Manfaat Terapi Statin pada Tatalaksana Hepatitis C
EVIDENCE-BASED CASE REPORT
Oleh: Sharon Sandra NPM: 1306399821
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I DIVISI HEPATOLOGI - DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO
BAB 1 PENDAHULUAN
Hepatitis C merupakan salah satu masalah kesehatan yang penting, sampai saat ini diperkirakan sekitar 170 juta orang di seluruh dunia yang terkena penyakit ini. Prognosis dari penyakit ini berhubungan dengan progresi menjadi kronik. Lebih dari 5-25% kasus hepatitis kronik akan menjadi sirosis dalam 30 tahun, dan akhirnya dapat menjadi karsinoma sel hati. 2 Sampai saat ini terapi standar untuk infeksi virus hepatitis C (VHC) adalah kombinasi pegylated interferon α (PEG-IFN-α) dan ribavirin. Tujuan dari terapi HCV untuk mencapai sustained virological response (SVR) sehingga tidak terjadi komplikasi penyakit hati kronik, seperti gagal hati, karsinoma sel hati, dan kematian.3 Kasus infeksi VHC dengan genotype 1 yang diberikan terapi kombinasi PEG-IFN-α dan ribavirin selama 48 minggu, sustained virological response (SVR) hanya tercapai pada 40%-50% kasus. Genotipe 2 dan 3 memberikan respon yang lebih baik dengan terapi kombinasi, dimana SVR tercapai pada hampir 80% kasus. Oleh karena itu, terapi yang ada saat ini masih kurang memuaskan dan dibutuhkan strategi baru untuk meningkatkan angka kejadian SVR.4 Metabolisme lipid pejamu mempunyai peranan penting dalam siklus hidup VHC, seperti pada proses masuknya virus ke dalam hepatosit maupun replikasinya. Selain itu interaksi antara pejamu dan virus dapat menyebabkan kelainan metabolik seperti steatosis hepatis dan resistensi insulin, dan pada akhirnya menyebabkan penurunan SVR.5 Statin merupakan obat yang sering digunakan untuk terapi dislipidemia dengan cara menghambat 3hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase. Studi invitro menunjukan, bahwa statin, terutama fluvastatin, dapat menghambat replikasi RNA VHC, dan jika dikombinasi dengan Peg-IFN-α, dapat meningkatkan efek antivirus dari Peg-IFN-α.6 Beberapa studi di manusia mengenai peranan statin pada terapi VHC sudah dilakukan. Studi oleh Mihaila dkk menyatakan bahwa statin sebagai monoterapi dapat menurunkan RNA VHC.7 Namun beberapa studi lain menunjukan bahwa statin sebagai monoterapi tidak menunjukan efek untuk mencegah replikasi VHC,5 tapi meta-analisis mengenai peranan obat dislipidemia (statin atau fibrat) seperti monoterapi menunjukkan penurunan RNA VHC yang signifikan.8
1
Selain studi statin sebagai monoterapi, terdapat beberapa studi lain mengenai efektifitas statin jika dikombinasi dengan Peg-IFN- α dan ribavirin. Studi oleh Etani dan Ida dkk menunjukan bahwa pemberian Fluvastatin pada anak dan remaja menunjukkan peningkatan kejadian SVR.
9
Studi kohort lain menunjukan kombinasi statin dengan terapi standar VHC
meningkatkan angka kejadian SVR. Studi Kondo dkk dengan metode randomisasi prospektif menunjukan angka kejadian SVR lebih tinggi pada grup kombinasi fluvastatin dengan terapi standar dibandingkan grup kontrol.4 Studi oleh Eldaem dkk menunjukan efek serupa dimana kombinasi dengan fluvastatin meningkatkan SVR dan menurunkan viral load pada pasien relaps.10 Hal serupa ditunjukan pada studi oleh Atsukawa dkk, bahwa penambahan fluvastatin meningkatkan angka SVR pada pasien VHC genotype 1b dengan viral load yang tinggi.11 Maka pada makalah ini akan membahas mengenai peranan statin yang dikombinasikan dengan Peg-IFN- α dan ribavirin dalam meningkatkan angka kejadian SVR.
