DAGANATOK CÉLZOTT KEZELÉSE
Szentmártoni Gyöngyvér SE ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Onkológiai Részleg Belgyógyászati Kötelező Szinten Tartó Tanfolyam 2014 december 6.
Tradicionális kemoterápia
Célzott terápia
•Szerkezet •Funkció
Biomarkerek szükségessége predikció
monitorozás
prognosztika
De a tumor heterogén Primer és metasztatikus eltérő is lehet
Pillanatnyilag több mint 1000 célzott terápiára alkalmas szer ismert. Legalább négyféle mechanizmus Receptorok
Angiogenesis inhibitorok
Immunoterápiák vakcines
Szignál transzdukció inhibitorok – jelátviteli utak
biomarker
célpont
daganat
terápia
ER
ER
emlő
tamoxifen
HER2 amplifikáció
HER2
Emlő, gyomor
Trastuzumab,lapati nib
BRCA1/2 mutáció
PARP
emlő
olaparib
EGFR és KRAS mutáció
EGFR
colorectális
Cetuximab, panitumumab
BRAF mutáció
BRAF
melanóma
Vemurafenib
Emlőrák típusai
Receptorok
Az emlőrákok főbb típusai TNBC
HER2-negatív
HER2-pozitív
Ösztrogén Receptor (ER)
Negatív
Pozitív vagy negatív
Pozitív vagy negatív
Progeszteron Receptor (PgR)
Negatív
Pozitív vagy negatív
Pozitív vagy negatív
HER2
Negatív
Negatív
Pozitív
Az emlődaganatok 25%-a HER-2 pozitív
A HER2 pozitivitás és a túlélés kapcsolata • A HER2 gén amplifikációja rövidebb PFS és OS idővel függ össze emlőrákban1
80 Teljes túlélés (%)
• A HER2 pozitivitás prediktív a konvencionális terápiára adott rosszabb válasz és a rövidebb túlélés tekintetében2
100
Nem amplifikált (n = 52)
60 40 amplifikált (n = 11) 20 p = 0.06 0 0
12
24 36 48 60 Idő( hónapokban)
72
84
1. Slamon DJ, et al. Science 1987; 235:177–182; 2. Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010; 28:92–98.
A trastuzumab egy HER2-ellenes antitest, amelynek 4 féle hatásmechanizmusa ismert • Sejt proliferáció gátlás a HER2 által közvetített intracellularis szignáció megakadályozása révén
HER1,3,4
HER2
Trastuzumab
• A HER2 extracellularis domain lehasadásának és így a nagyon aktív csonkolt HER2 (p95HER2) létrejöttének megakadályozása • Az antitest-függő cellularis citotoxicitás (ADCC) aktiválása • Angiogenezis gátlása
A trastuzumab trastuzumab a subdomain IVIV-hez kötődik köt dik
1. Nahta and Esteva. Cancer Lett 2006; 232:123-138; 2. Fry. Breast Cancer Res 2001; 3:304-312; 3. Gershtein et al. Clin Chim Acta 1999; 287::59-67; 4. Yakes et al. Cancer Res 2002; 62:4132-4141; 5. Longva et al. Int J Cancer 2005; 116:359-367; 6. Nahta and Esteva. Breast Cancer Res 2006; 8:215; 7. Clynes et al. Nat Med 2000; 6:443-446; 8. Gennari et al. Clin Cancer Res 2004; 10:5650-5655; 9. Arnould et al. Br J Cancer 2006; 94:259-267; 10. Molina et al. Cancer Res 2001; 61:4744-4749; 11. Loibl et al. ASCO 2011. Abstract 530.
Egy biológiai monoklonális antitest (mAb) és az aszpirin molekula összevetése
Aszpirin 180 Dalton
Monoklonális ellenanyag 150 000 Dalton
Kozlowski S et al. N Engl J Med 2011;365:385-388.
A HER2-től a Herceptinig ...
HER2 gén klónozása2 HER2 fehérje overexpresszió felismerése emlőrákban3
1984 HER2/neu gén meghatározása1
1985
Herceptin klinikai vizsgálatok kezdete
Anti-HER2 monoclonalis egér antitest5
1987 HER2 overexpresszió összefüggése az aggresszívebb fenotípussal4
1989
1992
1993−1995
Anti-HER2 monoclonalis humanizált antitest = Herceptin®6
1. Ullrich A, et al. 1984; 2. Ishii S, et al. 1985; 3. Sainsbury JR, et al. 1985 4. Di Fiore PP, et al. 1987; 5. Hudziak RM, et al. 1989; 6. Carter P, et al. 1992
A klinikai vizsgálatoktól a klinikai gyakorlatig ...
