RENESANCE VITAMÍNU D

endokrinologie/výživa

RENESANCE VITAMÍNU D RENAISSANCE OF VITAMIN D VERONIKA CIRMANOVÁ1, RADMILA KANČEVA1, KAREL VONDRA1, MILAN BAYER2 1

Endokrinologický ústav, Praha Dětská klinika LF a FN Hradec Králové

2

SOUHRN Téměř 100 let od svého objevení v roce 1919 se vitamín D na začátku 21. století dočkal renesance v biomedicínském světě. Rostoucí zájem vědců i lékařů o vitamín D vyvolaly jednak výsledky rozsáhlých mezinárodních epidemiologických studií, které potvrdily deficit vitamínu D v široké populaci, jednak nové poznatky o fyziologickém účinku vitamínu D a jeho vztahu k autoimunitním a civilizačním chorobám. Nejnovější statistiky ukazují, že více než 90 % populace s tmavou pletí a kolem 75 % ostatních jedinců ve Spojených státech trpí nedostatkem vitamínu D. To představuje téměř zdvojnásobení prevalence deficitu vitamínu D ve srovnání se stejnou populací před deseti lety. Velké změny životního stylu během posledního století spojené s urbanizací s sebou postupně přinesly mimo jiné i riziko celosvětového nedostatku vitamínu D. Tato alarmující data si vyžádala přijetí řady preventivních opatření včetně vydání nových doporučení pro optimální dávky vitamínu D ve všech věkových kategoriích. Nejlepším ukazatelem saturace organizmu vitamínem D je 25(OH) vitamín D. Jeho optimální plazmatická koncentrace by se měla pohybovat kolem 75 nmol/l. Této hladiny by mělo být dosaženo podáváním alespoň 800 IU vitamínu D denně bez ohledu na aktuální množství slunečního svitu. Udržování přiměřených hladin vitamínu D je důležité nejen díky jeho protektivnímu vlivu na skelet, ale také na řadu dalších orgánů a systémů lidského organismu. Intenzivně jsou nyní studovány imunomudulační, antiproliferační a prodiferenciační efekty metabolitů vitamínu D, ale také jejich vliv na snížení inzulínové rezistence a krevního tlaku, dále protizánětlivé, protiinfekční a protinádorové účinky. Klíčová slova: vitamín D, kalcidiol, kalcitriol, doporučené dávky, 25(OH) vitamín D SUMMARY Almost 100 years since its discovery in 1919, vitamin D finally received the biomedical world renaissance in early 21st century. The growing interest of scientists and doctors about vitamin D led to both the results of extensive international epidemiological studies, which confirmed vitamin D deficiency across the population and new knowledge about the physiological effects of vitamin D and its relationship to autoimmune diseases and civilization. Recent statistics show that more than 90% of pigmented population and around 75% of the white population in the United States suffer from a lack of vitamin D. This represents almost a doubling of the prevalence of vitamin D deficiency compared with the same population 10 years ago. Major changes in lifestyle during the last century, urbanization linked to each other gradually yielded, among others, the risk of vitamin D in populations around the world. These alarming data sought adoption of a series of preventive measures, including issuing new recommendations for the optimal dose of vitamin D in all age categories. The best indicator of body saturation with vitamin D is 25 (OH) vitamin D. Its optimal plasma concentration should be about 75 nmol/l. This level could be achieved by administration of 800 IU per day at least regardless of sunshine. Maintaining adequate levels of vitamin D is important not only because of its protective impact on skeleton, but also in many other organs and systems of the human organism. Immunomodulation activity, decrease of cell proliferation and stimulation of differentiation due to vitamin D metabolites effects is intensively studied now as well as their impact on reducing insulin resistance and blood pressure, the anti-inflammatory, anti-infective and anticancer effects. Key words: vitamin D, calcidiol, calcitriol, recommended doses, 25(OH) vitamin D

HISTORIE

VITAMÍNU

D

V roce 1918 E. Mellanby prokázal antirachitický účinek oleje z tresčích jater. Předpokládaný vitamín dostal označení „D“, protože vitamíny A, B a C už byly známé. V roce 1919 K. Huldschinsky objevil možnost prevence a léčby křivice pomocí ultrafialového světla. Po řadě dalších výzkumů bylo začátkem 60. let 20. století jasné, že účinky připisované „vitamínu D“ jsou výsledkem syntézy hormonu, která závisí především na interakci endogenního steroidního prekurzoru s UV zářením (Welch, 2000). DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 3

CHARAKTERISTIKA

VITAMÍNU

D

Vitamín D patří mezi hormony rozpustné v tucích. Jde o skupinu 37 přirozených metabolitů základní sekosterolové molekuly soutěžící o vazbu na jaderný receptor (VDR). Biologicky nejúčinnější je kalcitriol [1,25 (OH)2 vitamín D)]. Tento steroidní hormon se podílí na řízení kalcium fosfátového metabolizmu a po vazbě na VDR aktivuje více než 900 genů zapojených do regulace buněčných cyklů a imunitních reakcí (Albert, 2009). Vitamín D je přirozeně obsažen v tresčích játrech a v jiných tučných mořských rybách, v malém množství v játrech,

