RIZIKO PLICNÍ RAKOVINY HORNÍKÙ VE VZTAHU K EXPOZICI RADONU

LUNG CANCER RISK FROM RADON EXPOSURE IN MINERS TOMÁŠEK L.

Pùvodní práce

RIZIKO PLICNÍ RAKOVINY HORNÍKÙ VE VZTAHU K EXPOZICI RADONU

Státní ústav radiaèní ochrany, Praha

SOUHRN Epidemiologické studie kancerogenního rizika radonu realizované ve Státním ústavu radiaèní ochrany pøedstavují dlouhodobé úsilí již od konce šedesátých let minulého století, kdy byla zahájena epidemiologická studie horníkù jáchymovských uranových dolù. Tato studie byla pozdìji rozšíøena o studii horníkù pøíbramských uranových dolù, kteøí již pracovali za podmínek regulované expozice. Významným rysem tìchto studií je relativnì dlouhá doba sledování dosahující až 50 let a dobrá kvalita odhadnutých expozic založená na rozsáhlých mìøeních radonu. V pøíspìvku jsou shrnuty dosavadní výsledky studie 10 000 horníkù uranových dolù. Jsou hodnoceny souvislosti rizika plicní rakoviny ve vztahu k radonu, jejich vývoj v èase a vliv kouøení. Odhad rizika ze studií horníkù je porovnán s odhady získanými ze studie u obyvatel. Klíèová slova: radon, uranové doly, plicní rakovina

SUMMARY

Úvod Podle Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (IARC) v Lyonu [1] a zpráv výboru UNSCEAR [2] je kancerogenní riziko v dùsledku expozice radonu považováno za prokázané, a to zejména v dùsledku øady studií horníkù uranových a rudných dolù. Poprvé bylo toto riziko popsáno již ve dvacátých letech dvacátého století. Již zákon o odškodnìní nemocí z povolání (è. 99/1932 Sbírky zákonù a naøízení státu èeskoslovenského) uvádí v seznamu onemocnìní rakovinu plic zpùsobenou radioaktivními paprsky a emanací. Pro pøípad úrazu pojištìné podniky zahrnovaly tehdy „doly na uranovou rudu, továrny na uranové barvy, radium a radioaktivní preparáty (napø. Jáchymov)“. V souèasné dobì podmínky vzniku plicní rakoviny vzhledem k profesionální expozici radonu posuzuje lékaø Státního úøadu pro jadernou bezpeènost na základì koeficientù rizika, které byly odvozeny z èeských epidemiologických studií. Kvantifikace rizika v uranových dolech není zcela jednoznaèná. Ve studiích horníkù uranových i jiných dolù jsou pøi stejné metodologii numerické odhady rizika rozdílné a nìkteré odhady se liší až øádovì [3]. Pøíèiny tìchto rozdílù mohou zahrnovat jednak kvalitu odhadu expozic a statis-

tického sledování, ale i vhodnost modelù rizika a adekvátní zahrnutí modifikujících faktorù. Studie realizované ve Státním ústavu radiaèní ochrany pøedstavují dlouhodobé úsilí již od konce šedesátých let minulého století, kdy byla zahájena epidemiologická studie horníkù jáchymovských uranových dolù. Tato studie byla pozdìji rozšíøena o studii horníkù pøíbramských uranových dolù, kteøí již pracovali za podmínek regulované expozice. Obì tyto studie jsou prospektivní a metodické pøístupy sledování a statistického hodnocení jsou tak podobné. Cílem práce je hodnocení faktorù modifikujících riziko, zejména èas od expozice a vliv kouøení. Kromì toho je plicní rakovina ve studiích hodnocena pomocí ukazatelù celoživotního rizika a specifického zkrácení života.

ÈESKÉ PRACOVNÍ LÉKAØSTVÍ  ÈÍSLO 1  2009

Epidemiological studies of lung cancer risk from radon conducted in the National Radiation Protection Institute represent long term efforts since the end of 1960s, when the study of Jachymov uranium mines was initiated. This study was later extended by another study of Pribram uranium miners working at regulated exposures. An important feature of all these studies is relatively long follow-up up to 50 years and a good quality of estimated exposures based on extensive measurements of radon. Recent results of studies including 10 000 miners are summarised and compared with the risk from indoor exposure to radon. It is analyzed how time since exposure and smoking modify the risk. Key words: radon, uranium mines, lung cancer

Metody Studie kancerogenních úèinkù radonu je založena na dvou kohortách. Ve dvou z nich je pøedmìtem studia profesionální expozice v uranových dolech. Základní charakteristiky sledovaných kohort jsou uvedeny v Tab. 1.

