Rijnstate. Research & Innovatie Jaargang 5 nummer 1 Mei In dit magazine o.a.: Biomarkers in premanifest Huntington s disease

Rijnstate 05-2016_Opmaak 1 18-05-16 11:04 Pagina 1

Rijnstate Research & Innovatie Jaargang 5 | nummer 1 | Mei 2016

In dit magazine o.a.:

Biomarkers in premanifest Huntington’s disease

Flauwvallen is flauwekul? De zin van syncope!

MS centrum Gelderland


Door dr. Annemiek Nap, hoofdredacteur

Themanummer neurologie

Colofon Rijnstate is een topklinische ziekenhuisorganisatie met locaties in Arnhem, Zevenaar, Velp en Arnhem-Zuid. Onze kwalitatief hoogwaardige en veilige ziekenhuiszorg is altijd dichtbij voor alle inwoners van de regio Arnhem, Rheden en De Liemers. Rijnstate is met circa 5.500 medewerkers de grootste werkgever van de regio Arnhem. Over Rijnstate Research & Innovatie Rijnstate Research & Innovatie wordt uitgegeven in opdracht van het dagelijks bestuur van de Centrale Wetenschapscommissie van Rijnstate en wordt kostenneutraal geproduceerd. Het magazine bericht over actuele onderzoeksresultaten en achtergronden van medisch-wetenschappelijk onderzoek van zorgprofessionals in en/of gelieerd aan Rijnstate. Tevens biedt het inzicht in de ontwikkelingen die verdere professionalisering van wetenschap en innovatie bevorderen. Rijnstate Research & Innovatie verschijnt twee keer per jaar in een oplage van 2000 exemplaren. Rijnstate Research & Innovatie is ook op de website van het ziekenhuis te vinden. Hoofdredactie Annemiek Nap Marc Rinkes Marcel Hovens Mieke Zemmelink

Realisatie Multiplus BV Stationsweg 21 9201 GG Drachten Telefoon: 0512-204100

Eindredactie Suzanne Comello Nienke Faber

Commerciële redactie en advertenties Monica Manhave Jessica Jager

Redactie Frits Berends Frank Joosten Lian Roovers Jeroen van Waarde Wendy te Woerd Fotografie Multiplus BV Divers

Grafische vormgeving Maurice de Jong Drukwerk Scholma Druk, Bedum

De vakgroep Neurologie trapt af. Jeannette Hofmeijer werkt als neuroloog in Rijnstate, maar is ook verbonden aan de Universiteit Twente (UT) waar ze basaal wetenschappelijk onderzoek doet. De resultaten van samenwerking met andere basale wetenschappers aan de UT zijn veelbelovend en zullen hopelijk resulteren in een onder anderen een betere behandeling van coma na hartstilstand. Samenwerking binnen Rijnstate tussen de vakgroepen Neurologie en (Interventie)Radiologie leidde al tot aanpassing van de standaardbehandeling na herseninfarct. Bij deze samenwerking speelt Jeannette ook een grote rol. Ook andere neurologen zijn wetenschappelijk actief: Jop Mostert vertelt over het Multiple Sclerosis (MS)-samenwerkingsverband dat in Gelderland geïnitieerd is om de behandeling van patiënten met MS te optimaliseren. Joost van Oostrom promoveerde recent op een onderzoek naar biomarkers bij premanifeste Huntington, een studie met een langdurige follow up van maar liefst tien jaar. Dit nummer van RR&I laat zien dat in de vakgroep Neurologie veelzijdig en belangrijk onderzoek plaatsvindt, uitgevoerd door zeer gedreven specialisten en met spectaculaire resultaten. Ik was erg onder de indruk en denk dat de verschillende aspecten van hun onderzoeksactiviteiten, namelijk samenwerking met derde lijnscentra, met andere disciplines binnen Rijnstate en met andere ziekenhuizen in de regio ook voor andere vakgroepen kansen zouden kunnen bieden om succesvol wetenschappelijk onderzoek te (blijven) doen. Nog even dit: de redactie wil graag weten wat uw mening is over RR&I. Waar wilt u meer over lezen? Wat mist u? We vragen uw aandacht voor de enquête die via de mail is verspreid en waar binnenkort een reminder voor verstuurd zal worden. We horen graag of u nog meer themanummers wilt!

Inhoudsopgave Nieuws Enquête Rijnstate Research & Innovatie........................................................................................................................5 Promotiefonds Rijnstate en Radboudumc gestart ........................................................................................................5 Wetenschaps- en Innovatiesymposium op 23 juni 2016 ...............................................................................................5 Planning bijeenkomsten wetenschap 2016...................................................................................................................5 Rijnstate Research Rounds 8 oktober 2015....................................................................................................................7 Rijnstate Research Rounds 19 november 2015 ..............................................................................................................7 Promoties ..................................................................................................................................................................7,9 Out of the box Innovatie Hersenstimulatie bij coma na hartstilstand.................................................................................................................10

Verspreiding Multiplus BV

Klein en fijn Nooit meer slapen na een herseninfarct? ....................................................................................................................13

ISSN 2214-6059

Ontwikkelingen wetenschap en innovatie Flauwvallen is flauwekul? De zin van syncope! ...........................................................................................................15

Redactieadres Rijnstate Wetenschapsbureau intern postnummer 1974 Postbus 9555 6800 TA Arnhem E-mail: [email protected] © Niets uit dit magazine mag openbaar gemaakt worden, op welke wijze dan ook, zonder voorafgaande, schriftelijke toestemming van de redactie.

Prod. Feb 2016 NL/UCV/0032/15(1)c

Na een aantal edities van Rijnstate Research & Innovatie waarin we zo veel mogelijk verschillende disciplines aan het woord hebben gelaten om toe te lichten welk onderzoek in Rijnstate door welke vakgroepen verricht wordt, vond de redactie dat het nu tijd werd om wat meer de diepte in te gaan. In deze uitgave geven we één vakgroep de kans om zich op wetenschappelijk gebied aan u voor te stellen.

De redactie van Rijnstate Research & Innovatie stelt zich niet verantwoordelijk voor de vakinhoudelijke informatie in dit magazine. Bij ingezonden stukken behoudt de redactie zich het recht voor om, zonder opgaaf van redenen, artikelen in te korten dan wel te weigeren. Ingezonden artikelen zonder naam worden niet geplaatst.

Artikel promovendus Biomarkers in premanifest Huntington’s disease ........................................................................................................16 Uit het leven van een promovendus Een dag uit het leven van een promovendus ...............................................................................................................19 Artikel Waarde van continue EEG bewaking bij coma na een hartstilstand..............................................................................20 Kwaliteit Inspectie WMO-plichtig onderzoek STZ-ziekenhuizen door Inspectie voor de Gezondheidszorg ..................................24 Kwaliteit Per 16 mei 2016 indiening lokaal haalbaarheids- en contractdossier via web-based Study Management ...................25 Implementatie Nieuwe behandeling voor grote herseninfarcten: een jaar na de Mr Clean trial ...........................................................27 Ontwikkelingen Wetenschap en Kennis MS centrum Gelderland ...............................................................................................................................................29 Column In search of re-search..................................................................................................................................................31 Wetenschappelijk onderzoek vanaf oktober 2015 ......................................................................................................34 Publicaties Rijnstate vanaf oktober 2015 ....................................................................................................................37

Rijnstate Research & Innovatie

3


Nieuws

Enquête Rijnstate Research & Innovatie Graag willen we weten in hoeverre ons magazine voldoet aan uw wensen. Wij vragen daarom uw medewerking aan een enquête die via een

e-mail met de link naar rijnstate.survey.netq wordt toegestuurd. De uitslag van deze enquête leest u in de volgende editie.

Promotiefonds Rijnstate en Radboudumc gestart Rijnstate en het Radboudumc maken beide elk twee promotieplaatsen mogelijk voor het doen van gezamenlijk wetenschappelijk onderzoek. Een duo van een Rijnstate-onderzoeker en een Radboudumconderzoeker kan een aanvraag indienen bij het fonds. Het promotiefonds van Radboudumc en Rijnstate omvat bijna 1 miljoen euro waarmee vier promotieplaatsen over een periode van vier jaar volledig zijn te financieren. Onderzoekers hebben voor 16 mei een voorstel kunnen indienen voor de eerste twee beschikbare plaatsen. De volgende twee plaatsen zijn vanaf november beschikbaar. Bij een positieve evaluatie continueren we deze plaatsen en bouwen deze zo mogelijk verder uit. Het fonds is een initiatief van het Wetenschapsbureau, de Centrale Wetenschap Commissie, het bestuur van de CMSR en de Raad van Bestuur. In 2013 voerde het Centre for Science and Technology Studies van de Universiteit Leiden een onderzoek uit naar de impact van de samenwerking tussen ziekenhuizen. Hieruit bleek dat wetenschappelijk onderzoek dat in samenwerking tussen topklinische opleidingsziekenhuizen en umc’s wordt uitgevoerd een grotere impact heeft dan onderzoek dat alleen door het umc wordt uitgevoerd. De inhoudelijke samenwerking van het Radboudumc met Rijnstate is dus een goede basis voor wetenschappelijk onderzoek.

Het contract is getekend! Van links naar rechts: van Rijnstate: Marc Rinkes (manager Wetenschap, Kennis en Innovatie), Marcel Hovens (voorzitter Wetenschapscommissie, internist), Wim van Harten (voorzitter Raad van Bestuur), van Radboudumc: Paul Smits (decaan) Bart Kiemenay (wetenschappelijk directeur van het Institute for Health Sciences), Bob de Jong (secretaris Raad van Bestuur).

Wetenschap & Innovatie symposium ‘Samen innoveren’ Rijnstate 2016 Externe relaties en ontwikkelingen Het Wetenschap & Innovatie symposium ‘Samen innoveren’ staat dit jaar in het teken van nieuwe wetenschappelijke samenwerkingsverbanden en startende bedrijfjes die met vernieuwende inzichten en innovaties op ons af komen. Professor Maarten IJzerman, decaan Health & Biomedical technology van de faculteit Science and technology van de universiteit Twente, zal zijn visie geven over samenwerkingsmogelijkheden met het type ziekenhuis als Rijnstate.

Enkele 'start up' bedrijven wordt een podium geboden van waar zij hun pitch kunnen geven. In een interactieve sessie wordt de zaal meegenomen in een verkenning de meerwaarde van deze innovaties snel en adequaat te kunnen doorzien, en in gesprek te gaan met de jonge ondernemers om de mogelijke match met Rijnstate te kunnen maken. Daarnaast staat het gebruikelijke en zeer gewaarde onderdeel 'artikel van het jaar' op het programma en bieden we het podium aan kersverse promovendi.

Planning bijeenkomsten wetenschap 2016 Bijeenkomst CWC vergadering Wetenschaps- en Innovatiesymposium Rijnstate Research Rounds CWC vergadering Rijnstate Research Rounds CWC vergadering

Datum 13 juni 2016 23 juni 2016 15 september 2016 3 oktober 2016 10 november 2016 21 november 2016

Tijd 16.45-18.00 17.00-20.00 12.30-13.30 16.45-18.00 12.30-13.30 16.45-18.00

Zaal Van Berge Henegouwenzaal Auditorium Collegezaal Lekzaal Collegezaal Van Berge Henegouwenzaal


3 28

5


Nieuws

Rijnstate Research Rounds 8 oktober 2015 Op 8 oktober 2015 hebben vier onderzoekers hun project gepresenteerd. Wendy Schijns is arts-onderzoeker bij de bariatrische chirurgie en vertelde over de postoperatieve preventie van trombo-embolische events bij patiënten met morbide obesitas. Uit dit onderzoek blijkt dat de meeste morbide obese patiënten geen profylactische anti-Xa waarden behalen met de standaard preventie. Laura Deden, technisch geneeskundige en onderzoeker bij de bariatrische chirurgie, heeft een overzicht gegeven van onderzoeken naar beeldvormende technieken bij patiënten die een bariatrische operatie hebben ondergaan. Thijs ter Mors en Jantine Schotman doen afstudeeronderzoek voor de oplei-

ding Technische Geneeskunde in Rijnstate. Thijs ter Mors heeft onderzoek gedaan naar de geometrische veranderingen in de aorta bij het plaatsen van een Nellix endoprothese voor de behandeling van een aneurysma aorta abdominalis. Voor dit onderzoek heeft hij CT scans vergeleken voor- en na het plaatsen van de prothese. Jantine Schotman onderzoekt of de hydratiestatus van patiënten die hemodialyse ondergaan verbeterd kan worden door de toepassing van bioelektrische impedantie analyse. Met deze techniek waarmee de elektrische weerstand van het lichaam gemeten wordt, kan de hydratiestatus mogelijk nauwkeuriger bepaald worden dan met de huidige methode.

Rijnstate Research Rounds 19 november 2015 Op 19 november was het de beurt aan de ‘IBD-onderzoeksgroep‘ om haar onderzoek voor het voetlicht te brengen. Twee promovendi, MDLarts Carmen Horjus en arts-onderzoeker Carolijn Smids hopen in 2016 en 2017 te promoveren op dit onderzoek. Het onderzoek richt zich op verbetering van de diagnostiek en identificatie van biomarkers die het ziekteverloop beter voorspellen bij patiënten met de ziekte van Crohn en Colitis Ulcerosa. Marijke Wielleman (physician assistant Radiologie) heeft laten zien hoe de inflammatie in de darm van IBD patiënten met gebruik van contrast echografie beter afgebeeld kan worden. Na een introductie over het mucosale immuunsysteem door Ellen van

Promoties Clinical and biological aspects of mucinous colorectal cancer Celtype belangrijk voor prognose darmkanker Niek Hugen 7-1-2016 In Nederland ontwikkelt ongeveer 5% van alle mensen darmkanker (colorectaal carcinoom) gedurende zijn of haar leven. Niet iedere soort kanker is dezelfde en er is een toenemende interesse in op maat gesneden therapie voor de individuele patiënt. Momenteel worden darmkankerpatiënten op een gelijke manier behandeld, ongeacht het celtype van de tumor. Het celtype blijkt echter van belang voor het voorspellen van de overlevingskans en het effect dat te verwachten is op therapie. Hugen analyseerde de rol van het mucineuze celtype, dat in 1 op de 8 darmkankerpatiënten gevonden wordt. Uit zijn onderzoek

Lochem (medisch immunoloog) presenteerde Carmen Horjus de data van het flowcytometrisch onderzoek op biopten uit de darm. Relatief hogere percentages naieve T-cellen en lagere percentages mucosale Tcellen in een subgroep nieuw gediagnosticeerde patiënten met Crohn lijken gecorreleerd met een ernstigere presentatie van de ziekte. Carolijn Smids liet zien dat in het bloed van patiënten met Crohn verschillende cytokines en andere eiwitten (afgeleide van of betrokken bij de darmontsteking) geassocieerd zijn met verschillende klinische fenotypes binnen de ziekte van Crohn.

blijkt dat deze tumoren een andere moleculaire achtergrond hebben. Bovendien blijken deze tumoren, in tegenstelling tot wat eerder werd gedacht, goed te reageren op aanvullende chemotherapie, maar minder goed op chemotherapie wanneer er uitzaaiingen zijn. Het patroon van uitzaaiing van mucineuze tumoren is ook anders dan van het reguliere darmkankertype. De resultaten uit dit proefschrift benadrukken het belang van het tumor celtype voor het bepalen van de prognose van de patiënt en de evaluatie van therapie.

Over de promovendus Niek Hugen (1989) studeerde geneeskunde in Nijmegen. Bovenstaand onderzoek voerde hij uit op de afdelingen Heelkunde en Pathologie van het Radboudumc, binnen het onderzoeksinstituut Radboud Institute for Health Sciences (RIHS). Sinds januari 2015 is hij als chirurg in opleiding werkzaam in het Rijnstate Ziekenhuis in Arnhem.


