Renální osteopatie a moïnosti léãby

REMEDIA_3_09_pracovni

7/17/09

5:40 PM

Stránka 183

19 • 3• 2009

Renální osteopatie a moÏnosti léãby Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. Klinika gerontologická a metabolická, LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn Renální osteopatie představuje závažnou doprovodnou komplikaci selhávání ledvin. Podle současné definice se řadí mezi tři komponenty CKD-MBD (kostní a minerálová porucha při chronických onemocněních ledvin). Hlavní a nejčastěji se vyskytující formou je kostní nemoc s vysokým kostním obratem (sekundární hyperparatyreóza) a tzv. adynamická osteopatie, časté jsou však také přechodné či kombinované formy. Farmakoterapie renální osteopatie je v současné době cílena na mechanismy, které indukují kostní i cévní změny (kalcémie, fosfatémie, hladiny vitaminu D), a na potlačení nepřiměřeně vysoké aktivity příštítných tělísek (VDR aktivátory a kalcimimetika). Selektivní VDR aktivátory (aktivátory receptoru pro vitamin D) mají nižší kalcemizující a fosfatemizující efekt. Důležitou součástí léčby jsou i látky snižující vstřebávání fosfátů v zažívacím traktu (kovové a nekovové vazače). Farmakologické postupy jsou voleny podle doporučených cílových koncentrací kalcia, fosforu a PTH (parathormon) v séru; současně však v kontextu dalších faktorů, zejména časové posloupnosti změn. Nežádoucí účinky jsou ovlivnitelné úpravou dávkování, resp. volbou přípravku. V současné době se věnuje velká pozornost i systémovým účinkům léčivých látek používaných v terapii renální kostní nemoci.

Farmakoterapie

Dusilová Sulková S. Renální osteopatie a možnosti léčby. Remedia 2009; 19: 183–189.

Klíčová slova: sekundární hyperparatyreóza – sevelamer – lanthan-karbonát – kalcium-karbonát – kalcitriol – parikalcitol – kalcimimetika – selhání ledvin.

Summary Dusilova Sulkova S. Renal osteodystrophy and therapeutic options. Remedia 2009; 19: 183–189. Renal osteodystrophy is a serious complication of renal failure. According to the most recent definition, renal osteodystrophy is one of three components of chronic kidney disease – mineral and bone disorder (CKD-MBD). The main forms are high bone turnover (secondary hyperparathyroidism) and adynamic bone disease, but intermediate or combined forms are often observed. Pharmacotherapy of renal osteopathy currently targets the factors that induce bone and vascular changes (hypocalcemia, hyperphosphatemia, and low activated vitamin D levels) and hyperparathyroidism to be managed with vitamin D receptor (VDR) activators and calcimimetics. Selective compared to non-selective VDR activators have milder effects on calcemia and phosphatemia. An important part of therapy are also inhibitors of phosphate absorption from the gastrointestinal tract (metallic and non-metallic binders). The pharmacological options are selected according to the recommended target serum concentrations of calcium, phosphorus and PTH in relation to a range of other factors, mainly the chronology of changes. Adverse effects can be managed by adjusting the dosage or by switching to another drug. Currently, great attention is also paid to the systemic effects of drugs used in the treatment of renal bone disease. Key words: secondary hyperparathyroidism – sevelamer – lanthane carbonate – calcium carbonate – calcitriol – paricalcitol – calcimimetics – renal failure.

Úvod Dialyzaãní nefrologie fie‰í nejen techniku náhrady funkce ledvin (eliminaãní metody), ale i fiadu klinick˘ch komplikací, které jsou sekundárním dÛsledkem poklesu aÏ zániku funkce ledvin. K nejv˘znamnûj‰ím komplikacím patfií komplexní porucha metabolismu vápníku a fosforu, v souãasnosti konsenzuálnû oznaãovaná jako CKD-MBD (chronic kidney disease-mineral and bone disorder – kostní a minerálové zmûny v dÛsledku selhání ledvin). Jednou ze tfií komponent CKD-MBD je renální osteopatie [1]. Kostní zmûny pfii selhání ledvin jsou vyjádfiené vÏdy, av‰ak nikoliv jednotnû. V histologickém obraze lze rozli‰it dvû hlavní formy zmûn: kostní postiÏení s neúmûrnû vysok˘m kostním obratem (projev akcentované sekundární hyperparatyreózy) a kostní zmûny se sníÏen˘m kostním obratem (adynamická osteopatie) [2]. Znalosti patogeneze sekundární hyperparatyreózy jsou nyní povaÏovány za dostateãnû podrobné, byÈ jistû nikoliv koneãné [3]. Díky tomu máme v souãasné dobû pomûrnû ‰irokou paletu farmakologick˘ch léãebn˘ch zákrokÛ pro tuto formu kostních zmûn, resp. pro prevenci a léãbu sekun-

dární hyperparatyreózy. Jejich pfiehled je uveden níÏe. Adynamická kostní nemoc je objasnûna podstatnû ménû, je v‰ak jisté, Ïe stejnû jako sekundární hyperparatyreóza má souvislost s postiÏením ostatních orgánÛ, zejména cév a srdce [1]. Terapeutická opatfiení proto mají za cíl minimalizovat v˘skyt i této kostní poruchy.

