Rivaroxaban v prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní Novinky v kardiologii M. Táborský Olomouc dne 23.2.2012 podpořeno Edukačním grantem firmy BAYER s.r.o.
I: Epidemiologie FS
Fibrilace síní – epidemie 21. století? Počet nemocných s FS v USA (miliony)
16 14 12 10 8 6
Předpokládaná incidence FS za předpokladu kontinuálního zvyšování incidencie podle věku dle let 1980–2000
4
Předpokládaná incidence FS za předpokladu nezvyšování incidence dle věku
2 0 2000
2010
2020
2030
2040
2050
Roky
Prevalence FS se do r. 2050 více než zdvojnásobí1 Prevalence FS se významně zvyšuje s věkem > 10% nad 80 let2 1. Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119–25; 2. Heeringa J et al. Eur Heart J 2006;27:949–53
Prevalence FS se zvyšuje s věkem Prevalence dle věku v Evropě1 20
Prevalence dle věku v USA2 20 Ženy (n = 7995)
Ženy (n = 4053)
Muži (n = 10 179)
15
Muži (n = 2590)
Prevalence %
Prevalence %
15
10
10
5
0
5
0 55 –59
60 –64
65 –69
70 –74
75 –79
80 –84
>85
<55
Věk, roky
1. Heeringa J et al. Eur Heart J 2006;27:949–53; 2. Go AS et al. JAMA 2001;285:2370–5
55 60 65 70 75 80 >85 –59 –64 –69 –74 –79 –84
Věk, roky
Fibrilace síní – hlavní rizikový faktor CMP Ischemické CMP 80% Jiné
Příčiny kardioembolických CMP Mitrální stenóza Náhrada chlopně Méně časté příčiny 10%
20% Kardioembolické
10%
45%
10% 10% 15% Komorová dysfunkce Infartk myokardu
Nevalvulární fibrilace síní
CMP při fibrilaci síní má horší průběh Fibrilace síní způsobuje min. 15% iktů1–3
12% na
rok4
Větší dysabilitou5 Vyšší mortalitou5
73 FiS
70
Těžká dysabilita (%)
CMP při fibrilaci síní je spojená s… Vysokým rizikem rekurence
80
Bez FiS
58
60 50 40
36
33
30
30 20
16
16 11
10 0 Akutní 3 měsíce 6 měsíců 12 fáze měsíců
1. Go et al, 2001; 2. Wolf et al, 1991; 3. Singer et al, 2008; 4. Hart et al, 1998; 5. Lin et al, 1996
Srovnání motality CMP při fibrilaci síní a bez ní - rekurence Populační studie: riziko rekurence CMP
Riziko rekurence CMP (%)
10 8 6
p=0.04 Bez FiS
4 2 0
Marini et al, 2005
S FiS
0
2
4
6 8 Měsíce od příhody
10
12
II: Stanovení rizika TE a krvácivých komplikací
Stanovení rizika CMP při FS CHADS2 skóre
CHA2DS2-VASc skóre
Srdeční selhání
1
1
Hypertenze
1
1
Věk ≥ 75 let
1
2
Diabetes mellitus
1
1
CMP/TIA/tromboembolismus
2
2
Rizikový faktor
Cévní onemocnění
1
Věk 65-74 let
1
Ženské pohlaví
1
Maximální skóre Doporučení Evropské kardiologické společnosti 2010 pro postup při fibrilaci síní
6
9
Cévní mozková příhoda a fibrilace síní Cévní mozková příhoda je nejčastější komplikací FS Riziko CMP se významně zvyšuje v přítomnosti dalších klinických faktorů (CHADS2; CHA2DS2 – VASc) CHADS2 0 1 2 3 4 5 6
Riziko CMP (%/rok) 1,9% 2,8% 4,0% 5,9% 8,5% 12,5% 18,2%
CHA2DS2-VASc 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
CMP mají horší prognózu
Riziko CMP (%/rok) 0% 1,3% 2,2% 3,2% 4,0% 6,7% 9,8% 9,6% 6,7% 15,2%