7


Nieuws

Promoties Biomechanical evaluation of elbow arthroplasty and clinical advances in elbow surgery Onderzoek naar elleboogchirurgie en nieuwe prothese (promotie) Marc Wagener 8 april 2016 Het eerste deel van het proefschrift beschrijft de biomechanische en klini sche data van twee chirur gische benaderingen van

het ellebooggewricht. Het tweede deel beschrijft de biomechanische eigen schappen van een nieuw type elleboogprothese en het derde deel de klinische resultaten van deze nieuwe elleboogprothese. Zowel de klinische als de biomechanische data laten zien dat na plaatsing van de elleboogprothese een functionele en stabiele elleboog met goede verlichting van de pijn kan worden verwacht. De klinische studie liet echter wel zien dat er na het plaatsen van de prothese, complicaties kunnen optreden, die of aan het ontwerp of aan de plaatsing van de prothese kunnen liggen. Deze moeten in de toekomst worden voorkomen.

Over de promovendus Marc Wagener (1980) studeerde Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen. In 2007 studeerde hij af en startte met de vooropleiding Algemene Heelkunde in het Spaarne Ziekenhuis Hoofddorp. Van 2009 – 2013 volgde hij zijn opleiding orthopedie aan het Radboudumc, de Sint Maartenskliniek en Rijnstate. Vanaf 2015 is hij als orthopedisch chirurg werkzaam in Rijnstate in Arnhem. Daar is onder andere de elleboog een van zijn aandachtsgebieden. Daarnaast houdt hij zich bezig met arthroscopische chirurgie van de knie, heup en schouder en de prothesiologie van knie en schouder.

Diagnose en therapie van nierkanker met behulp van radioactief gelabelde antilichamen (promotie) Stijn Muselaers 22-05-2015 Nierkanker is een ziekte die relatief weinig voorkomt, maar vaak laat gevonden wordt en dodelijk is als er uitzaaiingen optreden. Muselaers onderzocht nieuwe detectiemethoden voor nierkanker door radioactieve en fluorescerende stoffen te koppelen aan het antilichaam girentuximab, dat specifiek bindt aan nierkankercellen. Met behulp van zeer gevoelige scans konden tumoren in beeld gebracht worden, waardoor het in de toekomst beter mogelijk is om niertumoren en uitzaaiingen zowel vóór als tijdens een operatie te vinden. Daarnaast onderzocht Muselaers een behandeling die gebruik maakt van hoge doses radioactiviteit gekoppeld aan het antilichaam girentuximab. De behandeling bleek in de meerderheid van de patiënten een gunstig effect te hebben op het ziektebeloop. Daarbij werd deze nieuwe therapievorm goed verdragen door patiënten. Tevens onderzocht hij de interactie tussen deze nieuwe behandeling en de standaard behandeling voor uitgezaaide nierkanker, waarbij hij zag dat de opname van girentuximab duidelijk negatief beïnvloed werd door het gelijktijdig geven van de standaard behandeling. Hij concludeerde dan ook dat combinaties met andere therapievormen in de toekomst zorgvuldig gekozen dienen te worden.

Over de promovendus Stijn Muselaers (1985) studeerde Geneeskunde in Nijmegen en behaalde in 2010 zijn artsexamen. Bovenstaand onderzoek voerde hij uit op de afdelingen Urologie en Radiologie en Nucleaire Geneeskunde van het Radboudumc. Muselaers was van 1 januari 2014 t/m 31 december 2015 werkzaam bij Chirurgie in Rijnstate in het kader van de vooropleiding tot uroloog.


9


Out of the box Innovatie

Hersenstimulatie bij coma na hartstilstand Een hartstilstand geeft hersenbeschadiging doordat er tijdens de stilstand tijdelijk geen zuurstofrijk bloed naar de hersenen wordt gepompt en de hersenen gevoelig zijn voor de gevolgen van zuurstoftekort. In Nederland worden jaarlijks 4000 tot 5000 patiënten met ernstige hersenschade na een hartstilstand, comateus opgenomen in het ziekenhuis. De helft wordt nooit meer wakker en overlijdt, bij de andere helft bestaat een grote kans op blijvend hersenletsel.

ge communicatie tussen zenuwcellen snel volledig stilvalt. Depolarisatie van de cellen, met verlies van de membraan potentiaal, ontstaat pas veel later en gedurende uren tot dagen zijn de zenuwcellen veelal nog levensvatbaar. De kans op herstel van de hersenfunctie wordt echter steeds kleiner bij langduriger onderdrukking van de activiteit.1 Dat roept de vraag op of we op de Intensive Care niet precies het omgekeerde moeten doen: stilgevallen hersenen stimuleren in plaats van de activiteit verder te onderdrukken.

Huidige praktijk: onderdrukken van hersenactiviteit Comateuze patiënten na een hartstilstand worden opgenomen op intensive care afdelingen. In de eerste dagen zijn behandelingen gericht op voorkómen van toename van hersenbeschadiging. Hiertoe worden de hersenen ‘tot rust gebracht’, door hersenactiviteit te onderdrukken met sederende medicatie en de lichaamstemperatuur te verlagen. Het is echter nooit onomstotelijk aangetoond dat zo’n behandeling de kans op herstel vergroot. Een behandelingsstrategie die beschadigd hersenweefsel werkelijk repareert, of herstel bevordert, bestaat niet. Op Intensive Care afdelingen van Rijnstate en Medisch Spectrum Twente te Enschede werd de hersenactiviteit van 277 opeenvolgende comateuze patiënten na een hartstilstand in detail bestudeerd. Een belangrijke observatie was dat het zuurstoftekort op zich de hersenactiviteit al onderdrukt. Dat komt doordat bij zuurstoftekort de onderlin-

Innovatieve behandeling: hersenactiviteit stimuleren Met de vakgroep Klinische Neurofysiologie aan de Universiteit Twente doen we experimenten in ‘minihersentjes’: netwerken bestaande uit tien- tot honderdduizend gekweekte zenuwcellen (Figuur 1). We kunnen de functie van die zenuwcellen bestuderen door middel van elektrische metingen en schade in kaart brengen met behulp van verschillende kleuringen onder de microscoop (Figuur 2). In deze minihersentjes bootsen we schade door zuurstoftekort na. Net als in de patiënten veroorzaakt zuurstoftekort in de kweken onderdrukking van communicatie tussen zenuwcellen. Omdat met elkaar communiceren het belangrijkste is wat zenuwcellen voortdurend doen, leidt dat tot snelle afname van de activiteit.2,3 We hebben aangetoond dat stimulering van de stilgevallen zenuwcellen (en juist geen verdere onderdrukking) de kans op herstel vergroot. Stimuleren kunnen we met medicijnen (neurotransmitters) of met

Figuur 1. Glazen kweekbakje voorzien van 60 elektroden (boven) met een vergroting van één van de elektroden en omliggende zenuwcellen (midden) en aan een elektrode gemeten activiteit (actie potentialen, onder)

10 Rijnstate Research & Innovatie

Figuur 2. Links: voorbeeld van een zenuwcel door de microscoop. De zwarte stippen zijn immunocytochemisch gekleurde synapsen (contactpunten met andere cellen). Rechts: immunofluorescentie kleuring, waarbij remmende synapsen groen, en stimulerende synapsen blauw zijn gelabeld.


Door dr. Jeannette Hofmeijer, neuroloog

elektrische prikkels.4 Dit is een totaal nieuwe strategie, die loodrecht staat op de huidige praktijk en alle eerder onderzochte, maar ineffectief gebleken behandelingen. Verder onderzoek richt zich nu op de optimale wijze van stimuleren, effectiviteit en veiligheid. Dit gaan we eerst testen in de gekweekte minihersenen, om later te vertalen naar onze patiënten. Financiering en dankbetuiging Aan dit onderzoeksplan is recent een innovatiesubsidie toegekend door de Hartstichting. Het onderzoek zou onmogelijk zijn zonder de constructieve samenwerking met mijn collega’s Joost le Feber en Irina Stoyanova van de onderzoeksgroep Klinische Neurofysiologie aan de Universiteit Twente.

Referenties 1. Hofmeijer J, Beernink TMJ, Bosch FH et al. Early EEG contributes to multimodal outcome prediction of postanoxic coma. Neurology. 2015;85:137–143. 2. Hofmeijer J, Mulder ATB, Farinha AC et al. Mild hypoxia affects synaptic connectivity in cultured neuronal networks. Brain Res. 2014;1557:180–189. 3. le Feber J, Pavlidou S, Erkamp N, van Putten M, Hofmeijer J. Progression of neuronal damage in an in vitro model of the ischemic penumbra. PlosOne 2016;11:e0147231 4. Stoyanova I, Hofmeijer J, van Putten M, le Feber J. Acyl-ghrelin improves synapse recovery in an in vitro model of postanoxic encephalopathy. Molecular Neurobiol 2015 (epub ahead of print).


11


Klein en fijn Door Ruud van Kaam, student Technische Geneeskunde

Nooit meer slapen na een herseninfarct? Technische Geneeskunde is een relatief nieuwe medisch academische opleiding, die sinds 2003 kan worden gevolgd aan de Universiteit Twente (UT). In september 2014 werd tevens met de bachelor opleiding begonnen aan de Technische Universiteit Delft. Doel is technisch geneeskundigen op te leiden die de patiëntenzorg kunnen verbeteren door het optimaal inzetten van medische technologie. Tijdens de drie jarige bachelor opleiding wordt zowel technische als medische kennis gedoceerd. De master fase bestaat uit een jaar technische specialisatie en twee jaar roulerende stages in verschillende ziekenhuizen. Het overgrote deel van de tot nu toe afgestudeerde technisch geneeskundigen heeft binnen enkele maanden een goede baan gevonden. Driekwart is werkzaam bij topklinische of academische ziekenhuizen, als fellow of als onderzoeker en een ander deel werkt in het bedrijfsleven. Ook voor studenten die nog bezig zijn met de studie, of willen beginnen, zijn de beroepsperspectieven goed. In 2010 werd de beroepsvereniging ‘Nederlandse Vereniging voor Technische geneeskunde’ (NVvTG) opgericht. Sinds januari 2014 is de technisch geneeskundige opgenomen in de wet BIG. Stage klinische neurofysiologie De afdeling Neurologie in Rijnstate biedt sinds 2013 stageplaatsen aan studenten Technische Geneeskunde van de UT aan. Dat betreft bachelor stages, korte master stages van tien weken en afstudeer stages van tien maanden. Tijdens deze stages wordt vooral gewerkt op de afdeling Klinische Neurofysiologie (KNF), aan implementatie van nieuwe KNF metingen of nieuwe methoden om bijvoorbeeld EEG signalen te analyseren. Naast begeleiding door één van de neurologen in Rijnstate, worden studenten op technisch gebied begeleid door een Klinisch Neurofysioloog aan de UT (Michel van Putten, vakgroep klinische neurofysiologie). Hersenbewaking op de stroke unit Als technisch geneeskundige i.o. richt ik mij in mijn afstudeerstage op betere hersenbewaking van patiënten met een acuut herseninfarct. We weten dat ongeveer een derde van deze patiënten in de eerste dagen na opname op de stroke unit achteruit gaat met toename van de neurologische uitval. Helaas is er nog weinig bekend over de processen in de hersenen die leiden tot deze secundaire achteruitgang. Onduidelijk is ook welke patiënten met een herseninfarct risico hebben op achteruitgang. Een veel aangehangen hypothese is dat zogenaamde ‘cortical spreading depression’ een rol speelt. Dat is een elektrofysiologisch fenomeen waarbij een schadelijke golf van hyperactiviteit gevolgd door een onderdrukking van hersenactiviteit zich langzaam (2-5 mm/min) verplaatst over de hersenen.

Ik onderzoek de mogelijkheid tot detecteren van cortical spreading depression en de relatie met secundaire achteruitgang. Daarbij onderzoek ik tevens de mogelijkheid van implementatie van continue (mobiele) oppervlakte EEG registraties op de stroke unit. Ik maak gebruik van speciale ‘full band’ EEG apparatuur, waarbij het mogelijk is om naast de ‘normale’ hersenactiviteit ook zeer lage frequenties (<0,1 Hz) te registreren. Door zowel medisch áls technisch opgeleid te zijn kan ik het gehele onderzoeksproces doorlopen, van includeren van patiënten en neurologische controles tot EEG registratie en analyse. We beogen, in samenwerking met het Medische Spectrum Twente, tachtig patiënten te onderwerpen aan een full band EEG registratie van één tot drie dagen. We lopen daarbij tegen signaal analytische problemen aan, maar ook tegen praktische uitdagingen. Bijvoorbeeld moet het EEG registratieapparaat zo klein zijn, dat het de patiënt niet belemmert bij de revalidatie. Voordat we tachtig patiënten hebben geïncludeerd zal mijn stage wellicht voorbij zijn. Bovendien is nog onduidelijk of cortical spreading depression te detecteren is met oppervlakte EEG op de stroke unit. Een opmerkelijke, volledig onverwachte observatie deden we echter aan het slaappatroon van de tien tot nu toe gemeten patiënten met een herseninfarct. Waar gezonden gemiddeld 8 uur per etmaal slapen, met zo’n drie uur diepe slaap, lieten de registraties zien dat onze patiënten met een acuut herseninfarct gemiddeld per nacht maar drie minuten diepe slaap genieten. Zou dat een directe consequentie zijn van het herseninfarct of een ziekenhuiseffect? Hoe dan ook is het onwaarschijnlijk dat het positief bijdraagt aan een gunstig herstel.


13


Ontwikkelingen wetenschap en innovatie

Door dr. Dolf Boerman, neuroloog, dr. Martin Hemels, cardioloog

Flauwvallen is flauwekul? De zin van syncope! Patiënten met een syncope (bewustzijnsverlies als gevolg van een voorbijgaande doorbloedingsstoornis van de hersenen) en presyncopale duizeligheid zijn een schoolvoorbeeld van een functiestoornis zonder ziekte. Ze leggen niet zelden een lange weg af naar een diagnose en een verklaring van de klachten. Ondertussen zal de huisarts stellen dat de syncope bij de menstruatie zijn oorzaak vindt in bloedarmoede, zal de neuroloog zeggen dat de patiënt gelukkig geen epilepsie heeft, de cardioloog dat er geen hartziekte is en kan de longarts ook al niets vinden. Rijnstate staat aan de basis van een doelmatigheidsanalyse van multidisciplinaire aanpak van dit groeiende gezondheidsprobleem en loopt voorop door samenwerking tussen neurologen en cardiologen, én grootschalige toepassing van de kanteltafeltest. Inleiding Er is iets mis met de geneeskunde. Patiënten komen met klachten en artsen proberen, enigszins krampachtig, om die onder te brengen bij een bekend ziektebeeld. Als dat niet lukt, en dat is vaak zo, en ook de collega specialisten en de hoogste universitaire instantie geen diagnose kunnen stellen, is een zorgkloof ontstaan. De patiënt houdt klachten, de dokter kan geen ziekte vinden en de conclusie luidt: geen afwijkingen op mijn gebied (GAMG), of -erger- ‘somatisch onvoldoende verklaarde lichamelijke klachten’ (SOLK). Dit probleem is ontstaan door een ouderwets en achterhaald concept van ziekte, dat halverwege de 19de eeuw werd geformuleerd door Rudolf Virchow. Ziekte werd hierbij gedefinieerd als een pathologisch weefselproces, dus met een waarneembare structurele afwijking in een van de organen. Dat is goed blijven hangen en vindt zijn voortzetting in de huidige hoog ontwikkelde beeldvorming. Toen het EEG werd geïntroduceerd, ontstond enig besef van functiestoornissen die zich niet vertalen als structurele afwijkingen. Dit idee is echter minder goed aangeslagen en artsen blijven worstelen met klachten als duizeligheid, pijn en flauwvallen, als deze geen uiting zijn van een beschadigd vestibulair labyrint letsel, een hernia of een hartritmestoornis. Kortom, tijd voor een paradigma verschuiving. Syncope en Presyncopale duizeligheid Syncope komt frequent voor. Het treedt naar schatting bij meer dan de helft van de algemene populatie op tijdens het leven. Syncope is meestal een enkelvoudige gebeurtenis, maar bij een deel van de patiënten is het probleem recidiverend. Vooral bij oudere patiënten vormt het, met een incidentie van 2-3% per jaar vanaf het 65ste levensjaar, een toenemend en steeds kostbaarder gezondheidsprobleem. Waarom herkennen we de oorzaak niet? Omdat de klachten, afwijkingen en pathofysiologie van orthostatische hypotensie en syncope niet te duiden zijn als afwijking van één orgaansysteem. Veeleer zijn deze multifactorieel bepaald, waarbij bijvoorbeeld zowel de autonome innervatie van hart en vaten als intrinsieke reflexen van het hart of de hartfunctie een rol spelen. In de 2e lijn vindt dan ook niet zelden onnodig veel diagnostiek plaats als gevolg van gebrek aan discipline overstijgende visie en aanpak. In de richtlijnen, vooral in de standaarden van het Nederlands ns,