13

ÈESKÉ PRACOVNÍ LÉKAØSTVÍ  ÈÍSLO 1  2009

Pùvodní práce

Tab. 1: Pøehled epidemiologických studií rakoviny plic a radonu

14

Rozsah

Období sledování

PY*

Expozice

horníci uranových dolù (studie S)

4 339

1952–99

117 836

1948–63

horníci uranových dolù (studie N)

5 621

1969–99

144 149

1968–90

*celková doba sledování (person-years)

Sledování úmrtnosti v kohortách spoèívalo na databázi celostátní správní evidence Ministerstva vnitra ÈR. Informace z tohoto zdroje zahrnují adresy trvalého bydlištì a v pøípadì úmrtí místo a datum úmrtí. Pøíèiny úmrtí byly zjišśovány prostøednictvím matrik úmrtí. Kromì hodnocení úmrtnosti v kohortách, které bylo založeno na standardní metodice Coxových modelù relativního rizika a poissonovské regrese, bylo k hodnocení kombinovaného vlivu kouøení a radonu a vlivu pracovního a životního prostøedí využito metod pro tzv. vnoøené studie pøípadù a kontrol (nested-in case-control studies). Tento pøístup umožòuje hodnocení dalších faktorù, které nemohly být podchyceny pøi sestavení kohorty. Další potøebné údaje jsou doplòovány nejprve mezi pøípady, k nimž jsou pak pøiøazeny kontrolní osoby tak, aby byla zachována vyváženost vzhledem k vìku a roku narození. Statistické zpracování je pak založeno na logistické regresi pøi stratifikaci vzhledem k vìku a roku narození. Vzhledem k odlišnostem sledovaných souborù (zejména rùzné èasové vymezení kohort a z toho vyplývající doba sledování) bylo k hodnocení celkové zdravotní újmy využito alternativních ukazatelù, které zahrnují projekci rizika v èase. Jedním z takových ukazatelù je celoživotní riziko onemocnìní (lifetime risk) a specifické zkrácení života (years of life lost), které je založeno na metodì životních a úmrtnostních tabulek. Podrobnì je metodika odhadu tìchto ukazatelù uvedena v pøíslušné èásti výsledkù. Z dùvodù návaznosti na døívìjší publikace jsou expozice horníkù vyjádøeny v historických jednotkách WLM (working level month), které integrují objemové aktivity produktù pøemìny radonu v jednotkách WL (working level, 1WL = 3700 Bq m-3) a dobu expozice v mìsících (170 h). V jednotkách SI je 1 WLM = 0,629 MBq h m-3.

Výsledky 1. Riziko plicní rakoviny a jeho modifikující faktory Hodnocení rizika plicní rakoviny vzhledem k expozici radonu v uranových dolech a vliv modifikujících faktorù vyžaduje pomìrnì velké poèty pøípadù. Jednou z možností ve studiích s menším poètem pøípadù je analýza tìchto faktorù ve spojitém modelu. Pùsobení celkové kumulované expozice je pøevedeno do doby, kdy je dosaženo poloviny této expozice. Tato abstrakce umožní jednoduchou analýzu rizika vzhledem k dobì od expozice, vìku pøi expozici a dosaženého vìku. Tento model byl aplikován v sub-kohortì 5002 horníkù exponovaných nižším objemovým aktivitám radonu, které se vyskytovaly v èeských uranových dolech po roce 1952 [6]. Odhady parametrù modelu jsou založeny na 495 pøípadech plicní rakoviny. Lineární závislost relativního rizika (RR) na kumulované expozici (W) v obecném modelu

RR = 1 + b f(A,T,AE) W je modifikována vzhledem k dobì od expozice (T), vìku (A) a vìku pøi expozici (AE): (model 1) f(A)=exp(ba(A-50)/10), (model 2) f(T,A)=exp(bt(T-20)/10) exp(ba(A-50)/10), (model 3) f(T,AE)=exp(bt(T-20)/10) exp(bae(AE-30)/10), kde A je dosažený vìk, AE je vìk pøi expozici, tj. vìk, kdy bylo dosaženo mediánu kumulované expozice a T je doba od expozice, tj. rozdíl A-AE. Exponenciální hodnoty regresních parametrù pøedstavují relativní zmìnu za deset let vìku, resp. doby od expozice (Tab. 2). Lineární závislosti relativního rizika na kumulované expozici je modifikována tak, že se koeficient rizika snižuje o 62 % na každých deset let od expozice. Souèasnì je toto riziko nižší o 43 % na deset let vìku pøi expozici. Kromì odhadù koeficientù rizika a parametrù popisujících zmìnu rizika s dobou od expozice a s vìkem, umožòuje stratifikace podle vìku a kalendáøního období v poissonovském regresním modelu odhadnout oèekávané èetnosti plicní rakoviny v hypotetickém neexponovaném souboru. Tyto hodnoty se liší od hodnot oèekávaných v obecné populaci ÈR. Nižší hodnoty v mladších vìkových kategoriích odrážejí tzv. efekt zdravých pracovníkù, zatímco vyšší hodnoty odpovídají vyšší prevalenci kouøení v souboru. Tento trend je v souladu s úmrtnostmi pro jiné choroby než plicní rakovina. Tab. 2: Parametry modelù relativního rizika a modifikující vliv doby od expozice (T), vìku (A) a vìku pøi expozici (AE) (exponenciální hodnoty) Model