25 % pacientů s CMP umírá do 30 dnů 50 % pacientů s CMP umírá do 1 roku 1. Savelieva I et al. Ann Med 2007;39:371–91; 2. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:1449–57
Současné skore CHA2DS2-VASc ukazuje, že jen málo pacientů je v nízkém riziku Pacientů ve vysokém riziku (%)
Euro Heart AF 100 76%
80 60 45%
48%
47%
CHADS2-revised
ACC/AHA/ESC 2006
ACCP 2008
40 20 0
CHA2DS2-VASc
Podle CHA2DS2-VASc skore je 76% pacientů s fibrilací ve vysokém riziku Lip et al, 2010
Riziko krvácení - HAS-BLED skore Rizikový faktor
Bodů
Hypertension (SBP >160 mmHg) Abnormal renal or liver function (kreatinin ≥200μmol/l;ALT,AST> 3x nad normál. hodnotu
1 1+1
Stroke
1
Bleeding (Krvácení)
1
Labile INRs
1
Elderly (age >65 years) Starší
1
Drugs or alcohol (léky- antitrombotika, NSA nebo alkohol) – jednotlivě nebo kombinace Souhrnné skore
1+1 Rozmezí 0−9
Skore ≥3 – vysoké riziko krvácení Pisters et al, 2010
Riziko závažného krvácení koreluje s HAS-BLED skore (p=0.007) Pacienti s FiS z Euro Heart Survey Krvácení/100 pacientoroků
14 12 10 8 6 4 2 0 0
HAS-BLED skore Počet pacientů 798 Počet krvácení 9 Pisters et al, 2010
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1,286 13
744 14
187 7
46 4
8 1
2 0
0 0
0 0
0 0
Doporučení pro antikoagulační léčbu u FS CHA2DS2-VASc Zvaž další rizikové faktory dle CHA2DS2-VASc *
Ne
Ano
Stroke
Věk ≥ 75 let
Ne
*Další klinicky významné rizikové faktory: Věk 65-75 let, ženské pohlaví, vaskulární onemocnění
Ano
≥ 2 další rizikové faktory*
Ne
† Městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk ≥ 75 let, diabetes - 1 bod CMP/TIA/tromboembolismus v anamnéze - 2 body
Ano
1 další rizikový faktor*
Ano Ano
Ne
OAC (nebo aspirin)
Nic (nebo aspirin)
OAC - perorální antikoagulancia, CMP-cévní mozková příhoda, TIA – transitorní ischemická ataka Doporučení Evropské kardiologické společnosti 2010 pro postup při fibrilaci síní
III: Současnost: VKA antagonisté
Limitace VKA Úzké terapeutické okno (INR 2–3) Nezbytné časté stanovení koagulace a úprava dávky Překročení terapeutického okna zvyšuje riziko CMP nebo krvácení
Významná inter a intra-individuální variabilita v citlivosti k dávce: Mnoho interakcí s jídlem a léky Obtížně předvídatelné farmakologické vlastnosti Komorbidity
Obavy předepisovat VKA Hlavně starším pacientům kvůli obavám z krvácení Strach z mozkové hemoragie, která je více devastující než ischemie Ansell et al. 2008; Ogilvie et al. 2010; Nieuwlaat et al. 2005, 2006, 2007
Warfarin a účinná prevence CMP CMP Krvácení do mozku Příhody / 1000 pacientů ročně
80
Pouze INR 2,0–3,0
60
40
Terapeutický účinek VKA je optimální, je-li dávka udržována ve velmi úzkém rozmezí
20
0
<1,5 1,5–1,9 2,0–2,5 2,6–3,0 3,1–3,5 International Normalised Ratio (INR) – mezinárodní normalizovaný poměr 1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.
