Manfaat kombinasi glimepirid dan metformin pada tatalaksana DM tipe 2 Dr. Indra Wijaya, Sp.PD, M.Kes Pada tahun 2015, Indonesia menempati peringkat ke-7 negara dengan prevalensi diabetes melitus (DM) terbanyak, yaitu sekitar 10 juta penyandang. Prevalensi DM yang tinggi tentu saja menjadi beban ekonomi dan kesehatan yang perlu mendapatkan perhatian khusus. Dari sebuah survey diketahui bahwa penyandang DM yang mendapatkan terapi kombinasi antihiperglikemik oral (AHO) memiliki tingkat kepatuhan yang rendah. Rendahnya tingkat kepatuhan pada akhirnya akan berdampak terhadap morbiditas dan mortalitas DM.2, Keadaan ini mendorong para ahli untuk terus melakukan inovasi tatalaksana DM, diantaranya dengan mengembangkan formulasi fixed dose combination (FDC).2
Resistensi insulin yang berakhir dengan kerusakan progresif sel Beta pankreas dan hiperglikemia merupakan patogenesis utama diabetes melitus (DM) tipe 2.4 Pada awalnya sel Beta pankreas masih mampu mengkompensasi resistensi insulin dengan meningkatkan sekresi insulin pada fase awal penyakit, sehingga glukosa darah masih dalam keadaan normoglikemik. Fase ini kemudian diikuti dengan gangguan toleransi glukosa (impaired glucose tolerance/IGT) dan/atau gangguan glukosa puasa (impaired fasting glucose/IFG), sebagai manifestasi klinis kejadian metabolik awal (prediabetes), yang menempatkan seseorang berisiko menyandang DM tipe 2.5 Kondisi IGT dan IFG merupakan dua kondisi prediabetes yang menggambarkan disfungsi sensitivitas dan sekresi insulin, dengan jalur fenotip yang berbeda. IGT terisolasi memiliki resistensi insulin otot rangka yang berat dengan sensitivitas hepatik yang ringan, sedangkan IFG terisolasi didominasi oleh resistensi insulin hepatik dengan sensitivitas insulin otot yang normal. Penyandang DM tipe 2 dengan IGT memiliki respons sekresi insulin fase awal dan akhir yang abnormal, sehingga
Normal glucose homeostasis
1
Insulin resistance
2
Impaired insulin secretion
Impaired fasting tolerance
3
Prodiabetes conditions
Impaired fasting glucose
Hyperglycemia
Type 2 diabetes mellitus
Gambar 1. Perjalanan alami DM tipe 2.5
2
MIMS News-2_Sanofi.indd 2
5/20/2016 3:35:24 PM
hiperglikemia setelah suatu beban glukosa akan berlangsung lebih lama. Penyandang dengan IFG mengalami reduksi pada respon sekresi insulin fase awal yang menyebabkan hiperglikemia puasa, dan tetap normal pada respons fase akhir, sehingga setelah suatu beban glukosa, terjadi normalisasi kadar glukosa darah. Yang paling banyak dijumpai adalah kombinasi IGT dan IFG. Secara kasar, 25% prediabetes menjadi DM tipe 2, 25% kembali ke normoglikemia, dan sisanya berada pada keadaan glikemik terganggu (IGT atau IFG). Kondisi prediabetes asimtomatis berpotensi patologis karena terdapat risiko kerusakan vaskular dan penyakit kardiovaskular. Seiring dengan berjalannya waktu, resistensi insulin akan semakin berat dan sel Beta mengalami kegagalan dalam sekresi insulin sehingga terjadi hiperglikemia. 5
Tatalaksana proaktif hiperglikemia Target akhir terapi DM tipe 2 adalah mencapai kadar glukosa darah yang mendekati normal, tanpa menyebabkan hipoglikemia. Untuk mencapai target tersebut diperlukan tatalaksana DM tipe 2 yang agresif.6 Terapi awal yang agresif dan kontrol glikemik yang intensif dapat meningkatkan keberhasilan terapi dan mengurangi biaya kesehatan secara keseluruhan.7 Kendali glikemik dini yang agresif dan intensif juga telah terbukti memiliki “legacy effect” atau “metabolic memory” yaitu efek jangka panjang yang menetap sampai jauh setelah durasi terapi intensif.8 The Diabetes Control and Complications Trial menunjukkan bahwa dibandingkan dengan terapi