Krónikus myeloproliferatív daganatok előadás V. éves orvostanhallgatóknak
2015. március 5.
Dr. Tóth Miklós egyetemi tanár
Myeloid daganatok osztályozása (WHO, 2008)
1. Akut myeloid leukaemia 2. Myelodysplasiás szindrómák (MDS) 3. Krónikus myeloproliferativ daganatok (MPN) 4. MDS/MPN átmeneti formák 5. Eosinophiliával és ismert thrombocyta vagy fibroblast növekedési faktor mutációjával járó kórképek (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1)
Krónikus myeloproliferatív daganatok általános jellemzői A haemopoieticus őssejt klonális, proliferatív daganata Egy vagy több csontvelői sejtvonal proliferál granulopoietikus erythropoietikus megakaryopoietikus Végeredmény: a periférián érett, differenciált sejtek száma megnő
Krónikus myeloproliferatív daganatok További közös jellemzők • rendszerint lassú progresszió, többéves kórlefolyás • a csontvelői blastok száma normális vagy csak kissé emelkedett, mindig <20%
• átmehet myelofibrosisba és/vagy akut myeloid leukaemiába • extramedullaris vérképzés és hepatosplenomegalia gyakori • jellegzetes genetikai eltérések • a JAK/STAT jelátvivő útvonal aktivált
Krónikus myeloproliferatív daganatos betegségek Klasszikus és gyakori betegségek polycythemia vera (PV) essentialis thrombocythaemia (ET) krónikus myeloid leukemia (CML) primér myelofibrosis (PMF) krónikus neutrophil leukemia krónikus eosinophil leukemia hízósejt betegség Atípusos kórképek krónikus myelomonocytic leukemia juvenilis myelomonocytás leukemia atípusos CML nem osztályozható MDS/MPN
Krónikus myeloproliferatív daganatos betegségek Genetikai eltérések Gyakoriság (%) CML
PV ET
PMF
t(9;22) Philadelphia kromoszóma Bcr/Abl génátrendeződés JAK2 mutáció JAK2 mutáció CALR mutáció MPL mutáció JAK2 mutáció CALR mutáció MPL mutáció
100 60-65 20-25 5 60-65 20-25 5
Krónikus myeloid leukaemia (CML) Az érett és érőfélben lévő granolocyták kontrollálatlan termelődése A felnőttkori leukaemiák 15-20%-a Jellemző életkor: 5-7. életévtized Szakaszai: nyugodt fázis felgyorsult (akcelerált) fázis blastos krízis (rapid)
Átlagos időtartam 3,5-4,5 év 18 hónap 6 hónap
Jellemző genetikai események: BCR-ABL1 gén fúzió 9 és 22 kromoszómák közötti reciprok transzlokáció (t(9;22)(q34;q11)) géntermék: BCR-ABL1 fúziós protein (konstitutive fokozott tirozinkináz aktivitás) kiegészítő genetikai események (jellemzően a 2. és 3. szakaszban)
CML klinikai tünetei tünetmentes fáradékonyság rossz közérzet fogyás verejtékezés hasi teltségérzés vérzékenység
20-50% 34% 3% 20% 15% 15% 21%
splenomegalia
48-76%
CML – laboratóriumi leletek
leukocytosis (medián 100 G/l) morfológiailag ép sejtek, GAPA csökkent hiatus leukaemicus blastok aránya < 2% eosinophilia, basophilia thrombocyta: normális vagy emelkedett csontvelő hypercellularis, balra tolt myelopoiesis átmehet myelofibrosisba és/vagy akut myeloid leukaemiába
Krónikus myeloid leukaemia, csontvelő aspirátum
CML – laboratóriumi megerősítés
Citogenetika: Philadelphia kromoszóma (kóros 22. kromoszóma) sávozási technika, ≥ 20 metafázis FISH perifériás vér interfázisos sejtjei, ≥ 200 sejt
Reverz transzkiptáz polimeráz láncreakció (RT-PCR) BCR-ABL1 vs ABL1 transzkriptum arány
Krónikus myeloid leukaemia, reciprok kromoszomális transzlokáció
Normális és t(9;22) pozitív sejtmagok Interfázis fluorescens in situ hibridizációs (FISH) felvételek
CML – akcelerált fázis jellemzői
Az alábbiak közül min. egy eltérés periférián vagy a csontvelőben 10-19% blast perifériás basophilia (>20%) thrombocytopenia (<100 G/l) thrombocytosis (>1.000 G/l) terápia ellenére növekvő sejtszám, fokozódó splenomegalia citogenetikai progresszió
CML – blastos fázis jellemzői
A periférián vagy a csontvelőben ≥ 20% blast A csontvelőben blastokból álló szigetek Extramedullaris blastos infiltratumok (myeloid sarcoma, „chloroma”)