139

endokrinologie/výživa METABOLIZMUS

Obr. 1: Molekula vitamínu D

vejcích a mléce savců. Touto živočišnou formou je vitamín D3 (cholekalciferol). V rostlinách a plísních z ergosterolu vzniká vitamín D2, (ergokalciferol). Hlavním zdrojem vitamínu D pro člověka je však jeho endogenní syntéza vycházející ze substrátu, 7-dehydrocholesterolu, steroidu fyziologicky přítomného v cytoplazmě spodní vrstvy epidermis. Po expozici kůže slunečnímu světlu o vlnové délce 290–315 nm (UVB záření) je otevřen kruh B steroidního skeletu 7-dehydrocholesterolu. Z tohoto previtamínu D3 vzniká spontánní izomerací vitamín D3 – cholekalciferol (Bílek, 2007). Množství vzniklého cholekalciferolu závisí na ozářené ploše, délce a intenzitě UVB expozice, schopnosti průniku záření atmosférou i horními vrstvami epidermálních buněk a na množství substrátu v kůži. Vstřebání vitamínu D z lumen střeva a jeho přestup lymfatickou cestou do cirkulace závisí na nabídce, absorpční a transportní schopnosti organizmu. Dostupnost provitamínů je velice individuální (Kalvachová, 2007). Molekulu vitamínu D znázorňuje obrázek 1.

VITAMÍNU

D

Metabolity ergokalciferolu se v krvi člověka vyskytují jen minimálně. Cholekalciferol je až 4× účinnější než ergokalciferol (biologický účinek 1 µg D3 odpovídá účinku 4 µg D2). Cholekalciferol je tedy dnes považován za přirozenou a fyziologickou formu provitamínu D a představuje základní surovinu pro další metabolické zpracování (Vieth, 2001). V krvi je vitamín D transportován ve vazbě na plazmatické proteiny do jater, kde je hydroxylován na 25(OH) vitamín D – kalcidiol. Kalcidiol je ukazatelem saturace organizmu vitamínem D. Imunodiagnostické stanovení jeho plazmatické hladiny bylo zavedeno do praxe roku 1997. Tvorba kalcidiolu v játrech je přímo úměrná nabídce provitamínu, při nadměrné expozici UVB záření dochází k přesmyku na neúčinné metabolity. Proto se sluněním nelze vitamínem D intoxikovat. Biologický poločas kalcidiolu je přibližně 2 měsíce, plazmatický 10–21 dní. Hydroxylací kalcidiolu ve vnitřní mitochondriální membráně buněk proximálních tubulů ledvin vzniká 1,25-(OH)2 kalciferol – kalcitriol – aktivní metabolit vitamínu D, který má systémovou úlohu – je jedním ze tří hlavních regulátorů kalciumfosfátové homeostázy. Také hladina cirkulujícího kalcitriolu je měřitelná, dosahuje však řádově nižších hodnot a kolísá v malém rozmezí (Kalvachová, 2007). Renální syntéza kalcitriolu je přísně regulována v závislosti na hladině plazmatického kalcia prostřednictvím parathormonu (PTH). Pro hydroxylaci 25(OH) vitamínu D na kalcitriol v ledvinách je také třeba dostatek vitamínu C (Bayer et al., 2002). Dalšími známými místy tvorby kalcitriolu jsou makrofágy, některé typy B- a T-lymfocytů, placenta a keratinocyty. Nově objevená místa tvorby a lokálního působení kalcitriolu jsou vlasové folikuly, ostrůvkové buňky pankreatu, buňky endotelu a hladké svaloviny cévní stěny, lymfatické uzliny, dřeň nadledvin, tlusté střevo, mozek, epiteliální buňky prostaty a mléčné žlázy. Vieth (2001) uvádí, že aktivita 1α-hydroxylázy extrarenálně je substrát-dependentní a její tkáňová efektivita význam-

Obr. 2: Metabolizmus a působení vitamínu D

140

DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 3

endokrinologie/výživa Tabulka 1: Kalcitropní účinky kalcitriolu (upraveno dle Ferencové et al., 2009)

Tabulka 2: Nonkalcemické účinky kalcitriolu (upraveno dle Ferencové et al., 2009)

Účinek na metabolizmus vápníku a fosforu Tenké střevo

Absorpce Ca a P

Hematopoéza

Diferenciace nezralých buněk, úprava anémie

Kost

Osteoblasty – syntéza proteinů a mineralizace kostní matrix, tvorba mediátorů osteoklastogeneze Osteoklasty – ↑ kostní resorpce

Imunitní systém

Monocyty a makrofágy – zlepšení funkce Lymfocyty – imunosupresivní účinek

Kůže

Antiproliferativní a prodiferenciační účinek na keratinocyty, fibroblasty a melanocyty

