after infection with respiratory syncytial virus in infancy. Br.Med.J.(Clin.Res.Ed), 5-6-1982, 284, 1665-1669. 66. RAMSEY C.D., GOLD D.R., LITONJUA A.A., SREDL D.L., RYAN L., CELEDON J.C.: Respiratory illnesses in early life and asthma and atopy in childhood. J.Allergy Clin.Immunol., 2007, 119, 150-156. 67. REICHE J., SCHWEIGER B.: Genetic variability of group A human respiratory syncytial virus strains circulating in Germany from 1998 to 2007. J.Clin.Microbiol., 2009, 47, 1800-1810. 68. RYU J.H., MYERS J.L., SWENSEN S.J.: Bronchiolar disorders. Am.J.Respir.Crit Care Med., 1-122003, 168, 1277-1292. 69. SANGARE L., CURTIS M.P., AHMAD S.: Hospitalization for respiratory syncytial virus among California infants: disparities related to race, insurance, and geography. J.Pediatr., 2006, 149, 373-377. 70. SCOTT P.D., OCHOLA R., NGAMA M., OKIRO E.A., JAMES N.D., MEDLEY G.F., CANE P.A.: Molecular analysis of respiratory syncytial virus reinfections in infants from coastal Kenya. J.Infect.Dis., 1-1-2006, 193, 59-67. 71. SCOTTISH INTERCOLLEGIATE GUIDELINES NETWORK: Bronchiolitis in children, a national clinical guideline. 2006, 72. SCOTTISH INTERCOLLEGIATE GUIDELINES NETWORK: British Guideline on the Management of Asthma. A National Clinical Guideline. 2008, 73. SHAY D.K., HOLMAN R.C., NEWMAN R.D., LIU L.L., STOUT J.W., ANDERSON L.J.: Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996. JAMA, 20-10-1999, 282, 1440-1446. 74. SIGURS N., BJARNASON R., SIGURBERGSSON F., KJELLMAN B.: Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am.J.Respir.Crit Care Med., 2000, 161, 1501-1507. 75. SIGURS N., BJARNASON R., SIGURBERGSSON F., KJELLMAN B., BJORKSTEN B.: Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study with matched controls. Pediatrics, 1995, 95, 500-505.
60
76. SIGURS N., GUSTAFSSON P.M., BJARNASON R., LUNDBERG F., SCHMIDT S., SIGURBERGSSON F., KJELLMAN B.: Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am.J.Respir.Crit Care Med., 15-1-2005, 171, 137-141. 77. SIMOES E.A.: Respiratory syncytial virus infection. Lancet, 4-9-1999, 354, 847-852. 78. SIMOES E.A.: Treatment and prevention of respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection. Long-term effects on respiratory outcomes. Am.J.Respir.Crit Care Med., 2001, 163, S14-S17. 79. SIMOES E.A.: Environmental and demographic risk factors for respiratory syncytial virus lower respiratory tract disease. J.Pediatr., 2003, 143, S118-S126. 80. SIMOES E.A., GROOTHUIS J.R., CARBONELL-ESTRANY X., RIEGER C.H., MITCHELL I., FREDRICK L.M., KIMPEN J.L.: Palivizumab prophylaxis, respiratory syncytial virus, and subsequent recurrent wheezing. J.Pediatr., 2007, 151, 34-42, 42. 81. SIMS D.G., DOWNHAM M.A., GARDNER P.S., WEBB J.K., WEIGHTMAN D.: Study of 8-year-old children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy. Br.Med.J., 7-1-1978, 1, 11-14. 82. SINGLETON R.J., REDDING G.J., LEWIS T.C., MARTINEZ P., BULKOW L., MORRAY B., PETERS H., GOVE J., JONES C., STAMEY D., TALKINGTON D.F., DEMAIN J., BERNERT J.T., BUTLER J.C.: Sequelae of severe respiratory syncytial virus infection in infancy and early childhood among Alaska Native children. Pediatrics, 2003, 112, 285-290. 83. SMYTH R.L., OPENSHAW P.J.: Bronchiolitis. Lancet, 22-7-2006, 368, 312-322. 84. SPAHN J.D., COVAR R.: Clinical assessment of asthma progression in children and adults. J.Allergy Clin.Immunol., 2008, 121, 548-557. 