Pfiehled farmakologick˘ch postupÛ Cílem základních preventivních a léãebn˘ch postupÛ je upravit ãinnost pfií‰títn˘ch tûlísek, a tím normalizovat kostní obrat [4–6]. Podmínkou je udrÏet pokud moÏno neutrální kalciovou bilanci, zamezit pozitivní bilanci fosfátÛ, zajistit aktivaci receptoru pro vitamin D v jádfie bunûk pfií‰títn˘ch tûlísek (VDR; transkripãní faktor regulující produkci PTH) a zajistit potfiebnou aktivaci receptoru pro kalcium (CaR, calcium sensing receptor; hlavní regulátor sekrece PTH), viz obr. 1. K základním farmakologickým skupinám používaným v léčbě a prevenci renální kostní nemoci patří: • metabolity a analoga vitaminu D (resp. látky aktivující receptor pro vitamin D, tj. VDR aktivátory) – kalcitriol, parikalcitol,

• vazaãe fosfátÛ v zaÏívacím traktu (resp. látky sniÏující vstfiebávání fosfátÛ z GIT) – kalcium-karbonát, octan vápenat˘ bezvod˘, sevelamer, lanthan-karbonát a jiné, • kalcimimetika – cinakalcet, • pfiípadnû kalciové pfiípravky pro suplementaci kalcia a nûkterá dal‰í doprovodná opatfiení (tab. 1). V˘‰e uvedená pravidla jsou zdánlivû jasná a terapeutická paleta léãiv˘ch látek je v souãasné dobû i prakticky plnû pokr˘vá. Cel˘ postup má v‰ak pfii selhání ledvin, resp. u pacientÛ léãen˘ch pro selhání ledvin, urãitá úskalí. K nim patfií pfiedev‰ím nepfiíznivá tendence k pozitivní bilanci fosfátÛ (eliminaãní metody v bûÏném provedení odstraní jen limitované mnoÏství fosfátÛ, které je niÏ‰í neÏ pfiívod fosforu v potravû), cyklické zmûny vnitfiního prostfiedí vãetnû zmûn koncentrací kalcia, fosforu, hydrogenkarbonátÛ (zmûny pH) apod. Dále mÛÏe b˘t pfiítomna porucha receptorÛ VDR a CaR (jejich sníÏená denzita pfii pokroãilé hyperparatyreóze, tj. kvantitativní zmûny spolu se zmûnami kvalitativními), pfiípadnû obvyklé sníÏení hladin vitaminu D v organismu. Dal‰ím úskalím je délka trvání a intenzita stimulÛ indukujících hyperparatyreózu jiÏ v období sníÏení (a nikoliv aÏ v období záni-

Renální osteopatie a možnosti léčby

183


7/17/09

5:40 PM

Stránka 184

Farmakoterapie

19 • 3• 2009

ku) renálních funkcí a mnohé dal‰í. Proto není prevence ani léãba renální osteopatie jednoduchá [4–6]. Dal‰ím problémem je skuteãnost, Ïe sice smûfiujeme k dosaÏení pokud moÏno optimální struktury kosti, ale volba postupu a jeho monitorování jsou zaloÏeny na odvozen˘ch a nepfiím˘ch ukazatelích – sérov˘ch koncentracích fosforu, kalcia a parathormonu, nûkdy s vyuÏitím dal‰ích laboratorních parametrÛ, jako je alkalická fosfatáza, hladiny kalcidiolu a kalcitriolu [1]. Tyto ukazatele poskytují jen orientaãní obraz o tíÏi a prÛbûhu zmûn, navíc jsou odvislé i od vzájemn˘ch interakcí a v˘voje v ãase. V roce 2003 byla publikována a následnû mezinárodnû akceptována doporuãení cílov˘ch hodnot kalcia, fosforu a PTH [7] formulovaná KDOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative, iniciativa americké nadace pro nemoci ledvin). Tato doporuãení vycházejí nikoliv ze spojitosti laboratorních hodnot a kostních zmûn, ale z epidemiologick˘ch, klinick˘ch a experimentálních poznatkÛ a jako cílové jsou zvoleny ty koncentrace, které jsou „nejbezpeãnûj‰í“. Pro ilustraci – cílová koncentrace fosforu byla stanovena podle epidemiologick˘ch dat poukazujících na mortalitu, která narÛstá se stoupající koncentrací fosforu. Tato souvislost byla opakovanû potvrzena a v souãasné dobû má i patofyziologické opodstatnûní (fosfor je prokazateln˘ uremick˘ toxin, mimo jiné pro svou aktivní roli v genezi cévních kalcifikací) [8–10]. Doporuãení KDOQI jsou konsenzuálnû a ‰iroce akceptovaná. V nejbliÏ‰í dobû se oãekává jejich revize, resp. doporuãení K/DIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes, nadnárodní, resp. globální nefrologická odborná iniciativa). Lze oãekávat, Ïe zmûny nebudou velké, lépe fieãeno poÏadavky na cílové koncentrace nebudou mírnûj‰í, spí‰e naopak. NíÏe je uveden základní pfiehled farmakoterapeutick˘ch skupin a jednotliv˘ch látek, pfiitom hlavní dÛraz je kladen spí‰e na podstatu zásahu do patogenetick˘ch mechanismÛ a na vzájemné souvislosti (základní data o pfiípravcích jsou dostupná v obvykl˘ch zdrojích, vãetnû SPC).