(1)

(2)

(3)

ERR/ WLMa

0,042

0,047

0,045

0,677

0,385

Relativní zmìny

T

v modifikujících

A

faktorech za 10 let

AE

0,470

0,565 0,569

odhady ERR/WLM odpovídají T=20, AE=30 a A=50

a

Odhad rizika v modelu 3 je v souladu s modelem, kdy je respektován chronický charakter expozice a který využívá èasovì a vìkovì závislých expozièních oken. V tomto modelu relativní riziko (RR) závisí lineárnì na expozici (W) kumulované v jednotlivých èasových úsecích expozice (T) a vìkových kategoriích pøi expozici (AE). Navíc lze stejným pøístupem hodnotit i tzv. expozièní pøíkon (X) (model 4) RR = 1 + b ΣΣΣ θT αAE γX WT,AE,X. V tomto modelu vyjadøují parametry θT, αAE, γX relativní zmìnu v pøíslušných kategoriích èasu od expozice, vìku pøi expozici èi expoziènímu pøíkonu vzhledem k dobì od expozice 5 až 14 let, vìku pøi expozici –29 let a expoziènímu pøíkonu < 8 WL. Parametry tohoto modelu odhadnuté ze studie S+N jsou uvedeny v Tab. 3. Vývoj rizika v èase podle výsledného modelu (3) a podle modelu s expozièními okny je znázornìn na Obr. 1 pro expozice 110 WLM kumulované ve vìku 20–29 a 30–39 let pøi roèní expozici 11 WLM. Výrazné zvýšení relativního rizika v mladším vìku nastává právì v dùsledku modifikujícího vlivu vìku pøi expozici. 2. Kombinovaný vliv kouøení a radonu Vzhledem k rozhodujícímu vlivu kouøení na vznik plicní rakoviny je pochopení sdruženého úèinku kouøení a expozice

ERR/WLM

a

Odhad

95% CI

0,115

0,084–0,157

Roky od expozice 5–14

1,000

15–24

0,320

0,228–0,412

25+

0,067

0,040–0,093

Vìk pøi expozici –29

1,000

30–39

0,694

0,439–0,949

40+

0,333

0,232–0,434

Expozièní pøíkon < 8WL

1,000

> 8WL

0,353

0,059–0,647

ERR/WLM odpovídá dobì od expozice 5–14 let, vìku pøi expozici –29 let a expoziènímu pøíkonu < 8 WL

a

S byly tak údaje o kouøení získávány retrospektivnì. Mezi pøípady pøevážnì ze zdravotní dokumentace, zatímco mezi kontrolami pomocí jednoduchého dotazníku posílaného poštou žijícím èlenùm souboru nebo pøíbuzným zemøelých horníkù. Vzhledem k tomu, že od pøíbuzných nebylo možné získat podrobné informace o kouøení, obsahoval dotazník jen základní otázku o kouøení (kuøák/nekuøák), prùmìrný denní poèet vykouøených cigaret a pøípadnì rok, kdy sledovaný pracovník pøestal kouøit. Z celkového poètu 862 pøípadù rakoviny plic diagnostikovaných v souboru S horníkù uranových dolù do roku 2003 bylo možno údaje o kouøení doplnit u 604 pøípadù (370 ze zdravotní dokumentace, 7 z korespondence se sledovanými pracovníky v pøedchozích letech, 215 od pøíbuzných a 12 od ostatních osob). Z celkového poètu 1118 vybraných kontrol byla doplnìna kuøácká anamnéza u 769 osob (61 ze zdravotní dokumentace, 351 z korespondence a 357 od pøíbuzných). Neúspìšný výsledek šetøení mezi 349 kontrolami byl zpùsoben nemožností identifikovat pøíbuzné (259 osob) nebo odmítnutí odpovìdi (90 osob). V souboru N byla kuøácká anamnéza zjišśována již pøi sestavování souboru. K dispozici jsou tyto informace u 86% pracovníkù. Analýza rizika plicní rakoviny vzhledem ke kouøení a expozici radonu byla založena na modelech: RR = 1 + b WLM (model S1) (model S2) RR = rS (1 + b WLM) (model S3) RR = rS (1 + bS WLM) V modelu S1 je informace o kouøení ignorována, v modelu S2 je informace o kouøení využita ale pøedpokládá se, že koeficienty relativního rizika vzhledem k expozici radonu (b) se neliší, a v modelu S3 se navíc pøedpokládají rùzné koeficienty relativního rizika u nekuøákù a kuøákù (bS). Parametr rS oznaèuje relativní riziko z kouøení pøi nulové expozici.