EU/US törzskönyv: HER2-pozitív EBC3
US törzskönyv: HER2-pozitív MBC1
1998
2000 EU törzskönyv: HER2-pozitív MBC2
EBC, early breast cancer MBC, metastatic breast cancer MGC, metastatic gastric cancer
2006
Herceptin SC EMA törzskönyv: EMA törzskönyv: HannaH Herceptin SC Konkurrens Herceptin 7,8 EBC/MBC5 publikációk + CT EBC5
2010 EU/US törzskönyv: HER2-pozitív MGC4
2011
2012
2013
EMA törzskönyv: Neoadjuváns-adjuváns Herceptin EBC6
1. Slamon DJ, et al. 2001; 2. Marty M, et al. 2005; 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005 4. Bang Y-J, et al. 2010; 5. Perez EA, et al. 2011; 6. Gianni L, et al. 2010 7. Jackisch C, et al. 2012; 8. Ismael G, et al. 2012
A Herceptin megváltoztatta a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák kezelésének gyakorlatát 6 hónapos PFS növekedés! 2,3,4
11 – 12,4 1
4,6
Kemoterápia
Herceptin + Kemoterápia
Progressziómentes túlélés (hónap) 1998 előtt
1998-tól napjainkig
1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; 2. Marty et al, J Clin Oncol 2005; 3. Valero V, L Clin Oncol 2011;29:149-56; 4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012
A Herceptin megváltoztatta a HER2-pozitív emlőrák természetét A rosszabb prognózisú HER2-pozitív mBC kimenetele most hasonló, mint a HER2-negatív eseteké! Túlélés valószínűsége valószínűsége,%
100
HER2+, trastuzumabbal kezelve (n = 191) HER2- (n = 1782) HER2+, trastuzumab nélkül (n = 118)
80 60 40 20 0 0
12
24
36
48
60
Diagnózistól eltelt idő, hónap
Dawood S, et al. J Clin Oncol. 2010;28(1):92-98.
Adjuváns Herceptin: N9831/B-31 (10-éves DFS)
1/3-ával kevesebb helyi/regionális kiújulás
Csaknem fele annyi távoli kiújulás Romond, EH et al. SABCS 2012: Abstract S5-5
n=5102
DFS analízisek összefoglalása 1-éves Herceptin vs. obszerváció
Medián követés (MFU) (%: követési idő crossover után) 2005 (0%) 2006 (4.3%)
DFS haszon 0.54
127 vs. 220 p<0.0001
1 év MFU
0.64 2 év MFU
0.76 2008 (33.8%)
DFS események száma 1-éves Herceptin vs. obszerváció
4 év MFU
8 évnyi követés után is megtartott és szignifikáns DFS előny
218 vs. 321 p<0.0001 369 vs. 458 p<0.0001
0.76 2012 (48.5%)
471 vs. 570 p<0.0001
8 év MFU
Obszerváció előnye 0 1-éves Herceptin előnye 1 HR (95% CI) MFU = median follow-up
2
Gianni et al, 2011 kitejesztése
n=5102
OS analízisek összefoglalása 1-éves Herceptin vs. obszerváció
Medián követés (MFU) (%: követési idő crossover után) 2005 (0%) 2006 (4.1%) 2008 (30.9%)
OS haszon
Halál esetek száma 1-éves Herceptin vs. obszerváció
0.76
29 vs. 37 p=0.26
1 év MFU
0.66 2 év MFU
0.85 4 év MFU
8 évnyi követés után is megtartott és szignifikáns OS előny
59 vs. 90 p=0.0115 182 vs. 213 p=0.1087
0.76 2012 (45.5%)
278 vs. 350 p=0.0005
8 év MFU
Obszerváció előnye 0 1-éves Herceptin előnye 1 HR (95% CI) MFU = median follow-up
2
Gianni et al, 2011 kiterjesztése
Neoadjuváns Herceptin: NOAH EFS a HER2-pozitív ITT populációban Szignifikáns EFS előny a kemoterápiához adott Herceptin esetén
EFS valószínűség
1.00
Herceptinnel Herceptin nélkül
0.75
0.50 Beteg
Esemény
Korrigálatlan
Korrigált
HR P-érték HR P-érték 36 0.59 0.013 0.58 0.0126 51
0.25 Herceptinnel 117 Herceptin nélkül 118 0 0 „Number at risk” Herceptinnel 117 Herceptin nélkül 118
6
12
18
24
30
36
42 Hónap
113 109
109 100
102 82
87 71
75 58
58 40