men‰ím teoreticky uplatÀují v ‰ir‰ím kontextu. Je pravdûpodobné, Ïe se úãastní inhibice rÛstu pfií‰títn˘ch tûlísek a ve zv˘‰ení exprese receptoru pro vitamin D. Maximum poklesu koncentrace parathormonu v krvi nastává pfiibliÏnû po 4 hodinách, do 24 hodin se opût zvy‰uje, av‰ak nikoliv aÏ k pÛvodní hodnotû. ProtoÏe pfiechodné sníÏení mÛÏe pfiedstavovat aÏ 70 % iniciální hodnoty, je pro posuzování v˘sledkÛ léãby kalcimimetiky naprosto nutné znát interval mezi podáním látky a odbûrem krve na stanovení hladiny parathormonu. Tento aspekt je nûkdy v praxi opomíjen. Analogicky jako koncentrace PTH kolísá i koncentrace kalcia v krvi a do urãité (men‰í) míry i koncentrace fosforu (pozor, pfii selhání ledvin koncentrace fosforu po podání kalcimimetik klesá, av‰ak pfii ménû pokroãil˘ch nemocech ledvin naopak stoupá). Pokles sérov˘ch hladin kalcia a fosforu u dialyzovan˘ch pacientÛ je unikátní vlastností tohoto pfiípravku, mechanismus není pfiesnû znám, dosud se povaÏuje za sekundární projev poklesu hladiny parathormonu, a tím sníÏení kostní resorpce; jedná se v‰ak o vysvûtlení pouze hypotetické. Cinakalcet hydrochlorid je urãen pro léãbu dialyzovan˘ch pacientÛ se sekundární hyperparatyreózou (stadium CKD 5, end stage renal disease, ESRD = terminální stadium renálního onemocnûní). MÛÏe se uplatnit i v potrasplantaãním období ke

Tab. 1

P¤EHLED FARMAKOTERAPEUTICK¯CH POSTUPÒ

látky sniÏující vstfiebávání fosfátÛ v zaÏívacím traktu cíl léãby

184


omezit náloÏ fosforu v organismu za situace chybûjící eliminace fosfátÛ nativními ledvinami léãivé látky

kalcium-karbonát kalcium-acetát kombinované pfiípravky na bázi solí kalcia a magnezia sevelamer hydrochlorid (v registraãním fiízení: sevelamer karbonát) lanthan-karbonát

aktivátory receptoru pro vitamin D (VDR) cíl léãby

zajistit aktivaci receptoru VDR v pfií‰títn˘ch tûlískách, tím navodit supresi tvorby parathormonu

dal‰í cíle

systémová aktivace VDR

Kalcimimetika Dosud jedin˘m kalcimimetikem je cinakalcet hydrochlorid, uveden˘ do praxe pfied ãtyfimi lety. Kalcimimetika jsou tedy „nejmlad‰í“ lékovou skupinou ve farmakoterapii renální osteopatie [11–13]. Kalcimimetika pfiedstavují allosterické modulátory povrchového receptoru pro kalcium (CaR). Tím zvy‰ují citlivost tohoto receptoru na extracelulární koncentraci kalcia. DÛsledkem je sníÏení sekrece parathormonu a pokles jeho koncentrace v krvi. Receptor CaR má fiadu dal‰ích biologick˘ch rolí, proto se kalcimimetika pfiinej-

korekci akcentované hyperparatyreózy s hyperkalcémií, zku‰enosti s tímto podáním jsou men‰í, av‰ak existují [14]. Podle souãasn˘ch poznatkÛ není cinakalcet urãen pro léãbu sekundární hyperparatyreózy pfii stadiích CKD 3 a CKD 4 z toho dÛvodu, Ïe v tûchto stadiích nesniÏuje fosfatémii, ale naopak ji zvy‰uje (inhibice fosfaturického úãinku parathormonu) [13]. Podávání cinakalcetu zaãíná dávkou 30 mg 1krát dennû a podle efektu, kter˘ je kontrolován laboratorními ukazateli (kalcium, fosfor, PTH), je moÏné zv˘‰ení postupnû aÏ na povolen˘ch 180 mg dennû. Podle na‰ich zku‰eností postaãují u vût‰iny pacientÛ v chronickém dialyzaãním programu dávky 30–60 mg, v˘jimeãnû 90 mg dennû. NeÏádoucí úãinky se vyskytují pfiibliÏnû u 10–20 % osob (zaÏívací obtíÏe u 5–15 % a hypokalcémie u 5–10 % léãen˘ch). ZaÏívací obtíÏe jsou nûkdy pfiechodné, obãas si v‰ak vyÏádají pfieru‰ení léãby. S odstupem ãasu se lze k léãbû vrátit a znovu zkusit léãivou látku podávat. NeÏádoucím úãinkÛm je do jisté míry moÏné pfiedcházet dÛsledn˘m podáním léãivého pfiípravku aÏ po jídle. SníÏení kalcémie je souãástí farmakologického efektu, hypokalcémie je tedy vlastnû akcentací oãekávaného úãinku. Míra sníÏení kalcémie je dána dávkou kalcimimetika i pfiídatn˘mi opatfieními (tj. riziko hypokalcémie je niÏ‰í pfii souãasné substituci kalcia). Pfii klinické zku‰enosti