radonu nutné a žádoucí. V novìjších studiích (jak hornických, tak populaèních) se tento dùležitý faktor vìtšinou sleduje. Ve starších studiích s vyššími expozicemi, delší dobou sledování a vyššími poèty plicních rakovin jsou informace o kouøení omezené. V nejstarší studii horníkù uranových dolù v ÈR (studie S) nebyla kuøácká anamnéza zjišśována, a to zejména proto, že v dobì sestavování souboru na konci šedesátých let minulého století, byl kontakt s pracovníky uranových dolù technicky obtížný. Od roku 2001 byly však shromažïovány podklady o vlivu kouøení v èásti uvedeného souboru, a to u vybraných pracovníkù (metoda vnoøené studie). Základem této metody je doplnìní dodateèných informací o kouøení mezi pøípady plicní rakoviny a dále mezi tzv. kontrolami, které pocházejí ze zbývající èásti souboru a které jsou vyváženy vzhledem k pøípadùm podle vìku a roku narození. V první fázi šetøení byly doplòovány údaje mezi pøípady. V rámci kohorty byly pak ke každému pøípadu plicní rakoviny s doplnìnou kuøáckou anamnézou náhodnì vybrány tøi kontrolní osoby v rámci pìtiletých intervalù podle roku narození a dosaženého vìku, u nichž pak byla zjišśována kuøácká anamnéza. Z dùvodù dostupnosti údajù v archivech oddìlení nemocí z povolání bývalého ZÚNZ UP Pøíbram, bylo šetøení mezi pøípady realizováno za období 1960–2003. Ve studii

Model

Obr. 1: Vývoj relativního rizika plicní rakoviny (RR) po desetileté expozici ve vìku 20–29 a 30–39 podle výsledného spojitého modelu (spojité èáry) a modelu s expozièními okny (lomené èáry)

pøípady

ERR/ WLM

90%CI

celý soubor

921

0,0115

0,0087– 0,0152

vnoøený soubor

657

S1

kouøení ignorováno

0,0147

0,0104– 0,0206

S2

kouøení adjustováno

0,0145

0,0102– 0,0205

59

0,0392

0,0129– 0,1718

598

0,0131

0,0090– 0,0188

nekuøáci S3 kuøáci

S výjimkou skupiny nekuøákù jsou koeficienty relativního rizika prakticky totožné (Tab. 4) a odrážejí pøevažující vliv kouøení na výskyt plicní rakoviny. Naproti tomu ve skupinì nekuøákù je koeficient relativního rizika 3krát vyšší (90% CI: 0,86 – 10,4). Tento rozdíl není sice statisticky významný (p = 0,060 v jednostranném testu), avšak podobný 2,1krát vyšší (90% CI: 0,2 – 18,7) koeficient relativního rizika u nekuøákù byl pozorován i v jiných hornických studiích (Èína, Colorado, New Mexico, Newfoundland a Malmberget [3]). Relativnì široké intervaly spolehlivosti pro faktor zvýšení u nekuøákù jsou podobné a odrážejí zejména malý poèet pøípa-

ÈESKÉ PRACOVNÍ LÉKAØSTVÍ  ÈÍSLO 1  2009

Tab. 4: Odhady koeficientù relativního rizika (ERR/WLM) vzhledem k expozicím pøed 5–34 lety ve vnoøené studii

Pùvodní práce

Tab. 3: Modifikující vliv doby od expozice, vìku pøi expozici a expozièního pøíkonu v modelu (4)