3,6-4,0
4,1-4,5
>4,5
VKA: Lékové interakce Zvýšení INR
Coumadine Package Insert US revised January 2010
Snížení INR
VKA: užívání není v souladu s guidelines Euro Heart survey 90
85
80
Užívají VKA (%)
70 60
58
59
1
2
64
61
62
3 4 CHADS2 skore
5
50 40 30 20 10 0
*5,333 pacientů s fibrilací síní ze 35 zemí v letech 2003–2004, EuroHeart Survey Upraveno podle Nieuwlaat et al, 2006
6
CMP častěji u pacientů s INR < 2 Souvislost mezi výskytem CMP a intenzitou antikoagulace u pacientů s FS léčených warfarinem v hlavních randomizovaných studiích Cílové rozmezí studie 4.0
INR
INR, při kterém yýskyt CMP 3.0
ACC/AHA/ESC doporučené INR (2.0–3.0)
2.0
1.0 AFASAK
CAFA
SPAF
Levi M et al. Semin Thromb Haemost 2009;35:527–42
BAATAF
SPINAF
Intrakraniální krvácení Nejobávanější komplikace antitrombotické léčby >10% intrakraniálních krvácení nastává u pacientů užívajících antitrombotickou u léčbu Intrakraniálních krvácení během antitrombotické léčby může být život ohrožující Ve srovnání s placebem antitrombotická léčba zvyšuje riziko intrakraniálního krvácení: ~40% Aspirin ~200% warfarin (INR 2–3; zvýšení 0,3–0,6% /rok) Snímek poskytl Professor Mohan Nair, člen SPAF Academy Hart RG et al. Stroke 2005;36:1588–93
Warfarin: není klinický přínos pokud TTR < 65%
Connolly SJ, et al. Circulation 2008;118:2029−2037
TTR v jednotlivých zemích ve studii RE-LY Česká republika 62% ↓
100 80
Celkové užívání= 55%
60 58% 40
61%
57%
44% 35%
20 0
<55
55–64
65–74 Věk
75–84
≥85
„Neužívání“ je typické zejména u starších, v nejvyšším riziku CMP VKA = vitamin K antagonist Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927
Figure reproduced with permission: ©2007, American College of Physicians
Užívání warfarinu z celkového početu indikovaných pacientů (%)
Realita: Pouze polovina indikovaných nemocných s FS užívá warfarin
Fibrilace síní a warfarin ANO, ALE…… Nepředvídatelná odpověď1-3 Úzké terapeutické okno (INR rozmezí 2,03,0)1,2
Pomalý nástup a odeznívání účinku1,4,5
Warfarin
má mnoho omezení, která používání v praxi ztěžují a omezují
Pravidelné monitorování1-3
Četné interakce s potravou1,2 Četné lékové interakce1,2 Rezistence na warfarin1
Častá úprava dávky1-3
Pouze cca 50% času stráví pacienti v terapeutickém rozmezí INR 2-3 Pouze cca 50% indikovaných nemocných s FS užívá warfarin 1. Ansell J et al. Chest 2008; 133:160S–198S. 2. Umer Usman MH et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129–137. 3. Nutescu EA et al. Cardiol Clin 2008; 26:169–187. 4. Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009; 63:630–641. 5. Connolly SJ et al. Circulation 2007; 116:449–455.
IV: Nová antikoagulancia
Potřeba nových antikoagulancií Zvyšující se výskyt CMP jejichž příčinou je FS Warfarin účinný v prevenci CMP u FS a je doporučován pro většinu rizikových pacientů Léčba warfarinem mnoho omezení, která ji v praxi komplikují, léčba pak není účinná, ale i nebezpečná Nutně potřeba bezpečnějších, účinnějších, pohodlnějších léků
Studie ROCKET-AF
Background Rivaroxaban Direct, specific, competitive factor Xa inhibitor Half-life 5-13 hours Clearance :
TF/VIIa X VIIIa
Adapted from Weitz et al, 2005; 2008
IXa
Rivaroxaban
Va
1/3 direct renal excretion 2/3 metabolism via CYP 450 enzymes
Oral, once daily dosing without need for coagulation monitoring Studied in >25,000 patients in post-op, DVT, PE and ACS patients
IX
Xa
II IIa Fibrinogen
Fibrin
Risk Factors
Design studie
• CHF • Hypertension At least 2 or 3 required* • Age ≥ 75 • Diabetes OR • Stroke, TIA or Systemic embolus
Atrial Fibrillation Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min
Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000)
Warfarin INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusive)
Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines
Primární endopint: CMP nebo systémová embolizace * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%
Průběh studie Rivaroxaban
Warfarin
7131
7133
18
18
1693 (23.9%)
1589 (22.4%)
626
620
Median (25th, 75th) Exposure (days)
589 (396, 805)
593 (404, 810)
Median (25th, 75th) Follow-up (days)