léãivé látky

nativní cholekalciferol ãi ergokalciferol kalcitriol selektivní aktivátor VDR – parikalcitol (dosud registrován pro i.v. aplikaci, v registraãním fiízení i pro podání per os)

kalcimimetika cíl léãby

zajistit aktivaci receptoru pro kalcium (CaR) na povrchu pfií‰títn˘ch tûlísek léãivá látka

cinakalcet hydrochlorid

Pozn. Uvedeny jsou jen léãivé látky dostupné v âR k 1. 4. 2009.


7/17/09

5:40 PM

Stránka 187

19 • 3• 2009

Farmakoterapie

Obr. 1 Regulace tvorby a sekrece parathormonu – receptory VDR a CaR.

a znalosti lékov˘ch mechanismÛ lze hypokalcémii pfiedcházet, nebo ji alespoÀ vãas fie‰it. I kdyÏ je hypokalcémie pfiechodná a obvykle asymptomatická, mÛÏe b˘t i závaÏná. V kaÏdém pfiípadû je tfieba efekt léãivé látky v tomto smyslu monitorovat, pokles kalcémie u dialyzovan˘ch pacientÛ je naprost˘m pravidlem a jde prakticky o to, abychom vyuÏili tento pokles pro udrÏení cílov˘ch koncentrací kalcia i PTH v krvi.

VDR aktivátory Tímto termínem lze oznaãit vût‰í skupinu látek odvozen˘ch od vitaminu D. Aktivátory receptoru pro vitamin D je ‰ir‰í termín pro dvû skupiny – metabolity vitaminu D a analoga vitaminu D. Jako metabolity oznaãujeme látky, které jsou sice synteticky pfiipravené, ale jejich molekula je shodná s fyziologickou aktivní molekulou, kalcitriolem (dihydroxycholekalciferol). Analoga mají shodnou schopnost vazby na VDR a aktivace následné odpovûdi, jejich molekula je v‰ak do urãité míry zmûnûná. Pfiíkladem u nás registrovaného a uÏívaného analoga vitaminu D je parikalcitol. Dal‰í i u nás uÏívanou látkou je prekurzor kalcitriolu (molekula hydroxylovaná v poloze 1alfa), kdy dal‰í potfiebná hydroxylace (v poloze 25) nastává po podání v organismu. Samostatn˘m okruhem, kterému je v‰ak v poslední dobû vûnována zv˘‰ená pozornost, je podání nativního vitaminu D pfii chronick˘ch nemocech ledvin, ãi dokonce pfii selhání ledvin [15].

Mechanismus úãinku metabolitÛ ãi analog vitaminu D spoãívá v aktivaci receptoru pro vitamin D (VDR). V uÏ‰ím smyslu je tato aktivace cílena na pfií‰títná tûlíska (suprese genové transkripce, tj. sníÏení tvorby PTH), av‰ak soubûÏnû nastává aktivace VDR i v jin˘ch orgánech a systémech (pleiotropní efekt vitaminu D) [16, 17]. Velmi v˘znamn˘ je efekt na VDR v zaÏívacím traktu (kost, pfií‰títná tûlíska a zaÏívací trakt patfií k tzv. klasick˘m cílov˘m orgánÛm; imunitní systém a mnohé dal‰í tkánû k netradiãním místÛm úãinku). Obecnû platí, Ïe tzv. selektivní aktivátory VDR mají více vyjádfien˘ efekt na pfií‰títná tûlíska a relativnû niÏ‰í efekt v zaÏívacím traktu. Souãasnû mají i jiné odli‰nosti pÛsobení, které jsou pfiedmûtem intenzivních v˘zkumÛ. Kalcitriol byl poprvé pouÏit na zaãátku 70. let [18]. Pfii perorálním podávání sice ãásteãnû upravil nadmûrnou tvorbu parathormonu, av‰ak prÛvodním jevem byly ãasté hyperkalcémie a vzestup hladin fosforu v krvi. V polovinû 80. let byl kalcitriol poprvé aplikován parenterální formou, která obcházela zaÏívací trakt, a tím umoÏnila vy‰‰í míru úãinku v pfií‰títn˘ch tûlískách pfii niÏ‰ím kalcemizujícím a fosfatemizujícím efektu [19]. Stále v‰ak byl v˘skyt vy‰‰í koncentrace kalcia a fosforu povaÏován za hlavní riziko léãby. âásteãnou kompenzaci pfiinesly napfiíklad strategie se sníÏením koncentrace kalcia v dialyzaãním roztoku. V 90. letech pfiicházejí do praxe analoga vitaminu D. Nejznámûj‰ím a u nás dosud jedin˘m registrovan˘m zástupcem je pari-