Huisartsen Genootschap, komen orthostatische hypotensie en presyncopale duizeligheid er bekaaid af met een licht gevoel in het hoofd bij opstaan. Diagnostiek bestaat uit meting van de bloeddruk in staande positie. Het is waar dat de zogenaamde initiële orthostatische hypotensie (direct bij opstaan) gepaard gaat met een licht gevoel in het hoofd, maar de bloeddrukmeting met de manchet is daarvoor een weinig sensitieve methode (<30%). Daarnaast komt reflexsyncope voor in associatie met pijn (menstruatiepijn bij pubers, de naaldfobie), mictie (mictiesyncope), maaltijden (postprandiale hypotensie) of rust na inspanning. Tenslotte is er de vertraagde orthostatische hypotensie die vooral ontstaat bij ouderen en een neurogene variant (zeldzaam) door uitval van het autonome zenuwstelsel. Onderzoek en ontwikkeling Dat kan beter. In het Leids Universitair Medisch Centrum bestaat al jaren belangstelling voor syncope. Aldaar is het onderzoek met de kanteltafeltest verregaand verfijnd. Met behulp van de kanteltafeltest wordt bepaald hoe het lichaam de bloeddruk reguleert onder fysiologische en afwijkende omstandigheden. Tijdens de test wordt de patiënt vanuit liggende houding langzaam met het hoofd omhoog gekanteld tot een hoek van 70 graden. Eventueel wordt nitroglycerine toegediend. Deze handelingen dienen als triggers, die bij een gestoorde bloeddrukregulatie kunnen leiden tot snelle bloeddrukdaling, klachten en bewustzijnsverlies. Door voortdurende meting van hemodynamische parameters zoals bloeddruk, hartfrequentie en cardiac output, alsmede van de hersenactiviteit middels het EEG, kunnen klachten of bewustzijnsverlies worden gerelateerd aan eventuele momenten van afwijkende bloeddrukregulatie. Voor de patiënt kan dat van onschatbare waarde zijn, omdat het veelal gaat om al lang bestaande, onbegrepen (pre-syncopale) klachten. Leiden en Rijnstate zijn nu een door de overheid gesteund onderzoek gestart om de diagnostiek van patiënten met verdenking op syncope en pre-syncopale klachten te verbeteren. Doelen zijn een snellere diagnose en behandeling, en kostenreductie. Patiënten met verdenking op syncope zullen bij binnenkomst worden onderzocht door SEH-arts, cardioloog en neuroloog tezamen. Een gerichte, multidisciplinaire anamnese zal richtinggevend zijn voor de differentiële diagnose en het aan te vragen aanvullend onderzoek: bij kenmerken van syncope zal de kanteltafeltest worden verricht, bij aanwijzingen op een hartziekte zal de cardioloog de behandeling overnemen, bij verdenking op epilepsie wordt de patiënt ondergebracht bij de neuroloog. Dit lijkt logisch, maar staat loodrecht op de huidige praktijk waarbij de patiënt door de ene specialist wordt verwezen naar de andere om in geval van syncope uiteindelijk het ziekenhuis te verlaten zonder verklaring voor de klachten. Wat de nieuwe strategie zal opleveren weten we over vier jaar. Rijnstate Research & Innovatie 15


Artikel promovendus

Biomarkers in premanifest Huntington’s disease Neuroloog Joost van Oostrom promoveerde op 14 oktober 2015 aan de Rijksuniversiteit Groningen op het proefschrift ‘Biomarkers in premanifest Huntington’s disease’. De ziekte van Huntington (Huntington’s disease, HD) leidt op middelbare leeftijd tot progressieve chorea, dementie en psychiatrische stoornissen. Het lijkt een overzichtelijke ziekte: het is een monogenetische aandoening met volledige penetrantie, dus elke ziektegendrager wordt uiteindelijk ziek; de genetische mutatie kan betrouwbaar worden getest voordat zich ziekteverschijnselen voordoen en de mate waarin het gen afwijkend is (de CAG-repeatlengte) bepaalt voor een belangrijk deel de leeftijd waarop de ziekte begint. In de periode daarvoor spreekt men van premanifeste mutatiedragers: dragers van de genetische afwijking, die geen klachten of verschijnselen van HD hebben, maar die ooit ziek zullen worden. Het proefschrift beschrijft de testwaarde van diverse mogelijke biomarkers in de overgangsperiode net voordat klachten en verschijnselen van HD optreden bij mensen die de ziekmakende mutatie bezitten. Een biomarker die betrouwbare informatie levert over de voortgang van de vroege neuropathologische processen bij HD, is zinvol voor de efficiënte selectie van proefpersonen voor onderzoek naar een behandeling. Een zinvolle behandeling zal immers moeten starten voordat irreversibele schade aan de hersenen is toegebracht, terwijl het testen van een preventief medicijn bij gendragers die pas over 20 jaar ziek worden niet praktisch haalbaar is. Een biomarker die het ziekteproces kan oppikken voordat verschijnselen zijn ontstaan is dus essentieel voor het selecteren van de onderzoeksgroep, voor het meten van behandeleffecten en voor inzicht in het ziekteproces. Wij volgden gedurende enkele jaren een groep mutatiedragers evenals hun familieleden, die als controles fungeerden, aanvankelijk zonder dat de onderzoekers de uitslag van het genetische onderzoek kenden. Met PET-onderzoek met speciale tracers en MRI bleek dat de premanifeste mutatiedragers in de diepgelegen kernen van het putamen zowel een verlaagde hoeveelheid dopamine-D2-receptoren hebben als een lager glucosemetabolisme en afgenomen volume. Toch had de meerderheid van de premanifeste mutatiedragers nog normale resultaten. In de vervolgstudie na 2 jaar bleek de dopamine-D2-receptorbeschikbaarheid verlaagd in bijna de helft van de premanifeste mutatiedragers; deze nam bovendien significant af met 2,6% per jaar. In deze groep begonnen drie van de achttien PMC mogelijke tekenen van klinische HD te vertonen. Dit betrof vooral oogbewegingsstoornissen. De neuropsychologische scores van deze mutatiedragers bleven normaal. De beschikbaarheid van dopamine-D2-receptoren in het putamen was bij allen jaren eerder al onder de mediaan en in de laagste regionen voor twee van hen. Opvallend genoeg was de jaarlijkse achteruitgang voor dit drietal 0,8% tegen 2,9% voor de andere premanifeste mutatiedragers. Hoewel dit zeer kleine aantallen zijn, pleit deze


PET onderzoek bij dragers van de Huntingtonmutatie met (linkerkolom) en zonder (re kolom) ziekteverschijnselen, onderzocht met een tracer die het glucoseverbruik aangeeft (bovenste rij) en met een tracer die de beschikbaarheid van dopamine-D2-receptoren laat zien (onderste rij)

bevinding tegen versnelling van het ziekteproces in de laatste stadia van de premanifeste fase. Ook de data uit een grote studie met MRI laten dit patroon zien: het volumeverlies was in het putamen het grootst, maar het putamenvolume in de subgroep met progressie naar ziekteverschijnselen nam niet significant af. Deze gegevens pleiten dan ook meer voor het verlies van een vast proportioneel deel van deze celpopulatie, waardoor er een kleinere absolute afname bestaat in de fase vlak voor het ontstaan van ziekteverschijnselen. Na tien jaar hebben wij opnieuw de klinische toestand van de mutatiedragers beoordeeld om vast te stellen of zij de overgang hebben gemaakt naar HD met (motorische) klinische verschijnselen. Dit stelt ons in staat te bepalen wie van hen ten tijde van de uitgangsstudie inderdaad een ‘kort interval’ tot het ziektebegin hadden. Premanifeste mutatiedragers die binnen tien jaar ziek werden, bleken bij baseline al een lager glucosemetabolisme te hebben dan mutatiedragers die premanifest zouden blijven. Opvallend was dat geen enkele premanifeste mutatiedrager met een normaal glucosemetabolisme in het putamen 8 jaar later HD had ontwikkeld. Dat betekent bijvoorbeeld dat een uiterst werkzaam medicijn om de ziekte te voorkómen of uit te stellen niet ontdekt kan worden in een onderzoek dat acht of tien jaar duurt, als het wordt uitgevoerd bij mensen die een dergelijke PET-scanuitslag hebben. Bij de uitgangsmeting bleek de combinatie van glucosemetabolisme in het putamen met de samengestelde score voor psychomotore snelheid sterker samen te hangen met het voorspelde ziektebegin dan elk van deze onderzoeken apart.


Door dr. Joost van Oostrom, neuroloog

Kort na de publicatie van onze vervolgstudie na twee jaar werden de resultaten van PREDICT-HD gepubliceerd. Dit is een grote internationale studie die onderzoekt welke klinische, beeldvormende en cognitieve tests het begin van klinische HD het best voorspelt. Bij dit onderzoek had het volume van het striatum de beste correlatie met het voorspelde ziektebegin, maar dit volume verklaarde slechts 23% van deze variatie en PET-onderzoek werd niet verricht. In onze studie verklaarde het metabolisme in het putamen 44% van deze variatie en psychomotore snelheid 45%, hetgeen toenam tot 67% voor de combinatiescore van beide. Met 1H magnetic resonance spectroscopy (MRS) kan de chemische samenstelling van hersenweefsel in een levende persoon gemeten worden. Uit eerdere onderzoeken komen sterk verschillende resultaten naar voren met MRS. In deze onderzoeken is sprake van uitgesproken heterogeniteit in de dataverzameling, –analyse of de selectie van proefpersonen. Met MRS konden wij geen relevante veranderingen bij premanifeste mutatiedragers detecteren. Deze techniek lijkt hiermee geen toekomst te hebben in het Huntington-onderzoek, omdat wij met andere technieken in dezelfde groep wel al plausibele en relevante veranderingen konden meten. Heat shock proteins van de Hsp40 familie komen voor in leukocyten en kunnen samenklontering voorkomen van mutant huntingtine (het

product van het afwijkende gen bij HD). Deze aggregaten van huntingtine zijn toenemend te vinden in de hersenen van mensen met HD, maar zijn ook buiten de hersenen aantoonbaar. Bovendien komt er steeds meer aandacht voor de veranderingen die buiten de hersenen optreden bij HD. Wij hoopten dat het ziekteproces ook zou leiden tot meetbare activatie van het HSP-40 systeem in het bloed. De expressie van Hsp40 in perifere bloedcellen van premanifeste mutatiedragers bleek echter niet significant verhoogd en toonde geen samenhang met neuropsychologische testen. Hogere hoeveelheden HSP-40 waren wel significant geassocieerd met de cumulatieve ziektelast door de genafwijking. In geneesmiddelenonderzoek bij HD is het meten van hersenatrofie met MRI inmiddels uitgegroeid tot de meest gebruikte biomarker. MRI is dan ook een relatief ‘makkelijke’ techniek, al is het betrouwbaar meten van atrofie nog niet eenvoudig. Opvallend genoeg ontbreekt onderzoek waarin andere technieken direct met MRI vergeleken worden vrijwel volledig. Wij hebben laten zien dat bij vergelijking van biomarkers in één welomschreven groep met gendragers en controles dat PET betere papieren heeft om als biomarker te fungeren dan MRI. Ondanks veel onderzoeksinspanningen ontbreekt nog een echte, oorzakelijke therapie voor HD, een vreselijke en indrukwekkende aandoening. Hopelijk brengen deze resultaten een dergelijke therapie iets dichterbij.


17


Uit het leven van een promovendus Door drs. Barry Ruijter, onderzoeker

Een dag uit het leven van een promovendus Barry Ruijter (1985) studeerde geneeskunde en natuurkunde in Amsterdam en werkte als ANIOS neurologie in Alkmaar. Sinds februari 2014 werkt hij als promovendus bij Universiteit Twente. Zijn onderzoek richt zich op postanoxische encefalopathie na reanimatie, waarbij hij metingen aan patiënten in Rijnstate en Medisch Spectrum Twente combineert met onderzoek in wiskundige modellen. Jeannette Hofmeijer, neuroloog in Rijnstate, is zijn co-promotor. 6:00 uur: Vroeger op dan gehoopt Mijn zoontje Niels, bijna een jaar, roept mij wakker. Mijn wekker gaat pas over een uur. Ik neem mij voor om van de nood een deugd te maken: het wordt een productieve dag op de universiteit. Vlak voor vertrek gooit een telefoontje mijn plan om. ‘Barry, ik heb een patiënt voor je’, zegt de intensivist aan de andere kant van de lijn. De details zijn onverstaanbaar doordat Niels luid brabbelend naar mijn telefoon grijpt. Toch is mij meteen duidelijk waar het om gaat: er is een comateuze patiënt na reanimatie opgenomen bij wie we een continue EEGregistratie gaan doen. 8:00 uur: Op naar het ziekenhuis… Na een vliegensvlugge luierwissel zet ik Niels op de fiets. Ik lever hem af bij de kinderopvang en haast mij naar het ziekenhuis. Wanneer ik aankom op de IC plakt KNF-laborant Carin de laatste elektrode op het hoofd van de patiënt. Naast het bed staan een aangedane echtgenote en zoon. Terwijl we samen naar de lijntjes op het beeldscherm staren, vertel ik dat onze EEG-registratie helpt om de kans op herstel te voorspellen. Daarnaast onderzoeken we of behandeling van epileptische activiteit op het EEG, die bij één op de vijf patiënten voorkomt, de kans op een goede uitkomst vergroot. 10:00 uur: …en door naar de universiteit Ik fiets naar de universiteit, net buiten de stad. Na het openslaan van mijn laptop werk ik wat e-mails weg. Mijn promotor Michel van Putten heeft me een must read artikel gestuurd. Een neuroloog in Groningen, die gisteren een patiënt voor mijn onderzoek includeerde, heeft een probleem met het Case Record Form. Een student Technische Geneeskunde heeft een vraag over het EEG-practicum dat ik vorige week begeleidde. 11:00 uur: Reken- en programmeerwerk Gespannen open ik het mapje “simulaties” op mijn computer. Voor mijn huidige onderzoek heb ik een wiskundig model gemaakt dat hersenritmes kan simuleren. Terwijl ik vannacht sliep heeft mijn computer berekend wat er met de hersenritmes gebeurt bij een tekort aan zuurstof. Er zijn dagen van programmeren aan vooraf gegaan. Helaas zijn 99 van de 100 simulaties hopeloos mislukt. Gelukkig lijkt één simulatieresultaat op het EEG-patroon waar ik naar zoek. Daaraan ga ik verder sleutelen.

mevrouw van 76 jaar. Ik herinner mij haar van de IC, waar ze asgrauw en diep comateus aan de beademing lag. Tot mijn verbazing neemt ze zelf de telefoon op en vertelt ze dat ze vanochtend voor het eerst weer op de golfbaan stond. Mijn enthousiasme wordt wat getemperd als ze tot drie keer toe vraagt wie ik ben. 14:00 uur: Van patiënt naar formule Ik spreek vandaag met Hil Meijer, een wiskundige die helpt bij analyse van mijn computermodel. Een abrupte overgang na een gesprek met een patiënt. Toch vind ik de bijdrage van mensen uit een andere discipline erg waardevol en leerzaam. Hil leidt mij door de wiskundige fundamenten die aan mijn gesimuleerde EEG-patronen ten grondslag liggen. Ik op mijn beurt leg Hil uit wat een hersenstamreflex is. 15:00 uur: Werkcollege signaalanalyse Ik begeleid een werkcollege waarin studenten wiskundige technieken leren om medische signalen te analysen. Ik heb het vak vorig jaar als student gevolgd maar ben verrassend veel weer vergeten. Het zweet breekt me uit wanneer een studente vraagt naar die ene opgave die ik niet heb voorbereid. Met enige bluf kom ik er gelukkig uit. 17:30 uur: Op naar het kinderdagverblijf Op de fiets naar huis kijkt Niels ademloos naar passerende auto’s en koeien op het campusterrein. Ondertussen bedenk ik een ogenschijnlijk geniale analyse die ik op het EEG kan toepassen. Hiermee moet de uitkomst van patiënten nóg beter te voorspellen zijn. 20:30 uur: Mijn werkdag eindigt, mijn computer’s werkdag begint Eindelijk zit ik op de bank. Het idee voor de EEG-analyse laat mij niet los. Ik trek de stoute schoenen aan en programmeer nog wat. Ik laat de analyse los op EEG-registraties die op mijn computer staan. Morgen maar kijken wat het resultaat is. Ten slotte werp ik een blik op het EEG van de patiënt van vanochtend. Vanuit huis kan ik deze registratie realtime volgen. De hersenactiviteit toont duidelijke tekenen van herstel en ik kan gerust gaan slapen.