40 22 Gianni L, et al. Lancet 2010
Neoadjuváns Herceptin: NOAH pCR ráták az ITT populációban Szignifikáns pCR előny a kemoterápiához adott Herceptin esetén
P=0.0007
50
P=0.001 pCR** (%)
40
43% 38%
30 20
22%
19%
10 0 Herceptinnel
Herceptinnel Herceptin nélkül
bpCR bpCR, pathological complete response in breasttissue tpCR, total pathological complete response (in breast and axillary nodes) * Absence of invasive and non-invasive (i.e. DCIS) tumour cells
Herceptin nélkül tpCR
Gianni L, et al. Lancet 2010
A HER2-pozitív eBC-ben alkalmazott Herceptin csökkenti a betegségkiújulás, és ezáltal az mBC incidenciáját A Herceptin epidemiológiai hatásának 10 évre projektált becslése 5 nagy európai országra vonatkoztatva Megelőzött betegségkiújulások (mBC) száma
Herceptin eBC törzskönyv
20 000
HER2-pozitív mBC betegek projektált száma
Betegek száma
16 000
27 727
12 000
Évenként 2.5%-os csökkenés
8000 4000 0 2000
2005
Becslési modell alapja: • Base-line 10-éves eBC rekurrencia ráta: 37% (kombinált analízisből) • Herceptin-kezeltek 10-éves eBC rekurrencia ráta: 18.1% (HERA-ból)
2010
2015
Évek Weisgerber-Kriegl U, et al. ASCO 2008, Poster 6589
Új trastuzumab indikáció: neoadjuváns kezelés
Új alkalmazás: szubkután trastuzumab
HER2-ellenes antitest terápia újdonságai Új hatóanyag és hatásmechanizmus: pertuzumab
Új entitás és hatásmechanizmus: T-DM1
Antibody-drug conjugate (ADC) trastuzumab-emtansine „linker”
•
A kemoterápiát célzottan visszük be a daganatos sejtbe, kevesebb mellékhatás
•
ADC – Célzott treápia –mAb – „linker” – Citotoxikus ágens
•
Citotoxikus
Trasztuzumab gátolja a daganatos sejt növekedését , terjedését, az emtansin tubulinhoz kötödik mAb
ADC, antibody−drug conjugate; mAb, monoclonal antibody. Gerber HP, et al. MAbs 2009; 1:247–253.
Agyi metasztázisos betegek prognózisa Kezelés nélkül Szteroid önmagában WBRT
1 hónap 2 hónap 3-6 hónap
Szoliter elváltozás esetén sebészi rezekció + WBRT
10-16 hónap
idő
A teljes egyéves túlélés ~ 10%
Agyi áttétes betegek trastuzumab kezelése
1. Folytassam a trastuzumab kezelést az agyi metasztázis jelentkezésekor?
Kirsch et al 2005
Lapatinib
• HER1 és HER2 gátló • Tyrosine kinase inhibitor • Per os
A TNBC az emlőrák sejtek specifikus receptorainak hiányával jellemezhető A TNBC egy „ER–, PgR–, HER2–” emlőrák
Receptorok
Az emlőrákok főbb típusai TNBC
HER2-negatív
HER2-pozitív
Ösztrogén Receptor (ER)
Negatív
Pozitív vagy negatív
Pozitív vagy negatív
Progeszteron Receptor (PgR)
Negatív
Pozitív vagy negatív
Pozitív vagy negatív
HER2
Negatív
Negatív
Pozitív
Az angiogenezis mint célpont ... IGF-1 EGF
PDGF H2O2
IL-8 bFGF
VEGF felszabadulás
VEGFR kötődés és aktiváció
Hypoxia ↑ COX-2 ↑ NO ↑ Onkogének ↑ P– P–
Fokozott expresszió
–P –P
(MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, stb.)
Túlélésl
Proliferáció
Migráció Permeabilitás
ANGIOGENEZIS
Adapted from Ferrara, et al. Oncologist 2004 and Ferrara, et al. Nature Med 2003
Az Avastin egy VEGF-ellenes monoklonális antitest VEGF Avastin
A bevacizumab (Avastin®) specifikusan kapcsolódik a VEGF molekulához, ezáltal gátolja annak kötődését a VEGF receptorhoz
VEGFR
X –P –P
P– P–
Endothel proliferáció-, és migrációgátlás
X Növekedés Proliferáció Migráció Endothelsejt túlélés
Több mint 6 éves kezelési tapasztalat emlőrákban!