kalcitol (19-nor-1, 25 dihydroxyvitamin D2) [20, 21]. AÏ dosud byl dostupn˘ ve formû pro parenterální aplikaci, v nejbliÏ‰í dobû bude i u nás k dispozici forma perorální (tím bude umoÏnûno i praktické vyuÏití napfiíklad pfii peritoneální dial˘ze a u pacientÛ se sekundární hyperparatyreózou pfii pokroãilém onemocnûní ledvin, av‰ak dosud nedialyzovan˘ch). Pfii aplikaci VDR aktivátorÛ se nûkdy rozli‰ují dva cíle podávání a podle nich se modifikuje ãasové schéma. Pokud smûfiujeme k substituci chybûjícího (aktivního) vitaminu D ve smyslu hormonu, podáváme kontinuálnû (dennû) malé dávky (napfi. kalcitriol 0,25 µg dennû), nebo v pfiípadû deficitu nativního vitaminu D podáváme cholekalciferol ãi ergokalciferol v dávce 600 IU, ale i 1000 IU ãi více dennû). Pfii indikaci sekundární hyperparatyreózy je namístû supresivní léãba, která obvykle vyuÏívá vy‰‰í intermitentní dávky, podávané parenterálnû – napfi. dfiíve kalcitriol po hemodial˘ze do dialyzaãních krevních návratov˘ch setÛ, tj. 3krát t˘dnû, obvykle 1–2 µg; tomu odpovídá souãasná léãba parikalcitolem v dávce 5–10 µg 3krát t˘dnû, s modifikací dávek dle odpovûdi, resp. dle v˘voje sérov˘ch koncentrací PTH. Napfiíklad podle jedné z prvních prací byl pokles PTH o 30 % u 75 % pacientÛ pfii dávkách 0,04–0,24 µg/kg [22]. Jak je patrné, intravenózní podání u hemodialyzovan˘ch pacientÛ neznamená intravenózní vpich, ale vyuÏívá se aplikace do hadiãek mimotûlního obûhu.


187


7/17/09

5:40 PM

Stránka 188

Farmakoterapie

19 • 3• 2009

Parikalcitol má fiadu vlastností shodn˘ch s kalcitriolem (vazba na vazebn˘ protein, biologick˘ poloãas), av‰ak jak jiÏ bylo uvedeno, vykazuje v˘znamnû niÏ‰í efekt v zaÏívacím traktu a vysoce pravdûpodobné jsou i nûkteré dal‰í odli‰nosti, vãetnû ochranného efektu na cévní stûnu a myokard (v souãasné dobû intenzivní klinick˘ v˘zkum) [23]. Dávky VDR aktivátorÛ by mûly b˘t voleny tak, aby suprese pfií‰títn˘ch tûlísek byla pfiimûfiená. Uvádí se, Ïe pfiíãinou adynamické osteopatie (viz v˘‰e) mÛÏe b˘t i „overtreatment“ neboli pfiíli‰ná suprese pfií‰títn˘ch tûlísek léãebn˘mi postupy, vãetnû suprese VDR aktivátory.

Vazaãe fosfátÛ v zaÏívacím traktu UdrÏení neutrální fosfátové bilance znamená denní vylouãení pfiibliÏnû 650 mg fosforu renální cestou, coÏ pfii selhání ledvin chybí. ProtoÏe eliminaãní techniky nejsou dostateãnû úãinné z hlediska eliminace fosforu (s v˘jimkou denních hemodial˘z), mají velk˘ v˘znam strategie, které sniÏují vstfiebání fosforu v zaÏívacím traktu. Samozfiejm˘m doporuãením je omezení pfiísunu fosforu v dietû (vynechání potravin s vysok˘m obsahem fosforu – ryby, mléãné v˘robky, s˘ry). Omezení fosforu ve stravû je v‰ak spojeno s omezením pfiíjmu bílkovin, a nízkobílkovinná dieta pfii dialyzaãním léãení není doporuãována pro riziko malnutrice [24]. Souãástí léãby pacientÛ se selháním ledvin je podávání látek, které sniÏují vstfiebávání fosforu ze zaÏívacího traktu. Tyto látky lze rozdûlit na vazaãe fosfátÛ v GIT traktu a na látky inhibující intestinální fosfátov˘ transport (Na-Pi-2b transportní systém). V klinickém uÏívání jsou v souãasné dobû v˘hradnû vazaãe fosfátÛ v zaÏívacím traktu, inhibitory fosfátového transportu jsou zatím jen ve fázi preklinick˘ch zkou‰ek [25, 26]. Vazaãe fosfátÛ v zaÏívacím traktu lze rozdûlit na dvû hlavní skupiny – vazaãe na bázi kovÛ a vazaãe typu pryskyfiic. Kovové vazaãe lze dále dûlit na kalciové a nekalciové. K nekalciov˘m vazaãÛm se fiadí aluminiové slouãeniny, které v‰ak pro svou toxicitu byly prakticky opu‰tûny (byÈ jsou vazebnû velmi úãinné). Dále sem lze zafiadit nedávno schválen˘ lanthan-karbonát a dosud nepfiíli‰ roz‰ífiené slouãeniny na bázi magnezia; zkoumány jsou také slouãeniny na bázi Ïeleza. V‰echny kovové vazaãe mají shodn˘ princip úãinku: kov se v kyselém prostfiedí Ïaludku uvolní a v dal‰í ãásti traktu se naváÏe na fosfát, se kter˘m vytvofií pevnou a nerozpustnou slouãeninu, jeÏ je vylouãena zaÏívacím traktem. V‰em vazaãÛm zaloÏen˘m na tomto principu je spoleãná i absorpce vût‰í ãi men‰í (ãi velmi malé) ãásti volného kovu ze zaÏívacího traktu do