Kosterní svaly

Antiproliferativní a diferenciační efekt, úprava svalové slabosti

Srdeční sval

Antiproliferativní a prodiferenciační efekt, ↑ funkce levé komory

R-A-S

Suprese tvorby reninu

Játra

Regenerace jaterní tkáně

Pankreas

↑ tvorba a sekrece inzulínu, ↓ inzulínové rezistence

Mozek

Regenerace mozkové tkáně, tvorba nervového růstového faktoru

Pohlavní orgány

Antiproliferativní účinek na endometrium, úprava spermatogeneze a funkce Sertoliho buněk

Ledviny

Indukce 24-hydroxylázy Inhibice 1α- hydroxylázy ↑ reabsorpce Ca a P

Příštítná tělíska

↑ tvorba a sekrece PTH Inhibice proliferace buněk

ně závisí i na indukci katabolické 24-hydroxylázy. Na rozdíl od renální je lokálně působící 1α-hydroxyláza nezávislá na sérové hladině Ca a PTH (Kalvachová, 2007). Metabolizmus a působení vitamínu D znázorňuje obrázek 2.

BIOLOGICKÉ

ÚČINKY VITAMÍNU

D

Kalcitriol má jak genomové účinky (kontroluje expresi více než 900 genů) v řádu hodin až dnů, tak negenomické efekty (např. absorpce vápníku ze střeva nebo sekrece inzulínu β-buňkami pankreatu) trvající sekundy až minuty. Kalcitropní účinky vitamínu D Kalcitriol se společně s parathormonem a kalcitoninem podílí na kalcitropní regulaci v rovině systémové, oběhové a buněčné. Jde o složitý, vzájemně propojený mechanizmus, dobře probádaný v posledních letech (Blahoš et al., 2005). Dostatek kalcitriolu je v období vývoje nezbytný pro růst kostí do délky. V epifyzárních štěrbinách se účastní fáze mineralizace chrupavky a diferenciace novotvořené kostní tkáně. V období fetálním a kojeneckém se jeví jako jeden z nejdůležitějších faktorů nejen úspěšného růstu, ale i predikce budoucí kvality kostí (Keen, 1996). Kalcitriol je významný i pro celoživotní proces remodelace kostní tkáně sledující dvě základní funkce: obnovu skeletu a homeostázu kalcia. Přehled kalcitropních účinků znázorňuje tabulka 1. Extraskeletální (nonkalcemické účinky) vitamínu D V posledních letech je věnována velká pozornost nonkalcemickým účinkům vitamínu D zprostředkovaným jeho receptorem (VDR), který se mimo orgánů zapojených do kalciofosfátové homeostázy nachází i v dalších buňkách. Přehled nonkalcemických účinků vitamínu D shrnuje tabulka 2.

Vitamín D a imunitní systém Kalcitriol má významné imunomodulační a imonoregulační účinky. Může zasahovat do imunitního systému na více úrovních (Griffin et al., 2003): • • • • •

Nonkalcemické účinky vitamínu D

Inhibuje proliferaci T-lymfocytů potlačením G-fáze buněčného cyklu Snižuje tvorbu cytokinů Brání prezentaci antigenu Stimuluje vrozené imunitní odpovědi Indukuje diferenciaci promyelocytů na monocyty a makrofágy

DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 3

Makrofágy schopné vlastní produkce kalcitriolu sehrávají významnou roli v dějích nespecifické imunitní odpovědi. Také ostatní imunokompetentní buňky jsou vybaveny VDR. Nejvyšší koncentrace je v kmenových buňkách thymu a ve zralých T CD8 lymfocytech. Kalcitriol se přes antigen prezentující buňku a přímým vlivem na T-lymfocyty podílí na tvorbě ochranných cytokinů, má stimulující vliv na tvorbu TGFβ-1 (transforming growth factor) a interleukinu 4 (IL-4), které mohou suprimovat prozánětlivou T-buňkami zprostředkovanou aktivitu (Deluca, 2001). Studie na animálních modelech dokládají schopnost kalcitriolu zabránit vzniku nebo suprimovat průběh autoimunitní encefalomyelitidy, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, diabetu 1. typu a nespecifických střevních zánětů (IBD). Významnou roli může kalcitriol sehrát také v transplantologii díky stimulaci T-supresorových buněk, které udržují imunotoleranci (Hayes, 2003). Analoga kalcitriolu a psoriáza Psoriáza je chronické, geneticky determinované zánětlivé onemocnění epidermis s významnou poruchou rovnováhy mezi proliferací a diferenciací keratinocytů. V patogenezi psoriázy hrají významnou roli imunitní mechanizmy. Přítomnost VDR v keratinocytech vedla k testování účinku lokálního působení kalcitriolu. Uměle připravený analog, 1α,24-(OH)2D3, tacalcitol, má ještě vyšší afinitu k VDR. Díky této vazbě je inhibována proliferace keratinocytů a vyvolána jejich terminální diferenciace. Při dodržení aplikačních postupů nebylo pozorováno narušení kalciové homeostázy (Kalvachová, 2007). Vitamín D a svaly Svalová slabost je záludným dopadem nedostatečné saturace vitamínem D, který může vést až ke ztrátě svalových vláken II. typu a přispívat k atrofii proximálních svalových pletenců. Zvyšuje se riziko pádů, instability a následných fraktur především u seniorů, více u žen. Normalizace snížené hladiny kalcidiolu signifikantně zvyšuje svalovou sílu a výkon (Kalvachová, 2007).

