RAPPORT. Inventarisatie Röntgencontrastmiddelen. Ministerie van Infrastructuur en Milieu

RAPPORT Inventarisatie Röntgencontrastmiddelen

Klant:

Ministerie van Infrastructuur en Milieu

Referentie: WATBE4100R001WW Versie:

01/Finale versie

Datum:

31 mei 2016

Open

HASKONINGDHV NEDERLAND B.V.

Laan 1914 no.35 3818 EX Amersfoort Netherlands Water Trade register number: 56515154 +31 88 348 20 00 T +31 33 463 36 52 F [email protected] E royalhaskoningdhv.com W

Titel document: Inventarisatie Röntgencontrastmiddelen Ondertitel: Referentie: Versie: Datum: Projectnaam: Projectnummer: Auteur(s):

WATBE4100R001WW 01/Finale versie 31 mei 2016 Inventarisatie Contrastmiddelen BE4100 Herman Evenblij (Royal HaskoningDHV), Saskia Moll (Royal HaskoningDHV), Els Schuman (LeAF), Katarzyna Kujawa-Roeleveld (LeAF)

Opgesteld door: Herman Evenblij Gecontroleerd door: Paul Roeleveld Datum/Initialen: 31-05-2016 Goedgekeurd door: Paul Roeleveld Datum/Initialen: 31-05-2016

Classificatie Open

Disclaimer No part of these specifications/printed matter may be reproduced and/or published by print, photocopy, microfilm or by any other means, without the prior written permission of HaskoningDHV Nederland B.V.; nor may they be used, without such permission, for any purposes other than that for which they were produced. HaskoningDHV Nederland B.V. accepts no responsibility or liability for these specifications/printed matter to any party other than the persons by whom it was commissioned and as concluded under that Appointment. The quality management system of HaskoningDHV Nederland B.V. has been certified in accordance with ISO 9001, ISO 14001 and OHSAS 18001. 31 mei 2016

WATBE4100R001WW

i

Open

Inhoud Lijst van afkortingen .................................................................................................................................. vi 1

Introductie ............................................................................................................................................. 1

2

Röntgencontrastmiddelen ................................................................................................................... 3 2.1 2.2

Typering röntgencontrastmiddelen ................................................................................................. 4 In Nederland beschikbare verbindingen ......................................................................................... 4

3

Contrastmiddelen in drinkwater ......................................................................................................... 2

4

Contrastmiddelen in oppervlaktewater .............................................................................................. 3

5

Verwijdering van contrastmiddelen in de RWZI .............................................................................. 10 5.1 Huidige kennis over biologische afbraak, metabolietvorming en sorptie van röntgencontrastmiddelen ......................................................................................................................... 10 5.1.1 Inleiding .................................................................................................................................. 10 5.1.2 Sorptie .................................................................................................................................... 10 5.1.3 Vervluchtiging ........................................................................................................................ 11 5.1.4 Biologische afbraak................................................................................................................ 11 5.1.5 Vertaling van de laboratoriumresultaten naar de praktijk ...................................................... 15 5.2 Zuiveringsrendementen van contrastmiddelen op RWZI’s ........................................................... 17 5.3 Samenvatting ................................................................................................................................ 19

6

Contrastmiddelen verbruik in ziekenhuizen .................................................................................... 21 6.1 Verbruik van contrastmiddelen in Nederland ................................................................................ 21 6.1.1 Informatiebronnen voor verbruiksgegevens van contrastmiddelen ....................................... 22 6.1.2 Erasmus Medisch Centrum ................................................................................................... 22 6.1.3 Leids Universitair Medisch Centrum ...................................................................................... 23 6.1.4 Radboud UMC ....................................................................................................................... 24 6.1.5 Deventer ziekenhuis .............................................................................................................. 24 6.1.6 Samenvatting gegevens contrastmiddelengebruik ................................................................ 25 6.2 Verbruik van contrastmiddelen in het buitenlandse deel van het Rijn-stroomgebied ................... 25

7 Overzicht mogelijke maatregelen om de aanvoer van contrastmiddelen naar het milieu te verkleinen ................................................................................................................................................... 27 7.1 Inleiding ......................................................................................................................................... 27 7.2 Maatregelen afvalwaterzuivering .................................................................................................. 27 7.2.1 Ozonisatie .............................................................................................................................. 27 7.2.2 Actiefkool adsorptie................................................................................................................ 28 7.2.3 Onderzoek diverse nageschakelde technieken ..................................................................... 29 7.3 Behandeling ziekenhuisafval(water) ............................................................................................. 29 7.3.1 Zuiveringsrendementen Pharmafilter..................................................................................... 30 7.3.2 Metingen proefinstallatie membraanbioreactor voor behandeling van ziekenhuisafvalwater 30 7.4 Maatregelen in het ziekenhuis ...................................................................................................... 31 7.4.1 Keuzes bij inkoop ................................................................................................................... 31 7.4.2 Dosering ................................................................................................................................. 33 7.4.3 Afvalscheiding – urine apart inzamelen ................................................................................. 33 7.5 Bronaanpak ................................................................................................................................... 34 8

Conclusies .......................................................................................................................................... 35

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

ii

Open

Referenties ................................................................................................................................................. 37

Bijlagen Bijlage 1 - Overzicht van resultaten laboratoriumstudies over de aerobe biologische afbreekbaarheid van röntgencontrastmiddelen Bijlage 2 - Houders handelsvergunningen röntgencontrastmiddelen

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

iii

Open

Tabellen Figuur 1-1 Röntgencontrastmiddelen in de waterketen................................................................................. 1 Figuur 4-1 Vrachten contrastmiddel geloosd vanuit de RWZI per inwoner per jaar, gemiddeld per jaar waarvan gegevens bekend zijn, over de periode 2007 tot 2014 ................................................................... 4 Figuur 4-2. Gemiddelde concentraties röntgencontrastmiddelen in 2014 gemeten in A. de Rijn [17] en B. de Maas [20] .................................................................................................................................................. 7 Figuur 4-3 Gemiddelde waarden röntgencontrastmiddelen in Bodenmeer, Rijn en Main in 2013 [10] ........ 8 Figuur 4-4 Totaalvracht röntgencontrastmiddelen in 2014 per middel, berekend met de concentraties en debieten gemeten door RIWA-Maas ............................................................................................................. 8 Figuur 5-1 De structuurformule van Johexol en een voorbeeld van transformatieproduct ervan (met rood is aangegeven waar de veranderingen zijn). .................................................................................................. 14 Figuur 5-2 Influent en effluentconcentraties amidotrizoïnezuur, johexol, jomeprol en jopropmide voor de RWZI’s waarvan zowel influent- als effluentconcentraties bekend zijn [4] .................................................. 17 Figuur 5-3 Influent en effluentconcentraties van röntgencontrastmiddelen in Duitse RWZI’s. Links: meetresultaten van een RWZI bij Frankfurt /Main. Weergegeven zijn gemiddelde concentraties van vijf achtereenvolgende 24-uursmonsters [32]. Rechts: meetresultaten van een andere RWZI in Duitsland. Weergegeven zijn gemiddelde concentraties van de contrastmiddelen (CM) in vijfdaagse verzamelmonsters en de somconcentratie van de geïdentificeerde transformatieproducten (TPs) [26]. ... 19 Figuur 6-1 Aantal CT-onderzoeken in de algemene, academische en categorale ziekenhuizen en Zelfstandige Behandelcentra (ZBC) in de jaren 1991 tot en met 2013. Bron: RIVM [34]. ......................... 21 Figuur 7-1 Oxidatieroutes ozonisatie van RWZI effluent. [37] ..................................................................... 28 Figuur 7-2 Processtappen Pharmafilter [41] ................................................................................................ 30 Figuur 7-3 Verwijderingsrendement voor een viertal contrastmiddelen in het PILLS/SLIK onderzoek in Zwolle .......................................................................................................................................................... 31