188


systému. Vyluãování této absorbované sloÏky je velmi problematické, zejména u aluminia a kalcia (lanthan se podle souãasn˘ch znalostí vyluãuje biliárním systémem) [27]. Aluminiová akumulace je prokazatelnû toxická (toxické projevy jsou natolik patognomické a závaÏné, Ïe dnes prakticky nikdo neriskuje jejich vznik, a tyto vazaãe nepfiedepisuje). Kalciová akumulace je ménû evidentní, a to pfiinejmen‰ím proto, Ïe kalcium na rozdíl od aluminia (ãi lanthanu) je látka tûlu vlastní a nemáme Ïádné klinické moÏnosti, jak urãit, zda organismus je v depleci, ãi má nadbytek kalciov˘ch iontÛ. Problematiku navíc komplikuje i aspekt redistribuce (pfiesun kalcia ze skeletu do jiného „poolu“) [28]. V souãasné dobû je intenzivnû studováno a ‰iroce diskutováno suspektní riziko abnormálního deponování kalcia do cév [29]. Kalciové (nealuminiové) vazaãe jsou v souãasné dobû stále rutinnû pouÏívány, ov‰em za peãlivé kontroly hladin kalcia a klinického stavu pacienta. Druhou skupinou vazaãÛ jsou nekovové slouãeniny, zejména slouãeniny na bázi pryskyfiic. Jsou zcela nevstfiebatelné, a tedy bezpeãné z hlediska jakékoliv akumulace. Nejroz‰ífienûj‰í je sevelamer hydrochlorid. Byl registrován v roce 1998 a dnes je pomûrnû roz‰ífien˘, zejména pro svou zcela neutrální absorpci a nûkdy i pro více ãi ménû pfiedpokládané pleiotropní úãinky [30, 31]. V˘zkum vazaãÛ fosfátÛ a v˘voj nov˘ch preparátÛ dále pokraãuje [24, 25]. Ve fázi klinick˘ch zkou‰ek je nûkolik slouãenin Ïeleza (napfi. citrát, chlorid, dále i komplexní slouãeniny – polymery dextranu Ïeleza a dal‰í). Dosud byly zkou‰eny v experimentu, nûkteré z nich dospûly do fáze klinick˘ch zkou‰ek. Systémová absorpce Ïeleza je malá, a navíc je i Ïádoucí vzhledem k obvyklé nutnosti doplÀovat Ïelezo dialyzovan˘m pacientÛm léãen˘m pro anémii pfiípravky ESA (erythropoiesis stimulating agents). K dal‰ím ovûfiovan˘m preparátÛm patfií smí‰ené slouãeniny kovu a hydroxylu karbonátu (metalhydroxy-carbonate compounds, MMH), ve kter˘ch je inkorporované Ïelezo buì s kalciem, ãi s magneziem. Jsou povaÏovány za slibné. Dále jsou zkou‰eny napfiíklad colestilan (MCI-196), látka na bázi pryskyfiice, která stejnû jako sevelamer váÏe nejen fosfor, ale i Ïluãové kyseliny, a má tedy i hypolipidemizující efekt. Inhibitory transportu fosfátÛ v zaÏívacím traktu dosud nevstoupily do klinick˘ch zkou‰ek, resp. byly uÏity zcela ojedinûle. Patfií sem napfiíklad nikotinamid (derivát kyseliny nikotinové). V experimentu se kromû sníÏení fosfatémie prokázalo i zpomalení progrese nefropatií, ov‰em jedná se pouze o pilotní experimentální nálezy. V nejbliÏ‰í dobû bude dostupná modifikace sevelameru, kdy hydrochlorid bude

nahrazen karbonátem (sevelamer karbonát). Oproti slouãeninû s hydrochloridem nebude ovlivnûna hladina hydrogenkarbonátu v krvi [32].