13:00 uur: Follow-up van een overlever Patiënten uit Rijnstate en Medisch Spectrum Twente die uit het postanoxisch coma ontwaken bel ik na drie maanden op. Vandaag bel ik een


19


Artikel

Waarde van continue EEG bewaking bij coma na een hartstilstand Introductie Een hartstilstand kan hersenschade geven door tijdelijk zuurstoftekort. Bij ernstige beschadiging raken patiënten in coma en worden opgenomen op de intensive care. Comateuze patiënten na een hartstilstand hebben een onzekere prognose: bij ongeveer de helft treedt nooit herstel van het bewustzijn meer op. Vroege herkenning van patiënten zonder kans op verbetering van de hersenfunctie kan zinloze behandeling beperken. Met de huidige middelen kan helaas slechts 20% van de patiënten met een slechte prognose betrouwbaar worden geïdentificeerd. Het elektro-encefalogram (EEG) registreert hersenactiviteit resulterend uit onderlinge communicatie van zenuwcellen in de hersenschors, de zogenaamde corticale synaptische functie. Omdat synaptische activiteit erg gevoelig is voor de gevolgen van zuurstoftekort, is het EEG gevoelig voor detectie van stoornissen van de hersenfunctie door zuurstoftekort. De specificiteit van gestoorde EEG patronen is echter lang onzeker geweest. Rijnstate onderzoek, in samenwerking met de onderzoeksgroep Klinische Neurofysiologie aan de Universiteit Twente en intensivisten van het Medisch Spectrum Twente, laat zien dat specifieke EEG patronen wel degelijk een betrouwbare uitspraak toestaan over de prognose van een comateuze patiënt na een hartstilstand.1 Essentieel is dat daarbij gekeken wordt naar veranderingen van het EEG patroon in relatie tot de duur sinds de hartstilstand. De resultaten van dit onderzoek zullen worden opgenomen in richtlijnen voor de behandeling van comateuze patiënten na een hartstilstand. Dynamiek van hersenactiviteit na een hartstilstand Een hartstilstand leidt binnen een halve minuut tot stoppen van alle communicatie tussen hersencellen. Gevolg is afwezigheid van meetbare hersenactiviteit met een vlak EEG. Een diep coma in de eerste uren na een hartstilstand, met een vlak EEG, sluit een voorspoedig

Figuur 1. Twee voorbeelden van ‘burst-suppressie met identieke bursts.’ Naast een gelijke vorm van de opeenvolgende bursts is het interval tussen de bursts (links 24s, rechts 15s) vrijwel vlak.


Figuur 2. ‘Cerebral Recovery Index’ (CRI) in een test set van 53 comateuze patiënten na een hartstilstand. De CRI is gebaseerd op vijf kwantitatieve EEG maten (“power”, frequentie, entropie, regulariteit en coherentie). De curves geven het mediane herstel van het EEG patroon weer voor patienten met een goede (groen) of slechte (rood) uitkomst. Let op het belang van de snelheid van herstel. De CRI wordt thans geoptimaliseerd om te gebruiken ter meting van hersenschade en herstel aan het bed van de patiënt op de IC.

herstel niet uit. Het is daarbij echter cruciaal dat tijdige verbetering optreedt. Waar het bewustzijn moet verbeteren op een tijdschaal van dagen, moet EEG activiteit bijtrekken in uren. Bij onvoldoende verbetering van de gemeten EEG activiteit in 24 uur, zal neurologisch herstel uitblijven. Evolutie van het EEG patroon is een betrouwbare voorspeller van uitkomst Op Intensive Care (IC) afdelingen van Ziekenhuis Rijnstate en het Medisch Spectrum Twente te Enschede werden 277 opeenvolgende comateuze patiënten na een hartstilstand geïncludeerd in het grootste prospectieve cohort onderzoek met EEG registratie in deze patiëntengroep. Continue EEG metingen werden gestart binnen 12 uur na de hartstilstand en minimaal drie dagen gecontinueerd, tenzij de patiënt eerder overleed of volledig herstelde. Patiënten werden behandeld volgens standaard richtlijnen, veelal met milde koeling en de daarbij benodigde sedatieve medicatie. EEG analyses werden achteraf, na de registraties gedaan. Daartoe werden door de computer geselecteerde stukjes EEG van 5 minuten gerandomiseerd aangeboden aan drie onafhankelijke beoordelaars, die geen kennis hadden van het tijdstip van registreren, de behandeling of de uitkomst van de patiënt. De uitkomst van patiënten werd na zes maanden geclassificeerd als goed (geen of matige beperking) of slecht (ernstige beperking, coma of dood).


Door dr. Jeannette Hofmeijer, neuroloog, drs. Michiel Blans, internist-intensivist, dr. Frank Bosch, internist-intensivist

Het percentage patiënten met een slechte uitkomst was 54%. Onvoldoende gunstige evolutie van het EEG patroon binnen 24 uur was zonder uitzondering geassocieerd met een slechte uitkomst (specificiteit van 100%). Daarbij was het EEG patroon complementair aan klassieke voorspellers van de uitkomst, zodat met alle onderzoeken tezamen de helft van alle patiënten met een slechte uitkomst met zekerheid kon worden geïdentificeerd (sensitiviteit van 50%). Als het EEG patroon binnen 12 uur gunstig evolueerde, was de neurologische prognose goed en de prognose van de patiënt afhankelijk van schade aan andere organen dan de hersenen.1 Nieuw EEG patroon ontdekt Een zogenaamd burst-suppressie patroon wordt gekenmerkt door relatief vlakke momenten afgewisseld met ‘bursts’ van activiteit. Zo’n patroon kan duiden op hersenschade, maar ook worden geïnduceerd door bijvoorbeeld sederende medicatie. Bij ruim 15% van onze comateuze patiënten na een hartstilstand ontdekten we een specifiek burst-suppressie patroon, dat gekenmerkt wordt door gelijkenis in

vorm van opeenvolgende bursts (Figuur 1). Alle patiënten met een dergelijk burst-suppressie patroon overleden. Bovendien zagen we dit patroon nooit in een serie van meer dan 9600 EEG registraties tijdens anesthesie of neurotrauma.2 Op grond van deze observatie, en bevestiging ervan in een cohort van 100 patiënten te Yale University Hospital, wordt ‘Burst-suppressie met identieke bursts’ opgenomen in de internationale EEG nomenclatuur en beschouwd als specifieke marker voor postanoxische of ischemische encephalopathie met een infauste prognose. Status epilepticus: wel of niet behandelen? Bij 15% van patiënten in coma na een hartstilstand worden EEG patronen gezien die lijken op een status epilepticus. Aan de patiënt zijn op dat moment niet altijd tekenen van epilepsie te zien. Het is controversieel of zulke activiteit bij deze patiënten moet worden geduid als werkelijke epilepsie, met mogelijkheid van herstel, of als uiting van onomkeerbare ernstige schade door zuurstoftekort. Om die reden is het nut van behandeling met anti-epileptica onzeker. >


21


Artikel

> Ambivalentie daaromtrent komt tot uitdrukking in het behandelbeleid van Nederlandse en Amerikaanse epilepsie experts: slechts twee derde behandelt met anti-epileptica, en hooguit een derde even intensief als bij een ‘echte’ status epilepticus. Welke strategie de beste is onderzoeken we momenteel in de gerandomiseerde, multicentrische Treatment of Electroencephalographic STatus epilepticus After cardiopulmonary Resuscitation (TELSTAR) trial (www.TELSTARtrial.nl; NCT02056236).3,4 Computerondersteunde analyse Hersenbewaking met EEG op de Intensive Care wordt beperkt door de complexiteit van het signaal, dat niet door iedereen kan worden geïnterpreteerd. Computer ondersteunde analyse kan helpen. Hierbij worden essentiële kenmerken van het EEG signaal, zoals gemiddelde amplitude, gemiddelde frequentie, continuïteit, entropie en regulariteit, geëxtraheerd met computeralgoritmes. Op basis van deze kenmerken kan het EEG patroon dan door de computer worden geclassificeerd of de ernst van hersenschade worden uitgedrukt. In de onderzoeksgroep aan de Universiteit Twente werd de ‘cerebral recovery index’ (CRI) ontwikkeld, een maat tussen 0 en 1, die de ernst van de hersenschade bij comateuze patiënten na een hartstilstand kwantificeert (Figuur 2). Op dit moment werken we aan een optimalisatie van de CRI, die we ook op de Intensive Care in Rijnstate zullen valideren. Pathofysiologische betekenis van EEG patronen Hoewel we weten dat het EEG signaal afkomstig is van kleine potentiaalverschillen aan de schedel, gegenereerd door voortdurende communicatie tussen neuronen (synaptische functie), is onbekend welke specifieke beschadigingen leiden tot de ritmes die we zien bij zuurstoftekort. Om ons inzicht hierin te vergroten maken we met de onderzoeksgroep Klinische Neurofysiologie aan de UT onder meer gebruik van wiskundige en in vitro modellen. In een wiskundig model worden essentiële eigenschappen van (groepen van) neuronen wiskundig beschreven door middel van alle relevante bekende elektrofysiologische eigenschappen. Daarmee hebben we bijvoorbeeld aangetoond dat één van de karakteristieke EEG patronen na een hartstilstand, de zogenaamde ‘gegeneraliseerde periodieke ontladingen’, wordt veroorzaakt door selectieve schade aan exciterende neuronen.5 Deze selectieve gevoeligheid hebben we vervolgens bewezen in een zelf ontwikkeld in vitro model van gekweekte neuronen. Dit heeft ons in staat gesteld om een geheel nieuw aangrijpingspunt voor een potentieel krachtige behandeling te identificeren (zie rubriek Out of the Box Innovaties, pagina 10).

Financiële vergoedingen en dankbetuiging Marleen Tjepkema-Cloostermans, technisch geneeskundige, werd gedurende haar promotietraject betaald door Ministerie van Economische Zaken, provincies Gelderland en Overijssel. Barry Ruijter, arts en natuurkundige, doet promotieonderzoek dankzij een onderzoekssubsidie van het Nationaal Epilepsie Fonds. Mayli Mertens, promovendus wijsbegeerte, doet onderzoek naar ethische en doelmatigheidsaspecten van kwantitatieve hersenbewaking met EEG op de IC en wordt gefinancierd door een onderzoekssubsidie van NWO. Dit onderzoek is alleen mogelijk dankzij intensieve samenwerking met mijn collega Michel van Putten, hoofd van de onderzoeksgroep Klinische Neurofysiologie aan de Universiteit Twente en neuroloog / Klinisch Neurofysioloog in het Medisch Spectrum Twente, de intensivisten van het Medisch Spectrum Twente en de laboranten van de afdelingen Klinische Neurofysiologie van Rijnstate en Medisch Spectrum Twente. Referenties 1. Hofmeijer, Beernink, Bosch, et al. Early EEG contributes to multimodal outcome prediction of postanoxic coma. Neurology. 2015;85:137–143. 2. Hofmeijer, Tjepkema-Cloostermans, van Putten. Burst-suppression with identical bursts: a distinct EEG pattern with poor outcome in postanoxic coma. Clin Neurophysiol. 2014;125:947–954. 3. Ruijter, van Putten, Horn , Blans, Hofmeijer. Treatment of electroencephalographic status epilepticus after cardiopulmonary resuscitation (TELSTAR). Trials. 2014;15:433. 4. Ruijter, van Putten, Hofmeijer. Generalized epileptiform discharges in postanoxic encephalopathy: Quantitative characterization in relation to outcome. Epilepsia. 2015;56:1845–1854. 5. Tjepkema-Cloostermans, Hindriks, Hofmeijer, van Putten. Generalized periodic discharges after acute cerebral ischemia: Reflection of selective synaptic failure? Clin Neurophysiol. 2013;125:255–262.


23


Kwaliteit Door drs. Esther Pallast, kwaliteitsfunctionaris Wetenschapsbureau

Inspectie WMO-plichtig onderzoek STZ-ziekenhuizen door Inspectie voor de Gezondheidszorg In de periode mei tot en december 2016 zal de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) in 10 van de 28 STZ-ziekenhuizen een eendaagse inspectie uitvoeren om zicht te krijgen op organisatie en uitvoering van het WMO-plichtige onderzoek in deze ziekenhuizen. De IGZ zal deze inspectie enkele dagen van tevoren via de mail aankondigen bij desbetreffend ziekenhuis. In voorbereiding hierop heeft de IGZ alle ziekenhuizen gevraagd een overzicht aan te leveren van alle lopende WMO-plichtige studies alsmede een overzicht van de procedures die gebruikt worden voor klinisch onderzoek. Beide overzichten zijn 15 februari 2016 aangeleverd; voor Rijnstate bestond het overzicht van WMO-plichtige studies uit 138 studies die eind 2015 lopend waren. In dit artikel wordt kort aangegeven wat een inspectie van IGZ behelst en hoe onderzoekers zich kunnen voorbereiden op de interne audit die voorjaar 2016 in Rijnstate zal worden uitgevoerd. Inhoud inspectie IGZ - Toetsingskader IGZ is de WMO/GCP, ook bij niet-geneesmiddelenonderzoek. - Tijdens het inspectiebezoek zal onder meer gefocust worden op de organisatie van het onderzoek, op de contracten en afspraken met betrokken partijen, op de kwalificaties van de onderzoekers en op informed consent. - De IGZ zal zowel het kwaliteitssysteem doorlichten als één of twee studies auditen. - Inspectie van een studie houdt in dat aan de hand van een gesprek en de investigator site file (ISF) het hele proces van ontwikkeling en uitvoer van de studie wordt gevolgd: kwalificaties - protocol submissie - start studie – recruitment/screening/randomisatie informed consent proces – drug accountability (samenwerking apotheek) – safety rapportage (SUSARs/SAEs) - data verzameling (database-eCRF) - registratie in patiëntendossiers etc. - De IGZ zal waarschijnlijk een eigen geïnitieerd en/of GCP-plichtig onderzoek met een hoog risico (bijv. oncologiestudie) en/of een onderzoek met minderjarigen/wilsonbekwamen willen inspecteren. - De IGZ wil zien dat je als onderzoeker je kwaliteit borgt, hetzij via monitoring, hetzij op andere systematische wijze (gebruik SOP’s, werkinstructies e.d.).


Checklist als voorbereiding op een inspectie IGZ Als voorbereiding op een eventuele inspectie hebben alle onderzoekers van WMO-plichtig onderzoek in maart-april een checklist ontvangen en een overzicht van de ziekenhuisbrede procedures op het gebied van wetenschappelijk onderzoek. Op basis van deze checklist kunnen onderzoekers zelf nagaan of hun onderzoek voldoet aan de eisen vanuit WMO/GCP (selfassessment). Nulmeting interne audit Bovengenoemde checklist vormt ook de basis van een vragenlijst die – als nulmeting voor een jaarlijks terugkerende interne kwaliteitsaudit– in het voorjaar van 2016 uitgezet zal worden onder een steekproef van alle lopende WMO-plichtige onderzoeken. Deze nulmeting geeft inzicht in de organisatie en uitvoering van wetenschappelijk onderzoek in Rijnstate. Op basis hiervan zullen indien nodig verbeteracties gestart worden. Deze steekproef zal bestaan uit 24 (alle) Rijnstate geïnitieerde, 10 academisch geïnitieerde en 10 industrie geïnitieerde WMO-plichtige onderzoeken.