2
BAB II ILUSTRASI KASUS
2.1 Ilustrasi Kasus Pasien wanita 65 tahun rutin berobat ke poli Hepatologi RSCM untuk penyakit hepatitis C. Pasien ini merupakan ibu rumah tangga yang mendapat infeksi VHC ketika mendapat transfusi darah 20 tahun lalu saat melahirkan. Pasien diketahui hepatitis C genotipe 1b 3 tahun yang lalu dan sudah mendapat pengobatan dengan Peg-IFN-α-2a dan ribavirin 1000 mg selama 12 bulan. Pasien awalnya memiliki RNA-VHC sebanyak 4,6 x 10^6 IU/mL dengan gambaran USG sesuai dengan penyakit hati kronik dan fibroscan F3. Setelah 6 bulan pengobatan, RNA VHC sudah tidak terdeksi dan di akhir pengobatan RNA VHC tetap terdeteksi. Namun RNA VHC kembali terdeteksi setelah 6 bulan berhenti terapi sebanyak 6,2x 10^6 IU/mL. Pasien sampai saat ini rutin berobat ke poli hepatologi, dengan gambaran terakhir USG menunjukkan awal sirosis dengan hasil fibroscan F4.
2.2 Masalah Klinis Dari kasus tersebut timbul pertanyaan, apakah pemberian statin dapat meningkatan angka kejadian SVR pada pasien hepatitis C. P
: pasien hepatitis C
I
: Statin dikombiasi dengan Peg-IFN- α dan ribavirin
C
: Peg-IFN- α dan ribavirin
O
: sustained virological rate (SVR)
3
BAB III METODE
3.1 Metode Penelusuran Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut dengan melakukan penyusuran sari pustaka dengan menggunakan Pubmed dan Cochrane, dengan menggunakan kata kunci “hepatitis c” AND “statin therapy” AND “SVR” dengan menggunakan batasan: 1) publikasi dalam 5 tahun terakhir, 2) studi pada manusia, 3) menggunakan bahasa Inggris. Pada penelusuran awal didapatkan 16 artikel. Kriteria inklusi meliputi meta-analisis dan berhubungan dengan masalah klinis. Berdasarkan kriteria inklusi didapatkan 1 artikel metaanalisis.
Gambar 1. Skema Pencarian dan Pemilihan Artikel
Pubmed
Cochrane
13
3
Kriteria Inklusi: meta-analisis
1 studi: Zhu et al, 2013 Statin therapy improves response to interferon α and ribavirin in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis1
3.2 Telaah Kritis Studi yang diperoleh dilakukan telaah kritis dengan melakukan penilaian terhadap validitas, hasil, serta kemamputerapan uji klinis. Pencarian jurnal melalui Pubmed dan Cochrane ditemukan satu meta-analisis yang relevan dengan pertanyaan kritis. Telaah kritis dari metaanalisis ini menggunakan Assess Methodological Quality of Systematic Review (AMSTAR). 12 Telaah kritis jurnal dapat dilihat pada table berikut.
4
Tabel 1. Telaah Kritis 12 1. Was an ‘a priori’ design provided?
Yes
The research question and inclusion criteria should be established before the conduct of the review. 2. Was there duplicate study selection and data extraction?
Yes
There should be at least two independent data extractors and a consensus procedure for disagreements should be in place. 3. Was a comprehensive literature search performed?
Yes
At least two electronic sources should be searched. The report must include years and databases used (e.g. Central, EMBASE, and MEDLINE). Key words and/or MESH terms must be stated and where feasible the search strategy should be provided. All searches should be supplemented by consulting current contents, reviews, textbooks, specialized registers, or experts in the particular field of study, and by reviewing the references in the studies found. 4. Was the status of publication (i.e. grey literature) used as an inclusion criterion?
Yes
The authors should state that they searched for reports regardless of their publication type. The authors should state whether or not they excluded any reports (from the systematic review), based on their publication status, language etc. 5. Was a list of studies (included and excluded) provided?
Yes
A list of included and excluded studies should be provided.
5
6. Were the characteristics of the included studies provided?
Yes
In an aggregated form such as a table, data from the original studies should be provided on the participants, interventions and outcomes. The ranges of characteristics in all the studies analysed e.g. age, race, sex, relevant socioeconomic data, disease status, duration, severity, or other diseases should be reported. 7. Was the scientific quality of the included studies assessed and documented?
Yes
‘A priori’ methods of assessment should be provided (e.g., for effectiveness studies if the author(s) chose to include only randomized, double-blind, placebo controlled studies, or allocation concealment as inclusion criteria); for other types of studies alternative items will be relevant. 8. Was the scientific quality of the included studies used appropriately in formulating conclusions? Yes The results of the methodological rigor and scientific quality should be considered in the analysis and the conclusions of the review, and explicitly stated in formulating recommendations. 9. Were the methods used to combine the findings of studies appropriate?