706 (522, 884)
708 (518, 886)
Randomized, n Lost to Follow-up, n Premature Discontinuation, n (%) Withdrew Consent, n
Charakteristika populace I Age (years) Female (%) Race (%) White Black Asian Region (%) North America Latin America Asia-Pacific Central Europe Western Europe Creatinine Clearance (ml/min) (%) 30 - <50 50 - ≤80 > 80 Values are median (IQR) Based on Intention-to-Treat Population
Rivaroxaban (N=7081) 73 (65, 78) 40
Warfarin (N=7090) 73 (65, 78) 40
83 1 13
83 1 13
19 13 15 38 15
19 13 15 38 15
21 47 32
21 48 31
Charakteristika populace II Rivaroxaban (N=7081)
Warfarin (N=7090)
3.48 13 43 29 13 2
3.46 13 44 28 12 2
Prior VKA Use (%)
62
63
Congestive Heart Failure (%)
63
62
Hypertension (%)
90
91
Diabetes Mellitus (%)
40
39
Prior Stroke/TIA/Embolism (%)
55
55
Prior Myocardial Infarction (%)
17
18
CHADS2 Score (mean) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)
Based on Intention-to-Treat Population
Hodnocení primárního sledovaného ukazatele
CMP nebo systémová embolizace
Cumulative event rate (%)
Event Rate
Rivaroxaban
Warfarin
1.71
2.16
Warfarin
Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001
Days from Randomization
No. at risk: Rivaroxaban 6958 Warfarin 7004
6211 6327
5786 5911
5468 5542
Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population
4406 4461
3407 3478
2472 2539
1496 1538
634 655
Klíčové sekundární výstupy Rivaroxaban
Warfarin
Event Rate
Event Rate
HR (95% CI)
P-value
3.11
3.63
0.86 (0.74, 0.99)
0.034
Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type
0.26 1.34 0.06
0.44 1.42 0.10
0.59 (0.37, 0.93) 0.94 (0.75, 1.17) 0.65 (0.25, 1.67)
0.024 0.581 0.366
Non-CNS Embolism
0.04
0.19
0.23 (0.09, 0.61)
0.003
Myocardial Infarction
0.91
1.12
0.81 (0.63, 1.06)
0.121
All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause
1.87 1.53 0.19 0.15
2.21 1.71 0.30 0.20
0.85 (0.70, 1.02) 0.89 (0.73, 1.10) 0.63 (0.36, 1.08) 0.75 (0.40, 1.41)
0.073 0.289 0.094 0.370
Vascular Death, Stroke, Embolism
Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population
Klíčové sekundární výstupy Rivaroxaban
Warfarin
Event Rate
Event Rate
HR (95% CI)
P-value
4.51
4.81
0.94 (0.84, 1.05)
0.265
Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type
0.26 1.62 0.15
0.44 1.64 0.14
0.58 (0.38, 0.89) 0.99 (0.82, 1.20 1.05 (0.55, 2.01)
0.012 0.916 0.871
Non-CNS Embolism
0.16
0.21
0.74 (0.42, 1.32
0.308
Myocardial Infarction
1.02
1.11
0.91 (0.72, 1.16)
0.464
All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause
4.52 2.91 1.15 0.46
4.91 3.11 1.22 0.57
0.92 (0.82, 1.03) 0.94 (0.81, 1.08) 0.94 (0.75, 1.18) 0.80 (0.57, 1.12)
0.152 0.350 0.611 0.195
Vascular Death, Stroke, Embolism
Event Rates are per 100 patient-years Based on Intention-to-Treat Population
Primární bezpečnostní ukazatele I Rivaroxaban
Warfarin
Event Rate
Event Rate
HR (95% CI)
Pvalue
14.91
14.52
1.03 (0.96, 1.11)
0.442
Major
3.60
3.45
1.04 (0.90, 1.20)
0.576
Non-major Clinically Relevant
11.80
11.37
1.04 (0.96, 1.13)
0.345
Major and non-major Clinically Relevant
Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population
Primární bezpečnostní ukazatele II Rivaroxaban
Warfarin
Event Rate or N (Rate)
Event Rate or N (Rate)
HR (95% CI)
Pvalue
3.60 2.77 1.65 0.82 0.24
3.45 2.26 1.32 1.18 0.48
1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79)
0.576 0.019 0.044 0.007 0.003
55 (0.49)
84 (0.74)
0.67 (0.47, 0.94)
0.019
Intraparenchymal
37 (0.33)
56 (0.49)
0.67 (0.44, 1.02)
0.060
Intraventricular
2 (0.02)
4 (0.04)
Subdural
14 (0.13)
27 (0.27)
0.53 (0.28, 1.00)
0.051
Subarachnoid
4 (0.04)
1 (0.01)
Major >2 g/dL Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Intracranial Hemorrhage
Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population
Nežádoucí vedlejší účinky Rivaroxaban (N=7111)
Warfarin (N=7125)
Any Adverse Event Any Serious Adverse Event AE leading to study drug discontinuation
82.4 37.3 15.7
82.2 38.2 15.2
Epistaxis Peripheral edema Dizziness Nasopharyngitis Cardiac failure Bronchitis Dyspnea Diarrhea
10.1 6.1 6.1 5.9 5.6 5.6 5.3 5.3
