Rosszindulatú daganatok célzott, molekuláris gyógyszeres kezelése Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár Farmakológiai és Farmakoterápiás Tanszék Semmelweis Egyetem Budapest Email:
[email protected] KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
1
A rosszindulatú tumorok növekedését döntően befolyásoló tényezők Fokozatos függetlenedés a külső növekedési tényezőktől, növekedési önstimuláció kialakulása A növekedést gátló ingerek iránti érzékenység megszűnése Határtalan osztódási képesség Apoptózis hiánya Folyamatos angiogenesis Szöveti penetráció, metasztázis kialakulása. KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
2
Tumorellenes szerek azonosítása Széleskörű szűrés, screening alapján
Molekuláris célpontok alapján
In vitro
In vivo
Citotoxikus szerek Osztódó sejtekre kifejtett általános citotoxikus, illetve sejtpusztító hatás Széleskörű klinikai toxicitási spektrum
Citosztatikus szerek Sejtosztódás folyamatában, szabályozásában résztvevő biokémiai mechanizmusok, jelátviteli rendszerek célzott molekuláris szintű gátlása Szűkebb, funkcionális jellegű klinikai mellékhatás spektrum KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
3
Kezelésre várhatóan reagáló betegek kiválasztása
Citotoxikus gyógyszerek Fázis II vizsgálat (Hatásosság felmérése különböző tu betegségekben) Citosztatikus gyógyszerek Célmolekula mennyiségi és minőségi elemzése a beteg tumorában Fázis II vizsgálat KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
4
Eltérő tumorválasz citotoxikus és citosztatikus kezelés nyomán Citotoxikus kezelés Sejthalált okoz és gyors tumorregresszióhoz vezet Citosztatikus kezelés Nem pusztítja el a tumorsejteket, csak szaporodásukat gátolja. A gazdaszervezet és tumor között egy tartós “kohabitáció” jön létre. A tumorregresszió másodlagos és igen lassan következik be.
Citosztatikus kezelés
Citotoxikus kezelés
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
5
A citotoxikus vegyületek A topoizomeráz I és II kibontja a túltekeredett DNS-t azáltal, hogy egy, hatásmechanizmusa ill. mindkét szálat elvágja, majd később újra összeköti azokat 3’ 5’
Blokkolják a DNS szintézist, valamint a purin- és pirimidinnukleotidok inkorporációját Antimetabolitok
X
X
DNS
Mikrotubulus
X
Depolimerizáció α és β tubulinná
XTaxánok Vinca alkaloidák
X Polimerizáció mikrotubulussá
purinok α
β Tubulin
X 5’ 3’ A topoizomeráz I -II gátlók meggátolják a religációt ---------------------------------Az alkiláló szerekkel és Pt-val létrejött keresztkötés gátolja a DNS-szintézist
Pt pirimidinek
CH2 R
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
6
Receptor tirozin kinázok (RTK) és a kapcsolódó jelátviteli rendszer (JÁR)
HATÁSOK
Ligand
Receptor gátlók
Angiogenezis (VEGF) Sejtosztódás (Ciklinek) Invázió és metasztázis (Sejtadhézió és motilitás Apoptózis gátlás, rezisztencia Citoszkeleton
Upstream RTK membrán receptor és adapter molekulák
Sejtfal P P P
P P P
ATP
Második messenger reakciók Downstream effektor molekulák, intracelluláris protein kinázok: Ras-MAPK; Ras-Rac-Rho; Ras-Mekk-JNK; P13K-Akt-mTOR, stb. Sejtmag membrán
DNS
RTK gátlók
JÁR gátlók
Antiszensz, ribozim KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
7
Toxicitás és tumorellenes hatás A
Citotoxikus kezelés
B
Citosztatikus kezelés
Antitumor hatás
Antitumor hatás Toxicitás
Toxicitás
Dózis
MTD
MED MTD KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
8
Receptor tirozin kinázok (RTK) FGF
VEGF
PDGF
Cetuximab Panitumumab (EGFR)
EGF
Modified after Shawver LK: JCO, pp. 29-47, ASCO Educational Book, 1999
X
Bevacizumab VEGF ellenes Mab
X
Trastuzumab (HER2)
X
Erlotinib Gefinitib Pegatinib EGFR-RTK
X
Sorafenib Sunitinib EGFR-RTK
HER2-4 = erb2-4; FLT1 = VEGFR-1; FLK-1/KDR = VEGFR2; FLT-4 = VEGFR3 KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
9
Gyógyszerek hatékonyságát prediktáló molekuláris diagnosztikák eredményességei és költségei * *KPS Orvosi Biotechnológiai és Egészségügyi Szolgáltató Kft. adatai (www.kps.hu) Terápiás válasz Gyógysz er
erlotinib, gefitinib
cetuximab
trastuzumab
imatinib
Tumor
Tüdőrák (ADC)
Vastagbélrák
Célpont
Diagnosztik a
Diagnoszti ka nélkül
EGFR mutáció analízis EGFR
EGFR
Diagnoszti ká-val
Gyógyszerköltség (Ft)
100%
Diagnosztika Anyagköltsége (Ft)
Összköltség e (Ft)
30 000
100 000
630 000 / hó
14% K-ras mutáció analízis
20%
15 000
60 000
EGFR génkópiaszám v.
