RHABDOMIOLISIS .......
RHABDOMIOLISIS EFEK SAMPING YANG MTINGKIN DIJUMPAI PADA PENGGI.INAAN PREPARAT STATIN Oleh: tlarro H Liman' dnn Cherlie Hartadi'r Abstract A potentiully severeadverse efibcls of ststin, un inhibitor of HMG CoA Reductcxc is myopathy or rhabdomyolisiswhich is defined os ocule muscle renalfoilure. destntctionleadingto myoglobinuriav,hichcauseda .secondary Mo:;t, but ncttall, of the patients developingseveredifine mwcle pain or greaterthan I0 timesthe upperlimits v,eukness with elevationsof ueatine kino"se ofnormal hrne receiveconcomitanttherapvwith other drttgssuchas cyclosporine, gemfibrozil,niacin erythromycinund ketoconazole. The mechanism/or the possible increasedrisk are not clear, but caution physical training, old agesand thosewho shoultl begiven to patients with excesive reccivedotherdrugsmentionabove. '[he othersidefficts also detectedalthoughstalin are verywell tolerated nrcdication^s and bothclinicallvand lahoratoryure miltl crncltransient.
Pendahuluan sel otot sehinggaterjadi RhaMomiolisis merupakansuatu keadaanprecahnya pelepasanisi sel ke dalarnaliran darah.Keadaanini dapatbersifatfatal menyusul teriadinyagagal grnjal akut. Berbagaisebabdapat menimbulkanrhaMomiolisis, dan salahsatu diantaranyaadalahmerupakanefek sampingpenggunaanpreparat statin, suatu preparatantihiperkolesterolemi4dalam dosis tinggi sefia interaksi denganobatlainnya. Menurut FDA Talk Papersedisi 8 Agusns 2001, didapatlaporan31 kasus kematianakibat rhabdomiolisisfatal karenapenggunaancerivastatin,dimana 12 kasusdiantaranyamenggunakankombinasicerivastatindengangemfibrozil.Atas dasartemuan itulah, maka Bayer Pharmaceuticalsebagaiprodusencerivastatin secarasukarela menarik peredaranproduk tersebut dari pasar dan menyusul kemudianBalai POM mengambillang!.ahmembekrkanijin edar cerivastatin terhitungsejakl0 Agustus2001.
Stat l'engajarI)epaulenrcn l)arasilologi.IrK tiknda Stal'l'cngalarDcpiulenrcnFarnrallrlogr.I;K I llinda
54
Scltlcniltcr- Desember Meditek.I,'ol.9, N'o.26, 2001
RHABDOMIOLISIS ...-...
Sepertiyangtercantumdalambrosurinformasiproduk,memanggolonganstatin efek sampingrhaMomiolisisbaik pada disebutkandapatmenyebabkan pun butir efek samping,konta-indikasi dan peringatan& perhatian.Pemakaiannya sudahdiwanti-wanti, terutamaapabilamenggunakandosistinggi, padaorangtua dan dikombinasikandenganobatlairurya.
MekanismeKerja dan Struktur Kimia Statin Preparatstatin berdasarkanmekanismekerjanyadisebutjuga sebagaipreparat PenghambatHMG CoA Reduktase(HMG C-oAReductaseinhibitors),suatuenzim yang hryeran dalam biosintesiskolesterol di hati. Enzim tersebutbekerja mengkatalisiskonveni HMG CoA (hydrrrymethyl-glutorylcoenzyme l) menjadi mevalonat. Skemamekanismekerjastatinseperlitercantul di bawahini : Acetvl CoA
+ cetoatecylCoA
+
HMGCoA I lrruc (roARe(tucrasc Mevalonale
+ + + +
Meralonate Phostutc
Meval0natc Pvr0ph0spatc
I s o p e n t e n yl l' y r o p h o s p a t c =
i)rnclh\lirllll I'rnlrhosprtc
(ieranyl Pvrophospatc ------'
lirntcs I l)r ropltosprlc +
+ +
---->
IsoFnlcnyltltNn
(icranvlgcranvlI)vrolthqspatc
I
Famesyl P1'rcphosptc
(icranylgcranylatcdProtcins
Squalene / /l{ >l Ubiquinone
|
,,\
I I
uoilcnol
I'anrcs\latedl)rotcrns
I
v
Cholesterol
Gambar l. Skemnjalur biosintesis kolcstcroldi hati dan pclanundari rnzirn lll\lG (loA rcduktase
Meditek,Vol.10, No.27,.Ianuari-April 2002
55
RHABDOMIOLISIS .......