141

endokrinologie/výživa Vitamín D a kardiovaskulární systém Nedostatek vitamínu D omezuje vstřebávání kalcia a přispívá tak ke zvýšení sekrece PTH. Sekundární hyperparatyreóza může být provázena vzestupem krevního tlaku. Suplementace chybějícího vitamínu D přispívá ke snížení krevního tlaku u již existující hypertenze (Kalvachová, 2007). Kalcitriol je negativním endokrinním regulátorem renin-angiotensinového systému (RAS), protože tlumí biosyntézu reninu (Li, 2004). Potlačení reninové suprese je nezávislé na faktorech kalciové homeostázy, na volumových a iontových mechanizmech, ani nesouvisí zpětnovazebně s hladinou angiotenzinu II. Očekává se, že analoga kalcidiolu s omezeným vlivem na kalciotropní rovnováhu se stanou novou perspektivní skupinou hypotenzivních léčiv (Kalvachová, 2007). Nízká saturace organizmu vitamínem D může být faktorem přispívajícím k patogenezi chronického kongestivního srdečního selhávání (Zittermann et al., 2003). Příčinnou roli u kardiovaskulárních chorob může v souvislosti s vitamínem D sehrát i hladina C reaktivního proteinu (CRP). V rutinní diagnostice ICHS představuje zvýšená hladina CRP negativní prognózu. Vyšší hladina CRP byla pozorována u D vitamín deficitních zdravých lidí a po saturaci cholekalciferolem se snížila k normě. U kriticky nemocných a současně D vitamín deficitních pacientů se po podání 500 IU cholekalciferolu snížila nejen hladina CRP o více než 25 %, ale i hladina nežádoucího interleukinu 6 (IL 6). VDR je přítomen také v kožních kapilárách, v buňkách endotelu a hladké svaloviny cévní stěny, kde se též tvoří 1αhydroxyláza. Kalcitriol vzniklý v těchto strukturách stimuluje produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, myosinu, elastinu a kolagenu I. typu. Kromě genomového působení má kalcitriol po vazbě na membránový receptor v cévách i jiné rychlé účinky. Zvyšuje intracelulární kalcium a aktivuje mechanizmy spoluregulující cévní tonus. Tento efekt se může promítnout do léčby některých typů migrén. Kalcitriol je důležitý pro vývoj a udržení zdravé a funkční cévní stěny (Kalvachová, 2007). Vitamín D a renální insuficience U všech pacientů se sníženou funkcí ledvin se postupně vyvine porucha kalciumfosfátové rovnováhy. Klasickou formou renální osteopatie je sekundární hyperparatyreóza. Možná je i adynamická osteopatie, kdy je sekrece PTH snížená. Obě formy s sebou nesou riziko kalcifikací, z nichž cévní a chlopenní přispívají k vysoké morbiditě. Při poklesu ledvinné clearance pod 1 ml/s se snižuje aktivita 1α-hydroxylázy a klesá hladina kalcitriolu v krvi. V případně renální insuficience se aktivita enzymu stává substrát dependentní, tedy přímo úměrná nabídce kalcidiolu. Proto je pro pacienty v počátečních stádiích renální insuficience prospěšné doplnit především cholekalciferol (Sulková, 2004). Kromě věku a solární expozice hraje roli také roční období. Pokles hladin vitamínu D se pravidelně projeví v zimních a jarních měsících bez ohledu na věk pacientů. Krevní tlak u chronicky dialýzovaných pacientů také jeví sezónní variabilitu, stoupá souběžně se sníženou hladinou kalcidiolu bez závislosti na hladině PTH a kalcitriolu (Kalvachová, 2007). Vitamín D a diabetes Zvýšený výskyt diabetu 1. typu v Evropě a USA, podobně jako narůstající prevalence sclerosis multiplex a revmatoidní arthritis v zemích vzdálenějších od rovníku, vedl k epidemiologickému výzkumu vztahů mezi zeměpisnou polohou, klimatem a autoimunitními chorobami. Souvislost mezi UV