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

iv

Open

Tabellen Tabel 2-1 Type contrastmiddelen .................................................................................................................. 4 Tabel 2-2 In Nederland beschikbare röntgencontrastmiddelen, werkzame stoffen, toepassingen en doseringen [10]–[12] ...................................................................................................................................... 5 Tabel 2-3 Typering van de in Nederland gebruikte contrastmiddelen........................................................... 1 Tabel 4-1 Consumptie van röntgencontrastmiddelen in het Rijnstroomgebied en aangetroffen vrachten in de Rijn bij Lobith [19] ..................................................................................................................................... 6 Tabel 5-1 Log D en Kd waardes van röntgencontrastmiddelen [23]–[25]. n.b. = niet beschikbaar. ............ 11 Tabel 5-2 Overzicht van testresultaten over aerobe omzetting van contrastmiddelen (de volledige tabel, inclusief bronvermelding per studie is opgenomen in appendix 1) [22], [26]–[30] n.b. = niet beschikbaar; n.v.t. = niet van toepassing; CM = contrastmiddel; TP = transformatieproduct. ......................................... 12 Tabel 5-3: Biotransformatiesnelheidsconstantes (kbiol) die zijn behaald met slib uit een conventioneel actiefslibsysteem en classificatie van de stoffen gebaseerd op deze kbiol. De verwachte biotransformatiepercentages (m.a.w. microbiële omzettingspercentages van de oorspronkelijke stof) hebben betrekking op een conventioneel actiefslib systeem met nutriëntenverwijdering, een hydraulische verblijftijd van 12 uur, een slibleeftijd van 10-15 dagen, slibconcentratie van 3.5g/l en een slibrecycling van 2 keer het influent debiet [24]. ..................................................................................................................... 15 Tabel 6-1 Ziekenhuizen welke gegevens hebben over röntgencontrastmiddelen hebben verstrekt en de grootte van deze klinieken [35] .................................................................................................................... 22 Tabel 6-2 Verbruik röntgencontrastmiddelen Erasmus MC in 2013 ........................................................... 23 Tabel 6-3 Verbruik van jodixanol in het Deventer Ziekenhuis ..................................................................... 25 Tabel 6-4 Samenvatting van verbruiksgegevens contrastmiddelen............................................................ 25 Tabel 6-5 Aantal inwoners in Rijn-stroomgebied [19].................................................................................. 26 Tabel 6-6 Jaarlijkse consumptie röntgencontrastmiddelen in per land en in het Rijn-stroomgebied bovenstrooms Lobith rond 2000-2004, bepaald op basis van landelijke consumpties en inwoneraantallen in het Rijn-Stroomgebied [19] ...................................................................................................................... 26 Tabel 7-1 Resultaten pilotproject RWZI Vidy Lausanne [9] ........................................................................ 29 Tabel 0-1 Overzicht van resultaten van laboratoriumstudies over de aerobe biologische afbreekbaarheid van de röntgencontrastmiddelen. Som CM+TPs is de som van de concentratie van het contrastmiddel en die van de geïdentificeerde transformatieproducten aan het eind van de test als percentage van de begin concentratie van het contrastmiddel. N.b. = niet beschikbaar; n.v.t. = niet van toepassing; CM = contrastmiddel; TP = transformatieproduct. .................................................................................................. 1

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

v

Open

Lijst van afkortingen BKMW Besluit kwaliteitseisen en monitoring water DDD Defined Daily Dosis DOC Dissolved organic carbon EC-10 De concentratie waarbij een effect wordt gemeten bij 10% van de populatie. ERA Environmental Risk Assessment EPRTR European Pollutant Release Transfer Register ERM Europese rivierenmemorandum IenM Infrastructuur en Milieu ICBR Internationale Commissie ter Bescherming van de Rijn MBR Membraanbioreactor NOEC No Observed Effect Concentration RWZI Rioolwaterzuiveringsinstallatie SLIK Sanitaire Lozing Isala KLinieken SD Standaarddeviatie TP Transformatieproduct UMC Universitair Medisch Centrum VEWIN Vereniging van waterbedrijven in Nederland

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

vi

Open

1

Introductie

Microverontreinigingen in oppervlaktewater, waaronder geneesmiddelenresiduen, komen steeds meer in de belangstelling van waterbeheerders. Door de continue verbetering van meetmethodes is het mogelijk deze stoffen in lage milieurelevante concentraties te meten en worden ze aangetroffen in RWZI effluent, oppervlaktewater en soms ook in drinkwater [1, 13, 50]. Daarnaast laten studies naar de effecten van geneesmiddelen zien dat sommige van deze stoffen in milieurelevante concentraties al een effect kunnen hebben op het aquatisch milieu [1, 51]. Van lang niet alle stoffen is bekend of en wat de mogelijke effecten ervan zijn voor de ecologie. Desondanks is het de vraag of bij voorbaat niet moet worden voorkomen dat deze milieuvreemde stoffen in het milieu en daarmee mogelijk ook in het drinkwater terechtkomen. Een aparte groep binnen de geneesmiddelen zijn de röntgencontrastmiddelen. Deze stoffen hebben geen therapeutische werking maar worden gebruikt in de medische wereld voor de diagnostiek. Naast röntgencontrastmiddelen die worden gebruikt bij het maken van röntgenopnames, zijn er ook contrastmiddelen die worden gebruikt voor MRI en echografisch onderzoek. Dit rapport focust specifiek op de veelgebruikte röntgencontrastmiddelen en gaat verder niet in op het gebruik van de andere contrastmiddelen. Doel van de studie Deze studie geeft een beeld van het gebruik van röntgencontrastmiddelen en de aanwezigheid ervan in het milieu. Er zijn verschillende fases te onderscheiden die er gezamenlijk toe leiden dat contrastmiddelen in het milieu terecht kunnen komen. Dit is samengevat in figuur 1-1; het aanbod van contrastmiddelen (de productie ervan), het gebruik in het ziekenhuis, het afvoeren van uitgescheiden middelen met het rioolwater, de behandeling op de RWZI en vervolgens lozing naar het oppervlaktewater. Het doel van deze studie is om informatie te vergaren van elke fase van dit proces. Met hierdoor verkregen verbeterde inzichten kunnen kansrijke maatregelen geïnventariseerd worden met als doel de belasting van contrastmiddelen naar het watermilieu te verminderen.

Figuur 1-1 Röntgencontrastmiddelen in de waterketen

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

1

Open

Leeswijzer Dit rapport begint met begint met een typering van röntgencontrastmiddelen en een overzicht van de in Nederland beschikbare middelen. Daarna wordt een overzicht gepresenteerd van gemeten concentraties röntgencontrastmiddelen in drink- en oppervlaktewater in Nederland. Ook wordt hierbij gekeken naar het aandeel contrastmiddelen dat via de rivieren uit het buitenland wordt aangevoerd. Daarna wordt ingegaan op de mate van verwijdering voor deze stoffen in RWZI’s. Hier wordt nader gekeken naar de afbreekbaarheid van de stoffen en of er bijvoorbeeld bepaalde stoffen zijn die beter te verwijderen zijn dan anderen. Vervolgens wordt gekeken naar het gebruik van de stoffen en op welke wijze deze in stedelijk rioolwater of afvalwater van ziekenhuizen terecht komen. Welke stoffen worden toegepast, welke factoren spelen een rol bij de inkoop van de verschillende röntgencontrastmiddelen? Voorafgaand aan de conclusies wordt in hoofdstuk 7 een overzicht gegeven van de mogelijke maatregelen om de aanvoer van contrastmiddelen naar het watermilieu te verminderen.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

