20 • 5 • 2010
Renální karcinom. Jak dále po selhání léãby inhibitor y angiogeneze? MUDr. Kateřina Kubáčková Radioterapeuticko-onkologické oddûlení FN Motol, Praha
Česká republika je zemí s nejvyšším výskytem karcinomu ledviny. Přibližně u poloviny nemocných dojde během vývoje této choroby k metastatickému šíření, které vyžaduje systémovou léčbu. Přes dlouholetou absenci nových léků bylo v posledních pěti letech schváleno šest nových účinných látek. Pro 1. linii nepředléčeného metastatického karcinomu je to bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa, sunitinib, pazopanib a sorafenib u pacientů, pro něž není vhodná léčba cytokiny, a temsirolimus u vysoce rizikové skupiny nemocných. Pro 2. linii terapie je schválen sorafenib, sunitinib a pazopanib po selhání léčby cytokiny a everolimus po selhání terapie inhibitory angiogeneze.
Přehledy-názory-diskuse
Souhrn Kubáčková K. Renální karcinom. Jak dále po selhání léčby inhibitory angiogeneze? Remedia 2010; 20: 319–326.
Klíčová slova: renální karcinom – inhibitory angiogeneze – inhibitory tyrozinkinázy – inhibitory mTOR.
Summary Kubackova K. Kidney cancer. What is the next step after failure of treatment with angiogenesis inhibitors? Remedia 2010; 20: 319–326. The Czech Republic is the country with the highest incidence of kidney cancer. About half of patients develop metastatic disease that requires systemic therapy. Long awaited, six novel effective agents have been approved over the last five years: as first-line therapies bevacizumab in combination with interferon alpha, sunitinib, pazopanib, sorafenib for patients ineligible for cytokine therapy and temsirolimus for high-risk patients with non-pre-treated metastatic cancer. Sorafenib, sunitinib and pazopanib are approved after cytokine therapy failure and everolimus after failure of treatment with angiogenesis inhibitors as second-line therapies. Key words: kidney cancer – angiogenesis inhibitors – tyrosine kinase inhibitors – mTOR inhibitors.
Renální karcinom je nejãastûji se vyskytujícím nádorem ledvin a pfiedstavuje pfiibliÏnû 90 % v‰ech zhoubn˘ch novotvarÛ tohoto orgánu. Celkem 25–30 % nemocn˘ch s renálním karcinomem je diagnostikováno ve stadiu metastatické choroby a u 20–30 % pacientÛ, ktefií podstoupí nefrektomii, dojde k recidivû onemocnûní ãi k v˘voji vzdálen˘ch metastáz [1]. Prognóza metastatického karcinomu ledviny je ‰patná. âetností v˘skytu mezi zhoubn˘mi novotvary se karcinom ledvin fiadí na 14. místo, v âeské republice pfiedstavuje pátou nejãastûj‰í malignitu u muÏÛ a sedmou nejãastûj‰í malignitu u Ïen. âeská republika (âR) spoleãnû s Estonskem a Islandem patfií k zemím s nejvy‰‰í incidencí. V roce 2007 bylo v âR diagnostikováno 1756 nov˘ch onemocnûní u muÏÛ a 1039 nov˘ch pfiípadÛ u Ïen; karcinom ledviny tak tvofií 6,3 % v‰ech malignit u muÏÛ a 4,1 % v‰ech malignit u Ïen. Incidence vykazuje trvale rostoucí trend, dochází v‰ak k nárÛstu podílu ãasnû diagnostikovan˘ch stadií tohoto onemocnûní, pfiedev‰ím díky zavedení pfiesnûj‰ích diagnostick˘ch metod, a ke stabilizaci mortality s prodluÏujícím se pûtilet˘m pfieÏitím nemocn˘ch s tímto nádorem. Nicménû ãetnost pûtiletého pfieÏívání v âR se pro stadia III a IV v posledních 10 letech v˘raznû nezmûnila, ãiní 63,8–60,7 % pro stadium III a 17,7–15,3 % pro stadium IV [2]. Vzhledem k tomu, Ïe v posledních pûti letech schválila Evropská léková agentura (European Medicine Agency, EMA) nûkolik nov˘ch léãebn˘ch pfiípravkÛ (obr. 1), lze doufat i ve zlep‰ené pfieÏívání pro nemoc-