Aditivní úãinky léãiv˘ch látek uÏívan˘ch v léãbû renální osteopatie Podávání v‰ech uveden˘ch léãiv˘ch látek je spojeno s urãit˘m rizikem neÏádoucích úãinkÛ. Tato oblast je pomûrnû dobfie prozkoumána. Nûkdy plyne neÏádoucí úãinek ze samotného mechanismu úãinku a z cílového pÛsobení léãivé látky, je vlastnû akcentací cíleného, resp. oãekávaného efektu (hypokalcémie u kalcimimetik, hyperkalcémie u VDR aktivátorÛ, pfiiãemÏ u selektivních molekul je toto riziko podstatnû niÏ‰í). Dále je tfieba vzít v úvahu fakt, Ïe potlaãení aktivity pfií‰títn˘ch tûlísek mÛÏe b˘t nadmûrné a Ïe sice upravíme urãitou patologii, ale mÛÏeme vyvolat jinou (dfiíve typick˘ projev aluminiov˘ch vazaãÛ – rozvoj aluminiové akumulace a intoxikace; dnes „overtreatment“ pfii uÏití preparátÛ suprimujících pfií‰títná tûlíska, pravdûpodobnû i dÛsledky pozitivní kalciové bilance pfii podávání kalciov˘ch vazaãÛ). Dal‰ím pfiípadem jsou neÏádoucí úãinky bez souvislosti s cílen˘m efektem – pfiíkladem jsou klinické gastrointestinální komplikace provázející léãbu kalcimimetiky a prakticky podávání v‰ech vazaãÛ fosfátÛ (nauzea, zvracení, nad˘mání, nechutenství, prÛjmy anebo naopak zácpa), pfiitom tyto úãinky jsou obvykle pfiechodné, resp. promûnlivé. Pfii zvaÏování úãinkÛ léãiv˘ch látek uÏívan˘ch (resp. indikovan˘ch) v léãbû renální osteopatie je tfieba v‰ak zmínit i urãité aditivní pfiínosy, které jsou buì dÛsledkem úpravy poruchy fosfokalciového metabolismu (resp. hladin vápníku, fosforu a PTH), ãi jsou v pfiímém vztahu k pÛsobení látky na jiném místû, neÏ vypl˘vá z vlastní indikace (jedinou indikací pro VDR aktivátory pfii selhání ledvin je sekundární hyperparatyreóza, av‰ak observaãní studie opakovanû ukázaly tzv. aditivní benefity) [33, 34]. VDR aktivátory jsou podle observaãních studií spojeny s lep‰í prognózou nemocn˘ch, pfiitom míra zlep‰ení je vy‰‰í u selektivních látek. V souãasné dobû se intenzivnû studuje podstata tohoto aditivního efektu, kter˘ pravdûpodobnû souvisí s pleiotropní rolí VDR v organismu. Z klinick˘ch úãinkÛ byly popsány napfiíklad regrese hypertrofie levé komory, sníÏení proteinurie, dále i inhibice osy RAS (renin-angiotenzin systém) a imunomodulaãní efekt [17, 35]. RovnûÏ kalcimetika jsou sledována nejen z hlediska laboratorní odpovûdi organismu, ale i z hlediska klinického úãinku. Bylo popsáno niÏ‰í kardiovaskulární riziko, dal‰í data pfiinesou aÏ probíhající studie [36].


7/17/09

5:40 PM

Stránka 189

19 • 3• 2009

bolismu lipidÛ a v pfiípadû sevelameru byly skuteãnû doloÏeny urãité pfiínosy v oblasti zpomalení cévních a chlopenních kalcifikací [37]. V uvaÏovaném kontextu je v‰ak tfieba dodat, Ïe sebelep‰í ovlivnûní metabolismu vápníku a fosforu a renální osteopatie je nutno nazírat v souvislosti s mnoha dal‰ími klinick˘mi i laboratorními komplikacemi a abnormalitami, které jsou spojeny se selháním ledvin. Jednotlivé látky, které jsou uvedeny v˘‰e, se v principech sv˘ch úãinkÛ znaãnû odli‰ují a v cílovém efektu se navzájem

doplÀují, nûkdy i potencují [5, 38]. Podle souãasn˘ch patogenetick˘ch znalostí se navíc zdá, Ïe farmakologické moÏnosti v souãasné dobû pokr˘vají v‰echna cílová místa (VDR aktivátory, CaR modulátory, zásah proti pozitivní fosfátové bilanci). Renální osteopatii tedy mÛÏeme léãit podstatnû komplexnûji, neÏ tomu bylo dfiíve. Je otázkou dal‰ího v˘voje, zda tento pfiíslib skuteãnû povede k ústupu této závaÏné doprovodné komplikace dlouhodobého dialyzaãního léãení. Podpofieno v˘zkumn˘m zámûrem MSM 0021620819.

Farmakoterapie

Kalciové vazaãe nepfiedstavují Ïádn˘ pfiínos ve srovnání s ostatními látkami. Je pfiedmûtem rozsáhlé polemiky, zdali jejich uÏívání není naopak negativní, a to z hlediska (pfiíli‰) pozitivní kalciové bilance s depozity extraoseálnû (zejména do cév a myokardu) [28, 29]. Lanthanové vazaãe toto riziko akumulace nemají, av‰ak na definitivní závûry je vzhledem ke krátké dobû jejich uÏívání je‰tû brzy. Vazaãe na bázi pryskyfiice (dosud rutinnû pouÏíván pouze sevelamer) znamenají pfiínos i z hlediska ovlivnûní meta-

Literatura [1] Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006; 69: 1946–1963.