CML – kezelés Allogén csontvelői őssejttranszplantáció végleges gyógyulás egyetlen esélye a közvetlen halálozás magas (Udvardy: 18-22%) Tirozinkináz gátló (TK) abl-függő tirozinkináz gátlóra szelektív készítmények tartós remisszió esélye nagy imatinib, dasatinib, nilotinib Interferon ritkán vezetett remisszióra Napjainkban ritkán használt készítmények hidroxyurea, citarabin, busulfan
Krónikus myeloid leukaemia Kedvező kórjóslati tényezők
életkor < 50-55 év női nem enyhe basophilia és eosinophilia jelentősebb splenomegalia hiánya
Krónikus myeloid leukaemia Túlélés allegén csontvelő átültetést követően
Perifériás őssejt-transzplantáció utáni túlélés, CML, nem-rokon donorok
Imatinib hatásmehanizmusa
CML – imatinib kezelés Napi 400 mg, per os Elvárások 3. hónapra haematológiai remisszió 6. hónapra javulás a citogenetikában 12 hónapban jelentős csökkenés a bcr-abl számban, Ph kromoszóma <34% 18. hónapra teljes citogenetikai remisszió Kezelési eredmények: teljes haematológiai remisszió 95% citogenetikai remisszió >80% molekuláris remisszió 3-5 évi remisszió után a túlélés megközelíti az egészségesekét
Mellékhatások –viszonylag ritka a súlyos mellékhatás hasmenés, egyéb GI panaszok hepatopathia cytopenia (citokinnel kezelhető)
CML – akcelerált és blastos fázis kezelése
1. napi 600-800 mg imatinib 2. második generációs TK-gátlók AML vagy ALL típusú kemoterápiás protokollok
CML – differenciáldiagnózis
leukaemiod reakció juvenilis myelomonocytás leukaemia krónikus myelomonocytás leukaemia atípusos CML krónikus neutrophiliás leukaemia krónikus eosinophiliás leukaemia egyéb myeloproliferatív daganatok
Primer myelofibrosis (PMF) Régebben használatos elnevezések agnogen myeloid metaplasia krónikus idiopathiás myelofibrosis Ritka betegség, leggyakoribb a 6-7. életévtizedben
Idült klonális malignus betegség Kifejezett az extramedulláris vérképzés, splenomegalia Szakaszai: prefibrotikus és fibrotikus stádium Átlagos túlélés: 4-5 év
PMF – laboratóriumi eltérések Perifériás vér: anaemia, anisocytosis, poikilocytosis, dacryocytosis, magvas vvt-k Sternum-punkció: gyakori a punctio sicca, kezdetben lehet hypercellularis Genetikai vizsgálatok:
JAK2 V617F mutáció CALR mutáció MPL mutáció
Primer myelofibrosis, csontvelő biopszia, kollagén-festés
Dacryocyták
Leukoerythroblastos perifériás kenet
PMF – kezelési lehetőségek
Kuratív kezelés allogen haemopoieticus őssejt transzplantáció Egyébként nem gyógyítható
PMF szövődményeinek kezelése Anaemia androgének erythropoietin Fe Nagy, fájdalmas lép splenectomia, irradiatio (kétélű fegyver) Nagy sejtszám esetén hydroxyurea, busulfan JAK2-inhibitorok ruxolitinib Anagrelid Thalidomid és lenalidomid
Essentialis thrombocythaemia Klonális myeloproliferatív betegség Thrombocyta > 600 x G/l (gyakran > 1000 G/l) Csontvelő: megakaryocyta-szaporulat Genetikai eltérések - JAK2 V617F 50-64% CALR mutáció 15-25% MPL mutáció 4% Leggyakoribb életkor: 50-60 év Mindig kizárásos diagnózis TPO – thrombopoietin MPL – TPO-receptor
Essentialis thrombocythaemia Thrombocytosis a perifériás kenetben
Essentialis thrombocythaemia, csontvelő biopszia
Essentialis thrombocythaemia Tünettan Tünetmentes
50%
Vasomotor tünetek fejfájás syncope atípusos mellkasi fájdalom acralis paraesthesia livedo reticularis erythromelalgia átmeneti látászavar Thrombosis és/vagy vérzés
Essentialis thrombocythaemia – Rizikócsoportok és prognózis A betegek többségének az életkilátásai jók Alacsony rizikó < 60 év életkor thrombosis hiánya thr < 1000 G/l
Magas rizikó életkor > 60 év thrombosis az anamnézisben
Essentialis thrombocythaemia – kezelés Acetyl-salicilsav – vazomotor tünetek esetén Hydroxurea – magas kockázat esetén kockázat/haszon mérlegelendő (leukaemogen hatás) Anagrelid thrombocyta aggregátio-gátló csökenti a thr számot