15

Pùvodní práce

dù plicní rakoviny mezi horníky-nekuøáky (59 v naší studii, 64 ve spojených studiích BEIR VI). Výsledky odhadu relativního rizika z kouøení (rS=10,3 95% CI: 4,0–26,2) v modelu S3 jsou v souladu s obecnì známým zvýšením rizika a potvrzují vhodnost použité metody. Výsledky vnoøené studie potvrzují, že odhady zvýšeného relativního rizika plicní rakoviny vzhledem k expozici radonu v hornických epidemiologických studiích nejsou ovlivnìny vyšší prevalencí kouøení (68 %) mezi horníky (odhad mezi kontrolami souboru N). Odhad koeficientu relativního rizika v celé kohortové studii ERR/WLM = 0,012 (95% CI: 0,009–0,015) se jen málo liší od odhadu z vnoøené studie, tj. ERR/WLM = 0,015 (95% CI: 0,010–0,021). Tento rozdíl souvisí s faktorem expozièního pøíkonu, protože pracovníci, kteøí nebyli zahrnuti do vnoøené studie, vìtšinou pracovali v poèáteèním období tìžby, kdy byly expozièní pøíkony zvýšené. Koeficienty relativního rizika vzhledem k takovým expozicím jsou nižší (viz Tab. 3). Tab. 5: Relativní riziko z radonu a kouøení Kumulovaná expozice radonu

ÈESKÉ PRACOVNÍ LÉKAØSTVÍ  ÈÍSLO 1  2009

neexponovaní

16

Nekuøáci

Kuøáci

1

10

20 WLM

1,8

3,6

50 WLM

3,0

17

100 WLM

4,9

23

200 WLM

8,8

36

Výsledky vnoøené studie naznaèují, že vliv kombinovaného pùsobení radonu a kouøení je sub-multiplikativní (Tab. 5). Pøibližnì desetinásobné riziko z kouøení v neexponované populaci je zhruba ekvivalentní riziku mezi nekuøáky pøi expozici 200 WLM, avšak relativní riziko pøi stejné expozici mezi kuøáky je ménì než polovièní (40%) vzhledem k souèinu obou rizik pøi nezávislém pùsobení. Tento rozdíl patrnì souvisí s odlišnostmi v plicní depozici, tloušśce sliznice a v tvorbì sekretu v prùduškách u kuøákù a nekuøákù. 4. Porovnání rizika plicní rakoviny z radonu v uranových dolech a v obydlích Kvantifikace rizika plicní rakoviny v pracovním a životním prostøedí vychází ze dvou kohortových studií o rozsahu 10 a 12 tisíc osob. V obou studiích závisí relativní riziko na kumulované expozici v pøedcházejících 5 až 35 letech. Toto riziko je vyjadøováno vzhledem k jednotkovým expozicím – WLM u horníkù a kBq m-3 u obyvatel. Podle definice odpovídá 1WLM expozici jednoho mìsíce (170 h) pøi objemové aktivitì 1WL = 3700 Bq m-3 produktù pøemìny radonu, tedy: 1 WLM = 0,629 MBq h m-3. Expozice 1kBq m-3 y se vztahuje k objemové aktivitì radonu. Pøi faktoru nerovnováhy aktivity radonu a jeho produktù pøemìny F = 0,3 a prùmìrných 7000 h roèního pobytu dostáváme: 1 kBq m-3 y = 2,1 MBq h m-3. Pøi hodnocení velikosti dávky, resp. celkového pøíjmu odpovídající expozici, hraje dùležitou roli hodinový objem plicní ventilace. U pracovníkù se tento objem odhaduje na 1,2 m3/h, zatímco u obyvatelstva je plicní ventilace odpovídající pobytu v obydlích (pøevážnì spánek, odpoèinek a lehká práce) podstatnì menší a odhaduje se na 0,6 m3/h. Z toho vyplývají následující pøevodní vztahy: 1 WLM = 0,755 MBq, 1 kBq m-3 y = 1,26 MBq.

Koeficienty rizika vzhledem k jednotkovému pøíjmu jsou uvedeny v Tab. 10. Pøi výše uvedených pøevodech je zvýšení relativního rizika na stejný pøíjem vyšší u horníkù uranových dolù, zatímco u obyvatel je takový koeficient rizika pøibližnì polovièní. Tento nepomìr souvisí patrnì s nejistotou odhadu expozic. V èeských uranových dolech byly objemové aktivity radonu mìøeny prakticky od prvních let tìžby, zatímco odhady individuálních expozic ve studii obyvatel støedoèeského plutonu byly stanoveny na základì jednoho celoroèního mìøení v daném obydlí v dobì, kdy studie probíhala. U expozic ve stejném obydlí v uplynulých 30 letech se pak pøedpokládala stejná hodnota. Vliv nejistot stanovení individuálních expozic byl analyzován ve spoleèné evropské studii [5]. Ukázalo se, že pùvodní odhad koeficientu rizika (ERR/100Bq m-3=0,084) je po korekci na nejistotu mìøení pøibližnì dvojnásobný (ERR/ 100Bq m-3 = 0,16). Pøi tìchto nejistotách jsou koeficienty rizika v Tab. 6 konzistentní. Z Tab. 6 dále vyplývá, že relativní vliv expozic pøed více než 34 lety je mnohem menší ve srovnání s obdobím pøed 5 až 34 lety. Pøi hodnocení rizika v životním prostøedí je expozice pøed více než 35 lety zanedbatelná a relevantní expozice, resp. pøíjem se tak vztahuje k období 5 až 34 let pøed manifestací rizika. Z tohoto èasového úseku je dále rozhodující období 5 až 19 let, které pøedstavuje asi 80 % celkového rizika. Tab. 6: Koeficienty relativního rizika v závislosti na dobì od expozice (TSE). Odhady ze studií v pracovním a životním prostøedí na jednotkový pøíjem (MBq) Horníci U dolù