Avastin–Paclitaxel: Median PFS Paclitaxel magában
Egykarú fázis II Non-intervent.
Fázis IV Randomizált fázis II
Median PFS ((hónap)
Fázis III
9.3
! 10
2 1
3 1
aTTP. 1Gray
4
5
6
7
8
11
9
AVAREG (n=220)
et al. J Clin Oncol 2009; 2Zielinski et al. ESMO 2012; 3Rugo et al. ASCO 2012; 4Robert et al. Clin Breast Cancer 2011; 5Smith et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 6Martin et al. Lancet Oncol 2011; 7Brufsky et al. Clin Breast Cancer 2011; 8Dieras et al. ASCO 2011; 9Rugo et al. ASCO 2010; 10Aogi et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 11Klare et al. ASCO 2011; Dank Magdolna, et al. AVAREG trial, ASCO 2013, Abstract e12022
GYOMORRÁK A gyomorrákok 95%-a adenocarcinoma Egyéb típusok: – Squamosus sejtes carcinoma – Adenoacanthoma – Carcinoid tumor – Gastric stromal tumor (leiomyosarcoma) – Primer lymphoma
Intestinalis típusú adenocc, G1
Intestinalis típusú adenocc, G3
Carcinoma sigillocellulare
Kemoterápiás protokollok előrehaladott gyomorrák kezelésére TRADICIONÁLIS protokollok
RR
5-FU/leucovorin (FL)
13%
5-FU/cisplatin (CF)*
20%
5-FU/doxorubicin (FA)
10%
5-FU/leucovorin/cisplatin (PLF)
27%
5-FU/doxorubicin/mitomycin (FAM)
26%
5-FU/doxorubicin/methotrexate (FAMTX)
12%
ÚJABB protokollok
RR
Taxane-based regimens TAXOTERE®/cisplatin/5-FU (TCF)
55%
TAXOTERE®/cisplatin (TC)
42%
TAXOTERE®/5-FU/leucovorin (TFL)
28%
TAXOTERE®/irinotecan (DI)
50%
Epirubicin/TAXOTERE®/cisplatin (EDP)
47%
Paclitaxel/cisplatin/5-FU (FUPP)
51%
Paclitaxel/carboplatin
22%
Paclitaxel/cisplatin/5-FU/leucovorin (PAC-PLF)*
26%
ELOXATIN™-based regimens Cisplatin/epirubicin/leucovorin/5-FU (PELF)
39%
Epirubicin/cisplatin/5-FU (ECF)
42%
Etoposide/leucovorin/5-FU (ELF)
9%
Epirubicin/doxorubicin/cisplatin (EAP)
36%
ELOXATIN™/leucovorin/5-FU (FOLFOX4)
34%
ELOXATIN™/epirubicin/capecitabine (EOX)
48%
Epirubicin/ELOXATIN™/5-FU (EOF)
39%
Irinotecan-based regimens Irinotecan/cisplatin (IC)
48%
Irinotecan/5-FU/leucovorin (IFUL)
40%
Other
RR (Response Rate)
S-1
44%
Epirubicin/cisplatin/capecitabine (ECX)
59%
Fázis III vizsgálatok célzott terápiával Trial
Regimen
No.pts
ToGA
5-FU/Cape + cisplatin +/trastuzumab
584
LoGIC
Cape + oxali. +/- lapatinib
410
AVAGAST
Cape + cisplatin +/bevacizumab
760
EXPAND
Cape + cisplatin +/cetuximab
870
REAL-3
EOX +/- panitumumab
730
GRANITE
Everolimus + BSC vs BSC
600
Cape + cisplatin + epirubicin +/- bevacizumab
1100
Perioperatív STO3
HER2 ellenes kezelés haszna áttétes gyomorrák kezelésében
BSC
+ 5-6 hónap Kemoterápiás kombinációk
+ 5-6 hónap
16 hó
HER2-ellenes célzott kezeléssel kombinált kemoterápia
0
2
BSC: legjobb támogató kezelés
4
6
8
10
Medián Medi n össztúlélés
12
14 (hónapok)
16
18
Célzott biológiai terápiák •
NINCS ÁTTÖRÉS egyenlőre (Fázis III)
•
Cetuximab - EGFR-ellenes monoklonális antitest Lordick és mtsai, Fázis II vizsgálat: FUFOX+cetuximab, RR:64%
•
EGFR TKI: erlotinibbel és gefitinibbel csak szerény eredmények
•
A gyomortumorok HER2 pozitivitási emlődaganatokéval (León és mtsai)
•
A trastuzumab-cisplatin nem tűnik jobbnak, mint a ciszplatin magában (Cortes-Funes és mtsai)
•
A lapatinib szerény effektusú (Iqbal és mtsai)
rátája
megegyezik
az
Barcelona Clinic Liver Cancer Staging és a kezelési stratégia HCC
Igen korai stádium (0)
Korai stádium (A)
Intermedier stádium(B)
Előrehaladott stádium (C)
Terminális stádium (D)
Szoliter HCC 3 nodulus ≤3cm
Portális nyomás/ bilirubin Magas
Kisérő betegség Nem
Igen
Májtranszplantáció
PEI/RF
Normális Rezekció
Extrahepatikus terjedés
Kurativ kezelés PEI/RF = perkután etanol injekció/ radiofrekvenciás abláció
Nem
Kemoembolizáció
Igen
Új szerek
Randomizált,kontrollált vizsg.