Kwaliteit Door drs. Bianca Baten, trial coördinator

Per 16 mei 2016 indiening lokaal haalbaarheids- en contractdossier via web-based Study Management Al het medisch wetenschappelijk onderzoek in Rijnstate behoeft goedkeuring van de Raad van Bestuur. Om deze goedkeuring te verkrijgen wordt door de lokale hoofdonderzoeker een aantal stappen genomen: - voor elk onderzoek wordt een lokaal haalbaarheids-(LH-)dossier ingediend bij de Lokale Haalbaarheidscommissie (LHC); - voor elk onderzoek met een externe partij wordt een contract ingediend bij de Contractcommissie. (Deze verplichting geldt onder bepaalde voorwaarden niet voor een light onderzoek.)* Het proces van indiening en goedkeuring van een lokaal haalbaarheidsdossier, contract of amendement gaat per medio mei via het web-based programma Study Management. Zoals aangekondigd in een eerdere uitgave van Rijnstate Research & Innovatie is het Wetenschapsbureau in 2015 gestart met de uitrol van het digitaal indienen en goedkeuren van lokale haalbaarheidsdossiers en contracten (fase 2 van de implementatie van het Study Management systeem). Dit digitale indienings- en goedkeuringsproces is in nauwe samenwerking met de verschillende stakeholders ingericht. Study Management is een applicatie die te gebruiken is door onderzoekers, onderzoeksmedewerkers, de onderzoeksafdeling, de ondersteunende afdelingen, de Lokale haalbaarheidscommissie, de Contractcommissie en Raad van Bestuur. Deze online tool, die alle processen rond onderzoek ondersteunt, geeft voor iedereen op elk moment inzicht in de status van de studie en maakt het mogelijk gegevens over de studie te delen. Daarnaast wordt de voortgang van het goedkeuringsproces geautomatiseerd opgevolgd. De applicatie voldoet aan de veiligheidseisen die gesteld worden aan de online opslag van data. Werkwijze Bij de eerste plannen/oriëntatie betreffende een onderzoek adviseren wij om dit onderzoek gelijk aan te melden in Study Management, omdat je daarmee aan het onderzoek een uniek onderzoeksnummer toekent, dat vervolgens door alle betrokken partijen gebruikt kan worden in de onderlinge communicatie.

Informatie Voor nadere informatie over de werkwijze van de LHC en de ondersteuning die het Wetenschapsbureau kan bieden, verwijzen wij naar Intranet: In het startscherm klikken op ‘Afdeling & commissies’ en vervolgens op L (van Lokale Haalbaarheidscommissie), resp. W (van Wetenschapsbureau). Daarnaast kunt u veel informatie vinden onder het hoofdstuk ‘Leren, wetenschap en Kennis’ door op Wetenschap te klikken. Hier vindt u informatie over de standaard operational procedures (SOPS) in de verschillende fases van onderzoek, scholing, wetenschappelijke output en de handleidingen voor Study Management. Mocht u nog verdere vragen hebben, dan kunt u contact opnemen met het Wetenschapsbureau tel. 088-0056671 of [email protected] Een volledige beschrijving van het proces is te vinden in de handleidingen op het kwaliteitsplein. Handleiding voor onderzoekers/ researchmedewerkers: zoek op documentnr. 039802, handleiding voor managers betrokken afdelingen: zoek op documentnr. 039801. *Er zijn 3 verschillende studie typen te onderscheiden t.w.: • WMO-plichtige onderzoek: medisch wetenschappelijk onderzoek waarbij personen aan handelingen worden onderworpen of hen gedragsregels worden opgelegd. Een erkende METC oordeelt of een onderzoek onder de Wet Medisch Onderzoek met mensen (WMO) valt. • Niet WMO-plichtig onderzoek: observationeel medisch wetenschappelijk onderzoek dat niet onder de WMO valt maar waarbij patiënten en/of ziekenhuispersoneel wel worden belast. Voorbeelden hiervan zijn vragenlijstonderzoek of een onderzoek onder ziekenhuispersoneel. • Light onderzoek: medisch wetenschappelijk onderzoek waarbij patiënten noch ziekenhuispersoneel substantieel worden belast. Voorbeelden hiervan zijn dossieronderzoek, een klein onderzoekje door een co-assistent of student, of een onderzoek op initiatief van een externe partij waarbij de bijdrage vanuit Rijnstate zich beperkt tot de werving van patiënten. Bij light onderzoek is een contract niet verplicht wanneer er geen financieel risico is voor Rijnstate.

Om een onderzoek aan te melden logt de onderzoeker (of diens medewerker) in Study Management via de link: https://onderzoekenanalyse.nl/Rijnstate. Nog geen account? Dit kan online of via het Wetenschapsbureau aangevraagd worden.


25


Implementatie

Door dr. Jeannette Hofmeijer, neuroloog, drs. Jasper Martens, interventieradioloog en dr. Sarah E. Vermeer, neuroloog

Nieuwe behandeling voor grote herseninfarcten: een jaar na de Mr Clean trial In januari 2015 werden de resultaten van de Nederlandse Mr Clean trial gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. Met dit onderzoek, waar Rijnstate aan de basis stond, werd aangetoond dat patiënten met een groot herseninfarct en een stolsel in een van de grote slagaders in het hoofd gebaat zijn bij intra-arteriële trombectomie. In de weken na publicatie werden de Nederlandse resultaten bevestigd met twee andere onderzoeken. Binnen een maand werd de behandeling door zowel de ‘European Stroke Organisation’ als de ‘American Stroke Association’ uitgeroepen tot standaard behandeling. Sindsdien is veel veranderd voor patiënten met een herseninfarct, en ook voor neurologen en (interventie)radiologen. Snelle rekanalisatie (opening van een verstopt bloedvat) is de hoeksteen van de behandeling voor patiënten met een herseninfarct. Tot 2015 was intraveneuze trombolyse de enige bewezen methode. Hierbij wordt binnen vierenhalf uur na ontstaan van uitvalsverschijnselen een sterk fibrinolytisch medicijn via een infuus toegediend. Deze behandeling geeft gemiddeld 10% toename van de kans op een goed herstel. Bij intra-arteriële trombectomie wordt via de lies een katheter opgevoerd tot in het stolsel in de hersenvaten om dit vervolgens te verwijderen. Deze behandeling moet zo snel mogelijk, maar in ieder geval binnen zes uur worden toegepast en geeft een afname van de kans op een slecht herstel van 33 tot 7%, afhankelijk van de snelheid van rekanalisatie.

p

Intra-arteriële trombectomie is een complexe behandeling, die moet worden toegepast in expertisecentra. Omdat behandeling van patiënten met een herseninfarct behoort tot de kerntaken van iedere neuroloog, wordt de toewijzing van deze patiënten aan een beperkt aantal ziekenhuizen door veel collegae als bedreigend ervaren. Door de Nederlandse Vereniging voor Neurologie en Zorgverzekeraars Nederland zijn in Nederland de veertien ziekenhuizen die hebben bijgedragen aan de Mr Clean trial tot expertisecentra benoemd. Op grond van berekeningen van het aantal patiënten dat jaarlijks voor de behandeling in aanmerking komt en het veronderstelde benodigde jaarlijkse aantal om voldoende ervaring te houden met de behandeling, is de verwachting dat niet meer dan veertien centra zullen worden toegelaten tot de groep van expertisecentra. Expliciete volumeen kwaliteitsnormen zijn echter nog niet geformuleerd. Op dit moment is er een voorwaardelijke toelating tot het basis verzekeringspakket. Voorwaarden zijn dat de behandeling wordt toegepast in één van de expertisecentra en dat alle behandelde patiënten worden geïncludeerd in een landelijk registratie onderzoek. Een besluit over definitieve toelating zal volgen in 2017, op basis van een kosteneffectiviteitanalyse. Rijnstate heeft met de intra-arteriële trombecomie een tertiaire functie binnen de regio verworven, waar dagelijks tot wekelijks patiënten

intra-arteriëel worden behandeld. Patiënten met verdenking op een herseninfarct die rechtstreeks in Rijnstate worden opgevangen krijgen zo snel mogelijk een neurologische beoordeling en een CT scan van de hersenen om een bloeding uit te sluiten. Daarna wordt onmiddellijk, in de CT scanner, gestart met intraveneuze trombolyse. Tijdens het inlopen van de intraveneuze trombolyse wordt een CT angiografie gemaakt en besluiten de neuroloog en interventieradioloog gezamenlijk of een trombectomie geïndiceerd is. Bij patiënten die verwezen worden uit andere ziekenhuizen in de regio (in 2015 ongeveer drie kwart van de behandelingen) worden CT en CT angiografie lokaal gemaakt. Bij een indicatie voor trombectomie worden de patiënten per A1 ambulancerit naar Rijnstate overgeplaatst. Dit gaat volgens het ‘ship and drip’ principe, waarbij de meeste patiënten in de ambulance intraveneuze trombolyse krijgen toegediend. De intra-arteriële trombectomie zelf wordt verricht op de angiokamer en wordt uitgevoerd door minimaal één interventieradioloog, altijd in aanwezigheid van een neuroloog, zodat tijdens de procedure direct overleg kan plaatsvinden. Voor het stroomlijnen van de behandeling hebben neurologen in Oost Nederland zich gegroepeerd in het van overheidshand opgelegde Regionale Overleg Acute Zorg (ROAZ), met ieder kwartaal bijeenkomsten. Afspraken over snelle overplaatsing van patiënten zijn gemaakt in overleg met betrokken ambulancediensten en ziekenhuizen. Het regionale overleg orgaan heeft tevens gediend ter lering. In navolging van Rijnstate kan bijvoorbeeld in alle verwijzende ziekenhuizen nu acuut kwalitatief goede beeldvorming van de intracranieële vaten worden verricht. Efficiënte overplaatsing zou verder kunnen worden verbeterd door veilig digitaal beeldentransport. Na trombectomie blijven patiënten gemiddeld een etmaal op de stroke unit in Rijnstate om daarna te worden teruggeplaatst naar het insturende ziekenhuis.


27


Ontwikkelingen Wetenschap en Kennis Door dr. Jop Mostert, neuroloog

MS centrum Gelderland De behandeling van multipele sclerose (MS) is complex en duur geworden. Ter optimalisatie van kwaliteit en doelmatigheid van de behandeling van patiënten met deze ingrijpende chronische ziekte is MS centrum Gelderland opgericht. MS centrum Gelderland is een samenwerkingsverband van in MS gespecialiseerde neurologen uit Arnhem, Ede, Doetinchem, CWZ in Nijmegen, Tiel en Winterswijk. Jop Mostert is voorzitter. Multiple Sclerose is een chronische aandoening van het Centraal Zenuwstelsel. Het bestaat uit ontstekingen en uit een neurodegeneratief proces. Het is onduidelijk hoe deze twee aspecten samenhangen. De ziekte ontstaat meestal tussen het 20e en 50e levensjaar. Het beloop is sterk wisselend. Sommige mensen gaan snel achteruit en worden binnen 5 jaar rolstoelgebonden, anderen hebben af en toe een terugslag maar kunnen verder normaal blijven functioneren. De gemiddelde levensverwachting is met 5 jaar afgenomen. De prevalentie is in Nederland ongeveer 1 op 1000. In Rijnstate zijn er rond de 450 mensen met MS onder behandeling. Mensen met MS hebben chronische specialistische zorg nodig die meestal niet kan plaatsvinden bij de huisarts. De laatste jaren zijn er zeer veel nieuwe medicijnen beschikbaar gekomen om de ontstekingen van de MS te behandelen (natalizumab, fingolimod, dimethylfumaraat, teriflunomide, alemtuzumab). Hierdoor lukt het steeds beter om de ziekte te remmen. Wel kan dit gepaard gaan met ernstige, levensbedreigende bijwerkingen. Ook moet bij ieder patiënt goed gekeken worden welke ziekte proces een rol speelt, aangezien de medicatie geen tot een beperkt effect lijkt te hebben op het neurodegeneratieve aspect van de ziekte. Daarnaast zijn het allemaal dure medicijnen (>10.000 euro per patiënt per jaar). Vanwege de complexiteit is in Rijnstate de MS zorg geclusterd bij 2 neurologen (Jop Mostert en Jacqueline van der Wielen). Gezien de hoge prevalentie en chroniciteit van de ziekte, en de hoogfrequente, intensieve contacten met patiënten, geloven we dat het belangrijk is dat patiënten in de eigen regio, dichtbij huis behandeld kunnen worden. We bieden de MS zorg daarom in elk ziekenhuis aan, waarbij we streven naar gelijkwaardige behandeling in ieder ziekenhuis. We hebben behandelprotocollen opgesteld en komen elke 3 maanden bij elkaar om casuïstiek en actuele ontwikkelingen te bespreken. We hebben een periodieke teleconferentie, waarbij een neuroloog van het VUMC voor extra expertise aansluit. Het VUMC is een toonaangevend instituut op MS gebied in de wereld. Door de intensieve samenwerking zijn we goed op de hoogte van de bij elkaar lopende wetenschappelijke onderzoeken en verwijzen wij potentieel geschikte deelnemers naar elkaar door. In Rijnstate hebben we hierdoor extra deelnemers gekregen voor het onderzoek naar het effect van fluoxetine op MS. Fluoxetine kan de energievoorziening van de zenuwen verbeteren en in deze placebo gecontroleerde studie wordt gekeken of fluoxetine het neurodegeneratieve aspect van de ziekte kan remmen.

Het medicijn fampyra, dat het loopvermogen verbetert, wordt alleen vergoed als het in studieverband wordt voorgeschreven. De overheid is bang voor potentiële bijwerkingen op de lange termijn en deze worden daarom in de gaten gehouden. De andere ziekenhuizen zullen geschikte kandidaten hiervoor naar het Rijnstate en CWZ verwijzen. Vanuit het VUMC is een onderzoek gestart naar de mogelijkheid tot het verlagen van de doseringsfrequentie van natalizumab. Momenteel krijgen patiënten natalizumab eenmaal per maand. Doel is om te kijken of hetzelfde effect bereikt kan worden als patiënten het medicijn eenmaal in de twee maanden ontvangen. Dit onderzoek gaat lopen in 5 centra in Nederland, waar wij dankzij onze samenwerking toe behoren. Naast medicamenteuze behandeling is een goede symptomatische behandeling van klachten en beperkingen belangrijk. Mensen met MS hebben onder andere loopproblemen, mictiestoornissen, moeheidklachten en cognitieve stoornissen. Hiervoor is in het Rijnstate een MS team opgericht waaraan onder anderen revalidatieartsen, urologen, fysiotherapeuten, ergotherapeuten, logopedisten, psychologen, seksuologen en maatschappelijk werkers deelnemen. Eenmaal per maand is er een gezamenlijk spreekuur van de neuroloog en revalidatie arts op revalidatiecentrum Klimmendaal. Aldaar is een in MS gespecialiseerd behandelteam aanwezig. Voor een goede begeleiding naar de eerste lijn hebben wij ons aangesloten bij MS Zorg Nederland, een landelijk opererende organisatie waarbij therapeuten door extra scholingen gespecialiseerd worden in de behandeling van MS. Door samen te werken met andere neurologen in de regio, met het VUMC als expertisecentrum, met revalidatie artsen en met eerste lijn therapeuten kunnen we mensen met MS de best mogelijke zorg aanbieden in hun eigen woonomgeving.