né s pokroãil˘m karcinomem ledviny, jeÏ dlouhou dobou stálo mimo zájem v˘zkumu farmaceutického prÛmyslu. Zaãátek 21. století je v onkologii ve znamení neb˘valého rozvoje v˘zkumu nov˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ cílené terapie. V˘zkumná oddûlení farmaceutického prÛmyslu soustfieìují svoji pozornost nejen na endemicky se vyskytující onemocnûní, ale i na
celou fiadu vzácn˘ch onemocnûní s v˘skytem niωím neÏ 5 nemocn˘ch na 10 000 obyvatel, kam patfií také zhoubné nádory ledviny. Základy tomuto v˘voji poloÏili pfiedev‰ím molekulární genetici a biologové objevem signálních cest, které transportují esenciální informace pro rÛst a proliferaci nejen nádorov˘ch bunûk, ale i bunûk tvofiících mikro-
Obr. 1 Zavádění nových účinných látek do léčby metastatického karcinomu ledviny; podle [24–28] – Quesada, et al., 1983; de Kernion, et al., 1983; Rosenberg, et al., 1985; Latif, et al., 1993; Yang, et al., 2003. RCC – metastatický karcinom ledviny; IL-2 – interleukin 2; IFN-α – interferon alfa; FDA – U.S. Food and Drug Administration; EMA – European Medicine Agency, Evropská léková agentura
Renální karcinom. Jak dále po selhání léčby inhibitory angiogeneze?
319
Přehledy-názory-diskuse
20 • 5 • 2010
prostfiedí nádorÛ, jehoÏ v˘voj je nutn˘ pro nádorovou transformaci a rÛst. V˘voj úãinn˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ je zaloÏen na poznání základních patologick˘ch mechanismÛ vedoucích k maligní transformaci, identifikaci esenciálních signálních transdukãních cest, genÛ, které se podílejí na tomto procesu a jejichÏ inhibice bude mít zásadní v˘znam pro dal‰í Ïivot nádoru (obr. 2). První nové léãivé pfiípravky registrované pro terapii pokroãilého karcinomu ledviny inhibují blokádou vaskulárního endoteliálního rÛstového faktoru novotvorbu cév.
Inhibitory angiogeneze Sorafenib a sunitinib byly prvními léãiv˘mi pfiípravky cílené terapie schválen˘mi pro 2. linii léãby metastatického karcinomu ledviny. Základem pro schválení sorafenibu byla randomizovaná studie fáze II u pfiedléãen˘ch nemocn˘ch (n = 202) s mediánem doby do progrese 24 t˘dnÛ (medián doby do progrese po podání placeba byl 6 t˘dnÛ) [3]. Jeho úãinnost potvrdily v˘sledky randomizované studie fáze III srovnávající efekt sorafenibu u 903 nemocn˘ch s metastatick˘m karcinomem, ktefií byli pfiedléãeni cytokiny, interferonem alfa ãi inter-
leukinem (celkem pfiedléãeno 83 % muÏÛ a 81 % Ïen), oproti placebu. V aktivním rameni bylo dosaÏeno statisticky v˘znamného prodlouÏení doby do progrese onemocnûní, a to 5,5 mûsíce oproti 2,8 mûsíce u nemocn˘ch dostávajících placebo. Statisticky v˘znamn˘ rozdíl nebyl zaznamenán v primárním cíli studie, jímÏ byla doba celkového pfieÏívání [4, 5]. Sunitinib získal registraci na základû dvou klinick˘ch studií fáze II (n = 63; n = 106) u nemocn˘ch s pfiedléãen˘m metastatick˘m onemocnûním s dosaÏením doby do progrese onemocnûní 8,3 a 8,7 mûsíce; v jedné studii
Obr. 2 Místa zásahu preparátů užívaných v cílené léčbě metastatického renálního karcinomu; volně podle [31, 32] – Rini, Small, 2005; Rini, 2009. VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor; VEGFR – receptor pro VEGF; PDGFR – receptor pro růstový faktor z destiček; KIT – receptor pro stem cell factor (SCF); PI3K – fosfatidylinositol-3-kináza; HIF – transkripční faktor indukovaný hypoxií; pVHL – von Hippelův-Lindauův protein; mTOR – savčí receptor pro rapamycin, mammalian target of rapamycine
320
Renální karcinom. Jak dále po selhání léčby inhibitory angiogeneze?