85. STEIN R.T., SHERRILL D., MORGAN W.J., HOLBERG C.J., HALONEN M., TAUSSIG L.M., WRIGHT A.L., MARTINEZ F.D.: Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet, 14-8-1999, 354, 541-545. 86. STENSBALLE L.G., DEVASUNDARAM J.K., SIMOES E.A.: Respiratory syncytial virus epidemics: the ups and downs of a seasonal virus. Pediatr.Infect.Dis.J., 2003, 22, S21-S32. 87. STENSBALLE L.G., KRISTENSEN K., SIMOES E.A., JENSEN H., NIELSEN J., BENN C.S., AABY P.: Atopic disposition, wheezing, and subsequent respiratory syncytial virus hospitalization in Danish children younger than 18 months: a nested case-control study. Pediatrics, 2006, 118, e1360e1368. 88. STENSBALLE L.G., SIMONSEN J.B., THOMSEN S.F., LARSEN A.M., LYSDAL S.H., AABY P., KYVIK K.O., SKYTTHE A., BACKER V., BISGAARD H.: The causal direction in the association between respiratory syncytial virus hospitalization and asthma. J.Allergy Clin.Immunol., 2009, 123, 131-137. 89. TAUSSIG L.M., WRIGHT A.L., HOLBERG C.J., HALONEN M., MORGAN W.J., MARTINEZ F.D.: Tucson Children's Respiratory Study: 1980 to present. J.Allergy Clin.Immunol., 2003, 111, 661-675. 90. THOMSEN S.F., STENSBALLE L.G., SKYTTHE A., KYVIK K.O., BACKER V., BISGAARD H.: Increased concordance of severe respiratory syncytial virus infection in identical twins. Pediatrics, 2008, 121, 493-496. 91. THOMSEN S.F., VAN DER SLUIS S., STENSBALLE L.G., POSTHUMA D., SKYTTHE A., KYVIK K.O., DUFFY D.L., BACKER V., BISGAARD H.: Exploring the association between severe respiratory syncytial virus infection and asthma: a registry-based twin study. Am.J.Respir.Crit Care Med., 15-6-2009, 179, 1091-1097. 92. TOWNSHEND J., HAILS S., MCKEAN M.: Diagnosis of asthma in children. BMJ, 28-7-2007, 335, 198-202. 93. TSOLIA M.N., KAFETZIS D., DANELATOU K., ASTRAL H., KALLERGI K., SPYRIDIS P., KARPATHIOS T.E.: Epidemiology of respiratory syncytial virus bronchiolitis in hospitalized infants in Greece. Eur.J.Epidemiol., 2003, 18, 55-61. 94. TURNER S.W., YOUNG S., LANDAU L.I., LE SOUEF P.N.: Reduced lung function both before bronchiolitis and at 11 years. Arch.Dis.Child, 2002, 87, 417-420.
61
95. URQUHART D.S., ANDERSON A.K., MCKENZIE S.A.: Fewer colds, less asthma? A hypothesis to explain the fall in childhood asthma in the UK. J.Epidemiol.Community Health, 2008, 62, 921-925. 96. VAN WOENSEL J.B., VAN AALDEREN W.M., KNEYBER M.C., HEIJNEN M.L., KIMPEN J.L.: Bronchiolitis hospitalisations in the Netherlands from 1991 to 1999. Arch.Dis.Child, 2002, 86, 370-371. 97. WELLIVER R.C.: Review of epidemiology and clinical risk factors for severe respiratory syncytial virus (RSV) infection. J.Pediatr., 2003, 143, S112-S117. 98. WENZEL S.E., GIBBS R.L., LEHR M.V., SIMOES E.A.: Respiratory outcomes in high-risk children 7 to 10 years after prophylaxis with respiratory syncytial virus immune globulin. Am.J.Med., 1-6-2002, 112, 627-633. 99. WU P., DUPONT W.D., GRIFFIN M.R., CARROLL K.N., MITCHEL E.F., GEBRETSADIK T., HARTERT T.V.: Evidence of a causal role of winter virus infection during infancy in early childhood asthma. Am.J.Respir.Crit Care Med., 1-12-2008, 178, 1123-1129. 100. YOUNG S., O'KEEFFE P.T., ARNOTT J., LANDAU L.I.: Lung function, airway responsiveness, and respiratory symptoms before and after bronchiolitis. Arch.Dis.Child, 1995, 72, 16-24. 101. ZLATEVA K.T., VIJGEN L., DEKEERSMAEKER N., NARANJO C., VAN R.M.: Subgroup prevalence and genotype circulation patterns of human respiratory syncytial virus in Belgium during ten successive epidemic seasons. J.Clin.Microbiol., 2007, 45, 3022-3030.