2

Open

2

Röntgencontrastmiddelen

Röntgencontrastmiddelen worden gebruikt bij het maken van röntgenopnames omdat ze meer röntgenstralen absorberen dan zachte weefsels en daarmee de zichtbaarheid van weefsel op de afbeeldende apparatuur verbeteren. De middelen worden in relatief hoge dosis voorgeschreven in vergelijking met therapeutische geneesmiddelen. De dosering van röntgencontrastmiddelen ligt, afhankelijk van het onderzoek en de specifieke stof, eerder in de tientallen grammen en kan tot meer dan 100 g zijn bij hoge dosering [2]. De röntgencontrastmiddelen zijn ontworpen om inert te zijn in het menselijk lichaam en worden daarom na toepassing zo goed als onveranderd uitgescheiden [1], [3]. Ook is bekend dat ze vrij snel na toediening uitgescheiden worden. Zo is van veel van deze middelen bekend dat ze na intraveneuze toediening voor meer dan 90% binnen 24 uur weer worden uitgescheiden met urine [3]. Na uitscheiding komen de contrastmiddelen in het afvalwater van huishoudens en ziekenhuizen terecht. Door de relatief hoge dosering en de onveranderde vorm waarin ze worden uitgescheiden worden ze soms ook in relatief hoge concentraties gemeten in het rioolwater (tot 80 µg/l, [4]). Door onvolledige verwijdering van de stoffen in de RWZI kunnen de stoffen in het oppervlaktewater terecht komen en vervolgens ook in het grond- en drinkwater. Via overstorten en lekkage in de riolering kunnen de stoffen ook direct in het grond- en oppervlaktewater terecht komen. De aanwezigheid van contrastmiddelen in drinkwater is voor drinkwaterbedrijven ongewenst [5], [6]. In hoeverre de stoffen een negatief effect hebben op het aquatische milieu is niet voldoende bekend. Een kort onderzoek naar de effecten van röntgencontrastmiddelen op aquatische organismen heeft een paar studies opgeleverd naar chronische effecten. In deze studies is een ‘no observed effect concentration’ (NOEC) voor jopromide gemeten van 68 mg/l voor cyanobacteriën en van >1.000 mg/l voor Daphnia magna (watervlooien) [7]. Naast deze twee studies zijn er geen andere (chronische) toxiciteitsstudies gevonden. RIVM heeft getracht voorstellen te doen voor grenswaarden in het milieu voor het contrastmiddel amidotrizoïnezuur [45]. Door gebrek aan gegevens is dit echter niet gelukt. In deze studie bleek dat er nauwelijks betrouwbare ecotoxicologische data beschikbaar zijn, er is één chronische toxiciteitsconcentratie gevonden, een NOEC van >614 mg/l voor de in oppervlaktewater veel voorkomende eukaryoot Tetrahymena pyriformis. Door de fabrikant is een EC10-waarde van >1.000 mg/l vrijgegeven voor de bodembacterie Pseudomonas putida en een NOEC-waarde van >100 mg/l voor de watervlo Daphnia magna. De bovengenoemde toxiciteitsconcentraties van jopromide en ook van amidotrizoïnezuur liggen veel hoger dan de concentraties die in het milieu worden gemeten. Deze gegevens bevestigen de veronderstelling dat de kans op chronische effecten in het milieu nihil is. Ze zijn immers bedoeld om straling te absorberen en niet, zoals geneesmiddelen, om in te grijpen op bijvoorbeeld organen of de stofwisseling. Andere effectmechanismen zijn in deze studie niet meegenomen. Hierbij kan gedacht worden aan het cocktail-effect: langdurige blootstelling aan lage concentraties van een mengsel van meerdere stoffen, of de effecten van mogelijke afbraakproducten. Verder is nog weinig bekend over de stabiliteit van deze verbindingen op de lange termijn. Van een aantal contrastmiddelen is al wel bekend dat ze in de loop van de afvalwaterketen (riolering en afvalwaterzuivering) veranderingen kunnen ondergaan, zie ook verder in hoofdstuk 5.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

3

Open

2.1

Typering röntgencontrastmiddelen

Röntgencontrastmiddelen zijn te verdelen in ionische en non-ionische middelen. Moleculen in ionische contrastmiddelen vallen in oplossing uiteen in een positief en een negatief geladen deel, waarbij het jodium gekoppeld is aan de negatief geladen deeltjes. Wanneer de moleculen niet uiteenvallen is er sprake van een non-ionisch contrastmiddel. Dit betekent dat ionische middelen een hogere osmolaliteit hebben dan non-ionische middelen [8]. De middelen die oraal of rectaal toegediend worden zijn ionisch, en worden via het darmkanaal uitgescheiden. De röntgencontrastmiddelen die via injectie worden toegediend (intraveneus) en vervolgens via de urine wordt uitgescheiden zijn non-ionische middelen [9]. Naast de onderverdeling ionisch/non-ionisch kunnen contrastmiddelen ook onderverdeeld worden in monomere en dimere contrastmiddelen. In monomere middelen bestaat elk molecuul uit één gejodeerde aromatische ring; in dimere middelen zijn dit twee gejodeerde aromatische ringen. In beide gevallen bevat elke aromatische ring drie jodium atomen, en daarmee bevat een molecuul van een dimeer contrastmiddel tweemaal zoveel jodium als een molecuul van een monomeer contrastmiddel [8]. Er zijn op basis van deze onderverdelingen dus vier type contrastmiddelen te onderscheiden (Tabel 2-1). Tabel 2-1 Type contrastmiddelen Monomeer

Dimeer

Ionisch

Type 1 Twee moleculen (+ -) Drie jodium atomen

Type 2 Twee moleculen (+ -) Zes jodium atomen

Non-ionisch

Type 3 Eén molecuul Drie jodium atomen

Type 4 Eén molecuul Zes jodium atomen

De werkzaamheid van het contrastmiddel wordt bepaald door de hoeveelheid jodium. Non-ionische dimeren hebben het minst aantal moleculen in oplossing en daarmee de laagste osmolaliteit en de grootste hoeveelheid jodium. De verhouding tussen werkzaamheid en de kans op bijwerkingen is voor deze groep dan ook optimaal. Osmolaliteit is namelijk direct verantwoordelijk voor een aantal klinische bijwerkingen [1]. Deze middelen zijn wel relatief duur [8]. Naast osmolaliteit, kunnen non-ionische röntgencontrastmiddelen onderling ook verschillen in andere parameters zoals viscositeit en chemotoxiciteit1.

2.2

In Nederland beschikbare verbindingen

In tabel 2-2 zijn de in Nederland beschikbare röntgencontrastmiddelen gepresenteerd.

1

Chemotoxiciteit refereert naar de mechanismen verantwoordelijk voor het veroorzaken van toxische effecten van de middelen die niet verklaard kunnen worden door andere parameters zoals osmolaliteit [24].

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

4

Open

Tabel 2-2 In Nederland beschikbare röntgencontrastmiddelen, werkzame stoffen, toepassingen en doseringen [10]–[12] Stofnaam

Merknaam

Houder handelsverunning

CAS

Amidotrizoïnezuur

Gastrografin®,

Bayer B.V.

117-96-4

Urografin®

Bayer B.V.

Bariumsulfaat

Diverse producten

Bracco Imaging S.p.A., EurecoPharma-BV, Guerbet Nederland B.V.,

7727-43-7

Jocetaminezuur

Cholebrine®

Niet meer in de handel

16034-77-8

Jodamide

Urombrine®


440-58-4 18656-21-8

Jotroxinezuur

Biliscopin®


72704-51-9

Werkzame stof

Toepassing

Dosering

10 g/100 ml Natriumamidotrizoaat, 66 g/100 ml Megluminamidotrizoaat

Maag-darmkanaal, slokdarm, CT in abdominaal gedeelte

30 - 100 ml afh. van toepassing

4 g/100 ml Natriumamidotrizoaat, 26 mg/100 ml Megluminamidotrizoaat

Urografie

250 ml

Zichtbaar maken maagdarmkanaal

Angiografie, artrografie, urografie, hysterosalpinografie, gastrografie

Joxaglinezuur

Hexabrix®

Guerbet Nederland B.V.