29


Column Door dr. Quinten H. Leijten, neuroloog

In search of re-search Search betekent ‘opsporen’ of ‘onderzoek’. Re-search betekent letterlijk ‘opnieuw opsporen’. Hoe moet je dit interpreteren? En wie heeft het bedacht? Science moet innovatief zijn, en reproduceerbaar, misschien is daarom ‘re’ aan search toegevoegd. De Angelsaksische literatuur maakt onderscheid tussen ‘science’ en ‘non-science’: science omvat o.a. natuur-, schei- en wiskunde, non-science psychologie, sociologie, en pedagogiek. Waarom een dergelijk onderscheid? Eenvoudigweg op grond van meetbaarheid en reproduceerbaarheid van resultaten en conclusies. Is geneeskunde science of non-science? Of slechts een wetenschappelijke toepassing? Bestaat evidence based medicine? Volgens deze traditie geldt ‘expert opinion’ als zwak, invalide bewijs. Het is echter de expert die te toetsen hypotheses formuleert, onderzoeken ontwerpt en resultaten interpreteert in het sterke licht van zijn eigen a priori geloof. Dus, hoewel expert opinion wordt afgewezen als valide bron van kennis, speelt deze een belangrijke rol in alle fases van kennisverwerving. Vóór de introductie van evidence based medicine werd expert opinion beschouwd als hoogste vorm van kennis. De individuele patiënt was de belangrijkste te observeren eenheid en kennis groeide door generalisatie van individuele waarnemingen. Nu moet dat andersom: er wordt geredeneerd vanuit observaties in groepen en geëxtrapoleerd naar het individu. Waarheid is nog slechts kenbaar in termen van statistische waarschijnlijkheid. De beroemde uitspraak van Benjamin Disraeli (*) ‘There are lies, damned lies and statistics, in this order’ is daarbij waarschijnlijk nog steeds actueel. Geneeskunst is een betere omschrijving, beweren velen. Ik denk het ook. De mens als (uniek?) individu behandelen is een kunst. Dit verklaart misschien dat vele artsen ook kunstenaars zijn (kunstschilders, musici, schrijvers). Binnen de geneeskunst hebben we besloten om artificieel- differentiatie te maken tussen de verschillende orgaanspecialismen. Gekunsteld, maar het werd anders te onoverzichtelijk. In 1974 werden in Nederland psychiatrie en neurologie gescheiden en de zenuwarts stierf langzaam uit. De trendleiders van de psychiatrie geven aan dat de neurologie uit het moederspecialisme psychiatrie is ontsproten. Wat is nu wetenschap? In 1980 leerde de hoogleraar psychiatrie in Rotterdam ons dat de oorsprong van homofilie gelegen is in een ‘negatief Oedipus conflict.’ Science of sciencefiction? Reproduceerbaar? In 1985 beschreef Dick Swaab in het vooraanstaande tijdschrift Science een verschil tussen neuronale netwerken in de hypothalamus bij hetero- en homofielen en werd nadien door de COC met de dood bedreigd. Maar ook in andere specialismen is er veel veranderd. Tot 1982 werd ‘high selective vagotomy’ uitgevoerd ter bestrijding van een maagzweer, een langdurige, risicovolle operatie, totdat tot ieders verbazing werd ontdekt dat er ook in de zure omgeving van de maag een bacterie kon groeien. Een cocktail van antibiotica maakt je nu beter.

Science behoeft creativiteit. Bestaat daarvoor nog voldoende ruimte in de huidige opleidingsstructuur? In de 18 jaar van mijn opleiderschap is er veel veranderd in opleidingsland. Wassende regelgeving die de ruimte voor creativiteit met een duizelingwekkende snelheid heeft doen afnemen. Het digitale portfolio is zo’n voorbeeld. Iedere feedback schriftelijk vastleggen draagt noch bij aan kwaliteit noch aan creativiteit, maar gaat ten koste van tijd voor research en patiëntenzorg. De in Arnhem geboren Nobelprijswinnaar Hendrik Anton Lorenz legde de basis voor de speciale (1905) en later de algemene (1916) relativiteitstheorie van Albert Einstein. Ofschoon de kans klein is dat wij in zijn voetsporen kunnen treden, zijn wij als Arnhemmers aan onze stand verplicht de wetenschap in onze stad en ons ziekenhuis hoog te houden. (* 1804-1881, Engels staatsman onder Queen Victoria)


0:50

31


Wetenschappelijk onderzoek vanaf oktober 2015 Anaesthesiologie Kwippp. Kwaliteitsindicatoren Chronische Pijn. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jan-Willem Kallewaard, anesthesioloog.

Concordance PPH3. The concordance of Phosphohistone H3 (PPH3) with the 70-gene signature result in ER+, Her2- breast cancer patients without lymph node involvement. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Charlotte Blanken, chirurg.

PRF behandeling bij ACNES patiënten PRF behandeling bij ACNES patiënten. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jan-Willem Kallewaard, anaesthesioloog.

Nellix within IFU. A multicenter, retrospective observational study to assess clinical outcomes of patients treated within the Instructions For Use of the Nellix® EndoVascular Aneurysm Sealing System. Een in Rijnstate geïnitieerd multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Michel Reijnen, chirurg.

Smashing. A Randomised Controlled Trial to Evaluate the Efficacy of the Spinal Modulation Axium® NeuroStimulator THerapy as a Treatment for Persistent INGuinal Pain Following Surgical Intervention. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jan-Willem Kallewaard, anaesthesioloog.

Obesity and GI-surgery. Eurosurg-1: Obesity in major gastrointestinal surgery Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Edo Aarts, aios chirurgie.

Bureau Zorginnovatie Shiftwork and nutrition@MAAL Studie Shiftwork and nutrition @MAAL Studie. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Wendy te Woerd, adviseur Bureau Zorginnovatie. Cardiologie BIOsync CLS trial. Benefit of dual-chamber pacing with Closed Loop Stimalation (CLS) in tilt-induced cardio-inhibitory reflex syncope. A randomized double-blind parallel trial. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Martin Hemels, cardioloog.

TIEN-Study. Type Ia ENdoleak imaging surveillance after Nellix EVAS: findings and implication for follow up and early detection. Een in Rijnstate geïnitieerd multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Michel Reijnen, chirurg. Dermatologie Duplex onderzoek bij longembolie patiënten. Duplex onderzoek van de benen bij patiënten opgenomen met een longembolie, is dit zinvol? Een in Rijnstate geïnitieerd monocenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Birgitte Maessen-Visch, dermatoloog. Gynaecologie

X-pand DESolve®. X-Pand Global Post Market Registry. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Melvyn Tjon, cardioloog.

Endometriosezorg in Nederland: goed geregeld? Een in Rijnstate geïnitieerd multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Annemiek Nap, gynaecoloog.

Chirurgie ADULT_EGO. A retrospective, multicenter, Dutch Outcome Registry of the endovascular aneurysm repair using the GORE Excluder. Een in Rijnstate geïnitieerd multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Michel Reijnen, chirurg.

GLIMP II studie: Een observationeel onderzoek om de rol van voeding, nutrientstatus en andere leefstijlfactoren bij het ontstaan van zwangerschapsdiabetes te onderzoeken. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Lia Wijnberger, gynaecoloog. IC/HC/MC

ASCEND. Study Aneurysm Sealing for Complex AAA: Evaluation of Nellix Durability Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Michel Reijnen, chirurg. Boog 2013-7. The value of completion axillary treatment in sentinel node positive breast cancer patients undergoing a mastectomy. A Dutch randomized controlled multicentre trial. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Ramon van Eekeren, chirurg. Boog 2013-8. Clinically node negative breast cancer patients undergoing breast conserving therapy: Sentinel lymph node procedure versus follow-up. A Dutch randomized controlled multicentre trial. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Ramon van Eekeren, chirurg.

34


Method Medical Emergency Team Hospital Outcomes after a Day 2016 (METHOD16) study. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jan van Vliet, anaesthesioloog. Interne Geneeskunde Boog 2013-06 Everolimus biomarker. PI3K pathway analysis in tumor tissue and circulating DNA to obtain further insight in the efficacy of everolimus when combined with exemestane. A sidestudy protocol attached to standard treatment with everolimus and exemestane for postmenopausal patients with hormone receptorpositive advanced metastatic breast cancer, who have progressed on anastrozole or letrozole. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Maurice van der Vorst, internist.


Wetenschappelijk onderzoek goedgekeurd door de Raad van Bestuur in de periode 21 oktober 2015 tot en met 21 april 2016 (een deel van de lijst is ook terug te vinden op www.Clinicaltrial.gov of in het Nederlands trial register). De vetgedrukte titels betreffen onderzoeken in Rijnstate geïnitieerd.

Mala. Lactaat acidose na gastric bypass. Een in Rijnstate geïnitieerd monocenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Hans de Boer, internist. Partner 2. A study in HIV sero-different partnerships to estimate the rate of transmission of HIV and to investigate factors associated with condom use. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jet Gisolf, internist. Prada II. Pharmacokinetics, safety and efficacy of atazanavir /dolutegravir/lamivudine regimen as maintenance regimen in pa-tients with intolerance and/or resistance to NRTIs, NNRTIs and RTV: a pilot study (PRADA II study). Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jet Gisolf, internist. Strength. A Long-Term Outcomes Study to Assess STatin Residual Risk Reduction with EpaNova in HiGh Cardiovascular Risk PatienTs with Hypertriglyceridemia. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Houshang Monajemi, internist. Theia study. Advanced diagnostic management of suspected recurrent ipsilateral deep vein thrombosis of the leg with magnetic resonance direct thrombus imaging. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Marcel Hovens, internist. Tijdige inzet Team Ondersteunende en Palliatieve zorg (consultteam) bij kankerpatiënten die ongeneeslijk ziek zijn. Een kwalitatief, exploratief onderzoek naar de besluitvorming door internist-oncologen en oncologieverpleegkundigen om kankerpatiënten die ongeneeslijk ziek zijn te verwijzen naar het consultteam. Een in Rijnstate geïnitieerd monocenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Maurice van der Vorst, internist. TES-trial. Screening and treatment of psychological distress in colorectal cancer with metastasized disease. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Maurice van der Vorst, internist. DAHHS-2. Grazoprevir (MK-5172) + Elbasvir (MK-8742) for the treatment of ACUTE hepatitis C genotype 1 or 4. The Dutch Acute HCV in HIV Study. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Robert-Jan Hassing , internist. Kindergeneeskunde Hypoglycaemie. Restrospectief dossier onderzoek naar hypoglycaemieen. Een in Rijnstate geïnitieerd monocenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Judit Wesseling, kinderarts.

Longgeneeskunde ADAURA. A Phase III, Double-blind, Randomized, Placebo-Controlled Multi-centre, study to assess the efficacy and safety of AZD9291 versus Placebo, in Patients with Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Positive Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Hans Smit, longarts. COPD zorgpad. Project Landelijk transmuraal zorgpad COPD longaanval met ziekenhuisopname. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Frank van den Elshout, longarts. Mystic. A Phase III Randomized, Open-Label, Multi-Center, Global Study of MEDI4736 in Combination with Tremelimumab Therapy or MEDI4736 Monotherapy Versus Standard of Care Platinum-Based Chemotherapy in First-Line Treatment of Patients with Advanced or Metastatic Non-Small- Cell Lung Cancer (NSCLC) (MYSTIC). Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Hans Smit, longarts. Prevalence of obesity in COPD. Een in Rijnstate geïnitieerd monocenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Petra Vos, longarts. Venture. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of dupilumab in patients with severe steroid dependent asthma. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Marjo van de Ven, longarts. Maag- Darm – en Leverziekten Hepatitis C DAA’s. Adherence to guidelines in hepatitis C treatment. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jan Maarten Vrolijk, MDL-arts. Kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Crohn. Een in Rijnstate geïnitieerd monocenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Peter Wahab, MDL-arts. Niti-S stent. Retrospective analysis of the Niti-S Beta stent for anastomotic leaks after bariatric surgery. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Marcel Spanier, MDL-arts. T1CRC studie. Risk factors for post-colonoscopy colorectal cancer after endoscopic resection of polyps containing carcinoma in situ or intramucosal carcinoma: en nested case-control study. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Marcel Spanier, MDLarts.

Kinkhoest en HiB onderzoek. Nationaal kinkhoest en heaemophilus influenza type b surveillance onderzoek. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Albertine Baauw, kinderarts.


35


Wetenschappelijk onderzoek vanaf oktober 2015

Medische Microbiologie en immunologie

Urologie

ESBL rectal carriage. A multi-centre evaluation of the CheckDirect ESBL Screen™ as a rapid molecular screening method for extended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae rectal carriage. Een in Rijnstate geïnitieerd multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Ton van Zwet, arts-microbioloog.

Deduct. Keuzehulp bij blaasverwijdering na blaaskanker: nu verder met stoma of nieuwe blaas? Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Carl Wijburg, uroloog.

Neurologie Brain activity after cardiac arrest. Brain activity and cerebral metabolism in patients after cardiac arrest. Een in Rijnstate geïinitieerd multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jeannette Hofmeijer, neuroloog, EEG bij coma. EEG en voorspellen uitkomst na coma. Een in Rijnstate geïnitieerd multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jeannette Hofmeijer, neuroloog. Liberate Fampyra. A Multicenter, Multinational, Observational Study to Collect Information on Safety and to Document the Drug Utilization of Fampyra® When Used In Routine Medical Practice (LIBERATE). Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jop Mostert, neuroloog. Reacitivity testing for prognostication after cardiac arrest. Een in Rijnstate geïnitieerd multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jeannette Hofmeijer, neuroloog. Stop IMT MS. Kunnen patiënten met MS stoppen met hun immuunmodulerende medicatie? Een in Rijnstate geïnitieerd monocenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Jop Mostert, neuroloog. Plastische Chirurgie Nugrip prothese. Een in Rijnstate geïnitieerd monocenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Johan Vehof, plastisch chirurg. Spoed Eisende Hulp PHANTASi trial. Investigating the effects of prehospital antibiotics in patients suspected of sepsis. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Joris Holkenborg, spoedeisende hulparts. Succeskans van repositie van heupluxaties onder PSA op de SEH. Een in Rijnstate geïnitieerd monocenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Joris Holkenborg, spoedeisende hulparts.

36


RACE. RAdicale Cystectomy Evaluation. Comparative Effectiveness Study of Open versus Robot Assisted Laparoscopic Surgery. Een multicenter onderzoek. Lokale hoofdonderzoeker: Carl Wijburg, uroloog.


Publicaties Rijnstate vanaf oktober 2015

Pubmed Ahmed Ali U, Issa Y, Hagenaars JC, Bakker OJ, van Goor H, Nieuwenhuijs VB, Bollen TL, van Ramshorst B, Witteman BJ, Brink MA, Schaapherder AF, Dejong CH, Spanier BW, Heisterkamp J, van der Harst E, van Eijck CH, Besselink MG, Gooszen HG, van Santvoort HC, Boermeester MA. Risk of Recurrent Pancreatitis and Progression to Chronic Pancreatitis After a First Episode of Acute Pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(5):738-46. Akker van den PA, Zusterzeel PL, Aalders AL, Snijders MP, Samlal RA, Vollebergh JH, Kluivers KB, Massuger LF. Use of risk of malignancy index to indicate frozen section analysis in the surgical care of women with ovarian tumors. Int J Gynaecol Obstet. 2016. Arends JE, van der Meer JTM, Posthouwer D, Kortmann W, Brinkman K, van Assen S, Smit C, van der Valk M, van der Ende M, Schinkel J, Reiss P, Richter C, Hoepelman AIM. Favourable SVR12 rates with boceprevir or telaprevir triple therapy in HIV/HCV coinfected patients. Neth J Med. 2015;73(7):324-30. Asch van CJJ, Velthuis BK, Rinkel GJE, Algra A, de Kort GAP, Witkamp TD, de Ridder JCM, van Nieuwenhuizen KM, de Leeuw FE, Schonewille WJ, de Kort PLM, Dippel DW, Raaymakers TWM, Hofmeijer J, Wermer MJH, Kerkhoff H, Jellema K, Bronner IM, Remmers MJM, Bienfait HP, Witjes R, Greving JP, Klijn CJM. Diagnostic yield and accuracy of CT angiography, MR angiography, and digital subtraction angiography for detection of macrovascular causes of intracerebral haemorrhage: prospective, multicentre cohort study. Bmj. 2015;351. Badrising SK, van der Noort V, van den Eertwegh AJ, Hamberg P, van Oort IM, van den Berg HP, Los M, Aarts MJ, Coenen JL, Gelderblom H, de Jong IJ, Kerver ED, Vrijaldenhoven S, van Voorthuizen T, Warmerdam F, Haanen JB, Bergman AM. Prognostic parameters for response to enzalutamide after docetaxel and abiraterone treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer patients; a possible time relation. Prostate. 2015. Beek van AH, Verhave JC. A mind-breaking cause of acute kidney injury. Kidney Int. 2016;89(4):958. Beerthuizen T, Voorend-van Bergen S, van den Hout WB, VaessenVerberne AA, Brackel HJ, Landstra AM, van den Berg NJ, de Jongste JC, Merkus PJ, Pijnenburg MW, Sont JK. Cost-effectiveness of FENObased and web-based monitoring in paediatric asthma management: a randomised controlled trial. Thorax. 2016. Blauw H, van Bon AC, Koops R, DeVries JH. Performance and safety of an integrated bihormonal artificial pancreas for fully automated glucose control at home. Diabetes Obes Metab. 2016. Boersen JT, Schuurmann RC, Slump CH, van den Heuvel DA, Reijnen MM, Ter Mors TG, Vahl AC, de Vries JP. Changes in Aortoiliac Anatomy After Elective Treatment of Infrarenal Abdominal Aortic Aneurysms with a Sac Anchoring Endoprosthesis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2015.