20 • 5 • 2010
nibu v první linii metastatického karcinomu ledviny. Nábor pacientÛ byl jiÏ zastaven. V˘sledky jsou oãekávány na jafie 2011.
Inhibitory mTor Savãí receptor pro rapamycin (mammalian target of rapamycine, mTOR) je serin/ threoninová kináza, která hraje v˘znamnou úlohu v regulaci bunûãn˘ch procesÛ kontrolujících rÛst, proliferaci, motilitu a téÏ zasahujících do procesÛ angiogeneze. U fiady patologick˘ch procesÛ, nejen nádorov˘ch, je tato cesta v˘raznû aktivována. První inhibitor mTOR temsirolimus byl schválen pro léãbu pokroãilého karcinomu ledviny. Jeho úãinnost byla prokázána pouze u skupiny nemocn˘ch se ‰patnou prognózou, definovanou jako pfiítomnost tfií a více prediktivních faktorÛ krátkého pfieÏití dle kritérií MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Tûmito kritérii jsou: 1,5krát vy‰‰í LDH, hladina hemoglobinu niωí neÏ stanovená norma, hladiny korigovaného sérového vápníku vy‰‰í neÏ 10 mg/dl, Karnofského index 60–70 %, víceãetné orgánové metastatické postiÏení a ménû neÏ jeden rok od stanovení diagnózy. Pro takto pfiísnû definovanou skupinu nemocn˘ch bylo dosaÏeno statisticky v˘znamného rozdílu mezi terapií interferonem alfa a monoterapií temsirolimem jak v dobû do progrese onemocnûní (5,6 mûsíce oproti 3,2 mûsíce), tak i v délce cel-
kového pfieÏití (10,9 mûsíce oproti 7,3 mûsíce). Je to jedin˘ preparát, jehoÏ podávání v klinick˘ch studiích fáze III vedlo k prodlouÏení celkové doby pfieÏití [13, 14]. Druh˘m inhibitorem mTOR registrovan˘m pro terapii renálního karcinomu je everolimus [6]. Jedná se o jedin˘ léãiv˘ pfiípravek, kter˘ prokázal úãinnost u nemocn˘ch pfiedléãen˘ch inhibitory angiogeneze. Dvojitû slepá placebem kontrolovaná klinická studie fáze III (RECORD-1) randomizovala celkem 410 nemocn˘ch do ramen léãen˘ch everolimem v dávce 10 mg ãi placebem. Statisticky v˘znamného rozdílu bylo dosaÏeno v primárním cíli studie, tj. v dobû do progrese onemocnûní, která pfiedstavovala 4,9 mûsíce ve skupinû pacientÛ léãen˘ch everolimem ve srovnání s 1,9 mûsíce u nemocn˘ch, ktefií dostávali placebo (graf 1). Statisticky v˘znamn˘ rozdíl byl prokázán ve v‰ech podskupinách nemocn˘ch s pfiíznivou, stfiední a i ‰patnou prognózou dle kritérií MSKCC [15, 16].