142

radiací, hladinou vitamínu D a výsledky fotoimunologických výzkumů byla opakovaně potvrzena (Posonby, 2002). Deficit vitamínu D v prvních měsících života po narození a polymorfizmus genu pro VDR se zdají být rizikovými faktory vzniku diabetu 1. typu (Zella, 2003). Vysvětluje se to mechanizmem represe cytokinů a ovlivněním funkcí T-lymfocytů. Stene (2000) uvádí, že suplementace vitamínu D v intrauterinním období je důležitější než po narození ve vztahu k možnému vzniku nebo prevenci inzulín-dependentního diabetu v rizikových rodinách. Hypotetický vztah vitamínu D k diabetu se zčásti opírá o přítomnost 1α-hydroxylázy v pankreatických buňkách. Jasnější je vztah kalcitriolu k diabetu 2. typu. Hypovitaminóza D je spojena s dysfunkcí β-buněk pankreatu a s inzulínovou rezistencí, které se po léčbě zlepšují (Kalvachová, 2007). Borissova (2003) u diabetiček 2. typu nalezla nízkou hladinu kalcidiolu (měřeno na jaře) u 70 % pacientek. Po měsíčním podávání 1320 IU cholekalciferolu (2 kapek Vigantolu à 660 IU) se u nich souběžně s normalizací hladiny kalcidiolu snížila inzulínová rezistence v průměru o 21 % a při i.v. glukózovém tolerančním testu došlo k vzestupu 1. fáze inzulinové sekrece o 34 %. Deficit vitamínu D je též zahrnován mezi faktory, které se podílejí na rozvoji metabolického syndromu. Zejména omezená dostupnost kalcitriolu v prenatálním období může přispívat k nízké porodní hmotnosti a k programování budoucí funkce β buněk pankreatu (McGrath, 2001). Vitamín D a CNS Receptory vitamínu D jsou přítomné také v mozku. Kalcitriol je významným induktorem tvorby nervového růstového faktoru, účastní se proliferace, diferenciace a migrace neuronů. Spolu s tyreoidálními hormony a IGF I tak představuje významný regulační faktor embryogeneze a dalšího fetálního a raně postnatálního vývoje CNS. V průběhu života je pak spojován s detoxikačními účinky v CNS (Kalvachová, 2007). Vitamín D a nádory Kalcitriol inhibuje buněčný cyklus a tím proliferaci mnoha buněčných typů včetně lymfocytů. Po kontaktu s VDR se v dané buňce utlumí aktivita proteinkináz, proliferační pochody jsou vystřídány diferenciačními a v nádorových buňkách dochází k apoptóze. Nejvíce jsou prostudovány karcinomy prostaty, prsu a tlustého střeva. Nejvyšší prevalence karcinomu prostaty je ve skandinávských zemích, kde je v zimě a na jaře zaznamenáván významný pokles kalcidiolu u mužů. U pacientů po prostatektomii, u nichž se opět zvyšovala hladina prostatického specifického antigenu (PSA), se po několikaměsíčním podávání cholekalciferolu v dávce 2000 UI (50 ug) PSA stabilizovalo bez deklarace vedlejších účinků (Norman et al., 2005). Kalcidiol/VDR komplex se účastní negativní růstové regulace epitelu mamárních buněk a možná i oponuje proliferačnímu vlivu estrogenů. Lokální kalcitriol může hrát významnou roli v prevenci karcinomu prsu, syntetická analoga vitamínu D představují dokonce naději cílené terapie (Wels et al., 2003). Také epitel tlustého střeva je vybaven VDR a lokální 1α-hydroxylázou. Protinádorový efekt se v těchto buňkách odehrává na genomové i postgenomové úrovni. Je prokázána tvorba lokálních cytokinů, indukce zástavy G1 buněčné fáze a apoptózy adenokarcinomové buněčné linie. Vitamín D a roztroušená skleróza Hypovitaminóza D je v současné době jedním z nejvíce studovaných rizikových faktorů zevního prostředí pro rozDMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 3

endokrinologie/výživa troušenou sklerózu (RS) a je potenciálně nejslibnější z hlediska nových klinických možností. Výsledky posledních studií by mohly být okamžitě použity v léčbě pacientů s RS. Vitamín D má imunomodulační vliv na CNS. V animálních modelech vitamín D zabraňuje jak vzniku autoimunitní encefalomyelitidy, tak i zlepšuje její průběh. Epidemiologické studie opakovaně potvrdily nedostatek vitamínu D u populace žijící ve vyšší zeměpisné šířce ve vztahu k vyššímu riziku rozvoje RS. Ve většině členských států EU mají pacienti nízké sérové hladiny vitamínu D ve srovnání s mezinárodní doporučenou normou. Výsledky II. fáze klinických výzkumů potvrzují nedostatek vitamínů D u pacientů s RS. Z lékařského hlediska by dostatečná suplementace vitamínem D u pacientů s RS byla jistě neurologicky prospěšná. Vitamínu D se tak otevírají nové terapeutické možnosti (Pierrot-Deseilligny, 2009). Uvedené skutečnosti vedly k formulování teorie buněčného imprintingu: zevní faktory mohou v určitém kritickém období vývoje plodu vést ke změnám nebo naladění některých struktur perzistujících do konce života (Kalvachová, 2007). Recentní statistické analýzy vykazují signifikantní vztah mezi nízkou expozicí slunečnímu záření a vyšším výskytem civilizačních chorob, což evokuje hypotézu, že vitamín D je kandidátním riziko modifikujícím faktorem pro civilizační choroby (McGrath, 2001). Ověření této hypotézy vyžaduje další retro- i prospektivní studie.