Yes
For the pooled results, a test should be done to ensure the studies were combinable, to assess their homogeneity (i.e. Chi-squared test for homogeneity, I²). If heterogeneity exists a random effects model should be used and/or the clinical appropriateness of combining should be taken into consideration (i.e. is it sensible to combine?). 10. Was the likelihood of publication bias assessed?
No
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test). 11. Was the conflict of interest stated?
No
Potential sources of support should be clearly acknowledged in both the systematic review and the included studies.
6
BAB IV HASIL
Studi oleh Zhu meliputi 5 randomized controlled trials (RCT) dengan total 454 pasien, 441 merupakan genotype 1 dan 13 merupakan genotype 2. Karakteristik dari 5 studi yang terlibat dalam meta-analisis dapat dilihat pada table 2
Tabel 2. Karakteristik RCT
Terdapat perbedaan jenis statin yang dipakai pada studi-studi ini, 2 studi menggunakan fluvastatin, 1 studi menggunakan fluvastatin atau simvastatin, 1 studi menggunakan rosuvastatin, dan 1 studi menggunakan pitavastatin. Empat dari studi ini menggunakan PegIFN-α dan ribavirin, sedangkan 1 studi menggunakan IFN-α dan ribavirin. Pemberian statin yang dikombinasikan dengan IFN-α dan ribavirin, statin meningkatkan angka kejadian SVR (OR: 2,02, 95% CI: 1,38-2,94), tidak ditemukan heterogenitas diantara studi-studi ini (I2= 0%, p = 0,80). Statin juga akan meningkatakan kejadian SVR pada VHC genotype 1 (OR: 2,11, 95% CI: 1,4-3,18), tidak ditemukan heterogenitas (I2= 0%, p=0,72). Hasil dari metaanalisis ini dapat kita lihat pada gambar 2. Dua studi memberikan data mengenai Rapid Virological Response (RVR) dan Early Virological Response (EVR) dapat dilihat pada gambar 3. Dua studi membahas mengenai RVR dan didapatkan hasil bahwa statin meningkatkan kejadian RVR jika dikombinasikan dengan IFN-α dan ribavirin, dibandingkan pemberian dual terapi saja. (OR = 3.51, 95% CI: 1.08– 11.42), dengan I2 = 0%, p = 0.35. Data mengenai EVR didapatkan dari 3 studi, dimana statin akan meningkatkan EVR dengan OR = 1.89, 95% CI: 1.20–2.98. Tidak ada heterogenitas antara studi (I2= 23%, P = 0.27). Tidak ditemukan peningkatan efek samping pada kelompok intervensi dan angka kejadian loss to follow up tidak mencapai 10% pada semua studi. 7
Gambar 2. Metaanalsis SVR pada pasien hepatitis C dan hepatitis C genotipe 1.
Gambar 3. Metaanalisis dari Rapid Virological Response dan Early Virological Response.
8
BAB V DISKUSI
Hasil dari studi metaanalisis ini mengenai efek statin dikombinasikan dengan IFN-α dan ribavirin sebagai terapi anti VHC, didapatkan hasil bahwa statin dapat meningkatkan RVR, EVR, dan SVR jika dibandingkan dengan kombinasi IFN-α dan ribavirin saja. Subgrup analisis pada genotype 1 juga memberikan hasil yang sama. Tidak ada efek samping yang dilaporkan dari 5 metaanalisis ini. Studi lain juga menyatakan bahwa statin tidak meningkatkan risiko hepatotoksik yang berat pada pasien dengan hepatitis C. Oleh karena keefektifan dan keamanan statin, statin dapat diberikan sebagai kombinasi dari terapi IFN-α dan ribavirin untuk meningkatkan efektivitas, terutama pada genotipe satu. Statin merupakan obat yang sering diresepkan dan digunakan untuk pencegahan penyakit kardiovaskular. Beberapa mekanisme kerja statin yang mempengaruhi terapi hepatitis C kronik karena mempengaruhi jalur lipid intraselular dan terapi sindrom metabolik. Proses penyusunan, maturasi, degradasi, dan sekresi dari hepatitis C sangat dipengaruhi oleh very low density lipoprotein (VLDL). Partikel dari VHC merupakan lipoviroparticles (LVPs), yang mengandung RNA virus, trigliserida, kolesterol, protein inti VHC, apolipoprotein B dan E. Statin dapat menghambat sintesis kolesterol dengan menghambat HMG-CoA reductase. Statin