59017-64-0

39,3 mg/100 ml Meglumine ioxaglaat, 19,65 mg/ 100 ml Natrium ioxaglaat

Joxitalaminezuur

Telebrix®


28179-44-4

66 g/100 ml Joxitalaminezuur megluminezout

CT in abdominaal gedeelte, röntgenfoto van de dikke darm

50-250 ml afh. van toepassing

Jobitridol

Xenetix®


139649-581

54,5 g tot 76,8 g/100 ml Jobitridol

Flebografie, CT-bodyscan en van de schedel, arteriografie

zie gebruiksinformatie

Jodixanol

Visipaque®

GE Healthcare B.V.

92339-11-2

55 g resp. 65,2 g/100 ml Jodixanol

Angiografie, urografie, CT


Zie gebruiksinformatie Zie gebruiksinformatie

Johexol

Omnipaque®

GE Healthcare B.V.

66108-95-0

64,7 g resp. 75,5 g/100 ml Johexol

Urografie, CT, angiografie, angiocardiografie, weergave van lichaamsholten, arthrografie

Jomeprol

Iomeron®

Bracco Imaging Deutschland

78649-41-9

30,6 g tot 81,7 g/100 ml Jomeprol

CT-bodyscan, schedel

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

5

Open

Stofnaam

Merknaam

Houder handelsverunning

CAS

Werkzame stof

Toepassing

Dosering


Jopamidol

Iopamiro®

Bracco Imaging S.p.A.

60166-93-0

40,82 g tot 75,53 g/100 ml Iopamidol

Neuroradiologie, angiografie, urografie, weergave van de lichaamsholten, contrastversterking

Jopromide

Ultravist®

Bayer B.V.

73334-07-3

62,3 g/100 ml Jopromide

CT, urografie, weergave van lichaamsholten, angiografie

Zie gebruiksinformatie

niet meer in de handel

5579-92-0

niet meer in de handel

79770-24-4


8002-46-8

Ethylesters van gejodeerde vetzuren van papaverzaadolie

Lymografie, hysterosalpinografie

3-6 ml

Jopydol Jotrolan Gejodeerde vetzuurethylesters

31 mei 2016

Hytrast® Isovist®

Lipiodol®

WATBE4100R001WW

6

Open

Een aantal röntgencontrastmiddelen weergegeven in Tabel 2-2 zijn inmiddels niet meer in de handel. Deze middelen worden in de rest van het rapport niet verder besproken. Daarnaast zijn er twee middelen, bariumsulfaat en gejodeerde vetzuurethylesters, die qua structuur heel anders zijn dan de andere middelen en voor enkele specifieke onderzoeken worden gebruikt. Deze rapportage zal zich daarom niet op deze stoffen focussen maar alleen op de veel gebruikte röntgencontrastmiddelen met gejodeerde aromatische ringen. Voor de gejodeerde röntgencontrastmiddelen geldt: hoe hoger de jodiumconcentratie hoe groter het contrast. Dit kan gemanipuleerd worden door de concentratie van jodium te verhogen door een hogere concentratie jodiumhoudende moleculen (dosering) of door een middel te gebruiken met meer jodiumatomen per molecuul. Door een hogere moleculaire concentratie stijgt echter ook de osmolaliteit, wat niet ten gunste komt aan de verdraagbaarheid en wat een deel van de bijwerkingen bepaalt [3]. Daarom is voor de middelen die op dit moment in Nederland gebruikt worden een overzicht gemaakt van deze eigenschappen van elk middel, samengevat in tabel 2-3. Tabel 2-3 Typering van de in Nederland gebruikte contrastmiddelen Stofnaam

Ionisch (I) of Nonionisch (NI)

Monomeer (M) of Dimeer (D)

Osmolaliteit

Type contrastmiddel (zie Tabel 2-1)

Amidotrizoïnezuur

I

M

hoog

1

Joxaglinezuur

I

D

laag

2

Joxitalaminezuur

I

M

hoog

1

Jobitridol

NI

M

laag

3

Jodixanol

NI

D

laag

4

Johexol

NI

M

laag

3

Jomeprol

NI

M

laag

3

Jopamidol

NI

M

laag

3

Jopromide

NI

M

laag

3

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

1

Open

3

Contrastmiddelen in drinkwater

In 2005 en 2006 is door het RIVM onderzocht of er medicijnresten aangetroffen worden in drinkwater [13]. Hierbij werden ook drie röntgencontrastmiddelen geanalyseerd: jopromide, johexol, jopamidol. Tot tien procent van de geteste drinkwatermonsters bevatte sporen van deze röntgencontrastmiddelen. Jopromide (max 36 ng/l) en johexol (max 57 ng/l) werden aangetroffen, en dan alleen in drinkwater dat bereid was uit oppervlaktewater. De contrastmiddelen werden niet aangetroffen in de grondwatermonsters. Elders was dat echter wel het geval, waar jopamidol is aangetroffen in grondwater dat wordt gebruikt voor de productie van drinkwater [14]. In 2013 is nader onderzoek gedaan naar geneesmiddelen in drinkwater, hierbij bleek dat de aangetroffen concentraties minimaal een factor 1.000 lager liggen dan de minimale therapeutische dosis [15]. Door het RIVM is in 2014 gerapporteerd over de kwaliteit van drinkwater in Nederland [53]. Hierin is vastgesteld dat bij vijf drinkwaterbedrijven in totaal 153 maal röntgencontrastmiddelen boven de detectielimiet zijn aangetroffen in het eindproduct drinkwater (op een totaal van 698 metingen). De huidige zuiveringstechnologie bij drinkwaterbereiding zorgt ervoor dat de concentraties in het drinkwater zeer laag zijn, waardoor er geen gevaar is voor de volksgezondheid [6], maar de aanwezigheid van geneesmiddelen en röntgencontrastmiddelen in drinkwater is ongewenst. Vanwege de reeds waargenomen stijgende concentraties in de Rijn en de Maas, maar ook vanwege de verwachte verdere stijging in de toekomst, dringt de drinkwatersector dan ook aan op een kwaliteitsverbetering van de drinkwaterbronnen. Geneesmiddelen vormen volgens VEWIN door de concentraties in drinkwaterbronnen een urgent probleem [6]. De drinkwatersector heeft daarom een lijst van 12 stoffen opgesteld waarvoor een voorlopige normering zou moeten gaan gelden; in deze lijst is één röntgencontrastmiddel opgenomen: amidotrizoïnezuur [16]. Amidotrizoïnezuur wordt structureel en in meerdere wateren aangetroffen in concentraties, die (mogelijk) een risico vormen voor de drinkwaterbereiding en/of de ecologie [52]. Met het oog op drinkwaterbereiding heeft het Duitse milieuagentschap voor deze stof daarom een grenswaarde van 1 µg/l gepubliceerd. Verder zijn röntgencontrastmiddelen moeilijk te verwijderen tijdens drinkwaterproductie. Bodempassages en geavanceerde oxidatietechnieken geven weliswaar een rendement op de moedercomponent, maar er worden aantoonbaar joodhoudende afbraakproducten gevormd. Adsorptie aan aktiefkool blijkt alleen bij verse kool te werken. Als de aktiefkool beladen raakt, neemt de verwijdering van contrastmiddelen snel af. Standtijden voor de aktiefkool worden daardoor dermate kort dat deze technologie economisch ongeschikt is voor de verwijdering van contrastmiddelen [9, 10, 54]. Begin 2015 heeft Vewin een lijst met concrete extra maatregelen opgesteld om de oppervlaktewaterkwaliteit te verbeteren in relatie tot geneesmiddelen [16]. Het gaat hierbij om maatregelen vanaf beleidsvorming, de ontwikkeling van middelen en de toelating ervan tot aan de afvalfase. In deze maatregelen is geen speciale aanpak voor contrastmiddelen geformuleerd, maar vrijwel alle maatregelen zullen c.q. kunnen leiden tot vermindering van contrastmiddelen in drinkwaterbronnen.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