HYPOVITAMINÓZA D

Tabulka 3: Faktory saturace organizmu vitamínem D Vnitřní faktory

Zeměpisná šířka

Kožní pigment

Roční období

Věk

Expozice slunečnímu záření (použití ochranných filtrů, smogová vrstva)

Malabsorpce (CF, IBD, celiakie, MA)

Výživa

Aktivační schopnost Transplacentární přenos VDR – receptorová rovina Postreceptorová odpověď

• • • • • • • • • •

Nedostatek vitamínu D se projeví jako křivice u rostoucích dětí a osteomalacie u dospělých. V posledních letech se opět setkáváme s výskytem deficitní křivice u dětí v důsledku mnoha faktorů. Nejvíce jsou v naší zeměpisné šířce ohroženy výlučně kojené děti tmavé pleti bez suplementace a děti narozené matkám s deficitem vitamínu D během těhotenství. Nicméně případy křivice jsou hlášeny také u starších dětí. Je důležité si uvědomit, že vitamín D je v prvé řadě produkován v kůži po vystavení ultrafialovému záření (UV), a pouze 10 % pochází ze stravy. Změny životního stylu a doporučení směřující ke snížení rizika rakoviny kůže (používání krémů s vysokým ochranným UV faktorem, ochrana kůže speciálními oděvy) mohou zabránit dostatečné tvorbě tohoto vitamínu u většiny dětské populace. Saturaci organizmu vitamínem D ovlivňují vnější a vnitřní faktory (viz tab. 3) (Kalvachová, 2007). Osoby, u nichž hrozí karence, biologická nedostupnost provitamínů i aktivních metabolitů nebo neschopnost odpovědi cílových buněk na signál, tvoří rizikovou skupinu ohroženou nedostatkem vitamínu D, viz následující přehled (Kalvachová, 2007). • Plody in utero • Těhotné a kojící ženy • Novorozenci a kojenci • Děti: rostoucí a vyvíjející se organizmus, děti s opakovanými infekty a nízkou sideremií

Vnější faktory

•

Vegetariáni a vegani Pacienti s malabsorpcí (CF, IBD, celiakie, pankreatická insuficience) Chronická onemocnění jater a ledvin Pacienti s nefrotickým syndromem a exsudativní enteropatií – ztráty bílkovin Pacienti léčení dlouhodobě antikonvulzivy a léky ovlivňujícími aktivitu cytochromu P 450 Senioři, postmenopauzální ženy Stavy po CMP s parézami Pacienti s dispozicí ke kostním chorobám, opakovanými zlomeninami, osteopénií a osteoporózou Kardiaci, hypertonici, diabetici Pacienti s poruchami kalciumfosfátového metabolizmu – hypo- a pseudohypoparatyreóza, tetanie Lidé vyhýbající se přirozené expozici slunci

V posledních 2 letech výrazně pokročilo pochopení syntézy a funkce vitamínu D. Tyto nové poznatky a zprávy o novém výskytu křivice si vyžádaly přehodnocení a vytvoření nových doporučení pro suplementaci vitamínu D nejen v kojeneckém věku, ale také u batolat, dětí předškolního i školního věku a adolescentů. Při dostatečné hladině 25(OH) vit. D nad > 50 nmol/l (20 ng/ml) se ve střevě vstřebává kolem 30 % vápníku, i když v době rychlého růstu (první rok života; pubertální růstový spurt) může vstřebání vápníku dosáhnout 60 % až 80 %. Při nedostatku vitamínu D se ve střevě vstřebává pouze 10–15 % vápníku a je snížena také celková reabsorpce fosfátu. Klinický projev deficitu vitamínu D, křivice, zahrnuje změny na skeletu nebo bolesti a je spojen s klinickými projevy souvisejícími s hypokalcémií. Toto onemocnění můžeme rozdělit do 3 stádií (viz tab. 4). Klasifikaci stavů vit. D v závislosti na hladině 25(OH) vit. D znázorňuje tabulka 5. Současné poznatky o vzájemném vztahu mezi koncentrací 25(OH) vit. D a parathormonu (PTH) vedou k přesvědčení, že dostatečné saturace organizmu je dosaženo při významně vyšší hladině 25(OH) vit. D, než se původně předpokládalo. V populacích celého světa je tedy vysoká prevalence

Tabulka 4: Biochemické projevy různých fází nedostatku vitamínu D (upraveno dle Kappy et al., 2005) Plazma Ca++