(921 pøípad)

Støedoèeský pluton

(218 pøípadù)

TSE

ERR/MBqa

90% CI

ERR/MBq

90% CI

5–34

0,037

0,026–0,046

0,022

0,004–0,055

35–49

0,005

0,001–0,011

0,002

-0,000–0,056

5–19

0,078

0,057–0,099

0,036

-0,000–0,121

20–34

0,020

0,013–0,028

0,010

-0,000–0,098

35–49

0,010

0,004–0,016

vzhledem expozièním pøíkonùm <8WL

a

5. Celoživotní riziko a specifické zkrácení života Odhady rizika v epidemiologických kohortových studiích závisí podstatnou mìrou na dobì sledování. Projekce rizika založené na jednoduchém modelu relativního èi absolutního rizika obecnì nevystihují výskyt sledovaného onemocnìní v èase. Proto se tyto modely modifikují a uvažují se vlivy doby od expozice, vìku pøi expozici nebo dosaženého vìku. Vzhledem k tomu, že doba sledování kohort je rozdílná, je popis rizika pomocí podílu pozorovaných a oèekávaných èetností neúplný (Tab. 7). Tak napø. u horníkù uranových dolù je studie S (Jáchymov) prakticky ukonèena. Na druhé stranì ve studii N (Pøíbram po roce 1968) je doba sledování jen asi 25 let a úhrn pozorování (PY – person-years) ve vyšších vìkových kategoriích (50 a více let) pøestavují jen zlomek (12 %) osob-rokù. Z výše uvedených dùvodù je pøi porovnávání studií vhodnìjší užití alternativních ukazatelù, které zahrnují projekci rizika v èase. Jedním z takových ukazatelù je celoživotní riziko onemocnìní (LR – lifetime risk), které je založeno na metodì životních a úmrtnostních tabulek [8]. Z tìchto ukazatelù stanovených pro exponovanou (LRE) a neexponovanou (LRN) populaci je pak odvozen rozdíl celoživotních rizik (LER

Tab. 7: Vìkovì specifická úmrtnost na plicní rakovinu ve studiích horníkù uranových dolù

Vìk

Pøíbram

PY

O

-39

26 568

22

40–49

30 585

50–59

31 603

60–84

29 080 117 836

a

Celkem

O/E

PYa

Ob

O/Ec

23,07

79 582

4

1,43

111

10,99

47 218

20

1,00

288

5,68

14 121

40

1,72

417

3,46

3 228

19

1,47

838

4,61

144 149

83

1,42

b

c

Pùvodní práce

Jáchymov

PY poèet osob-rokù (person-years) b O poèet pozorovaných pøípadù (observed) c O/E podíl pozorovaných pøípadù k pøípadùm oèekávaným podle celostátních statistik (observed/expected) a

Diskuse Hodnocení rizika rakoviny plic ve vztahu ke chronické expozici radonu a jeho zmìny v èase má znaèný význam zejména pøi posuzování plicních rakovin jako nemoci z povolání. V šedesátých letech minulého století (pøípady se posuzují od roku 1962) byly tyto pøípady posuzovány vzhledem ke kumulované expozici a korekce na èasový faktor nebyly nutné. S prodlužující se dobou od expozice však tato korekce nabývá na významu. Pokud by v modelu tato korekce chybìla, byly by pøípady, které se vyskytly krátce po expozici, považovány za nesouvisící s profesionální expozicí, neboś míra asociace vìtšiny pøípadù, které se vyskytují ve starším vìku, s expozicí je podstatnì slabší. Pokles rizika s dobou od expozice hodnocený adekvátní metodou èasových oken je v souladu se spojitým modelem. Ukazuje se však, že projekce rizika založená na spojitém modelu je dostateènì vhodná u expozic ve støedním vìku a trend závislosti na èase pro expozice v mladším vìku odpovídá trendu ve støedním vìku (Obr. 1). Hodnocení kombinovaného vlivu kouøení a expozice radonu bylo realizováno ve studii horníkù jáchymovských dolù, kde poèet dosud pozorovaných pøípadù pøesahoval 850. Informace získané ve vnoøené studii pøispìla k prohloubení poznatkù v tomto ohledu. Relativní riziko bylo vyšší mezi nekuøáky – v naší studii 3krát. Tento rozdíl je v souladu s výsledky studie obyvatel støedoèeského plutonu [7] a s výsledky publikovanými ve zprávì BEIR VI [3]. Kromì toho je možné ze shromáždìných podkladù mezi kontrolními osobami odhadnout prevalenci kouøení mezi horníky – 68 %, což je více než v obecné populaci mužù ÈR. Hodnocení újmy pomocí ukazatelù celoživotního rizika pøedstavuje dùležitý nástroj pro posouzení dopadu expo-