8.6 6.2 6.3 6.4 5.9 5.9 5.5 5.6
ALT Elevation >3 x ULN >5 x ULN >3 x ULN and T Bili > 2 x ULN
2.9 1.0 0.4
2.9 1.0 0.5
Values are N (%) Based on Safety Population
V: Rivaroxaban v klinické praxi
Souhrn u FS Efektivita léčby: Rivaroxaban nebyl non-inferiorní proti warfarinu v prevenci CMP a periferních embolizací. Rivaroxaban byl superiorní proti warfarinu (OTT analýza). Rivaroxaban byl non inferiorní proti warfarinu při analýze ITT. Bezpečnost: Srovnatelný výskyt krvácení a nežádoucích vedlejších účinků. Méně intrakraniálních krvácení a fatálních krvácení při léčbě rivaroxabanem. Závěry: Rivaroxaban je bezpečnou alternativou léčby warfarinem pro středně až vysoce rizikové pacienty s FS. výhodou je podávání 1 x denně
Indikace Rivaroxabanu v prevenci žilní trombózy u ortopedických výkonů
Schválenou indikací je profylaxe žilní tromboembolie při elektivní náhradě kyčelního či kolenního kloubu dospělých
Doporučené dávkování v profylaxi je 10 mg rivaroxabanu v jedné denní dávce, nicméně existují studie o výhodnosti rozdělení do dvou dávek. První dávka má být podána 6–10 hodin po ortopedickém zákroku. U nemocných s renálním selháním s poklesem filtrace pod 0,5 ml/s musíme být opatrní a být si vědomi vyššího rizika krvácení, dávkovací interval je možno i prodloužit. Při terminálním renálním selhání s poklesem filtrace pod 0,25 ml/s je léčba rivaroxabanem kontraindikována. Při jaterním selhání se opět expozice zvyšuje na dvojnásobek, dávku můžeme proto redukovat či dávkovací interval prodloužit. Délka podávání po operaci či náhradě kyčle má trvat 5 týdnů, u kolenního kloubu 2 týdny
.
Další schválené indikace terapie rivaroxabanem 1. prevence TE komplikací FS – registrován, schválená indikace, probíhá schválení úhrady, předpoklad: 9/2012 2. léčba a sekundární prevence hluboké žilní trombózy ( ne u PE) perspektivní indikace: AKS - nestabilní AP, nonSTEMI plicní embolizace
Studie nejsou porovnatelné ARISTOTLE Dvojitě zaslepená
RE-LY otevřená
ROCKET Dvojitě zaslepená
18,201
18,1113
14,264
70
72
73
Anamn. CMP/TIA
19%
20%
55%
Hypertenze
87%
79%
91%
Srdeční selhání
35%
32%
62%
Diabetes
25%
23%
39%
CHADS2
2.1
2.1
3.5
N Věk
CMP na podkladě FS lze předejít Fibrilace síní → porucha hemostatické rovnováhy → převaha prokoagulačních dějů → vznik trombu → CMP ischemická ↓ Antitrombotická léčba ↓ Protidestičková (antiagregační) terapie – aspirin Antikoagulační terapie - warfarin
Doporučení pro antikoagulační léčbu u FS „Upstream“ léčba doprovodných onemocnění
Antikoagulace Kontrola frekvence
Camm J, et al. Eur Heart J 2010
CHA2DS2-VASc skore: definice Rizikový faktor
Bodů
Congestive heart failure/LV dysfunction
+1
Hypertension
+1
Age ≥75 years
+2
Diabetes mellitus
+1
Stroke/TIA/TE
+2
Vascular disease (MI, aortic plaque, PAD)*
+1
Age 65–74 years
+1
Sex category (female)
+1
Souhrnné skore Skore: 0= nízké riziko; 1= střední riziko; ≥2 = vysoké riziko Lip et al, 2010
Rozmezí 0−9
Odhad rizika CMP dle CHADS2 0
CHADS2 skóre
1 2 3 4 5 6 0
5
10
15
Roční výskyt CMP(%) Error bars around each point = 95% CI Gage BF et al. JAMA 2001;285:2864–70
20
25
30
VKA mají úzké terapeutické okno Adjustovaný poměr šancí pro ischemickou CMP a nitrolební krvácení v závislosti na hladině INR
Poměr šancí pro příhodu
20
Data pro krvácení a CMP určují striktní dodržování terapeutického rozmezí
15
INR 2.0–3.0 Ischemická CMP
10
Nitrolební krvácení
5
1 1.0
Fuster et al. Circulation 2006
2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 INR - International normalized ratio
7.0
8.0
HAS-BLED skore rizika krvácení: definice Rizikový faktor Hypertension (SBP >160 mmHg) Abnormal renal or liver function
Bodů 1 1+1
Stroke
1
Bleeding
1
Labile INRs
1
Elderly (age >65 years)
1
Drugs or alcohol
1+1
Souhrnné skore
Rozmezí 0−9
Pisters et al, 2010
Cévní mozkové příhodě způsobené FS lze předejít 2/3 CMP lze předcházet správnou antikoagulační léčbou (INR 2-3)1 Meta-analýza 29 klinických studií s 28 044 pacienty dokazuje, že správně vedená antikoagulační léčba warfarinem (INR 2-3) snižuje výskyt CMP a úmrtí ze všech příčin1 CMP- cévní mozková příhoda