Interferon
Reaktiv thrombocytosis okai • • • • • • •
vashiány splenectomia sebészeti beavatkozás fertőzős és gyulladásos betegségek kötőszöveti betegségek áttétes daganatos betegségek lymphoproliferativ betegségek
Rejtett gyulladásos betegség laboratóriumi jelei: emelkedett CRP, fibrinogen, We
Polycythaemia vera Régebbi szinonimák: polycythaemia rubra vera Vaquez-Osler kór Az erythroid sejtvonal klonális daganatos betegsége Mérsékelt leuko- és thrombocytosis lehet Életkor: 20-85 év, leggyakrabban 60 év körül Túlélés: kezeletlenül 6-18 hónap kezelés mellett: >10 év
Polycythaemia vera – tünetek és laboratóriumi leletek Perzisztáló leukocytosis (>12 G/l) Perzisztáló thrombocytosis (>400 G/l) Vashiányos microcytosis Splenomegalia
Fürdés utáni, testszerte észlelt viszketés Szokatlan thrombosisok Erythromelalgia (acralis dysaesthesia és erythema) We gyakran alacsony (1-2 mm/h) megfogyatkozott csontvelő vasraktárak GAPA fokozott
A haematocrit és a szérum erythropoietin koncentráció közötti összefüggés
Polycythaemia vera – diagnózis WHO javaslat egyszerűsítve Jó oxygen szaturáció (>92%) ellenére Major kritériumok Haemoglobin férfi >18.5 g/dL nő 16.5 g/dL JAK2 617V>F mutáció, vagy a JAK2 exon 12 egyéb funkcionálisan aktív mutációja Minor kritériumok Csontvelői hypercellularitás Serum erythropoietin szint a referencia tartomány alatti In vitro endogen erythroid kolónia-képződés Diagnózis mindkét major és egy minor kritérium vagy az első major és 2 minor kritérium
Polycythemia vera, kockázat szerinti túlélés
Polycythaemia vera – kezelés
Ismételt vérlebocsájtás havi 1-2 alkalommal alkalmanként 500 ml cél haematocrit nőkben < 0,42 férfiakban < 0,45 Relatív ellenjavallat: jelentősebb thrombocytosis
Polycythaemia vera – gyógyszeres kezelés Myelo-suppressio 70 év felett radioaktív foszfor leukaemogen!!! 55-70 év között hydroxyurea gyakoribb a myelofibrosis és az AML 55 év alatt heti 3x3 ME interferon (refacter pruritusban is) Anagrelid szelektív thrombocytopeniát okozó készítmény JAK1/JAK2 gátlók - ruxolitinib secunder myelofibrosisban Adjuváns kezelés kis dózisú aspirin allopurinol, 300 mg/nap vaspótlás ellenjavallt!
Polycythemia vera leukaemiás átalakulásáig eltelt idő ill. kumulatív incidencia
Polycythemia verás betegek túlélése, kezelési típusok szerint
Az erythrocytosis okainak csoportosítása
Fokozott erythropoietin-termelés hypoxia erythropoietin-termelő daganatok egyéb vesebetegségek Csírasejtes és szomatikus mutáció okozta polycythaemiák Egyéb okok
Az erythrocytosis okainak csoportosítása Fokozott erythropoietin-termelés hypoxia krónikus tüdőbetegségek jobb-bal shunttel járó szívbetegségek alvási apnoea súlyos obesitas (Pickwick-szindróma) nagy tenger feletti magasság vörösvértest defektusok kongenitális methaemoglobinemia idült szénmonoxid mérgezés (pl. erős dohányzás) kobalt
Az erythrocytosis okainak csoportosítása Fokozott erythropoietin-termelés erythropoietin-termelő daganatok vesesejtes rák hepatocellularis carcinoma cerebellaris haemangioblastoma phaeochromocytoma myoma uteri egyéb vesebetegségek cysták, hydronephrosis, arteria renalis stenosis vese transplantatiót követően
Az erythrocytosis okainak csoportosítása Csírasejtes és szomatikus mutáció okozta polycythaemiák polycythemia vera (JAK2 mutáció) erythropoietin receptor (EPOR gén)aktiváló mutációi Chuvash polycythaemia (VHL gén mutáció) kongenitális methaemoglobinemia egyéb ritka betegségek Egyéb okok androgének és anabolikus szteroidok diuretikumok (beszűkült plazma-térfogat) vérdoppingolás (pl. saját vérrel történő transzfúzió) erythropoietin túladagolás POEMS szindróma
Köszönöm a figyelmet!