konvensional, terapi intensif lebih efektif menurunkan kadar HbA1c. Pada akhir uji klinis, subjek yang mendapatkan terapi konvensional memiliki kadar HbA1c sekitar 9%, sedangkan kelompok terapi intensif mengalami penurunan kadar HbA1c sampai 7%. Uji klinis ini menyimpulkan bahwa untuk keperluan penyusunan panduan, target kendali glikemik yang diinginkan adalah HbA1c <6,5%, sedangkan target ideal <6%.9 Pada panduan PERKENI Indonesia, target kendali glikemik yang diinginkan disesuaikan dengan usia; usia muda adalah HbA1c <7% dan usia tua adalah HbA1c <8%; secara umum digunakan target HbA1c <7%.10 Monoterapi dapat memperlambat tetapi tidak dapat mencegah progresivitas DM tipe 2. Penanganan yang
MIMS News-2_Sanofi.indd 3
tepat membutuhkan terapi kombinasi yang dapat memperbaiki resistensi insulin dan disfungsi sel Beta secara simultan.11 Pemberian terapi kombinasi dini memiliki berbagai keuntungan, diantaranya pencapaian target terapi lebih dini, potensi reduksi risiko efek samping, peluang untuk menggabungkan AHO dengan mekanisme kerja yang saling melengkapi, dan potensi menunda progresivitas penyakit. Sesuai dengan panduan konsensus ADA dan EASD, meskipun banyak penyandang yang dapat terkendali secara efektif dengan monoterapi tetapi mengingat progresivitas DM tipe 2, pada akhirnya sebagian besar penyandang akan memerlukan terapi kombinasi untuk mencapai dan mempertahankan target glikemik. Penambahan obat kedua hendaknya mempertimbangkan sinergi dan interaksi satu sama lain. Menggabungkan AHO dengan mekanisme yang berbeda akan memberikan sinergi yang paling baik.
Fixed dose combination Dari penelitian diketahui bahwa tingkat kepatuhan penyandang DM berbanding terbalik dengan jumlah pil yang harus diminum.12,13,14 Semakin sedikit jumlah pil yang harus diminum, tingkat kepatuhan akan lebih baik. Fakta ini sejalan dengan konsep fixed dose combination (FDC) yaitu menggabungkan obat dengan ≥ 2 komponen aktif dalam proporsi tetap menjadi suatu bentuk dosis tunggal. Salah satu alasan penggunaan formula FDC pada terapi DM tipe 2 adalah memperkuat efikasi terapeutik obat.15 Saat ini tersedia sejumlah FDC yang digunakan untuk mengobati DM tipe 2, diantaranya metformin+sulfonilurea (SU). Kombinasi metformin+SU dapat menurunkan HbA1c sampai 0,8-1,5%. Dibandingkan dengan metformin+glibenklamid, kombinasi metformin+glimepirid menghasilkan kadar HbA1c yang lebih rendah dengan kejadian hipoglikemik lebih sedikit. Metformin+SU juga menyebabkan berkurangnya mortalitas oleh semua penyebab.6 Formula FDC sebaiknya mulai diberikan kepada penyandang DM tipe 2 yang memerlukan kombinasi AHO, terutama mereka dengan tingkat kepatuhan yang rendah. Regimen terapi yang kompleks, pasien dengan komorbid dan banyaknya jenis obat yang harus diminum, efek samping obat, faktor personal (gaya hidup, budaya, dan kepercayaan),
3
5/20/2016 3:35:24 PM
serta kurangnya koordinasi dan kontrol berkala, merupakan faktor risiko rendahnya tingkat kepatuhan minum obat.16 Terapi kombinasi AHO dengan berbagai mekanisme kerja menghasilkan kendali glikemik yang lebih baik pada dosis lebih rendah dibandingkan dosis tinggi dari obat tunggal, dengan efek samping yang lebih kecil.15 Obat terpisah – monoterapi Fixed dose combination Kenyamanan & kepatuhan Efek lebih baik Efek samping lebih sedikit Lebih ekonomis
Ketidaknyamanan & ketidakpatuhan Efek samping lebih banyak Biaya tinggi