Sampai saat ini, preparatstatin yang beredardi dunia" termasukIndonesia" adalahsimvastatin,lovastatin,pravastatin,fluvastatin.atorvastatindancerivastatin. Perbedaanstukhr kimia statintersebutadalahterlihatpadagambardi bawah ini: {)
,i
(l
() il -t
-.'
I r'\:r\l.i(nr
t:()
.( .
l:
{ . r {- }
:
Nir
. () t l
't'
il /n '
')
ii
/'\. \ \':
// {
l ' l r rr ; t s lr t li r t
i't:i\ it\l:ltul
li',) ('(
i{)
1.
('(r()
i {]li
. ) 1I
;)l r,
l'
rl
'il at ( r r ir;rslrr{irr
.\lr,l \it\lrtlitl
Gambar 2. Struktur kimia preparatstalin
Semuaprepamtstatin tersebutdi atasbekeqlasebagaipenghambatkompetitif dari I{MG CoA reduktase.
56
-April 2002 Meditek.Wtl.10,No.27,.Iunuuri
RHABDOMIOLISIS ..."..
Seperticontoh temyatalovastatinmemiliki afinitas 10.000kali terhadapenzim HMGCoA reduktasedibandingdengansubsttatalamiahnya' padapreparatstatin Kandunganbahanaktif sertadosisyang direkomendasikan yangberedardi Indonesiaadalahsepertitercantumdi bawahini : JenisSatin
KandunganPertablet
Dosisyang direkomendasi
Simvastatin
5 m g ,1 0 m g & 2 0 m g
l0 - 80 mg per hari
Pravastatin
l0mg&20mg
20 - 40 nrg per hari
Lovastattn
20 mg
20 - 40 mg per hari
Fluvastatin
40 mg
20 - 40 mg per hari
Atorvastatin
l0 rng& 20 mg
l0 - 80 mg per hari
Cervastattn
2,2mg& 0,3ntg
0,2 - 0,4 mg per hari
U'u*ny"obatgolonganstatininidiberikandosistunggalpadama|amhari.
penemuanpreparatstatinini diawalipadatahur 1950-andenganditemukannya cholestenon.Tapi preparatini unnrk selanjumyatidak digunakandi klinik karena adanyaakumulasidihidrokolesterolyangjuga benifat aterogeniksepertikolesterol. Plnemnan selanjutrya adalah berasaldari jamur Penicillium oiftinum yang menghasil metabolit yang memiliki efek penghambatanterhadapHMG CoA reduktase,dan terakhir dari jamur Penicillium brevecompactindtdapatpreparat jamur compactin,darijamur,4spergillusterreusdidapatpreparatmevinolindandari monqcolinK' Monascusruber didapatpreparat Mevinolin yang dikenal dengan nama generik lovastatin. Preparat-preparat terbarusepertisimvcstatin, pr(Nastatin danalorvastatinmerupakanprepaxatyang Jlwastatin dan didapatdari modifi.kasikimia mevinolin dancompacrln,sedangkan preparatsintesisdenovo' cerivastatinmerupakan
ProfiI Farmakokinetik Statin Semua preparat statin diberiktur secam oral. lnvastatin dan simvastatin merupakan p.oa*g yang mengandungcincin lakton yang akan mengalami metabolismedi hati membentukbeta-hiilroksiasidaktif dan majoritasmengalami pravastatin,fluvastatinatorvastatin Sedangkan metabolismepadalintaspertamanya. dan cerivastatinmerupakanpreparatyang aktif sejak awalnya dan mengalami absorpsiyang bervariasimelalui salurancemadari 12%(atorvastatin)sampailebih 90% (fluvastatin) dan mengalami metabolismepada lintas perlama (first-pass
Meditek,I/ol.10,No.27,Januari-April 2002
57
RHABDOMIOLISIS .......
extraction) yang ekstensif dengan metabolit aktif cerivastatin ekskhahepatik, kecualicerivastatin.Jadi metabolitaktif caerivastatin eksktahepatikcukupbesar. Sekitar 10 20% akan diekskresimelalui urin sedangkansisanyamelalui feses Ikatan protein plasmabervariasidan 50% (pravastatin) sampai99% (fluvastatin dan atorvastatin). Kadar pturcak plasma dicapai dalam I - 4 jam setelahpenggunaanoral dan bertahansampaikembali ke kadarbaselinedalam24 jam.