2

Open

4

Contrastmiddelen in oppervlaktewater

Lozingen in Nederland Röntgencontrastmiddelen worden op grote schaal gebruikt en komen via de RWZI’s en afspoeling in het oppervlaktewater terecht [17]. In Nederland wordt door de Nederlandse RWZI’s naar schatting jaarlijks ca. 13 ton röntgencontrastmiddelen in het oppervlaktewater geloosd [18]. Dit is waarschijnlijk een onderschatting, zie ook het volgende. Deze schatting is gebaseerd op de inschatting dat de vracht röntgencontrastmiddelen die vanuit het ziekenhuis in RWZI influent terecht komen 25 ton per jaar is, en de vracht die vanuit woonwijken in RWZI influent terecht komen 7 ton per jaar is. De vracht vanuit woonwijken is gebaseerd op een extrapolatie van twee woonwijken, die deze schatting onzeker maakt. Vanwege de gedeeltelijke biotransformatie van de röntgencontrastmiddelen wordt de totale vracht in het effluent geschat op 13 ton per jaar. Ter Laak et al [19] presenteren gebruiksgegevens van Duitsland, Zwitserland en Frankrijk, waaruit een gemiddeld verbruik per inwoner per jaar berekend kan worden (tussen 3 en 4 g/l per inwoner per jaar). Zij gaan ervan uit dat zo’n 85% van de gebruikte middelen in het effluent van de RWZI’s terecht komen. In de IAWR studie naar de aantasting van de toestand van het water van de Rijn door jodiumhoudende röntgencontrastmiddelen [10] is uitgezocht dat in Nederland per persoon relatief weinig CT- en MRI-onderzoeken worden uitgevoerd, in vergelijking met Duitsland en Frankrijk, 30 tot 50% minder. Al deze gegevens samengevoegd geeft voor Nederland een verbruik van zo’n 2 g per persoon per jaar. Met 17 miljoen inwoners komt de berekende totale consumptie dan op ca. 33,5 ton per jaar. Rekening houdend met het genoemde residu van 85% zal 28,6 ton in het RWZI effluent terecht komen. Hierbij dient opgemerkt te worden dat geen van de gebruikte inschattingen compleet is op stofniveau, iodixanol wordt in Nederland bijvoorbeeld veel gebruikt, maar komt in geen van de lijstjes voor. Door RIWA is het verloop van concentraties gemeten in de verschillende vertakkingen van de Rijn. Hieruit blijkt dat met name voor meetpunt Nieuwersluis regelmatig een verdubbeling of zelfs verdrievoudiging van de concentratie gemeten wordt ten opzichte van Nieuwegein (Jaarverslag RIWA 2014). In het kader van het Europese Pollutant Release Transfer Register (EPRTR) worden in Nederland de concentraties microverontreinigingen in influent en effluent van RWZI’s in de WATSON database geregistreerd, voor zover deze gemeten zijn. Het blijkt dat slechts op een klein aantal RWZI’s contrastmiddelen zijn gemeten. De Watson database berekent ook de via het effluent geloosde vrachten per inwoner. Voor de stoffen Jomeprol, Jopromide en Amidotrizoïne, en Joxitalaminezuur zijn deze gegevens gepresenteerd in Figuur 4-1. Aan de meeste waarden in deze figuur ligt slechts één meetwaarde ten grondslag. Desalniettemin is een duidelijk verschil in grootte-orde zichtbaar per middel, maar ook per RWZI, wat te relateren is een het gebruik en de mate waarin de betreffende stof al dan niet wordt getransformeerd in de riolering en RWZI. Per verzorgingsgebied van de RWZI’s zijn er dus grote verschillen in de vracht contrastmiddel die per inwoner worden geloosd.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

3

Open

jopromide

jomeprol ZAANDAM-OOST (2010)

ZAANDAM-OOST (2010) VENLO (2010) ST OEDENRODE (2007) 'S HERTOGENBOSCH… ROTTERDAM-… NIEUWGRAAF (2010) NIEUWEGEIN (2008) HORSTERMEER (2013) HORSTERMEER (2012) HARNASCHPOLDER… EINDHOVEN (2014) BOXTEL (2007)

STADSKANAAL (2010) STADSKANAAL (2007) ST OEDENRODE (2007) 'S HERTOGENBOSCH… MAARHEEZE (2007) KATWIJK (2008) HAPERT (2007) EINDHOVEN (2014) EINDHOVEN (2007) BOXTEL (2007)

0

1000

2000

mg per jaar per inwoner-equivalent

amidotrizoïnezuur

0 500 1000 1500 mg per jaar per inwoner-equivalent

joxitalaminezuur

VENLO (2010) STADSKANAAL (2010)

TILBURG-NOORD (2007) 'S HERTOGENBOSCH (2005)

STADSKANAAL (2007)

OISTERWIJK (2007) MAARHEEZE (2007)

'S HERTOGENBOSCH (2005)

LEEUWARDEN (2013) LEEK (2010) KATWIJK (2008)

NIEUWEGEIN (2008)

HILVARENBEEK (2007) HARNASCHPOLDER (2010)

KATWIJK (2008)

EINDHOVEN (2014)

0

50

100

150

200

mg per jaar per inwoner-equivalent

0 50 100 150 200 mg per jaar per inwoner-equivalent

Figuur 4-1 Vrachten contrastmiddel geloosd vanuit de RWZI per inwoner per jaar, gemiddeld per jaar waarvan gegevens bekend zijn, over de periode 2007 tot 2014

Lozingen in bovenstroomse gebieden van de Rijn en Maas Naast de lozing door RWZI’s in de Nederlandse oppervlaktewateren is het belangrijk om te weten hoeveel contrastmiddel er geloosd wordt in het bovenstroomse gebied van de grote rivieren.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

4

Open

Tabel 4-1 laat zien dat de in het Rijnstroomgebied aangetroffen vracht bij Lobith ruim 61 ton per jaar is. De gemeten vrachten liggen lager dan verwacht, wat een indicatie kan zijn dat de middelen deels omgezet worden of zich ergens in de keten ophopen.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

5

Open

Joxitalaminezuur

Voorspeld residu (% van consumptie)

Gevonden residu (% van consumptie)

Verwijdering door afvalwaterzuivering (% van totaal)

Uitscheiding door mens in urne en feces (% van totaal)

Vracht in de Rijn bij Lobith (kg/j)

Röntgencontrastmiddel

Consumptie (kg/j)

Tabel 4-1 Consumptie van röntgencontrastmiddelen in het Rijnstroomgebied en aangetroffen vrachten in de Rijn bij Lobith [19]

7.819

1.565

>95%

0%

20,0%

95,0%

36.416

14.024

>92%

61%

38,5%

35,9%

9.764

5.938

100%

?