Artikelen gepubliceerd in een medisch (wetenschappelijk) tijdschrift (in een issue of als e-pub/online first) in de periode vanaf oktober 2015.

Boersma D, Kornmann VN, van Eekeren RR, Tromp E, Unlu C, Reijnen MM, de Vries JP. Treatment Modalities for Small Saphenous Vein Insufficiency: Systematic Review and Meta-analysis. J Endovasc Ther. 2015. Brandsma HT, Hansson BM, Aufenacker TJ, van Geldere D, van Lammeren FM, Mahabier C, Steenvoorde P, de Vries Reilingh TS, Wiezer RJ, de Wilt JH, Bleichrodt RP, Rosman C. Prophylactic mesh placement to prevent parastomal hernia, early results of a prospective multicentre randomized trial. Hernia. 2015. Carpenter JP, Cuff R, Buckley C, Healey C, Hussain S, Reijnen MM, Trani J, Bockler D. Results of the Nellix system investigational device exemption pivotal trial for endovascular aneurysm sealing. J Vasc Surg. 2015. Coenen S, van Meer S, Vrolijk JM, Richter C, van Erpecum KJ, Mostert MC, Veldhuijzen IK, Reijnders JG, van Soest H, Dirksen K, Drenth JP, Koene RP, Bosschart M, Friederich P, Ter Borg MJ, Daemen RH, Arends JE, Verhagen MA, Schout C, Spanier BW. Clinical impact of five largescale screening projects for chronic hepatitis B in Chinese migrants in the Netherlands. Liver Int. 2016. Dalbeth N, Schumacher HR, Fransen J, Neogi T, Jansen TL, Brown M, Louthrenoo W, Vazquez-Mellado J, Eliseev M, McCarthy G, Stamp LK, Perez-Ruiz F, Sivera F, Ea HK, Gerritsen M, Scire CA, Cavagna L, Lin C, Chou YY, Tausche AK, da Rocha Castelar-Pinheiro G, Janssen M, Chen JH, Cimmino MA, Uhlig T, Taylor WJ. Survey definitions of gout for epidemiological studies: Comparison with crystal identification as the gold standard. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016. Delawi D, Jacobs W, van Susante JL, Rillardon L, Prestamburgo D, Specchia N, Gay E, Verschoor N, Garcia-Fernandez C, Guerado E, Quarles van Ufford H, Kruyt MC, Dhert WJ, Oner FC. OP-1 Compared with Iliac Crest Autograft in Instrumented Posterolateral Fusion: A Randomized, Multicenter Non-Inferiority Trial. J Bone Joint Surg Am. 2016;98(6):441-8. Donselaar EJ, van der Vijver-Coppen RJ, van den Ham LH, Lardenoye JW, Reijnen MM. EndoAnchors to Resolve Persistent Type Ia Endoleak Secondary to Proximal Cuff With Parallel Graft Placement. J Endovasc Ther. 2015. Eikendal AL, Groenewegen KA, Anderson TJ, Britton AR, Engstrom G, Evans GW, de Graaf J, Grobbee DE, Hedblad B, Holewijn S, Ikeda A, Kitagawa K, Kitamura A, Lonn EM, Lorenz MW, Mathiesen EB, Nijpels G, Dekker JM, Okazaki S, O’Leary DH, Polak JF, Price JF, Robertson C, Rembold CM, Rosvall M, Rundek T, Salonen JT, Sitzer M, Stehouwer CD, Hoefer IE, Peters SA, Bots ML, den Ruijter HM. Common carotid intima-media thickness relates to cardiovascular events in adults aged <45 years. Hypertension. 2015;65(4):707-13. Exter den PL, Zondag W, Klok FA, Brouwer RE, Dolsma J, Eijsvogel M, Faber LM, van Gerwen M, Grootenboers MJ, Heller-Baan R, Hovens MM, Jonkers GJ, van Kralingen KW, Melissant CF, Peltenburg H, Post


37


Publicaties Rijnstate vanaf oktober 2015 JP, van de Ree MA, Vlasveld T, de Vreede MJ, Huisman MV. Efficacy and Safety of Outpatient Treatment Based on the Hestia Clinical Decision Rule With or Without NT-proBNP Testing in Patients With Acute Pulmonary Embolism: A Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2016. Feber le J, Tzafi Pavlidou S, Erkamp N, van Putten MJ, Hofmeijer J. Progression of Neuronal Damage in an In Vitro Model of the Ischemic Penumbra. PLoS One. 2016;11(2):e0147231. Fransen PS, Berkhemer OA, Lingsma HF, Beumer D, van den Berg LA, Yoo AJ, Schonewille WJ, Vos JA, Nederkoorn PJ, Wermer MJ, van Walderveen MA, Staals J, Hofmeijer J, van Oostayen JA, Lycklama ANGJ, Boiten J, Brouwer PA, Emmer BJ, de Bruijn SF, van Dijk LC, Kappelle LJ, Lo RH, van Dijk EJ, de Vries J, de Kort PL, van den Berg JS, van Hasselt BA, Aerden LA, Dallinga RJ, Visser MC, Bot JC, Vroomen PC, Eshghi O, Schreuder TH, Heijboer RJ, Keizer K, Tielbeek AV, den Hertog HM, Gerrits DG, van den Berg-Vos RM, Karas GB, Steyerberg EW, Flach HZ, Marquering HA, Sprengers ME, Jenniskens SF, Beenen LF, van den Berg R, Koudstaal PJ, van Zwam WH, Roos YB, van Oostenbrugge RJ, Majoie CB, van der Lugt A, Dippel DW. Time to Reperfusion and Treatment Effect for Acute Ischemic Stroke: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2016;73(2):190-6. Geurts JW, Kallewaard JW, Kessels A, Willems PC, van Santbrink H, Dirksen C, van Kleef M. Efficacy and cost-effectiveness of intradiscal methylene blue injection for chronic discogenic low back pain: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2015;16. Ghaeminia H, Gerlach NL, Hoppenreijs TJM, Kicken M, Dings JP, Borstlap WA, de Haan T, Berge SJ, Meijer GJ, Maal TJ. Clinical relevance of cone beam computed. tomography in mandibular third molar removal: A multicentre, randomised, controlled trial. J Craniomaxillofac Surg. 2015;43(10):2158-67. Ghaeminia H, Hoppenreijs TJ, Xi T, Fennis JP, Maal TJ, Berge SJ, Meijer GJ. Postoperative socket irrigation with drinking tap water reduces the risk of inflammatory complications following surgical removal of third molars: a multicenter randomized trial. Clin Oral Investig. 2016. Gijsberts CM, Groenewegen KA, Hoefer IE, Eijkemans MJ, Asselbergs FW, Anderson TJ, Britton AR, Dekker JM, Engstrom G, Evans GW, de Graaf J, Grobbee DE, Hedblad B, Holewijn S, Ikeda A, Kitagawa K, Kitamura A, de Kleijn DP, Lonn EM, Lorenz MW, Mathiesen EB, Nijpels G, Okazaki S, O’Leary DH, Pasterkamp G, Peters SA, Polak JF, Price JF, Robertson C, Rembold CM, Rosvall M, Rundek T, Salonen JT, Sitzer M, Stehouwer CD, Bots ML, den Ruijter HM. Race/Ethnic Differences in the Associations of the Framingham Risk Factors with Carotid IMT and Cardiovascular Events. PLoS One. 2015;10(7):e0132321. Gorp van EJ, Teernstra OP, Gultuna I, Hamm-Faber T, Burger K, Schapendonk R, Kallewaard W, Spincemaille G, Vonhogen LH, Hendriks JC, Vissers KC. Subcutaneous Stimulation as ADD-ON Therapy to Spinal Cord Stimulation Is Effective in Treating Low Back Pain in Patients With Failed Back Surgery Syndrome: A Multicenter


Randomized Controlled Trial. Neuromodulation. 2016;19(2):171-8. Grimme FAB, Goverde P, Verbruggen P, Zeebregts CJ, Reijnen M. Editor’s Choice - First Results of the Covered Endovascular Reconstruction of the Aortic Bifurcation (CERAB) Technique for Aortoiliac Occlusive Disease. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2015;50(5):638-47. Groot de B, van den Berg S, Kessler J, Ansems A, Rijpsma D. Independent predictors of major adverse cardiovascular events in emergency department patients who are hospitalised with a suspected infection: a retrospective cohort study. BMJ Open. 2016;6(1):e009598. Ham van den LH, Smeets L, Reijnen MM. Treatment of an Infrarenal Aneurysm with an Eccentric Calcified Lesion in the Infrarenal Neck Using the Nellix Endoprosthesis. J Vasc Interv Radiol. 2016;27(2):290-3. Ham van den LH, Wiersema AM, Kievit JK, Reijnen MM. Treatment of Type IIIb Endoleaks After EVAR Using the Nellix EndoVascular Aneurysm Sealing System. J Endovasc Ther. 2015. Hassing RJ, Alsma J, Arcilla MS, van Genderen PJ, Stricker BH, Verbon A. International travel and acquisition of multidrug-resistant Enterobacteriaceae: a systematic review. Euro Surveill. 2015;20(47):3043. Hassing RJ, Verbon A, de Visser H, Hofman A, Stricker BH. Proton pump inhibitors and gastroenteritis. Eur J Epidemiol. 2015. Heijden van der LC, Kok MM, Lam MK, Danse PW, Schramm AR, Jessurun GA, Tjon Joe Gin RM, van Houwelingen KG, Hautvast RW, Linssen GC, Sen H, Lowik MM, MJ IJ, Doggen CJ, von Birgelen C. Bifurcation treatment with novel, highly flexible drug-eluting coronary stents in all-comers: 2-year outcome in patients of the DUTCH PEERS trial. Clin Res Cardiol. 2015. Hofmeijer J, van Putten MJ. EEG in postanoxic coma: Prognostic and diagnostic value. Clin Neurophysiol. 2016;127(4):2047-55. Holden A, Reijnen M. Imaging Appearances After Endovascular Aneurysm Sealing With the Nellix System. J Endovasc Ther. 2015;22(3):307-8. Holden A, Savlovskis J, Winterbottom A, van den Ham LH, Hill A, Krievins D, Hayes PD, Reijnen MM, Bockler D, de Vries JP, Carpenter JP, Thompson MM. Imaging After Nellix Endovascular Aneurysm Sealing: A Consensus Document. J Endovasc Ther. 2015. Holtzer-Goor KM, Schaafsma MR, Joosten P, Posthuma EFM, Wittebol S, Huijgens PC, Mattijssen EJM, Vreugdenhil G, Visser H, Peters WG, Erjavec Z, Wijermans PW, Daenen S, van der Hem KG, van Oers MHJ, Uyl-de Groot CA. Quality of life of patients with chronic lymphocytic leukaemia in the Netherlands: results of a longitudinal multicentre study. Qual Life Res. 2015;24(12):2895-906.



Homan J, Ruinemans-Koerts J, Aarts EO, Janssen IM, Berends FJ, de Boer H. Management of vitamin K deficiency after biliopancreatic diversion with or without duodenal switch. Surg Obes Relat Dis. 2015. Homan J, Schijns W, Aarts EO, van Laarhoven CJ, Janssen IM, Berends FJ. An optimized multivitamin supplement lowers the number of vitamin and mineral deficiencies three years after Roux-en-Y gastric bypass: a cohort study. Surg Obes Relat Dis. 2015. Horjus Talabur Horje CS, Meijer J, Roovers L, van Lochem EG, Groenen MJ, Wahab PJ. Prevalence of Upper Gastrointestinal Lesions at Primary Diagnosis in Adults with Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2016. Horsch AD, Dankbaar JW, Stemerdink TA, Bennink E, van Seeters T, Kappelle LJ, Hofmeijer J, de Jong HW, van der Graaf Y, Velthuis BK. Imaging Findings Associated with Space-Occupying Edema in Patients with Large Middle Cerebral Artery Infarcts. AJNR Am J Neuroradiol. 2016. Horsch AD, Dankbaar JW, van der Graaf Y, Niesten JM, van Seeters T, van der Schaaf IC, Kappelle LJ, Velthuis BK. Relation between reperfusion and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Neuroradiology. 2015;57(12):1219-25. Hullegie SJ, Claassen MA, van den Berk GE, van der Meer JT, Posthouwer D, Lauw FN, Leyten EM, Koopmans PP, Richter C, van Eeden A, Bierman WF, Newsum AM, Arends JE, Rijnders BJ. Boceprevir, peginterferon and ribavirin for acute hepatitis C in HIV infected patients. J Hepatol. 2015. Hullegie SJ, van den Berk GE, Leyten EM, Arends JE, Lauw FN, van der Meer JT, Posthouwer D, van Eeden A, Koopmans PP, Richter C, van Kasteren ME, Kroon FP, Bierman WF, Groeneveld PH, Lettinga KD, Soetekouw R, Peters EJ, Verhagen DW, van Sighem AI, Claassen MA, Rijnders BJ. Acute hepatitis C in the Netherlands: characteristics of the epidemic in 2014. Clin Microbiol Infect. 2015. Ijssennagger N, Janssen AW, Milona A, Ramos Pittol JM, Hollman DA, Mokry M, Betzel B, Berends FJ, Janssen IM, van Mil SW, Kersten S. Gene expression profiling in human precision cut liver slices in response to the FXR agonist obeticholic acid. J Hepatol. 2016;64(5):1158-66. Janssen AW, Betzel B, Stoopen G, Berends FJ, Janssen IM, Peijnenburg AA, Kersten S. The impact of PPARalpha activation on whole genome gene expression in human precision cut liver slices. BMC Genomics. 2015;16(1):760. Kok MM, van der Heijden LC, Sen H, Danse PW, Lowik MM, Anthonio RL, Louwerenburg JH, de Man FH, Linssen GC, MJ I, Doggen CJ, Maas AH, Mehran R, von Birgelen C. Sex Difference in Chest Pain After Implantation of Newer Generation Coronary Drug-Eluting Stents: A Patient-Level Pooled Analysis From the TWENTE and DUTCH PEERS Trials. JACC Cardiovasc Interv. 2016;9(6):553-61.