Rhabdomiolisis dan efeksampinglainnyadari Statin sebenamyapreparat statin memiliki toleransi yang cukup baik denganefek sampingyang minimal. Efek sampingyang paling potensialadalahmiopati yang dideskripsikansebagainyeri otot yang tersebaratau munculnyakelemahanotot yangdisertaidenganpeningkatankadarkeatin kinaseyangmencapail0 kali di atas kadarlimit normal tertinggi. Secaraurnurn keadaanini dijumpai pada 0.2oh pada semuapenderitayang mendapatkanterapi statin.Rhabdomiolisismumi yangdisertaidengangagalginjal akut juga disinggungdalam berbagaij*nal ihniah statin termasukdalam brosur informasiproduk. Rhabdomiolisis didefinisikan sebagaisuatu keadaanlisisnya sel otot yang menyebabkan pelepasan mioglobin ke dalam damh dan mioglobinuria. Mioglobinuriainilah yangmemicuterjadinyagagalginjal. Tetapiapakahmioglobin yang secaralangsungbersifat nefrotoksik.Walaupur demikian, diketahui bahwa nefrotoksisitaslangsungdari pemecahanproduk otot (acute muscledestruction) akan menyebabkanpresipitasimioglobin padatubulus gnjal yang mengakibatkan obstruksitubular. RhaMomiolisis dapatdipicu timbulnyaoleh beberapahal, sepertiaktivitasfisik (olaluaga)berat, heat sfoke, keracunanalkohol, hipokalemia hipofosfatemiadan infeksiberat(influenza).Diketahuisecarafi.ingsionalada2 jenis seratotot,yaitu : - Serattipe I (s/owtruitch) Tipe otot ini kaya akan mioglobin, enzim oksidatif dan mitokondria. Peranarurya adalahturhrkkontaksi tonik danmempertahankan posturtubuh. Kensakanseratotot inilah yangmenyebabkan pelepasan banyakmioglobin. - Serattipen(fast twitch) Serattipe ini kaya denganenzim glikolitik dan berperandalam fase cepat kontaksi otot.
58
-April 2002 Meditek,VoL10,No.27,,lanuari
RHABDOMIOLISIS .......
Dapat dikemukakanbahwa sebelumtimbulnya rhaMomiolisis.awalnyaakan terdeteksiadanyapeningkatanaktivitas enzim keatin kinase dalam darah pada kurang lebih 10% pemakai statin. Peningkatanini umumnyaberkaitandengan peningkatanini al,ranlebih ny'ata aktivitas fisik yangterialu eksesif,Kadang-kadang (marked) dengandisertarasanyeri padaotot. Padakeadaanini apabilaobat tidak dihentikan dapat timbul rhabdomiolisisdenganmioglobintria yang gagal ginjal akut. Miopati ini dapatmturcul padamonoterapipenghambatHMG-CoA redukAse. sering apabila dikombinasikan dengan siklosporin, tetapi lebih golonganfibrat seperligemfibrosil,niasin,erinomisin,dan antihiperkolesterolemia antijamur golonganimidazol sepertiketokonazol.Hal ini teriadikarenakelompok obat tersebut merupakan penghambatenzim sitokrom P450 subtipe 3A4 statin. samasepertienzimyangrnemetabolisir (C\?3A4) sekaligussebagaisubfat. Dengan penghambatantersebut maka metabolisme statin melambat dan ini kadamyadalamdarahakanrneningkat' rnenyebabkan Karena itu. setiap pasien yalrg mendapatkanterapi slatin, diperlukan pemeriksaanawal kadar kreatin kina-scdan diulang setiap 4 minggu selama lebih dari 2 kali kadarnormal pengobatan.Apabila diiumpaiadanyapeningkatzur scbaiklrya obat scgcradihentikan. otot. lenrah rasa disertainyeri otot. kaku dan Apabila hubrurganpeningkatankadar krcatin