90%
30 000
60 000
15 000
60 000
K-ras mutáció analízis
emlőrák
HER-2
HER-2 amplifikáció vizsgálata
GIST
c-kit PDGFR A
c-kit és PDGFRA mutáció analízis
600 000 / hó
25% 50%
10%
30%
680 000 / hó
30 000
60 000
69%
76%
800 000 / hó
50 000
140 000
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
10
Vese carcinoma molekuláris célpontjai Brugarolas J, NEJM 356:185-187, 2007
X Bevacizumab
Sorafenib Sutinib
VHL: von Hippel-Lindau tumor suppressor gén oxigén jelenlétében, lebontva a HIF (hypoxia inducible factor) heterodimér alfa komponensét inaktiválja a HIF-t. A HIF regulálja a hypoxiás állapothoz való alkalmazkodásban résztvevő géneket. RCC-ban a VHL suppresszor gén hiánya normál oxigén tenzió mellett is állandóan aktiválja a rendszert, célzott támadása tu ellenes hatású. KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 mTOR hasonló hatású
11
Normál és tumor kapillárisok McDonald DM et al. Nat Med. 2003;9:713-725
A tumorokban található kapillárisok fenesztráltak, a kapilláris ágy funkcionális szerkezete nem alkalmazkodik optimálisan a tumorsejtek vérellátási szükségletéhez KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
12
Vese ca célzott molekuláris terápia eredményei Gyógyszer
Betegszám
Fázis
1. vagy 2. vonal kezelés
Kontroll kezelés
PR / ORR
PFS hó
Sutinib
750 169
III II
1. 2.
vs IFN -
37/84 41/67
11 vs 5,8
Sorafenib
189 903
II III
1. 2.
vs placebo
10/82
5,7 5,5 vs 2,8
Temsirolimus
626
III
1.
vs INF
9/54
3,7 vs 1,9
Bevacizumab
649 116
III II
1. 2.
vs IFN
31/70
10,2 vs 5,4 4,8
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
13
Median 10,7 hó
Sorafenib előrehaladott hepatocellularis carcinomában Llovet JM et al, NEJM 359:378-390, 2008
7,9 hó RR 0,69 (0,55-0,87)
5,5 hó
2,8 hó hó
Gátolt jelátviteli lépések szerin-treonin kinázok Raf-1 és BRaf gátlása TKR: VEGFR 1-3 és PDGFR beta 602 beteg előrehaladott, lokálisan nem kezelhető HCC Child-Pugh: A funkcionális stádium WHO PS: 2 Eredmény: Túlélés: RR 0,69 (0,55-0,87), p<0,001 Főbb mellékhatások Diarrhea Kéz-láb szindróma Havi kezelési költség: ~ 1 millió Ft 100 %-os támogatás KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
14
Molekulárisan célzott kiemelkedően drága gyógyszeres kezelések finanszírozásának orvosi és etikai kérdései A társadalom közös érdeke az elsődleges. Ezen belül az egyenlőség és a méltányosság alapján igyekszik a nagyon költséges gyógyszereket biztosítani Gyógyszerek alkalmazása költséghatékonyság alapján. Szociális, etikai indokok alapján az elfogadott költség-hatékonyság arány módosulhat drága gyógyszerek esetén Mekkora költséget képesek és óhajtanak a társadalom tagjai áldozni súlyosan beteg embertársaikra? A gyógyszeripar és a társadalom fokozott együttműködése szükséges
Szociális ellátási modell
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08
15