Tab. 8: Celoživotní ukazatele rizika plicní rakoviny a specifické zkrácení života v jednotlivých studiích

Jáchymov Pøíbram

Expozice

LERc

LRRd

ARe

YLL/EIDf

152 WLM

10,4 %

2,18

54 %

19,2

7 WLM

Støedoèeský pluton – muži

300 Bq/m

3

Støedoèeský pluton – ženy

300 Bq/m

3

0,5 %

1,06

6%

19,4

1,6 %

1,21

17 %

13,2

0,4 %

1,22

18 %

14,2

LER (lifetime excess risk) podíl plicních rakovin zpùsobených expozicí na hypotetickém konci studie vzhledem ke všem úmrtím d LRR (lifetime relative risk) plicní rakoviny v exponovaném souboru vzhledem k neexponovanému souboru na hypotetickém konci studie e AR (attributable risk) podíl plicních rakovin zpùsobených expozicí ke všem pøípadùm plicní rakoviny na hypotetickém konci studie f YLL/EID (years of life lost among exposure induced deaths) specifické zkrácení života mezi pøípady plicní rakoviny, které vznikly jako dùsledek expozice

ÈESKÉ PRACOVNÍ LÉKAØSTVÍ  ÈÍSLO 1  2009

– lifetime excess risk), jejich podíl (LRR – lifetime relative risk) a atributivní podíl (AR): LER = LRE – LRN, LRR = LRE / LRN, AR = 100 (LRR – 1)/LRR. které mají následující interpretaci. Ukazatel LER pøedstavuje podíl sledovaného onemocnìní na konci studie zpùsobených expozicí vzhledem ke všem pøíèinám a ukazatel AR je podíl sledovaných onemocnìní zpùsobených expozicí mezi všemi sledovanými onemocnìními. Kromì ukazatele celoživotního rizika, lze odvodit støední dobu života (LE – life expectancy), a její specifické zkrácení mezi pøípady indukovanými expozicí (YLL/EID – years of life lost among exposure induced deaths). Tyto ukazatelé se stanoví podle vztahù: YLL/EID = (LEE – LEN) / (LRE – LRN) Roèní vìkovì specifické úmrtnosti nutné pro výpoèet celoživotních ukazatelù byly založeny na celostátních statistikách z let 1995–99. Ukazatelé rizika pro jednotlivé studie horníkù spolu s ukazateli pro obyvatele støedoèeského plutonu jsou souhrnnì uvedeny v Tab. 8. Hodnoty celoživotního rizika neexponované populace (LRN) mezi horníky jsou v porovnání k hodnotám v obecné populaci ponìkud nižší a odrážejí vyšší prevalenci kouøení mezi horníky. Zvýšené hodnoty celoživotního rizika (LRE) v exponovaných souborech odpovídají velikosti expozice, což se promítá do ukazatelù rozdílových (LER) i relativních (LRR, AR). Naproti tomu specifické zkrácení života mezi pøípady plicní rakoviny zpùsobenými expozicí nezávisí významnì na velikosti expozice. Vyšší hodnoty pozorované u horníkù odrážejí pøesnìjší model relativního rizika, který obsahuje dosažený vìk, zatímco v modelu relativního rizika odvozeného ze studie obyvatel støedoèeského plutonu je respektován pouze vliv doby od expozice.