Přehledy-názory-diskuse
byl dosaÏen medián pfieÏití 16,4 mûsíce, ve druhé studii medián celkového pfieÏití dosaÏen nebyl, ale 79 % pacientÛ pfieÏívalo 6 mûsícÛ. Základem roz‰ífiení indikace sunitinibu pro 1. linii léãby byla randomizovaná studie fáze III srovnávající jeho efekt u nepfiedléãen˘ch nemocn˘ch s interferonem alfa (n = 750), která prokázala prodlouÏení doby do progrese ve srovnání s cytokinem (11 mûsícÛ oproti 5 mûsícÛm). Celkové pfieÏití u pacientÛ léãen˘ch sunitinibem ãinilo 28 mûsícÛ, u pacientÛ léãen˘ch interferonem alfa 14,1 mûsíce [6–8]. V roce 2007 schválila EMA bevacizumab – první monoklonální protilátku proti vaskulárnímu endoteliálnímu rÛstovému faktoru (VEGF) – v kombinaci s interferonem pro první linii léãby. Ve dvou randomizovan˘ch studiích fáze III (n = 649; n = 732) prokázal bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa ve srovnání s monoterapií interferonem alfa u nepfiedléãen˘ch pacientÛ del‰í dobu bez progrese onemocnûní – medián 10,2 vs. 5,4 mûsíce a 8,4 vs. 4,9 mûsíce. Koneãná anal˘za neprokázala signifikantní rozdíl v celkovém pfieÏívání ani v jedné z uveden˘ch studií [9, 10]. Poslední molekulou, kterou EMA schválila v leto‰ním roce pro 1. a 2. linii léãby metastatického karcinomu ledviny, je pazopanib, multikinázov˘ inhibitor s blokádou VEGFR-1,2,3, PDGFR-α,β a KIT. Schválení se uskuteãnilo na základû randomizované klinické studie fáze III, která srovnávala úãinek pazopanibu u 233 nepfiedléãen˘ch nemocn˘ch a v terapii 202 nemocn˘ch pfiedléãen˘ch cytokiny (interferonem alfa ãi interleukinem 2) ve srovnání s placebem. Statisticky v˘znamného prodlouÏení doby do progrese onemocnûní bylo dosaÏeno v rameni s pazopanibem oproti rameni s placebem, 9,2 mûsíce vs. 4,2 mûsíce. Data pro hodnocení pfieÏití nebyla v dobû registrace je‰tû dostateãná [11, 12]. Limitujícím faktorem této studie je, Ïe léãba cytokiny selhala u poloviny pacientÛ a studie nemûla aktivní rameno, ale srovnávala úãinek léãby pazopanibem s placebem. EMA udûlila pazopanibu registraci za zvlá‰tních podmínek oznaãovan˘ch jako tzv. podmínûné schválení (conditional approval), coÏ znamená, Ïe Evropská léková agentura bude kaÏd˘ rok hodnotit nové informace o tomto preparátu a aktualizovat souhrn údajÛ o pfiípravku. Vzhledem k tomu, Ïe tento preparát v dobû registrace neprokázal signifikantní pfiínos, v˘znamn˘ ve smyslu úãinnosti ãi bezpeãnosti ve srovnání s pfiípravky jiÏ schválen˘mi pro léãbu tohoto onemocnûní, byl odstranûn z registru léãiv˘ch pfiípravkÛ pro vzácná onemocnûní. Designace léãivého pfiípravku pro vzácná onemocnûní mu byla udûlena Evropskou komisí v dobû klinického v˘voje. V souãasné dobû probíhá randomizovaná studie srovnávající úãinnost sunitinibu a pazopa-
Doporuãené léãebné postupy Vezmeme-li v úvahu v˘‰e zmínûné randomizované studie, máme stanoveny léãebné algoritmy vycházející z postulátÛ medicíny zaloÏené na dÛkazech (Evidence Based Medicine, EBM, tab. 1) pro první a druhou linii léãby metastatického karcinomu ledviny. Léãebné algoritmy jsou
Graf 1 Doba do progrese (PFS) onemocnění u pacientů ve studii RECORD-1; podle [16] – Motzer, et al., 2010.
Renální karcinom. Jak dále po selhání léčby inhibitory angiogeneze?