62
7. BIJLAGEN 7.1. BIJLAGE 1 ONDERZOEKSPROTOCOL 1a Overzicht van recente reviewartikels uit tijdschriften met voldoende IF (≥3) 1b Referenties en Citaties van relevantie reviewartikels overlopen via ISI Web of Science 2 Achtergrond – Zoektocht in PubMed naar achtergrond informatie
Diagnosestelling RSV-bronchiolitis
Epidemiologie RSV-infectie/bronchiolitis
Diagnosestelling astma
Epidemiologie astma
3. Zoektocht in Pubmed – verband tussen RSV-bronchiolitis en astma bij kinderen
Selectie criteria
Voldoende IF en ranking van het tijdschrift waarin is gepubliceerd
Exclusie: editorial, patiënt casus,
Relevantie van artikels: o
Eerste beoordeling op basis van titel
o
Tweede beoordeling op basis van abstract
o Uiteindelijke inclusie na doorlopen van volledig tekst van artikel
63
7.2 BIJLAGE 2 ZOEKOPDRACHTEN 1 Review artikels:
RSV-bronchiolitis asthma – Limits: published in the last 5 years, review
"Respiratory Syncytial Virus, human" [MeSH] – Limits: published in the last 5 years, review
"Bronchiolitis" [MeSH] - Limits: published in the last 5 years, review
"Bronchiolitis" [MeSH] AND "Respiratory Syncytial Virus" [MeSH] AND "Asthma" [MeSH] - Limits: review
"Bronchiolitis, viral" [MeSH] AND "Respiratory Syncytial Virus, human" [MeSH] - Limits: published in the last 5 years, review
"Asthma" [MeSH] AND "Bronchiolitis" [MeSH] AND "respiratory syncytial virus, infections" [MeSH] - Limits: published in the last 5 years, review
"respiratory syncytial virus, infections" [MeSH] AND "Bronchiolitis" [MeSH] - Limits: published in the last 5 years, review
2a Diagnosestelling bronchiolitis
"Bronchiolitis" [MeSH] - Limits: guideline, core clinical journal
"Bronchiolitis, viral/diagnosis" [MeSH] - Limits: core clinical journal
diagnosis bronchiolitis - Limits: core clinical journals, published in the last 5 years, review
"Bronchiolitis/diagnosis" [MeSH] - Limits: published in the last 5 years, core clinical journals
viral lower respiratory tract infection – Limits: published in the last 10 years, core clinical journal, all child: 0-18 years, review
viral lower respiratory tract infection diagnosis
"respiratory tract infections/diagnosis" [MeSH] – Limits: published in the last 5 years, core clinical journals, guideline
"respiratory tract infections/diagnosis" [MeSH] AND bronchiolitis – Limits: published in the last 5 years, core clinical journals
"Bronchiolitis, viral" [MeSH] –Llimits: published in the last 5 years, core clinical journals, review
Epidemiologie RSV-infectie/bronchiolitis (Exclusie: letters, comments, specifiek over prematuren/high risk, specifiek over native American/Alaskan children, nosocomiale RSV-infectie. (op basis van titel).