c

17

Pùvodní práce

zice. Umožòuje odhad celkové újmy bez ohledu na to, zda byla studie dokonèena. Tak napø. ve studii S jáchymovských horníkù lze podle tohoto ukazatele oèekávat celkem 850 plicních rakovin, zatímco ve studii N pøíbramských horníkù bude tento poèet 520 (nyní 81). Tyto informace mohou hrát roli napø. pøi plánování prostøedkù preventivní péèe a pøi odhadech nákladù úèinného systému vèasného záchytu a diagnostiky onemocnìní nebo pøi odhadech poètu odškodnìných pracovníkù. Specifické zkrácení života o 15–20 let mezi pøípady plicní rakoviny, které byly zpùsobeny expozicí, pøedstavuje dùležitou charakteristiku pøi hodnocení rizika, která mùže být využita pøi hodnocení pøínosu ozdravných a preventivních opatøení. Ve studii osob vystavených ozáøení po jaderném bombardování v Japonsku èiní specifické zkrácení života mezi všemi pøípady rakovin v dùsledku ozáøení 10–14 let [9]. Toto zkrácení bylo vyšší u osob ozáøených v mladším vìku (< 40 let), u osob ozáøených ve vìku nad 60 let èinilo toto zkrácení jen zhruba 5 let. Nižší hodnoty specifického zkrácení života ve studii obyvatel støedoèeského plutonu, kde ozáøení probíhalo v prùbìhu celého života, jsou tak v souladu s nálezy v japonské studii.

ÈESKÉ PRACOVNÍ LÉKAØSTVÍ  ÈÍSLO 1  2009

Závìry

18

Výsledky dosažené v rámci projektu prohloubily znalosti o kancerogenním vlivu radonu v pracovním a životním prostøedí. Byla zpøesnìna posuzovací kritéria pro odškodòování plicní rakoviny jako nemoci z povolání a další zpøesnìní pomocí spojitého modelu bude soubìžnì testováno v praxi. Výsledky kombinovaného pùsobení radonu a kouøení nepøinesly sice statisticky významné výsledky, avšak 2–3násobné relativní riziko na jednotku expozice mezi nekuøáky bylo konzistentnì pozorováno jak mezi horníky uranových dolù, tak v obecné populaci. Alternativní ukazatele rizika aplikované ve všech sledovaných studiích umožòují pøímé hodnocení celkového úèinku expozice, což lze využít v programech omezování expozic a pøi plánování ozdravných opatøení nebo pøi odhadu poètu postižených pracovníkù.

Uvedené výsledky vznikly za podpory grantu Ministerstva zdravotnictví ÈR v letech 2001–3 (IGA NJ 6768), grantu Evropské komise (516483 FI6R) v letech 2005–7. LITERATURA 1. International Agency for Research on Cancer, IARC Monograph on the evaluation of carcinogenic risk to humans. Vol 43, Man-made mineral fibres and radon. Lyon, IARC, 1988. 2. UNSCEAR, United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Sources and Effects of Ionizing Radiation, New York, United Nations, 2000. 3. National Research Council, Committee on Biological Effects of Ionizing Radiation (BEIR VI), Health Risks of Exposure to Radon. Washington DC: National Academy Press, 1999. 4. Krewski D, Lubin JH, Zielinski JM, Alavanja M, Catalan VS, Field RW, Klotz JB, Létourneau EG, Lynch CF, Wilcox HB. Residential radon and risk of lung cancer. A combined analysis of 7 North American case-control studies. Epidemiology 16, 137-145, 2005. 5. Darby S, Hill D, Auvinen A, Barros-Dios JM, Baysson H, Bochicchio F, Deo H, Falk R, Forastiere F, Hakama M, Heid I, Kreienbrock L, Kreuzer M, Lagarde F, Makelainen I, Muirhead C, Oberaigner W, Pershagen G, Ruano-Ravina A, Ruosteenoja E, Schaffrath Rosario A, Tirmarche M, Tomasek L, Whitley E, Wichmann HE and Doll R. Radon in homes and risk of lung cancer: collaborative analysis of individual data from 13 European case-control studies. Br Med J 330: 223–227, 2005. 6. Tomášek L. Czech miner studies of lung cancer risk from radon. J Radiol Prot 22:A107–A112, 2002. 7. Tomášek L, Müller T, Kunz E, Heribanová A, Matzner J, Plaèek V, Burian I, Holeèek J. Study of lung cancer and residential radon in the Czech Republic. Centr Eur J Publ Health 9:150-153, 2001. 8. Thomas D, Darby S, Fagnani F, Hubert P, Vaeth M, Weiss K. Definition and estimation of lifetime detriment from radiation exposures: principles and methods. Health Phys 63:259-272, 1992. 9. Preston DL, Shimizu Y, Pierce DA, Suyama A, Mabuchi K. Studies of mortality of atomic bomb survivors. Report 13: Solid cancer and noncancer disease mortality: 1950–1997. Radiat Res 160: 381–407, 2003.

pøedloženo k publikaci: 9. 1. 2008 RNDr. L. Tomášek, CSc. SÚRO, Bartoškova 28 140 00 Praha 4 e-mail: [email protected]