Plazma PO4

ALP

PHT

25(OH)-D

1,25(OH)2-D

RTG změny

N/↓

N/↓

↑

↑

↓

N

Osteopenie

Střední

N/↓

↓

↑↑

↑↑

↓↓

↑

Rachitické změny +

Těžké

↓↓

↓↓

↑↑↑

↑↑↑

↓↓↓

↑/ N / ↓

Rachitické změny ++

Časné

DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 3

143

endokrinologie/výživa Tabulka 5: Klasifikace stavů vitamínu D v závislosti na hladině 25(OH) vitamínu D Stav vitamínu D

Hladina 25(OH) vit D v nmol/l

Těžký nedostatek

< 12,5

Nedostatek

< 37,5

Nedostatečnost

37,5–50,0

Dostatečnost

50–250

Nadbytek

> 250

Intoxikace

> 375

stavu, kdy zásoby vitamínu D v těle nejsou sice nízké, aby vedly ke klinickému rozvoji křivice, ale saturace organizmu již rozhodně není optimální (Holick, 2007).

DOPORUČENÉ

DÁVKY VITAMÍNU

D

Nejnovější doporučení American Academy of Pediatrics z roku 2008 považují za dolní hranici normy hladinu kalcidiolu 20 ng/ml = 50 nmol/l pro všechny věkové kategorie. Tato hodnota kalcidiolu je zároveň hranicí terapeutického zásahu. Tuto hladinu by měla zaručit minimální denní dávka nebo tvorba 400 IU vitamínu D u dětí všech věkových kategorií. Řada autorů však doporučuje za optimální hranici alespoň 30 ng/ml = 75 nmol/l. V České republice se doporučuje suplementace plně kojených donošených dětí v dávce 500 –1000 IU vitamínu D denně do 12 měsíců věku, u dětí narozených na jaře a do 18 měsíců věku u dětí narozených na podzim. Suplementace uměle živených dětí závisí na typu formule, protože většina umělých mlék je fortifikována. V zimních měsících je vhodné podávat stejnou dávku také všem starším dětem a adolescentům při zajištění doporučených denních dávek vápníku. Starším školním dětem a adolescentům v době pubertálního růstového spurtu se doporučuje množství 800–1000 IU vitamínu D denně při zajištění doporučených denních dávek vápníku. V rizikových skupinách dětské populace je nutné dávkování vitamínu D adekvátně upravit. (Kalvachová, 2007). Názory na denní doporučené dávky vitamínu D však nejsou jednotné. Zajímavé výsledky vyšly z projektu EURECCA (EURopean micronutrient REComendation) v roce 2008. Tento projekt se pokusil zmapovat celoplošný doporučený příjem mikronutrientů ve 22 zemích Evropy. Z výsledků vyplynulo, že ve většině evropských zemí se doporučuje podávat 5–10 µg (200–400 IU) vitamínu D denně bez rozdílu pohlaví a věku. Vyšší dávky vitamínu D v prvním roce života se doporučují pouze ve Francii (22,5 µg = 900 IU) a Belgii (12,5 µg = 500 IU) (Doets et al., 2008). Základním předpokladem dostatku vitamínu D u dětí v prvních měsících života je optimální zásobení D vitamínem u matky během gravidity a kojení. Pro splnění preventivního účinku suplementace vitamínu D je nutné také zajištění dostatečné dávky vápníku ve stravě dětí. Nejnovější doporučení expertů z roků 2008 navrhují pokračovat v substituci vitamínu D a vápníku u dětí až do puberty.

ZÁVĚR Vitamín D zažívá na začátku 21. století svou renesanci ze 2 zásadních důvodů. Rostoucí zájem vědců o vitamín D vyvolaly především výsledky rozsáhlých epidemiologických studií, které potvrdily nedostatek vitamínu D v celosvětové po-