323
20 • 5 • 2010
Přehledy-názory-diskuse
Tab. 1
HODNOCENÍ SÍLY DÒKAZÒ
stupeÀ
dÛkaz
1a
systematick˘ pfiehled randomizovan˘ch klinick˘ch studií
1b
jedna kvalitní randomizovaná klinická studie
2a
systematick˘ pfiehled kohortov˘ch studií
2b
jedna kohortová studie (nebo randomizovaná klinická studie nízké kvality)
3
pfiehled kontrolovan˘ch studií
4
jednotlivé kazuistiky
5
názor odborníkÛ zaloÏen˘ na zku‰enostech, fyziologii, srovnání prÛzkumÛ, prvotní principy
podle [29] – Oxford Centre for Evidence-based Medicine
Tab. 2
LÉâEBN¯ ALGORITMUS PRO 1. LINII TERAPIE METASTATICKÉHO RCC DLE EORTC, EAU
prognostická skupina
1. linie
dÛkaz
dobrá prognóza
sunitinib
1b
IFN-α + bevacizumab
1a
stfiední prognóza
‰patná prognóza
sunitinib
1b
IFN-α + bevacizumab
1a
temsirolimus
1b
RCC – karcinom ledviny; IFN-α – interferon alfa; EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EAU – European Association of Urology podle [17, 18] – de Reijke, et al., 2009; Ljungberg, et al., 2010
Tab. 3
LÉâEBN¯ ALGORITMUS PRO 2. LINII TERAPIE METASTATICKÉHO RCC DLE EORTC, EAU
1. linie
2. linie
dÛkaz
VEGFR-TKI
everolimus
1b
imunoterapie
sorafenib
1b
RCC – karcinom ledviny; VEGFR-TKI – inhibitory tyrozinkinázy pÛsobící na receptor vaskulárního endoteliálního rÛstového faktoru; EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EAU – European Association of Urology podle [17, 18] – de Reijke, et al., 2009; Ljungberg, et al., 2010
doporuãovány jak EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), tak i Evropskou urologickou spoleãností (European Association of Urology, EAU), tab. 2, 3, a Evropskou spoleãností klinické onkologie (European Society of Medical Oncology, ESMO) [17–20] a jsou reflektovány i v doporuãení âeské onkologické spoleãnosti (âOS) platném od 1. 8. 2010 [30]. Pro nemocné se stfiední a dobrou prognózou je doporuãována léãba sunitinibem ãi kombinací interferonu alfa s bevacizumabem. Indikace k léãbû sorafenibem je podloÏena daty a schválením regulaãních agentur pro 1. linii léãby nemocn˘ch, ktefií nejsou indikováni k terapii cytokiny.
324
Pazopanib, jehoÏ podávání bylo nedávno schváleno, není momentálnû v âeské republice kategorizován a není hrazen z prostfiedkÛ zdravotního poji‰tûní. Everolimus je indikován po selhání terapie inhibitory angiogeneze a sorafenib je indikován po selhání léãby cytokiny. Doporuãení âOS uvádí pro 2. linii léãby metastatického karcinomu ledviny i sunitinib a pazopanib po selhání terapie cytokiny. Sekvenční terapie inhibitory tyrozinkinázy Pfies existující validní data stále probíhají diskuse kolem otázky sekvenãní terapie inhibitory angiogeneze po pfiedchozím
Renální karcinom. Jak dále po selhání léčby inhibitory angiogeneze?
selhání léãby s mechanismem úãinku cílícím na stejné bunûãné pochody. V souãasné dobû nemáme k dispozici data o protinádorové úãinnosti, která by v podmínkách bûÏné klinické praxe opravÀovala k uÏití sekvenãní terapie inhibitory tyrozinkináz. V literatufie najdeme v˘sledky retrospektivních studií ãi studií fáze II ve formû pouze abstrakt s mal˘mi poãty pacientÛ. Na základû tûchto dat je moÏno pouze navrhovat klinické studie fáze III [21, 22]; tyto v˘sledky by v‰ak nemûly b˘t v˘chodiskem léãebn˘ch standardÛ, protoÏe nepodávají validní data o úãinnosti a bezpeãnosti jednotliv˘ch léãebn˘ch pfiípravkÛ. Jediná publikovaná studie fáze II prokázala omezenou úãinnost sorafenibu u nemocn˘ch refrakterních na sunitinib [23]. Autofii závûrem konstatují nezbytnost dal‰ích klinick˘ch studií srovnávajících pfiedev‰ím inhibitory tyrozinkinázy s mTOR inhibitory pro druhou linii léãby metastatické choroby. V souãasné dobû probíhá nûkolik studii fáze III, které zji‰Èují efekt sekvenãního ãi kombinovaného podávání jiÏ schválen˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ. AÏ na základû jejich v˘sledkÛ budeme moci eventuálnû korigovat na‰e standardní terapeutické postupy. Léãebné algoritmy zaloÏené na validních v˘sledcích klinick˘ch studií provûfien˘ch nezávisl˘m hodnocením odborníkÛ regulaãních lékov˘ch agentur i z fiad klinikÛ mohou pfiinést prospûch nemocnému. Na tûchto principech by mûla spoãívat nejen denní klinická praxe, ale i rozhodování plátcÛ zdravotní péãe, zvlá‰tû v období omezen˘ch finanãních zdrojÛ. ¤ada nemocn˘ch zÛstává v klinicky dobrém stavu i po selhání dvou aÏ tfií linií léãby vycházející z EBM, tito pacienti jsou potenciálnû indikováni k dal‰í terapii. Vzhledem