kina^scrneragukart,terapi dapat diteruskan tapi di bawah pengawas{ulketat. karena kadang dijunpai sindrom hipersensitivitasdengan gajala lupts luke syrdrome serta neuropati perifer. Dianjurkan obat hams segeradihentikansementaraapabilapasiendalam keadaan besar. seriousilness,mengalamitrauna fisik beratdanmenjalanipernbedahan Beberapapenelitianklinik statinini memperlihatkanefek sampingmiopatiyang bervariasisepertiEXCEL sndy @lardfordet al l99l) menemukannyeri otot dan peningkatan kadarCPK lebihdari l0 kali normalpadakuranglebih0,1%penderita. pada2222 pasien Padapenelitian4 S 1994 denganmenggurakansimva-statin ditemukan 6 pasien kadar CPK meningkat serta 1 pasien dengan miopati. dari laporanAustrulietnAdverscReac'liorsAdvisoryCommilteeselama Sedangkan lluvastaindilaporkan84 reaksiefek MaretsampaiDesember1996dari pengguliaan berupamietlgi4miopati,miositis,kejang sampingdenganlebih dari seperliganya darah. enzimkreatinkinruse tungkaidanpeningkatzur Disebutkan apabila hendak rlenggr.uraliansiklosporin bersama dengan apabila 5 - i0 rng per hari.sedanglian simvastatin.maka dosisnl,aberkisarar.rtara makadosisnyaadalaltl0 - 20 dikombinasikandenganlovastatinataufluva-statin. mg maksimumperhari.
-April 2002 Meditek,Vol.10,No.27.Janrctri
59
RHABDOMIOLISN ....... Reaksi efek samping lainnya yang bisa dijumpar pada penggunaanpreparat statin adalah gangguan fungsi hati berupa peningkatan kadar tansaminase, gangguangasho-intestinal,insomnia dan reaksi alergi yang juga sampai dapat menyebabkan penghentianpenggunaan obat. juga Penggunaan lovastatin dilaporkan pemah menyebabkan opasitas lentikulear.
Penutup jenis efek sampingyangmungkin Telatrdisinggungsecarasingkatbeberapa ditimbulkan oleh penggmaan preparat antihiperkolesterolemia golongan penghambatHMG CoA redulctase, khususnyaefek sampingmiopati atau rhabdomiolisis, di rnanasalahsatudaripreparatstatintersebut, yaitucerivastatin, yang bila dikaitkan denganisu penarikarurya dari peredarankanungkinan disebabkan oleh tingginyakadarobattersebuteksbalrepatik dengan statinlainnya Terlepas dari kecilnyaefeksampingmiopatiolehstatinlainnyatetaplahperlu diwaspadaikemtu€kinanmunculnyaefek sampingtersebu!terutamaapabila penderitahiperkolesterolerria yang preparatini secarabenamaan dikombinasikandengan obat lain seperti gemfibrozil,antifungalimidazol, eribomisiq niasin dan sikloqporin.Penderitajuga perlu diingatkanunhrk mengurangi aktivitasfisik (olalraga),tersengat panasberlebihan, sertaUaumaatau padaoperasibesaryangmerupakan faktorpredisposisi bagi mrunculnya miopati ataurhabdomiolisis. Khususpadapasienorangtuadosisnyajuga perludisesu,aikan atauditunrnkan. Kepustakaan l.
Herbertet aJ.Chols,terolloweringwith Stotindrup, riskof sfrokeand totol,ttortaliy : An Oventient of randomiud triols19q7 ,JAMA 27g: 313
-32r.
2. MelmonandMorelli'sClinicalPharmacological, FourthEd,McGraw-Hill, 20fp,5& - 570. 3. PlayfordDA e'tal Hyperlipidema^should it fu Treatedin the Geriafric Palient? MedicalPrcgress, Nov.1997.Yol}4No. I l, 3l - 36.
60
- April 2N2 Meditek,Vol.10,No.27,,Ianusri