juga menghambat sintesis protein geranylgeranyl geranylated yang dibutuhkan untuk replikasi VHC. Protein geranylgeranylated dan kolesterol berperan penting pada replikasi RNA VHC. Selain itu statin juga menurunkan risiko steotosis, yang akhirnya dapat meningkatkan SVR.1 Beberapa keterbatasan dalam meta-analisis ini adalah jumlah sampel yang kecil, terdapat unpublished studi yang tidak ikut dalam metaanalsis ini yang dapat menyebabkan bias. Studi ini juga tidak bisa membedakan statin mana yang lebih superior karena statin yang digunakan dalam studi ini sangat berbeda dan tidak ada cukup data untuk melakukan analisis subgroup. Studi in vitro menyatakan bahwa statin mempunyai efek inhibisi replikasi VHC yang berbeda dan fluvastatin merupakan statin paling efektif dan pravastatin kurang efektif. Kekurangan lain adalah metaanalisis ini tidak dapat menganalisis apakah statin meningkatkan SVR pada genotype 2 dan 3 karena kekurangan data. Walaupun demikian, terdapat cukup data mengenai genotipe 1 sehingga pooled SVR dan analisis sensitivitas dapat dihitung, dan studistudi ini tidak heterogen dengan I2 <25%, menguatkan validitas dari studi ini.
9
BAB VI KESIMPULAN
Kombinasi statin dengan IFN-α dan ribavirin untuk terapi hepatitis C, meningkatkan SVR, EVR, dan RVR, jika dibandingkan dengan IFN-α dan ribavirin saja, terutama untuk genotype 1, tanpa terjadi peningkatan efek samping dan withdrawal. Statin dapat dipertimbangkan sebagai terapi adjuvant terhadan IFN-α dan ribavirin untuk meningkatkan repon terapi.
10
Daftar Pustaka
1.
Zhu Q, Li N, Han Q, et al. Statin therapy improves response to interferon α and ribavirin in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis. Antiviral Research 2013;98:373-379.
2.
Ferenci P. Response guided therapy in patients with chronic hepatitis C – Yesterday, today and tomorrow. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2012;26(4):463-469.
3.
Omata M, Lim S-G, Chuang W-L, et al. APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int. 2012.
4.
C. Kondo, H. Kidokoro, M. Atsukawa, et al. An open-label randomized controlled study of pegylated interferon/ ribavirin combination therapy for chronic hepatitis c with versus without fluvastatin. Journal of Viral Hepatitis. 2012;19:615-622.
5.
Zhu Q, Li N, Han Q, et al. Statin therapy improves response to interferon α and ribavirin in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis. Antiviral Research. 2013;98(3):373-379.
6.
Ikeda M, Abe K-i, Yamada M, Dansako H, Naka K, Kato N. Different anti-HCV profiles of statins and their potential for combination therapy with interferon. Hepatology. 2006;44(1).
7.
Mihăilă R, Nedelcu L, Frăţilă O, et al. Lovastatin and fluvastatin reduce viremia and the pro-inflammatory cytokines in the patients with chronic hepatitis C. Hepatogastroenterology. 2009;56(96):1704.
8.
Grammatikos G, Farnik H, Bon D, et al. The impact of antihyperlipidemic drugs on the viral load ofpatients with chronic hepatitis C infection: a meta-analysis. Journal of Viral Hepatitis. 2014;21:533-541.
9.
Etani Y, Ida S. Peginterferon α-2a, ribavirin and fluvastatin combination therapy for chronic hepatitis C in children and adolescents. Gastroenterology. 2011;140(5):456457.
10.
Abd-Eldaem A, Azmy M, Ahmad Y, Badr G, Houssein M, El-Dahshan T. Role of statins in the treatment of chronic hepatitis C virus infection. J Egypt Soc Parasitol. 2012;42(3):535-540.
11.
Atsukawa M, Tsubota A, Kondo C, et al. Combination of fluvastatin with pegylated interferon/ribavirin therapy reduces viral relapse in chronic hepatitis C infected with HCV genotype 1b. Journal of gastroenterology and hepatology. 2013;28(1):51-56. 11
12.
Shea B, Grimshaw J, Wells G, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Medical Research Methodology. 2007;7(1):10.
12