144

pulaci vzhledem k zásadní změně životního stylu spojeného s urbanizací světa a nutností ochrany před UV zářením. Alarmující je především rostoucí počet případů rachitidy u dětí i ve vyspělých zemích USA a Evropy. Další důvody zájmu o vitamín D odstartovaly výsledky nejnovějších výzkumů dokazující kauzální vztahy mezi saturací organizmu vitamínem D a rozvojem autoimunitních a civilizačních chorob díky jeho imunomodulačním, antiproliferativním a prodiferenciačním účinkům. Intenzivně je zkoumán především vliv saturace vitamínu D ve vztahu ke snížení inzulínové rezistence u diabetu a metabolického syndromu, ke snížení krevního tlaku a jeho protektivního působení na kardiovaskulární systém, dále pozitivní protinádorové účinky především u karcinomu prsu, prostaty a tlustého střeva. Poslední studie potvrdily také velice úzkou vazbu mezi vitamínem D v organizmu a výskytem roztroušené sklerózy a psoriázy. Současně probíhají studie vlivu vitamínu D také u dalších autoimunitních chorob. Suplementace vitamínem D je v podstatě hormonální léčbou a díky svému vysoce komplexnímu účinku na řadu úrovní a systémů lidského organizmu se v budoucnu může stát také kauzální a genetickou terapií. Tyto velice nadějné a perspektivní hypotézy musí ještě potvrdit další klinické studie. Nezanedbatelný benefit budoucí terapie vitamínem D představují také poměrně nízké náklady této léčby. Vážně se uvažuje o suplementaci některých základních potravin k zajištění dostatečné saturace vitamínem D celé populace. Již dnes jsou v některých zemích fortifikovány vybrané mléčné výrobky, nápoje a pečivo. LITERATURA 1. Albert PJ, Proal AD, Marshall TG. Vitamín D: The alternative hypothesis. Autoimmun Rev 2009; Jul 8(8):639-44. 2. Bílek R. Vitamín D a jeho cirkulující metabolity. In: Stárka L. Pokroky v endokrinologii. Praha: Maxdorf; 2007:192-200. 3. Bayer M. Vitamin D. In: Bayer M, Kutílek Š et al. Metabolická onemocnění skeletu u dětí. 1. vyd. Praha: Grada, 2002:70-77. 4. Blahoš J. Kalcitropní hormony a kalciofosfátový metabolismus. In: Kreze A, Langer P, Klimeš I, Stárka L, Payer J, Michálek J, editors. Všeobecná a klinická endokrinológia. Bratislava: AEP;2004. 316-7. 5. Borissova AM, Tankova T, Kirilov G et al. The effect of vitamín D3 on insulin secretion and peripherial insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. Int. J. Clin. Pract. 2003;4:258-261. 6. Deluca HF, Cantorna MT. Vitamín D: its role and uses in immunology. FASEB J. 2001;15(14):2579-85. 7. Doets EL, deWit LS, Dhonukshe-Rutten RAM et al. Current micronutrient recommendations in Europe: towards understanding their differences and similarities. Eur J. Nutr. 2008;47(Suppl 1):17-40. 8. Ferencová J, Podracká L. Vitamín D – nový pohĺad na starý vitamín. Čes.-slov. Pediatr, 2009;7-8: 344-351. 9. Griffin M, Xing N, Kumar A. Vitamín D and its analogs as regulators of immune activation and antigen presentation. Annu. Rev. Nutr. 2003;2:117-145. 10. Hayes CE, Nashold FE, Spach KM, Pedersen LB. The immunological functions of the vitamín D endocrine system. Cell Mol Biol (Noisy-le –Grand. 2003;49(2):277-300. 11. Holick MF. Vitamín D deficiency. N Engl J Med 2007;357(3):266281. 12. Kalvachová B. Vitamín D – nové poznatky a endokrinní mikrosystémy kalcitriolu. Osteologický Bulletin 2007;2: 62-67. 13. Keen RV, Egger P, Fall C, Major PJ, Lanchbury JS, Spector TD et al. Polymorphisms of the vitamín D receptor, infant growth and adult bone mass. Calcif Tissue Int. 1997;60:233-5. DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 3

endokrinologie/výživa 14. Li Y Ch, Qiao G, Uskokovic M, Xiang W. Zheng W, Kong J. Vitamín D: a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system and blood pressure. J Cell Biochem. 2004;89-90:387-92. 15. McGrath J. Does „imprinting“ with low prenatal vitamín D contribute to the risk of various adult disorders? Medical Hypotheses. 2001;25:39-46. 16. Pierrot-Deseilligny C. Clinical implications of a possible role of vitamín D in multiple sclerosis. J Neurol (2009) 256:1468-1479. 17. Posonby AL, McMichael A, van der Mei I. Ultraviolet radiation and autoimmune disease: insights from epidemiological research. Toxicology. 2002. 18. Stene LC, Ulriksen J. Magnus P, Joner G. Use of cod liver oil during pregnancy associed with lower risk of Type I diabetes in the offspring. Diabetologia. 2000;43:1093-8. 19. Sulková S, Fořtová M, Uhrová J, Zima T. Význam stanovení metabolitů vitamínu D u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Vnitř Lék 2004;7:510-518. 20. Vieth R. Vitamín D Nutrition and Its Potential Health Benefits for Bone, Cancer and Other Conditions. Journal of Nutritionall Environmental Medicine 2001;11:275-291.

DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 3

21. Welch TR. Vitamín D-deficient rickets: The reemergence of a once-conquered disease. J Pediatr, 2000;137:143-145. 22. Welsh JE, Wietzke JA, Zinser GM et al. Vitamín D3 Receptor as a Target for Breast Cancer prevention. J Nutr 2003;133:2425524335. 23. Zella JB, Deluca HF. Vitamín D and autoimunne diabetes. J Cell Biochem. 2003;1:88(2):216-22. 24. Zittermann A, Schlleithoff SS, Tenderich G, Berthold HK, Korfer R, Stehle P. Low vitamín D status: a contributing factor in the pathogenesis of congestive heart failure? J Am Coll Cardiol 2003;41:105-12.

MUDr. Veronika Cirmanová Endokrinologický ústav Národní 8 116 94 Praha 1 E-mail: [email protected]

145