Glimepirid merupakan SU generasi ketiga dengan durasi kerja lebih panjang dan onset yang lebih cepat.20 Berbeda dengan SU lainnya, glimepirid mampu mengurangi komplikasi kardiovaskular (ischemic preconditioning) dan menyesuaikan kadar insulin yang disekresikan dengan kadar gula darah, terutama dalam keadaan post prandial, sehingga insiden hipoglikemia glimepirid lebih rendah daripada glibenklamid.25 Dengan profil yang dimiliki keduanya, kombinasi metformin/glimepirid lebih efektif dan aman bagi penyandang DM tipe 2 yang telah gagal dengan monoterapi AHO.21, 22
Efikasi dan keamanan FDC glimepiridmetformin
Mekanisme kerja kombinasi glimepiridmetformin Metformin menstimulasi uptake glukosa, menekan produksi glukosa hepatik berlebih, dan mengurangi absorpsi glukosa di usus. Golongan biguanid ini juga memperbaiki resistensi insulin, memiliki kecepatan respons awal yang tinggi, aman, tidak menyebabkan kenaikan berat badan, dan menguntungkan terhadap profil lipid. Sulfonilurea dan biguanid memiliki mekanisme kerja yang saling melengkapi, dengan efek antihiperglikemik yang sinergis dan tidak meningkatkan reaksi simpang dari masing-masing golongan. Sulfonilurea (glimepirid) menstimulasi sel Beta untuk melepaskan insulin, sedangkan metformin mengurangi produksi glukosa hepatik, menurunkan absorpsi glukosa di usus, serta memperbaiki sensitivitas insulin melalui perbaikan uptake dan penggunaan glukosa perifer.17,18,19
Sebuah studi multisenter tersamar ganda telah dilakukan di Perancis untuk membandingkan efek kombinasi glimepirid/metformin dengan kedua obat sebagai monoterapi. Sekitar 370 penyandang DM tipe 2 secara acak mendapatkan metformin, glimepirid, atau metformin+glimepirid. Kombinasi metformin+glimepirid secara bermakna lebih efisien dalam mengendalikan HbA1c (P<0,001), glukosa darah puasa (P<0,001), maupun glukosa darah post-prandial (P<0,001). Studi menunjukkan bahwa penambahan glimepirid terhadap metformin pada penyandang DM tipe 2 yang tidak terkendali hanya dengan pemberian metformin, menghasilkan kendali glikemik yang superior dibandingkan dengan
∆ in HbA1c (%)
Gambar 2. Kelebihan monoterapi dengan FDC pada terapi DM tipe 2.15
0.3 0.2 0.1 0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7
6.79%
6.52%
+0.07
+0.27
+0.14
+0.09
6.42%
*p < 0.001 vs Met #p < 0.001 vs Amaryl®
-0.74*# +0.08
Metformin n=75
Amaryl® n=150
Metformin + Amaryl® n=147
Gambar 4. Penurunan HbA1c pada pemberian metformin, glimepirid dan metformin+glimepirid.23
Gambar 3. Mekanisme kerja glimepirid dan metformin.22
Gambar 5. Perbaikan kendali glikemik pada pemberian metformin+SU.23
4
MIMS News-2_Sanofi.indd 4
5/20/2016 3:35:24 PM
glimepirid atau metformin sebagai monoterapi.23 Korea juga melakukan studi untuk membandingkan efikasi dan keamanan terapi kombinasi dini glimepirid+metformin dengan up-titration metformin dalam menurunkan kadar HbA1c pada penyandang DM tipe 2 yang tidak terkendali dengan monoterapi metformin dosis rendah. Pada studi multisenter ini subjek secara acak mendapatkan metformin 500-1000 g/hari, kombinasi glimepirid+metformin, atau up-titration metformin. Dibandingkan dengan up-titration metformin, kelompok glimepirid+metformin
Adherence Rate (%)
100.0
77%
80.0
54%
60.0
menunjukkan penurunan HbA1c (-1,2 vs. -0,8%, P<0,001) dan glukosa plasma puasa (-35,7 vs. -18,6 mg/dL, P<0,001) secara bermakna. Pada akhir studi, sejumlah besar subjek di kelompok glimepirid+metformin (74,7%) mencapai HbA1c <7%, sehingga dapat disimpulkan bahwa FDC glimepirid+metformin lebih efektif dalam mengendalikan glikemik dibandingkan up-titration metformin, dan dapat ditoleransi dengan baik.24 Tingkat kepatuhan terhadap FDC telah diuji pada sebuah studi yang menilai kepatuhan penyandang DM yang mendapatkan monoterapi, terapi kombinasi bebas, atau FDC. Studi tersebut menunjukkan bahwa tingkat kepatuhan FDC lebih baik dibandingkan dengan kombinasi bebas.