[15] Oksa A, Spustova V, Krivosikova Z, et al. Effects of long-term cholecalciferol supplementation on mineral metabolism and calciotropic hormones in chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res 2008; 31: 322–329.

[2] Malluche HH, Mawad H, Monier–Faugere MC. Effects of treatment of renal osteodystrophy on bone histology. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: S157–S163.

[16] Maalouf NM. The noncalciotropic actions of vitamin D: recent clinical developments. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008; 17: 408–415.

[3] de Francisco AL. Secondary hyperparathyroidism: review of the disease and its treatment. Clin Ther 2004; 26: 1976–1993. [4] Dusilová Sulková S, et al. Renální osteopatie. Jessenius Maxdorf, Praha 2007. [5] Drueke TB, Ritz E. Treatment of secondary hyperparathyroidism in CKD patients with cinacalcet and/or vitamin D derivatives. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 234–241. [6] Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolic bone disease in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 875–885.

[17] Andress DL. Vitamin D in chronic kidney disease: a systemic role for selective vitamin D receptor activation. Kidney Int 2006; 69: 33–43. [18] Massry SG, Goldstein DA, Malluche HH. Current status of the use of 1,25(OH)2D3 in the management of renal osteodystrophy. Kidney Int 1980; 18: 409–418. [19] Slatopolsky E, Weerts C, Thielan J, et al. Marked suppression of secondary hyperparathyroidism by intravenous administration of 1,25-dihydroxycholecalciferol in uremic patients. J Clin Invest 1984; 74: 2136–2143.

[7] National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42 (Suppl. 3) S1–S201.

[20] Brown AJ, Finch J, Slatopolsky E. Differential effects of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D(2) and 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on intestinal calcium and phosphate transport. J Lab Clin Med 2002; 139: 279–284.

[8] Amann K, Gross ML, London GM, Ritz E. Hyperphosphataemia – a silent killer of patients with renal failure? Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2085–2087.

[21] Dusilová-Sulková S. Vitamin D metabolism and vitamin D traditional and nontraditional, target organs: implications for kidney patients. J Ren Care 2009; 35 (Suppl. 1): 39–44.

[9] Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 607–617.

[22] Llach F, Keshav G, Goldblat MV, et al. Suppression of parathyroid hormone secretion in hemodialysis patients by a novel vitamin D analogue: 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D2. Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl. 2): S48–S54.

[10] Burke SK. Phosphate is a uremic toxin. J Ren Nutr 2008; 18: 27–32.

[23] Coyne D, Acharya M, Qiu P, et al. Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD. Am J Kidney Dis 2006; 47: 263–276.

[11] Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 2004; 350: 1516–1525. [12] Dusilová Sulková S. Cinacalceti hydrochloridum. Remedia 2005; 15: 235–245. [13] Evenepoel P. Calcimimetics in chronic kidney disease: evidence, opportunities and challenges. Kidney Int 2008; 74: 265–275. [14] Serra AL, Braun SC, Starke A, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cinacalcet in patients with hyperparathyroidism after renal transplantation. Am J Transplant 2008; 8: 803–810.

[24] Rufino M, de Bonis E, Martin M, et al. Is it possible to control hyperphosphataemia with diet, without inducing protein malnutrition? Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (Suppl. 3): 65–67. [25] Hutchison AJ. Oral phosphate binders. Kidney Int 2009; 75: 906–914. [26] Bellasi A, Kooienga L, Block GA. Phosphate binders: new products and challenges. Hemodial Int 2006; 10: 225–234. [27] D’Haese PC, Spasovski GB, Sikole A, et al. A multicenter study on the effects of lanthanum

carbonate (Fosrenol) and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients. Kidney Int 2003; 63 (Suppl. 85): S73–S78. [28] Moe SM, Chertow GM. The case against calcium-based phosphate binders. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 697–703. [29] Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int 2005; 68: 1815–1824. [30] Emmett M. A comparison of clinically useful phosphorus binders for patients with chronic kidney failure. Kidney Int 2004; 66 (Suppl. 90): S25–S32. [31] Ferramosca E, Burke S, Chasan-Taber S, et al. Potential antiatherogenic and anti-inflammatory properties of sevelamer in maintenance hemodialysis patients. Am Heart J 2005; 149: 820–825. [32] Mathew S, Lund RJ, Strebeck F, et al. Reversal of the adynamic bone disorder and decreased vascular calcification in chronic kidney disease by sevelamer carbonate therapy. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 122–130. [33] Teng M, Wolf M, Lowrie E, et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 2003; 349: 446–456. [34] Teng M, Wolf M, Ofsthun M, et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1115–1125. [35] Sochorová K, BartÛÀková J. Vitamin D a imunitní systém – teorie a vlastní zku‰enosti. Interní medicína 2007, 1: 28–30. [36] Cunningham J, Danese M, Olson K, et al. Effects of calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2005; 68: 1973–1800. [37] Chertow GM, Burke SK, Raggi P; Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245–252. [38] Block GA, Zeig S, Sugihara J, et al. Combined therapy with cinacalcet and low doses of vitamin D sterols in patients with moderate to severe secondary hyperparathyreoidism. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 2311–2318.


189

Renální osteopatie a moïnosti léãby

Recommend Documents