60,8%

100%

Jomeprol

24.180

12.210

100%

9%

50,5%

91,0%

Jopamidol

21.181

14.922

90%

0%

70.4%

90,0%

Amidotrizoïnezuur

25.608

12.874

>95%

8%

50,3%

87,4%

124.968

61.533

Jopromide Johexol

Totaal

De vracht die bij Lobith ons land binnen stroomt is daarmee ruim 2x zo groot als de berekende lozing door Nederlandse RWZI’s op de oppervlaktewateren. In het Rijnstroomgebied bovenstrooms van Lobith wonen ruim 2,5 maal meer inwoners dan in heel Nederland. Door van der Aa en Meijers [46] is berekend dat de hoeveelheden amidotrizoïnezuur die bij Nederlandse pompstations langs de Rijn en Maas worden aangetroffen, voor het merendeel afkomstig zijn uit het buitenland. De bijdrage van Nederlandse RWZI’s aan concentraties in de Rijn zijn volgens de toegepaste modellering laag (minder dan 10%); in de Maas is de berekende Nederlandse bijdrage tussen 10 en 40%. In deze studie is tevens de invloed van klimaatverandering gesimuleerd. Hieruit bleek dat langere periodes van droogte leiden tot (veel) hogere concentraties van amidotrizoïnezuur. Voor een aantal meetpunten in de Rijn en de Maas wordt een deel van de röntgencontrastmiddelen gemeten en gerapporteerd door RIWA [17 en 20]. Figuur 4-2 geeft een overzicht van de oppervlaktewaterconcentraties van röntgencontrastmiddelen in de Rijn en de Maas. In Andijk is er waarschijnlijk sprake van verdunning, omdat dit aan het IJsselmeer ligt. Het RIWA constateert dat voor contrastmiddelen de situatie in de periode 2009-2014 is verslechterd, met name voor jopamidol. Dit betekent dat de concentraties jopamidol telkens hoger waren dan het jaar ervoor. Met grote regelmaat zijn de concentraties van individuele stoffen ruim boven de streefwaarde van 0,1 µg/l uit het Europees Riviermemorandum.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

6

Open

oppervlaktewaterconcentraties (ug/l)

0,7

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

Amidotrizoïnezuur Jomeprol Jopromide oppervlaktewaterconcentraties (μg/l)

A

0,6

Johexol Jopamidol

0,7

B

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

Amidotrizoïnezuur Jomeprol Jopromide

Johexol Jopamidol Joxaglinezuur

Figuur 4-2. Gemiddelde concentraties röntgencontrastmiddelen in 2014 gemeten in A. de Rijn [17] en B. de Maas [20]

Van slechts enkele RWZI’s zijn effluentconcentraties gemeten, er is daarmee geen totaalbeeld te geven van de lozing van elke RWZI die loost op de Rijn en de Maas. Zoals te zien in Figuur 4-2 komt er via Duitsland veel contrastmiddel Nederland binnen. Daarom is het ook relevant om de oppervlaktewaterconcentraties en het verloop in het bovenstroomse deel van de Rijn hiervan te bekijken. Figuur 4-3 laat een duidelijke toename zien in oppervlaktewaterconcentraties naarmate er verder stroomafwaarts gemeten wordt.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

7

Oppervlaktewaterconcentratie (μg/l)

Open

0,45 0,4 0,35 0,3

Amidotrizoïnezuur

0,25

Johexol

0,2

Jomeprol

0,15

Jopamidol

0,1

Jopromide

0,05

Joxitalaminezuur

0

Figuur 4-3 Gemiddelde waarden röntgencontrastmiddelen in Bodenmeer, Rijn en Main in 2013 [10]

Figuur 4-3 laat de totale vracht in 2014 op verschillende punten in de Maas zien, op basis van de concentraties en debieten. Hiervoor zijn Heel en Keizersveer gebruikt, omdat tussen die punten geen grote vertakkingen zijn. De totaalvrachten geven een beeld van het aandeel van de lozingen in dit stroomgebied.

Vracht in 2014 (kg)

1600 1400 1200 1000 800 600 400 200

Heel Keizersveer

0

Figuur 4-4 Totaalvracht röntgencontrastmiddelen in 2014 per middel, berekend met de concentraties en debieten gemeten door RIWA-Maas

De debieten op deze twee meetpunten zijn vergelijkbaar; gemiddeld 252 m3/s bij Heel en 258 m3/s bij Keizersveer [20]. De concentraties zoals weergegeven in figuur 4-3 zijn omgerekend naar totale vracht in 2014 per middel. Voor amidotrizoïnezuur, johexol en jomeprol is een significante toename van de vrachten waar te nemen. Ook voor deze stoffen ontstaan afbraakproducten, maar desondanks is door aanvullende lozingen in Nederland de concentratie benedenstrooms hoger dan bovenstrooms.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

8

Open

Jopromide en joxitalaminezuur worden in Keizersveer in minder grote hoeveelheden gemeten dan stroomopwaarts. De transformatieproducten van deze stoffen zijn niet bekend en gemeten, een massabalans kan dan ook niet gemaakt worden. De grote verschillen in vrachten, van voornamelijk amidotrizoïnezuur, johexol en jomeprol, tussen deze twee meetpunten laten zien dat de Nederlandse lozingen een significante bijdrage kunnen leveren aan de totale vrachten in Nederlands oppervlaktewater.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

9

Open

5

Verwijdering van contrastmiddelen in de RWZI

5.1

Huidige kennis over biologische afbraak, metabolietvorming en sorptie van röntgencontrastmiddelen

5.1.1

Inleiding

De röntgencontrastmiddelen komen met urine en feces via het riool terecht in de rioolwaterzuivering. Bij geen of onvolledige verwijdering zullen de stoffen via het effluent in het oppervlaktewater terecht komen. Over het algemeen kan in een conventionele rioolwaterzuivering met primaire en secundaire behandeling van het water, een verontreiniging worden verwijderd via 

sorptie aan zuiveringsslib;



biologische afbraak of;



vervluchtiging.

Deze drie verwijderingsmechanismen en de relevantie ervan voor de röntgencontrastmiddelen zullen in dit hoofdstuk worden besproken. Eventuele verwijdering via nageschakelde technieken worden hier dus niet beschouwd, alleen de verwijdering op een conventionele RWZI. Nageschakelde technieken voor medicijnverwijdering worden op Nederlandse RWZI’s nog nauwelijks toegepast. Wel komt pilot- en praktijkonderzoek van deze nageschakelde technieken in hoofdstuk 7 aan de orde.

5.1.2

Sorptie

Een mogelijke route voor de verwijdering van contrastmiddelen in een RWZI is via sorptie aan het zuiveringsslib. Om de mate van sorptie van de contrastmiddelen in een RWZI aan het primair en secundair slib in te schatten kunnen bepaalde fysisch-chemische parameters worden gebruikt zoals de Log D (octanol-water verdelingscoëfficiënt) waarde. De log D waarde, die de verdeling van een stof tussen octanol en waterfase aangeeft bij evenwicht, kan een eerste inschatting geven over de hydrofobiciteit van een stof en daarmee of het in grote mate aan het slib zal hechten. Over het algemeen geldt: hoe hoger de log D waarde, hoe hydrofober een stof en hoe hoger de verwachte accumulatie van een stof in het slib. En lage log D waarde indiceert dat een stof hydrofiel is en dus naar verwachting minder aan het slib zal sorberen. Microverontreinigingen kunnen worden ingedeeld in drie groepen wat betreft hun log D waarde [21]: Log D < 2,5 Log D > 2,5 en < 4,0 Log D > 4,0

laag sorptiepotentieel medium sorptiepotentieel hoog sorptiepotentieel

De contrastmiddelen hebben een zeer lage Log D waarde, die allen ruim onder de 2,5 liggen (Tabel 5-1). De middelen zijn dus zeer hydrofiel en hebben een laag sorptiepotentieel. Op basis van deze parameter wordt dus ingeschat dat sorptie aan het slib in een RWZI geen significante rol speelt voor de contrastmiddelen als verwijderingsproces. Een andere parameter welke specifiek iets zegt over de affiniteit van een stof om aan slib te sorberen is de Kd waarde. Deze geeft de verdeling van een stof tussen een vloeibare en vaste fase aan, in dit geval tussen slib en water. Sorptie als verwijderingsmechanisme in een RWZI is verwaarloosbaar voor stoffen met een Kd waardes ≤0,3 l/g deeltjes). Alleen voor jopromide is een Kd waarde voor binding aan primair en secundair slib gevonden. 31 mei 2016