Kraaijvanger N, Rijpsma D, van Leeuwen H, Edwards M. Self-referrals in the emergency department: reasons why patients attend the emergency department without consulting a general practitioner first-a questionnaire study. Int J Emerg Med. 2015;8(1). Krijtenburg P, Spillenaar Bilgen EJ, Seesink M. Capnothorax na diagnostische laparoscopie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8918. Kruse RR, Poelmann FB, Doomernik D, Burgerhof HGM, Fritschy WM, Moll FL, Reijnen M. Five-Year Outcome of Self-Expanding Covered Stents for Superficial Femoral Artery Occlusive Disease and an Analysis of Factors Predicting Failure. J Endovasc Ther. 2015;22(6):855-61. Lautour de H, Taylor WJ, Adebajo A, Alten R, Burgos-Vargas R, Chapman P, Cimmino MA, da Rocha Castelar Pinheiro G, Day R, Harrold LR, Helliwell P, Janssen M, Kerr G, Kavanaugh A, Khanna D, Khanna PP, Lin C, Louthrenoo W, McCarthy G, Vazquez-Mellado J, Mikuls TR, Neogi T, Ogdie A, Perez-Ruiz F, Schlesinger N, Schumacher HR, Scire CA, Singh JA, Sivera F, Slot O, Stamp LK, Tausche AK, Terkeltaub R, Uhlig T, van de Laar M, White D, Yamanaka H, Zeng X, Dalbeth N. Development of Preliminary Remission Criteria for Gout Using Delphi and 1000Minds(R) Consensus Exercises. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015. Maessen-Visch MB, van Montfrans C. Wound dressings, does it matter and why? Phlebology. 2016;31(1 Suppl):63-7. Manders SH, van de Laar MA, Rongen-van Dartel SA, Bos R, Visser H, Brus HL, Jansen T, Vonkeman HE, van Riel PL, Kievit W. Tapering and discontinuation of methotrexate in patients with RA treated with TNF inhibitors: data from the DREAM registry. RMD Open. 2015;1(1):e000147. Martial LC, Bruggemann RJ, Schouten JA, van Leeuwen HJ, van Zanten AR, de Lange DW, Muilwijk EW, Verweij PE, Burger DM, Aarnoutse RE, Pickkers P, Dorlo TP. Dose Reduction of Caspofungin in Intensive Care Unit Patients with Child Pugh B Will Result in Suboptimal Exposure. Clin Pharmacokinet. 2015. McKinney C, Stamp LK, Dalbeth N, Topless RK, Day RO, Kannangara DRW, Williams KM, Janssen M, Jansen TL, Joosten LA, Radstake TR, Riches PL, Tausche AK, Liote F, So A, Merriman TR. Multiplicative interaction of functional inflammasome genetic variants in determining the risk of gout. Arthritis Res Ther. 2015;17. Mellema WW, Masen-Poos L, Smit EF, Hendriks LEL, Aerts JG, Termeer A, Goosens MJ, Smit HJM, van den Heuvel MM, van der Wekken AJ, Herder GJM, Krouwels FH, Stigt JA, van den Borne B, Haitjema TJ, Staal-Van Den Brekel AJ, van Heemst RC, Pouw E, Dingemans AMC. Comparison of clinical outcome after first-line platinum-based chemotherapy in different types of KRAS mutated advanced nonsmall-cell lung cancer. Lung Cancer. 2015;90(2):249-54.


39


Publicaties Rijnstate vanaf oktober 2015 Melman S, Schoorel EC, de Boer K, Burggraaf H, Derks JB, van Dijk D, van Dillen J, Dirksen CD, Duvekot JJ, Franx A, Hasaart TH, Huisjes AJ, Kolkman D, van Kuijk S, Kwee A, Mol BW, van Pampus MG, de RoonImmerzeel A, van Roosmalen JJ, Roumen FJ, Smid-Koopman E, Smits L, Spaans WA, Visser H, van Wijngaarden WJ, Willekes C, Wouters MG, Nijhuis JG, Hermens RP, Scheepers HC. Development and Measurement of Guidelines-Based Quality Indicators of Caesarean Section Care in the Netherlands: A RAND-Modified Delphi Procedure and Retrospective Medical Chart Review. PLoS One. 2016;11(1):e0145771.

Reijnen MM, de Bruin JL, Mathijssen EG, Zimmermann E, Holden A, Hayes P, Krievins D, Bockler D, de Vries JP, Thompson MM. Global Experience With the Nellix Endosystem for Ruptured and Symptomatic Abdominal Aortic Aneurysms. J Endovasc Ther. 2015.

Mheen van de L, Everwijn SMP, Knapen M, Haak MC, Engels MAJ, Manten GTR, Zondervan HA, Wirjosoekarto SAM, van Vugt JMG, Erwich J, Bilardo CM, van Pampus MG, de Groot CJM, Mol BWJ, Pajkrt E. Pregnancy Outcome After Fetal Reduction in Women With a Dichorionic Twin Pregnancy EDITORIAL COMMENT. Obstet Gynecol Surv. 2015;70(12):733-+.

Roos C, Schuit E, Scheepers HC, Bloemenkamp KW, Bolte AC, Duvekot HJ, van Eyck J, Kok JH, Kwee A, Merien AE, Opmeer BC, Oudijk MA, van Pampus MG, Papatsonis DN, Porath MM, Sollie KM, Spaanderman ME, Vijgen SM, Willekes C, Lotgering FK, van der Post JA, Mol BW. Predictive Factors for Delivery within 7 Days after Successful 48-Hour Treatment of Threatened Preterm Labor. AJP Rep. 2015.

Minasian AG, van den Elshout FJ, Dekhuijzen PR, Vos PJ, Willems FF, van den Bergh PJ, Heijdra YF. Using the Lower Limit of Normal Instead of the Conventional Cutoff Values to Define Predictors of Pulmonary Function Impairment in Subjects With Chronic Heart Failure. Respir Care. 2015.

Roos C, Schuit E, Scheepers HCJ, Bloemenkamp KWM, Bolte AC, Duvekot HJJ, van Eyck J, Kok JH, Kwee A, Merien AER, Opmeer BC, Oudijk MA, van Pampus MG, Papatsonis DNM, Porath MM, Sollie KM, Spaanderman MEA, Vijgen SMC, Willekes C, Lotgering FK, van der Post JAM, Mol BJ. Predictive Factors for Delivery within 7 Days after Successful 48-Hour Treatment of Threatened Preterm Labor. AJP Rep. 2015;5(2):E141-E9.

Molenaar JP, Wilbers J, Aerts MB, Leijten QH, van Dijk JG, Esselink RA, Bloem BR. Sudden Death: An Uncommon Occurrence in Dementia with Lewy Bodies. J Parkinsons Dis. 2016;6(1):53-5. Mors ter TG, van Sterkenburg SMM, van den Ham LH, Reijnen M. Common Iliac Artery Aneurysm Repair Using a Sac-Anchoring Endograft to Preserve the Internal Iliac Artery. J Endovasc Ther. 2015;22(6):886-8. Parra van la RFD, de Wilt JHW, Mol SJJ, Mulder AH, de Roos WK, Bosscha K. Is SLN Biopsy Alone Safe in SLN Positive Breast Cancer Patients? Breast J. 2015;21(6):621-6. Ras L, de Groot H, Stengs CH, van Weissenbruch R. Persistence of treatment with 5-grass pollen tablets in patients with allergic rhinitis: a real-life study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015. Rasheed H, McKinney C, Stamp LK, Dalbeth N, Topless RK, Day R, Kannangara D, Williams K, Smith M, Janssen M, Jansen TL, Joosten LA, Radstake TR, Riches PL, Tausche AK, Liote F, Lu L, Stahl EA, Choi HK, So A, Merriman TR. The Toll-Like Receptor 4 (TLR4) Variant rs2149356 and Risk of Gout in European and Polynesian Sample Sets. PLoS One. 2016;11(1):e0147939. Rasheed H, Phipps-Green AJ, Topless R, Smith MD, Hill C, Lester S, Rischmueller M, Janssen M, Jansen TL, Joosten LA, Radstake TR, Riches PL, Tausche AK, Liote F, So A, van Rij A, Jones GT, McCormick SP, Harrison AA, Stamp LK, Dalbeth N, Merriman TR. Replication of association of the apolipoprotein A1-C3-A4 gene cluster with the risk of gout. Rheumatology (Oxford). 2016.


Roerink SH. Commentary. J Neurosci Rural Pract. 2015. Rooij van FG, Vermeer SE, Goraj BM, Koudstaal PJ, Richard E, de Leeuw FE, van Dijk EJ. Diffusion-Weighted Imaging in Transient Neurological Attacks. Ann Neurol. 2015;78(6):1005-10.

Ruijter BJ, van Putten M, Hofmeijer J. Generalized epileptiform discharges in postanoxic encephalopathy: Quantitative characterization in relation to outcome. Epilepsia. 2015;56(11):1845-54. Rutten IJ, van de Laar R, Kruitwagen RF, Bakers FC, Ploegmakers MJ, Pappot TW, Beets-Tan RG, Massuger LF, Zusterzeel PL, Van Gorp T. Prediction of incomplete primary debulking surgery in patients with advanced ovarian cancer: An external validation study of three models using computed tomography. Gynecol Oncol. 2015. Schenck C, van Susante J, van Gorp M, Belder R, Vleggeert-Lankamp C. Lumbar spinal canal dimensions measured intraoperatively after decompression are not properly rendered on early postoperative MRI. Acta Neurochir (Wien). 2016;158(5):981-8. Schepers NJ, Bakker OJ, Besselink MG, Bollen TL, Dijkgraaf MG, van Eijck CH, Fockens P, van Geenen EJ, van Grinsven J, Hallensleben ND, Hansen BE, van Santvoort HC, Timmer R, Anten MP, Bolwerk CJ, van Delft F, van Dullemen HM, Erkelens GW, van Hooft JE, Laheij R, van der Hulst RW, Jansen JM, Kubben FJ, Kuiken SD, Perk LE, de Ridder RJ, Rijk MC, Romkens TE, Schoon EJ, Schwartz MP, Spanier BW, Tan AC, Thijs WJ, Venneman NG, Vleggaar FP, van de Vrie W, Witteman BJ, Gooszen HG, Bruno MJ. Early biliary decompression versus conservative treatment in acute biliary pancreatitis (APEC trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2016;17(1):5. Seeters van T, Biessels GJ, Kappelle LJ, van der Schaaf IC, Dankbaar JW, Horsch AD, Niesten JM, Luitse MJ, Majoie CB, Vos JA, Schonewille WJ, van Walderveen MA, Wermer MJ, Duijm LE, Keizer K, Bot JC, Visser



MC, van der Lugt A, Dippel DW, Kesselring FO, Hofmeijer J, Lycklama ANGJ, Boiten J, van Rooij WJ, de Kort PL, Roos YB, Meijer FJ, Pleiter CC, Mali WP, van der Graaf Y, Velthuis BK. CT angiography and CT perfusion improve prediction of infarct volume in patients with anterior circulation stroke. Neuroradiology. 2016;58(4):327-37.

Tijssen M, van Cingel RE, Staal JB, Teerenstra S, de Visser E, Nijhuis-van der Sanden MW. Physical therapy aimed at self-management versus usual care physical therapy after hip arthroscopy for femoroacetabular impingement: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2016;17(1):91.

Seeters van T, Biessels GJ, Kappelle LJ, van der Schaaf IC, Dankbaar JW, Horsch AD, Niesten JM, Luitse MJ, Majoie CB, Vos JA, Schonewille WJ, van Walderveen MA, Wermer MJ, Duijm LE, Keizer K, Bot JC, Visser MC, van der Lugt A, Dippel DW, Kesselring FO, Hofmeijer J, Nijeholt G, Boiten J, van Rooij WJ, de Kort PL, Roos YB, van Dijk EJ, Pleiter CC, Mali WP, van der Graaf Y, Velthuis BK. The Prognostic Value of CT Angiography and CT Perfusion in Acute Ischemic Stroke. Cerebrovasc Dis. 2015;40(5-6):258-69.

Truijers M, Reijnen M. Treatment of In-Stent Restenosis in the Superficial Femoral Artery: At the Crossroads of Using Either Covered Stents or Paclitaxel-Based Modalities. J Endovasc Ther. 2015;22(1):113.

Spil van WE, Claessens N, le Cocq d’Armandville MC, Verhave JC. A rare complication of pneumonia. Neth J Med. 2016;74(3):140. Spil van WE, van Vliet J, Bosch FH. De uitkomsten van reanimaties in het ziekenhuis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;160(0):A9631. Staal AH, van der Zanden M, Nap AW. Diagnostic Delay of Endometriosis in the Netherlands. Gynecol Obstet Invest. 2016. Stoyanova, II, Hofmeijer J, van Putten MJ, le Feber J. Acyl Ghrelin Improves Synapse Recovery in an In Vitro Model of Postanoxic Encephalopathy. Mol Neurobiol. 2015. Strobbe L, Valke LL, Diets IJ, van den Brand M, Aben K, Raemaekers JM, Hebeda KM, van Krieken JH. A 20-year population-based study on the epidemiology, clinical features, treatment, and outcome of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Ann Hematol. 2016;95(3):417-23. Swart de L, Hendriks JC, van der Vorm LN, Cabantchik ZI, Evans PJ, Hod EA, Brittenham GM, Furman Y, Wojczyk B, Janssen MC, Porter JB, Mattijssen VE, Biemond BJ, MacKenzie MA, Origa R, Galanello R, Hider RC, Swinkels DW. Second international round robin for the quantification of serum non-transferrin-bound iron and labile plasma iron in patients with iron-overload disorders. Haematologica. 2015. Taylor WJ, Fransen J, Dalbeth N, Neogi T, Ralph Schumacher H, Brown M, Louthrenoo W, Vazquez-Mellado J, Eliseev M, McCarthy G, Stamp LK, Perez-Ruiz F, Sivera F, Ea HK, Gerritsen M, Scire CA, Cavagna L, Lin C, Chou YY, Tausche AK, da Rocha Castelar-Pinheiro G, Janssen M, Chen JH, Slot O, Cimmino M, Uhlig T, Jansen TL. Diagnostic Arthrocentesis for Suspicion of Gout Is Safe and Well Tolerated. J Rheumatol. 2015. Tijssen M, van Cingel RE, de Visser E, Holmich P, Nijhuis-van der Sanden MW. Hip joint pathology: relationship between patient history, physical tests, and arthroscopy findings in clinical practice. Scand J Med Sci Sports. 2016.

Visser A, van de Ven EM, Ruczynski LI, Blaisse RJ, van Halteren HK, Aben K, van Laarhoven HW. Cardiac monitoring during adjuvant trastuzumab therapy: Guideline adherence in clinical practice. Acta Oncol. 2015. Voorend-van Bergen S, Vaessen-Verberne AA, Landstra AM, Brackel HJ, van den Berg NJ, Merkus PJ, de Jongste JC, Pijnenburg MW. Fractional Exhaled Nitric Oxide Monitoring Does Not Improve Asthma Management in Children with Concordant and Discordant Asthma Phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(8):1016-8. Weijer van de MAJ, Kruse RR, Schamp K, Zeebregts CJ, Reijnen M. Morbidity of femoropopliteal bypass surgery. Semin Vasc Surg. 2015;28(2):112-21. Zanden van der M, Nap AW. Knowledge of, and treatment strategies for, endometriosis among general practitioners. Reprod Biomed Online. 2016;32(5):527-31. Zweegman S, van der Holt B, Mellqvist UH, Salomo M, Bos GM, Levin MD, Visser-Wisselaar H, Hansson M, van der Velden AW, Deenik W, Gruber A, Coenen JL, Plesner T, Klein SK, Tanis BC, Szatkowski DL, Brouwer RE, Westerman M, Leys MR, Sinnige HA, Haukas E, van der Hem KG, Durian MF, Mattijssen EV, van de Donk NW, Stevens-Kroef MJ, Sonneveld P, Waage A. Melphalan, prednisone, and lenalidomide versus melphalan, prednisone, and thalidomide in untreated multiple myeloma. Blood. 2016;127(9):1109-16.

Geen Pubmed Janssens PMW, Scholten A, De Waard H, Tiemens N, Van Uum M, Schrijver E, Roozenburg B, Verhaagen R, Harmsen S, Rabeling J, Katz E, Lentink B, Keijzer H, Van Welt E. Prospective risk analysis adjusted to the reality of clinical and fertility laboratory processes. Diagnosis. 2015;2(4):235-43. Kienhorst L, Janssen M, Fransen J, Van de Lisdonk E, Janssens H. Artritis van de grote teen is niet altijd jicht. Huisarts & Wetenschap. 2015;58(6):294-8.


41

Rijnstate. Research & Innovatie Jaargang 5 nummer 1 Mei In dit magazine o.a.: Biomarkers in premanifest Huntington s disease

Recommend Documents