1. Hart RG et al. Ann Intern Med 2007; 146:857–867.
Účinnost warfarinu vs placebo
CMP
ÚMRTÍ
64%
26%
Antikoagulační léčba - warfarin Snížení relativního rizika CMP vs placebo
64%
Všechny studie (n=6)
N=2900
Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867
Lepší warfarin
Lepší placebo nebo kontrola
Warfarin – riziko krvácení vs placebo Warfarin
Placebo
Závažné krvácení
3.0
Intrakraniální krvácení
Annual rate (%)
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 AFASAK
CAFA
SPAF
BAATAF
Major bleeds = transfusion or hospitalization required, or critical anatomic location (e.g. intracranial, perispinal), with the exception of BAATAF where major bleeds = intracranial bleed, fatal bleed or bleed leading to transfusion of 4 U or more of blood within 48 hrs Albers GW et al. Chest 2001;119:194S–206S
SPINAF
EAFT
Kontrola INR ve studiích vs v klinické praxi Klinické studie1
% pacientů na warfarinu
66%
38%
Klinická praxe2
44% 44%
25% 9% <2.0
2.0 – 3.0
1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.
18%
>3.0 INR
Warfarin Antagonista vitaminu K Interferuje s cyklem vitaminu K, s nímž se navzájem antagonizují Nezbytný pro syntézu koagulačních faktorů II, VII, IX a X Velmi komplikovaný účinek Velmi komplikovaný metabolismus
Limitace léčby warfarinem Warfarin účinný, ale mnoho omezení z něj činí lék náročný na užívání: Inter a intraindividuální variabilita účinku
Genetický polymorfismus Proměnlivá a nepředvídatelná farmakokinetika a farmakodynamika Řada různých lékových interakcí a interakcí s potravou Komorbidity
Pomalý nástup a odeznívání účinku Úzké terapeutické rozmezí Potřeba pravidelné monitorace antikoagulačního účinku Potřeba úpravy dávek Setrvání mimo terapeut. Rozmezí zvyšuje riziko CMP nebo krvácení
Mnoho pacientů s fibrilací síní nedostává účinnou tromboprofylaxi
Statistical Methodologies Sample Size
Warfarin event rate ~2.3 Type 1 error 0.05 (2-sided) 405 events; >95% power ~14,000 patients
Superiority Non-inferiority Inferiority Rivaroxaban Better
1.0
1.46
Warfarin Better
Primary Efficacy Evaluation: Stroke or non-CNS Embolism Non-Inferiority: Protocol Compliant on treatment Superiority: On Treatment and then by Intention-toTreat
Primary Safety Evaluation: Major or non-Major Clinically Relevant Bleeding
Primary Efficacy Outcome
Stroke and non-CNS Embolism Rivaroxaban Warfarin Event Event Rate Rate On Treatment
N= 14,171
Rivaroxaban better
P-value
1.70
2.15
0.79 (0.65,0.95)
0.015
2.12
2.42
0.88 (0.74,1.03)
0.117
N= 14,143
ITT
HR (95% CI)
Warfarin better
Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations
Time in Therapeutic Range (TTR) INR Data Warfarin INR range
Median (25th, 75th)
<1.5
2.7 (0.0 – 9.0)
1.5 to <1.8
7.9 (3.5 – 14.0)
1.8 to <2.0
9.1 (5.3 – 13.6)
2.0 to 3.0
57.8 (43.0 – 70.5)
>3.0 to 3.2
4.0 (1.9 – 6.5)
>3.2 to 5.0
7.9 (3.3 – 13.8)
>5.0
0.0 (0.0 – 0.5)
Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population