WATBE4100R001WW

10

Open

Deze Kd waarde is veel lager dan 0,3 l/g deeltjes en op basis van deze parameter wordt dus ook verwacht dat sorptie geen belangrijke rol speelt tijdens afvalwaterzuivering (Tabel 5-1). Ook in een laboratoriumtest waarin naast de afbraak van het contrastmiddel ook is gekeken naar de sorptie ervan aan het slib, laat zien dat er geen tot weinig sorptie plaatsvindt. In deze testen was geen tot 6% adsorptie van amidotrizoïnezuur aan het actief slib waargenomen en maximaal 16% sorptie van jopromide [22]. Tabel 5-1 Log D en Kd waardes van röntgencontrastmiddelen [23]–[25]. n.b. = niet beschikbaar. Naam

Log D bij pH 7

Kd primair slib (l/gSS)

Kd secundair slib (l/gSS)

Amidotrizoïnezuur

-0,15

n.b.

n.b.

Joxaglinezuur

0,8

n.b.

n.b.

Joxitalaminezuur

-3,5

n.b.

n.b.

Jobitridol

-1,2

n.b.

n.b.

Jodixanol

-2,0

n.b.

n.b.

Johexol

-1,9

n.b.

n.b.

Jomeprol

-1,4

n.b.

n.b.

Jopamidol

-1,6

n.b.

n.b.

Jopromide

-0,4

<0,005

0,011

5.1.3

Vervluchtiging

Vervluchtiging naar de lucht zou een mogelijk (onbedoeld) verwijderingsmechanisme in een RWZI kunnen zijn, maar het speelt voor geneesmiddelen geen rol. De Henri coëfficiënt van een stof, die de verhouding tussen de concentratie in gas- en waterfase aangeeft in een evenwichtssituatie, zou tenminste 3*10-3 moeten zijn om een effect te zien van vervluchtiging van de stof uit de waterfase uitgaande van een fijnebellenbeluchting in het aktiefslibsysteem. Geneesmiddelen hebben over het algemeen een Henri coëfficiënt van <10-5 omdat ze bedoeld zijn om een effect te hebben in een waterige omgeving en daarom hydrofiel zijn. Vervluchtiging van geneesmiddelen vanuit de waterfase naar de lucht is dus ook geen relevant verwijderingsproces op RWZI’s [1].

5.1.4

Biologische afbraak

Een andere mogelijke route voor verwijdering van contrastmiddelen is via biologische afbraak. Bij biologische afbraak wordt een organische stof door micro-organismen afgebroken. Bij volledige aerobe afbraak wordt de organische stof omgezet naar koolstofdioxide (CO2) en water (H2O) (mineralisatie). Als de stof slechts wordt omgezet naar een andere organische stof, een transformatieproduct (TP), dan spreekt men over biotransformatie. In de onderzoeken naar de biologische afbraak van microverontreinigingen, en dus ook van röntgencontrastmiddelen, wordt vaak gekeken naar afname in de concentratie van de oorspronkelijke stof, dus naar biotransformatie. Vaak is het niet mogelijk om vast te stellen in hoeverre de transformatieproducten die mogelijk zijn gevormd, ook zijn afgebroken en dus of er mineralisatie van de stof heeft plaatsgevonden. Dit komt omdat het vaak niet bekend is welke transformatieproducten er worden gevormd. Deze moeten eerst worden geïdentificeerd voordat ze kunnen worden geanalyseerd. In deze sectie zal daarom worden gesproken over biotransformatie van het contrastmiddel.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

11

Open

Indien mineralisatie van het contrastmiddel is onderzocht, zal dit duidelijk worden aangegeven. Er zijn diverse studies gedaan naar de aerobe biotransformatie van röntgencontrastmiddelen. De resultaten hiervan zijn samengevat in Tabel 5-2 en uitgebreider weergegeven in Tabel 0-1 (in de bijlagen). Van niet alle contrastmiddelen die in Nederland gebruikt worden zijn gegevens gevonden. De meeste studies gaan over amidotrizoïnezuur en jopromide. Er zijn geen wetenschappelijke studies gevonden over de afbreekbaarheid van joxaglinezuur, jobitridol en jodixanol. Tabel 5-2 Overzicht van testresultaten over aerobe omzetting van contrastmiddelen (de volledige tabel, inclusief bronvermelding per studie is opgenomen in appendix 1) [22], [26]–[30] n.b. = niet beschikbaar; n.v.t. = niet van toepassing; CM = contrastmiddel; TP = transformatieproduct. Contrastmiddel

Test medium

Biotransformatie van CM (%)

TPs aanwezig aan eind test?

Amidotrizoïnezuur

Bodem-water

Geen

n.v.t.

Rivier-sediment -water

Johexol

Jomeprol

Jopamidol

Jopromide

Geen

n.v.t.

Actiefslib

1

100

Ja

Actiefslib

2

Geen

n.v.t.

Actiefslib

<7

n.b.

Rivier water + sediment

100

Ja

Bodem-water

>95

Ja


>95

Ja

Bodem-water

>95

Ja

Bodem-water

>95

n.b.

Bodem –water

>95

n.b.

Rivier-sediment –water

>95

Ja

Bodem-water

>95

Ja

Bodem-water

50

n.b.

Bodem-water

>95

n.b.


>95

Ja

Actiefslib

85

Ja

100

Ja

90

Ja

Nitrificerend actief slib

100

Ja

Bodem-grondwater

Rivier water + sediment Conventioneel actief slib

4

100

Ja

Actiefslib

2

1

n.v.t.

Actiefslib

2

>80

Ja

Actiefslib

2

>80

Ja

97

Ja

86

Ja

Nitrificerend actiefslib Nitrificerend actiefslib

3

1

Modified Zahn Wellens test (OECD302B) OECD303A test De nitrificatie in deze test was geremd met ATU (5 mg/l) 4 Conventioneel actief slib zonder nitrificatie met een slibleeftijd van zes dagen. 2 3