Tüneti ellátás
Llovet JM, et al, Lancet 2003;362:1907–17,190717
Intracellularis jelátvivő rendszerek a HCC patogenezisében RTK: FGFR, EGFR, IGF-IR c-MET
HBx
Sejtmembrán
Wnt Receptor
Receptor
GrB2
GEF
Ras
SHC
PI3K PLCε
HBx
DSH Raf
PTEN GBP
Akt
PKC
MEK1/2
mTOR
GSK3β BAD ERK1/2 NF-ҚB β-Catenin
BcL-XL NF-ҚB
C-MYC
C-JUN β-Catenin
p53
Túlélés Transzkripció/Transzláció HBx = hepatitis B virus protein x Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:3866–84
A terápia lehetséges célpontjai HCC-ban • A komplex molekuláris patogenezis többféle lehetséges célpontot jelenthet : – Raf/MEK/ERK útvonal egyes elemei – EGF/EGF receptor (EGFR) – VEGF/VEGF receptor – PDGF receptor
• Számos célzott terápiával folynak vizsgálatok – Sorafenib ( VEGFR és PDGFR tirozinkináz és Raf kináz inhibitor ) • a fázis III vizsgálat alapján megszületett a törzskönyv is 2007 október 29.-én – Erlotinib (EGFR tirozinkináz inhibitor) – Bevacizumab (anti-VEGF monoklonális antitest) – Gefitinib(EGFR tirozinkináz inhibitor)
Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:3866–84
Sorafenib : Gátolja a tumorsejtproliferációt és az angiogenezist Endothelsejt vagy pericyta
Tumorsejt Autocrin “hurok”
PDGF-β β
VEGF
Paracrin stimuláció
EGF/TGF-α α/HGF
Apoptosis
PDGFR-β β
VEGFR-2 RAS
RAS RAF
Mcl-1
RAF
Angiogenesis:
Mitochondria
MEK
HIF-2
TGF-α α
ERK
PDGF
Nucleus
Mitochondrium
MEK
Apoptosis
ERK
Differenciálódásn Proliferáció Migráció Érfal kialakulása
VEGF
Nucleus
Proliferation Survival
PDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor; VEGF = vascular endothelial growth factor HGF = hepatocite growth factor TGF-α = transforming growth factor-alpha Mcl-1 = myeloid cell leukemia-1
Sorafenib
Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109
Sorafenib : OS 44%-al nőtt 1.00
Túlélés valószínűsége
Sorafenib (n=299) Median: 10.7 mo 0.75 Placebo (n=303) Median: 7.9 mo 0.50
0.25 HR 0.69 (95% CI: 0.55-0.87) P<0.001
0 0
1
2
3
4
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Randomizációtól eltelt idő (hónap)
Sorafenib : TTP 74%-al több előrehaladott stádiumú HCC-ban radiológiai progress progresszió valószínúsége
1.00
0.75
0.50
Sorafenib (n=299) Median: 5.5 mo
0.25
Placebo (n=303) Median: 2.8 mo HR 0.58 (95% CI: 0.45-0.74) P<0.001
0 1
2
3
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.
4 5 6 7 8 9 Randomizációtól eltelt idő (hónap)
10
11
12
Sorafenib: tumor méret csökkenés közel kétszeres Target Lézió méretének változása a baselinhoz képest
Target Lesió ó méretének változása (%)
100 80 60
Placebo
27.1%
40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100
Bayer HealthCare.