k tomu, Ïe chybûjí data o sekvenãním podávání inhibitorÛ tyrozinkináz, základním cílem by mûla b˘t moÏnost úãasti klinick˘ch pracovi‰È v dobfie navrhovan˘ch klinick˘ch studiích s nov˘mi léãebn˘mi pfiípravky, která bude vhodn˘m nemocn˘m nabídnuta. Jen údaje a závûry takov˘chto studií mohou pfiinést zlep‰ení léãebn˘ch v˘sledkÛ pokroãilého renálního karcinomu. Metastatick˘ karcinom ledviny zÛstává i pfies zavedení nov˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ cílené terapie inkurabilním onemocnûním. Identifikace nov˘ch molekulárnû patologick˘ch mechanismÛ podílejících se na vzniku jak familiárního, tak sporadického karcinomu ledviny pfiispûla k v˘voji nov˘ch léãebn˘ch molekul. ZÛstává v‰ak stále velké mnoÏství nezodpovûzen˘ch otázek. Jedním z klíãov˘ch problémÛ je identifikace biomarkerÛ, na jejichÏ základû bychom urãili pacienta, kter˘ by mûl prospûch z cílené terapie. Tato otázka je také zásadním faktorem podmiÀujícím úspûch personifikované onkologické léãby 21. století.
20 • 5 • 2010
Literatura [1] Escudier B, Gore M. Renal Carcinoma, First publishing, London: Classe Publishing 2010. [2] SVOD anal˘za, http://www.svod.cz/
Přehledy-názory-diskuse
[3] Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patiens with metastatic renal carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 2505–2512. [4] Nexavar, EPAR, http://www.ema.europa.eu Accessed 30. 10. 2010. [5] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125–134. [6] Motzer RJ, Michaelson MD, Redman DG, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 16–24. [7] Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516–2524. [8] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115–124. [9] Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal carcinoma: a randomised, double blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–2111. [10] Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010; 28: 2137–2143. [11] Votrient, EPAR, http://www.ema.europa.eu Accessed 30. 10. 2010.
326
[12] Sternberg C, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061–1068.
[23] Di Lorenzo G, Carteni G, Autorino R, et al. Phase II study of sorafenib in patients with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4469–4474.
[13] Torisel, EPAR, http://www.ema.europa.eu Accessed 30. 10. 2010.
` DA, Trindade A, Gutter[24] Quesada JR, Swanson man JU. Renal cell carcinoma: antitumor effects of leukocyte interferon. Cancer Res 1983; 43: 940–947.
[14] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271–2281. [15] Afinitor, EPAR, http://www.ema.europa.eu Accessed 30. 10. 2010. [16] Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116: 4256–4265. [17] de Reijke TM, Bellmunt J, von Poppel H, et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cancer. Eur J Cancer 2009; 45: 765–773. [18] Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC, et al. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2010 Update. Eur Urol 2010; 58: 398–403. [19] Escudier B, Katja V. Renal cell carcinoma. ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20 Suppl. 4: iv81–iv82. [20] Escudier B, Kataja V. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21: S5: v137–v139. [21] Sablin MP, Negrier S, Ravaud A, et al. Sequential sorafenib and sunitinib for Renal Cell Carcinoma. J Urol 2009; 182: 29–34. [22] Tamaskar I, Garcia JA, Elson P, et al. Antitumor effect of sunitinib or sorafenib in patients with renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 2008; 179: 81–86.
Renální karcinom. Jak dále po selhání léčby inhibitory angiogeneze?
[25] de Kernion JB, Sarna G, Figlin R, et al. The treatment of renal cell carcinoma with human leukocyte alpha-interferon. J Urol 1983; 130: 1063–1066. [26] Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med 1985; 313: 1485–1492. [27] Latif F, Tory K, Gnarra J, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993; 260: 1317–1320. [28] Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 427–434. [29] Oxford Centre for Evidence-based Medicine. http://www.cebm.net/ Accessed 30. 10. 2010. [30] Zásady cytostatické léãby maligních onkologick˘ch onemocnûní. 11. vyd. Brno: âeská onkologická spoleãnost âLS JEP, 2010. [31] Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 1028–1043. [32] Rini BI. Metastatic renal cell carcinoma: many treatment options, one patient. J Clin Oncol 2009; 27: 3225–3234.