bronchiolitis epidemiology – Limits: published in the last 5 years, core clinical journals, all child: 0-18 years 64
bronchiolitis rsv epidemiology – Limits: published in the last 5 years
bronchiolitis respiratory syncytial virus epidemiology – Limits: published in the last 5 years, core clinical journals, all child: 0-18 years
bronchiolitis respiratory syncytial virus epidemiology – Limits: published in the last 5 years, review
"Bronchiolitis, viral/Epidemiology" [MeSH]- Limits: published in the last 5 years, all child: 018 years
"Respiratory Syncytial Virus Infections/Epidemiology" [MeSH] – Limits: published in the last 3 years, core clinical journals, all child: 0-18 years
"Bronchiolitis/epidemiology" [MeSH] AND "Respiratory Syncytial Virus infections/epidemiology" [MeSH] – Limits: published in the last 5 years, core clinical journals, all child: 0-18 years
"Respiratory Syncytial Virus, human" [MeSH] AND epidemiology – Limits: published in the last 5 years, all child: 0-18c years, review
"Respiratory Syncytial Virus, human" [MeSH] AND "Epidemiologic Studies" [MeSH] – Limitis: published in the last 5 years, core clinical journals, all child 0-18 years
"Respiratory Syncytial virusses" [MeSH] AND "Epidemiologic Studies" [MeSH] – Limitis: published in the last 5 years, core clinical journals, all child: 0-18 years
"Respiratory Syncytial virus infection/epidemiology" [MeSH] AND bronchiolitis – Limitis: published in the last 5 years, core clinical journals, all child 0-18 years
"Respiratory Syncytial Virus, human" [MeSH] AND (epidemiology OR epidemiological) AND bronchiolitis – Limitis: published in the last 5 years, core clinical journals, all child 0-18 years
"Respiratory Syncytial Virus Infections" [MeSH] AND incidence – Limitis: core clinical journals, all child 0-18 years, review
"Respiratory Syncytial Virus Infections/epidemiology" [MeSH] AND incidence – Limitis: published in the last 5 years, core clinical journals, all child: 0-18 years
"Respiratory Syncytial Virus infections" [MeSH] AND prevalence – Limitis: core clinical journals, all child 0-18 years
"Respiratory Syncytial Virus Infections/epidemiology" [MeSH] AND prevalence – Limitis: published in the last 5 years, core clinical journals, all child 0-18 years
"Incidence" [MeSH] AND "Respiratory Syncytial Virus Infections" [MeSH – Limits: core clinical journals
"Prevalence" [MeSH] AND "Respiratory Syncytial Virus Inctions" [MeSH] – Limits: core clinical journals
65
Diagnose van astma bij kinderen
"Asthma/diagnosis" [MeSH] – Limits: published in the last 5 years, core clinical journals, all child 0-18 years, review
childhood asthma diagnosis – Limits: published in the last 5 years, core clinical journals, all child 0-18 years, review
"asthma/diagnosis" [MeSH] – Limits: published in the last 10 years, guideline, core clinical journal, all child 0-18 years
2b Guidelines: bronchiolitis, astma
Scottish Intercollegiate Guidelines Network
British Thoracic Society
Global Initiative for Asthma
3 Het verband tussen RSV-bronchiolitis en astma
("Asthma"[Mesh] AND "Respiratory Syncytial Virus, Human"[Mesh]) AND "Bronchiolitis"[Mesh]) – Limitis: all child 0-18 years
("Asthma"[Mesh] AND "Respiratory Syncytial Virus Infections"[Mesh]) AND "Bronchiolitis"[Mesh] – Limitis: all child 0-18 years
("Asthma"[Mesh] AND "Respiratory Syncytial Viruses"[Mesh]) AND "Bronchiolitis"[Mesh] – Limits: all child 0-18 years
("Asthma"[Mesh] AND "Bronchiolitis, Viral"[Mesh]) AND "Respiratory Syncytial Virus, Human"[Mesh] – Limits: all child 0-18 years
("Asthma"[Mesh] AND "Bronchiolitis, Viral"[Mesh]) AND "Respiratory Syncytial Virus Infections"[Mesh] – Limitis: all child 0-18 years
("Asthma"[Mesh] AND "Bronchiolitis, Viral"[Mesh]) AND "Respiratory Syncytial Viruses"[Mesh] – Limitis: all child 0-18 years
"Asthma/etiology"[Mesh] AND "respiratory syncytial virus"[TIAB] – Limitis: all child 0-18 years
"Respiratory Syncytial Virus Infections/complications"[Mesh] AND asthma[TIAB] – Limitis: all child 0-18 years
"Bronchiolitis, Viral/complications"[Mesh] AND "respiratory syncytial virus"[TIAB] – Limitis: all child 0-18 years
"Bronchiolitis, Viral/complications"[Mesh] AND Asthma[TIAB] – Limitis: all child 0-18 years
66
"Asthma/etiology"[Mesh] AND "Follow-Up Studies"[Mesh] AND "respiratory syncytial virus"[TIAB] – Limitis: all child 0-18 years
"Asthma/epidemiology"[Mesh] AND "respiratory syncytial virus"[TIAB] – Limitis: all child 0-18 years
"Asthma/epidemiology"[Mesh] AND "Respiratory Syncytial Virus Infections/epidemiology"[Mesh] – Limitis: all child 0-18 years
"Asthma/epidemiology"[Mesh] AND "Bronchiolitis, Viral/epidemiology"[Mesh] – Limitis: all child 0-18 years
"Asthma/etiology"[Mesh] AND "Respiratory Syncytial Virus Infections/epidemiology"[Mesh] – Limitis: all child 0-18 years
67