Sorafenib
51.1%
[TITLE]
„Vissza a múltba….”, avagy az mCRC kezelésének tendenciája, mint egy impresszió Saltz1, 2000
12.6
5-FU/LV bolus
Douillard2, 2000
14.1
5-FU/LV infusion
Saltz1, 2000
14.8
IFL
Douillard2, 2000
FOLFIRI (de Gramont or AIO)
Goldberg3, 2004
FOLFOX
Hurwitz4, 2004
17.4
19.5
20.3
IFL + bevacizumab
Saltz5, 2008
21.3
XELOX/FOLFOX + bevacizumab
Falcone6, 2007
FOLFOXIRI
22.6
Bokemeyer7, 2011
FOLFOX + cetuximab
22.8*
Van Cutsem , 2011
FOLFIRI + cetuximab
8
Douillard9, 2011
23.5*
23.9*
FOLFOX + panitumumab 0
5
10
15
20
25
Teljes túlélés (hónapok) Az ábra NEM
haed-to-haed vizsgálatok eredményeiI tartalmazza, az összehasonlítás csupán INFORMÁLIS jellegű!
*KRAS WT populáció 1. N Engl J Med 2000; 343:905-14; 2. Lancet 2000; 355:1041-7; 3. J Clin Oncol 2004; 22:23-30; 4. N Engl J Med 2004; 350:2335-42; 5. J Clin Oncol 2008; 26:2013-9; 6. J Clin Oncol 2007; 25:1670-6; 7. Ann Oncol 2011; 22:1535-46; 8. J Clin Oncol 2011; 29:2011-9; 9. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510 (oral pr.).
A teljes kezelési tervet számos tényező figyelembevételével kell meghatároznunk Biomarker
Rezekabilitás
(pl. K-RAS status) Betegség és/vagy beteg faktorok
Metasztázis lokalizációja/kiterjedése
Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107
Beteg performance statusa
Kórszövettani lelet tartalma
• • • • • • • • • •
Grade T Nyirokcsomóstátus ( min. 12) Sebészi szélek Lymphovascularis és perineuralis terjedés (rossz prognózis) Extranodalis tumor depositumok- pericolicusan, perirectalis zsírszövetben- rossz prognózis KRAS . Mutáció= nincs válasz a célzott terápiára( EGFR) NRAS BRAF mutáció- rossz prognózis MSI (microsatellita instability) 50 év alatt- Lynch szindroma, MSI-H = jó prognózis, adjuváns 5-FU terápiától nem várható jobb válasz
Korszerű biológiai terápiákkal kivitelezett kezelés elképzelhetetlen a biomarkerek meghatározása nélkül Nem reagáló: BRAF mutáció 10%
Reagáló: standard dózissal 22%
Nem reagáló: PTEN hiány v. PI3K mutáció % ismeretlen
Nem reagáló: Ismeretlen ok % ismeretlen
KRAS vad típus Reagáló: emelt dózissal ~5% Nem reagáló: KRAS mutáns 40%
Csak 4-ből 1 beteg válaszol anti-EGFR kezelésre!
Wong and Cunningham. JCO 2008;26(35):5668–70.
KRAS mutáns
Mikor anti-EGFR és mikor VEGF? CÉL
• Potenciálisan rezekábilis esetek rezekábilissá tétele
CÉL
•Betegség stabilizáció •Jó életminőség mellett
Kezelés jellemzői
•Hosszan tartó kezelés •Alacsony toxicitás
• Rövid időtartam
Kezelés jellemzői • Jól kézben tartható toxicitási profil
Melyik klinikai végpont iránymutató?
• Magas RR
Anti - EGFR
M.Peeters et al., Cancer Treat Rev (2011),Article in Press,doi:10.1016/j.ctrv.2011.08.002
Melyik klinikai végpont iránymutató?
•QoL •SD
VEGF
Válaszra várva… Biomarkerek szerepe felértékelődik
Még nem tisztázott interakciók a target és a kemoterápiák között
Hosszú távú kezelés jól kiválasztott pl. target monoterápiával
Irrezekábilis és 2. vonalbeli kezelés: bázis CT, hosszan, drug holiday és megfelelő +/target terápia
1. vonal: hepatikus metastasist rövid idő alatt rezekábilissá tenni
Irrezekábilis esetekben a cél: SD és QoL
Köszönöm a figyelmet !