Ringkasan
40.0 20.0
Free Combination
Fixed-dese Combination
Gambar 6. Tingkat kepatuhan yang lebih baik pada pemberian FDC.24
FDC merupakan terapi yang efisien, aman, dan dapat ditoleransi oleh penyandang DM tipe 2, serta meningkatkan kepatuhan pasien dan efikasi dalam menurunkan glukosa darah, dibandingkan kombinasi lepas atau monoterapi dosis tinggi.
Daftar Pustaka 1
International Diabetes Foundation. IDF Diabetes Atlas 7th edition 2015. Accessed on March 11th 2016, available from: http://www.diabetesatlas.org/
2
Ho PM, Magid DJ, Masoudi FA, McClure DL, Rumsfeld JS. Adherence to cardioprotective medications and mortality among patients with diabetes and ischemic heart disease. BMC cardiovascular disorders. 2006;6:48.
3
Sokol MC, McGuigan KA, Verbrugge RR, Epstein RS. Impact of medication adherence on hospitalization risk and healthcare cost. Medical care. 2005;43:521-30.
4
Abdul-Ghani MA, Tripathy D, DeFronzo RA. Contribution of B-cell dysfunction and insulin resistance to the pathogenesis of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Diabetes Care. 2006;29:1130-39.
7
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. The New England journal of medicine. 2008;359:1577-89.
8
Karnal SK. Aggressive treatment in newly diagnosed diabetes with fixed dose combinations. Medicine Update. 2012;22:249-53.
9
Skyler JS. Evidence for glycated hemoglobin targets from The Diabetes Control and Complications Trial. Consensus Conference Proceedings. Endocrine Practice. 2002;8:2730.
10
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus tipe 2 di Indonesia. Jakarta: PB Perkeni; 2015. Hal.27-47.
5
Lardizabal JA, Deedwania PC> The role of renin-angiotensin agents in altering the natural history of type 2 diabetes mellitus. Curr Cardiol Rep. 2010;12:464–71
11
Cefalu WT. Pharmacotherapy for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: rationale and specific agents. Clinical pharmacology and therapeutics. 2007;81:636-49.
6
Rojas LBA, Gomes MB. Metformin: an old but still the best treatment fortype 2 diabetes. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2013;5:6.
12
Blonde L, San Juan ZT. Fixed-dose combinations for treatment of type 2 diabetes mellitus. Advances in therapy. 2012;29:1-13. 5
MIMS News-2_Sanofi.indd 5
5/20/2016 3:35:24 PM
13
Paes AH, Bakker A, Soe-Agnie CJ. Impact of dosage frequency on patient compliance. Diabetes care. 1997;20:1512-7.
14
Boccuzzi SJ, Wogen J, Fox J, Sung JC, Shah AB, Kim J. Utilization of oral hypoglycemic agents in a drug-insured U.S. population. Diabetes care. 2001;24:1411-5.
15
Gohel SN, Prajapati VK, Solanski HK, Jani GK, et al. Therapeutic potential of fixed dose combinations of drugs for type 2 diabetes mellitus. World J of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2015;4:202-15.
16
17
Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. The New England journal of medicine. 2005;353:487-97. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR, for the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA.1999;281:2005-12.
18
Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med. 1997;103:491-7
19
Brown JB, Nichols GA, Mahons AP. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;27:1535-40.
20
Klepzig H, Kober G, Matter C, Luus H, Schneider H, Boedeker KH, et al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning; a
double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide. European heart journal. 1999;20:43946. 21
Kabadi MU, Kabadi UM. Effects of glimepiride on insulin secretion and sensitivity in patients with recently diagnosed type 2 diabetes mellitus. Clinical therapeutics. 2004;26:63-9.
22
Korytkowski M, Thomas A, Reid L, Tedesco MB, Gooding WE, Gerich J. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes care. 2002;25:1607-11.
23
Charpentier G, Fleury F, Kabir M, Vaur L, Halimi S. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients. Diabet Med. 2001;18:828-34.
24
Kim HS, Kim DM, Cha, BS, Park TS, et al. Efficacy of glimepiride/metformin fixed-dose combination vs metformin uptitration in type 2 diabetic patients inadequately controlled on low-dose metformin monotherapy: A randomized, open label, parallel group, multicenter study in Korea. J Diabetes Invest. 2014;5:7018.
25
Holstein Andreas, Plaschke Armin, Egberts Hartwig-Eick. Lower Incidence of Severe Hypoglycemia in Patients with type 2 diabetes treated with Glimepiride versus glibeclamide. Diab Metab Res Rev.2001;17:467-473.
6
MIMS News-2_Sanofi.indd 6
5/20/2016 3:35:25 PM