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

12

Open

De resultaten van de gevonden studies zijn ook niet altijd consistent met elkaar. Mogelijk zijn de verschillende resultaten het gevolg van verschillen in testopzet. Zo zijn sommige testen gedaan in een water-sediment omgeving (om processen in oppervlaktewater/sediment te onderzoeken) en andere testen juist in de aanwezigheid van actief slib (specifiek om processen in een RWZI te onderzoeken). Verder zijn bijvoorbeeld de toegepaste concentraties verschillend: deze variëren van 0,9 µg/l tot 1,9 g/l. Dergelijke verschillen in test opzet kunnen de resultaten beïnvloeden. Hieronder zullen de biotransformatieresultaten per contrastmiddel worden besproken. Amidotrizoïnezuur In vier van de zes studies met amidotrizoïnezuur is geen of vrijwel geen biotransformatie van amidotrizoïnezuur waargenomen. Het betreft hier onderzoeken uitgevoerd in een sediment, bodem of actiefslibomgeving. In de twee testen waarin wel transformatie is waargenomen zijn aan het eind van de test transformatieproducten aangetroffen. Daarnaast is in een van deze twee studies [27], gewerkt met 14 C-gelabeld contrastmiddel, waarmee kon worden vastgesteld dat er geen mineralisatie naar CO2 had plaatsvonden. Het is niet bekend wat de oorzaak is van het grote verschil in resultaat tussen alle zes testen. Mogelijk zijn de verschillen te wijten aan de specifieke testopzet (zoals entmateriaal, tijdsduur, concentratie). Recent onderzoek toont aan dat in een bodem-watersysteem anaerobe biotransformatie van amidotrizoïnezuur wel mogelijk is [31]. In de anaerobe testen is een transformatieproduct gedetecteerd waarbij onder andere de jodiumatomen van het amidotrizoïnezuurmolecuul waren afgesplitst. Dit transformatieproduct zonder de jodiumatomen bleek anaeroob stabiel maar kan mogelijk onder aerobe condities verder worden afgebroken [31]. Johexol, jomeprol en jopamidol De drie stoffen johexol, jomeprol en jopamidol zijn onderzocht door Kormos et al (2010) in een relatief hoge concentratie (1 g/l) en in twee verschillende milieus: bodem-water en riviersediment-water. Bij alle drie de stoffen is biotransformatie waargenomen. Hierbij waren de waargenomen biotransformatiesnelheden van johexol en jomeprol vergelijkbaar, en die van jopamidol lager, met uitzondering van de test bij 30ºC. Gesuggereerd wordt dat de langzamere transformatie van jopamidol mogelijk gerelateerd is aan de complexere zijketens van de aromatische ring van deze stof [26]. Hoewel deze studie niet de biotransformatie in actiefslibsystemen heeft onderzocht, geeft het wel aan dat biotransformatie van deze contrastmiddelen mogelijk is. Daarnaast is in deze studie onderzoek gedaan naar de transformatieproducten (TPs) die gevormd werden. Aan het eind van de testen met johexol, jomeprol en jopamidol zijn meerdere transformatieproducten gevonden. Er was bij deze stoffen dus geen sprake van mineralisatie, maar van transformatie: gedeeltelijke afbraak. Bovendien hadden alle geïdentificeerde TPs een gejodeerde aromatische ring. De TPs lijken daarom het resultaat te zijn van modificaties van de zijketens van de contrastmiddelen, en lijken met hun intacte aromatische ring met jodiumatomen dus sterk op de oorspronkelijke stof. Een voorbeeld van een dergelijke transformatie is een oxidatie van een primaire alcoholgroep of het afsplitsen van een acetylgroep [26]. Een voorbeeld van een transformatieproduct van iohexol is weergegeven in Figuur 5-1. De totaalconcentratie van de oorspronkelijke stof en de geïdentificeerde transformatieproducten ligt in de sediment-water testen tussen de 80-100% ten opzichte van de beginconcentratie van de oorspronkelijke stof. Voor de bodem-water testen ligt dit afhankelijk van de stof tussen de 40-120%. De laagste waarde (40%) is voor jopamidol. Het is goed mogelijk dat in dit geval ook andere TPs zijn gevormd die niet zijn geïdentificeerd. Over het algemeen laten de resultaten zien dat er geen mineralisatie heeft plaatsgevonden, maar alleen biotransformatie naar transformatieproducten die qua structuur lijken op de oorspronkelijke stof. In hetzelfde onderzoek zijn watermonsters genomen van een RWZI effluent, oppervlakte water (rivier de Rijn) en van een drinkwaterzuiveringsinstallatie (met rivierwater als bron voor het drinkwater). In alle monsters zijn TPs van deze contrastmiddelen aangetroffen. In RWZI effluent waren dit 10 TPs, in de Rijn (bij Mainz) 15 TPs en in het drinkwater ook 15 TPs, hoewel in lage concentraties

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

13

Open

(ng/l). Kormos (2010) concludeert hieruit dat tot op zekere hoogte TPs worden gevormd in de RWZI, en dat dit proces verder kan doorgaan in een water-sediment en water-bodem omgeving [26].

johexol

voorbeeld transformatieproduct

Figuur 5-1 De structuurformule van Johexol en een voorbeeld van transformatieproduct ervan (met rood is aangegeven waar de veranderingen zijn).

Jopromide Jopromide is de stof waar veruit de meeste studies over zijn gevonden. De studies zijn gedaan in zowel bodem-water, rivierwater-sediment als in actiefslibsystemen. Daarnaast is er in sommige studies ook gespecificeerd of het nitrificerend actiefslib betrof of niet. Op één studie na, laten alle studies een biotransformatie van tenminste 80% zien. Zowel in alle bovengenoemde milieus als bij zeer lage testconcentraties (1,5 ug/l) tot een concentratie 1 g/l. In de enige test waar geen afbraak is waargenomen waren drie concentraties jopromide getest in het zelfde systeem: 0,1, 1 en 100 mg/l. Alleen bij de laagste concentratie was geen biotransformatie waargenomen. Als mogelijke verklaring wordt het gebrek van expressie van het specifieke enzym dat nodig is voor afbraak bij deze lagere concentratie gegeven [29]. Opgemerkt wordt dat een aantal andere testen met actiefslib ook bij deze lage concentratie zijn uitgevoerd en dat hier wel transformatie is waargenomen. Er spelen hierbij dus in ieder geval ook nog andere factoren een rol. In het afbreekbaarheidsonderzoek van Kalsch (1999) waar 85% verwijdering van jopromide was waargenomen in een actiefslib systeem, is door middel van het gebruik van 14C-gelabeld contrastmiddel, vastgesteld dat er geen mineralisatie van de stof naar koolstofdioxide plaatsvond, alleen biotransformatie van jopromide [27]. In Perez (2006) is er biotransformatie van jopromide waargenomen zowel in de aanwezigheid van conventioneel actiefslib zonder nitrificeerders (met een slibleeftijd van zes dagen) als van nitrificerend actiefslib (nitrificeerders zorgen voor de omzetting van ammonium naar nitraat). De omzetting in de test met nitrificerend slib was sneller dan in de test met het conventionele slib. Na twee dagen was de jopromide volledig omgezet in de test met nitrificerend slib, en voor 50% in de test met het conventionele slib. Ook zijn tijdens en aan het eind van beide testen verschillende TPs geïdentificeerd. In de test met nitrificerend slib was waargenomen dat de snelheid waarmee jopromide werd afgebroken afhankelijk was van de aanwezigheid van ammonium. Mogelijk spelen ammonium-oxiderende bacteriën een belangrijke rol in omzetting van deze stof [28]. Ook in Batt (2006) wordt gesteld dat de nitrificerende bacteriën mogelijk een rol spelen in de verwijdering van jopromide in actiefslibsystemen met een hogere slibleeftijd. In hun labtesten met nitrificerend slib vonden ze 97% verwijdering van jopromide, en met hetzelfde slib maar waarbij door toevoeging van de stof ATU de nitrificeerders werden geremd, vonden ze een iets lagere verwijdering, namelijk 86% [30]. Over het algemeen is slibleeftijd een belangrijke parameter die de verwijdering van medicijnresten beïnvloedt [1]. Met een hogere slibleeftijd neemt de microbiële diversiteit toe met langzamer groeiende

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

14

Open

bacteriën. Bovengenoemde studies met jopromide hebben wel laten zien dat nitrificerend slib de biotransformatie kan beïnvloeden.

5.1.5

Vertaling van de laboratoriumresultaten naar de praktijk

De laboratoriumstudies die in tabel 5-2 en bijlage 1 zijn weergegeven laten zien dat voor johexol, jomeprol, jopamidol en jopromide biotransformatie mogelijk is, maar mineralisatie van deze stoffen is niet aangetoond. Alleen amidotrizoïnezuur lijkt minder goed afbreekbaar. In de meeste studies is geen biotransformatie van de stof waargenomen onder aerobe condities. Omdat in de laboratoriumtesten alleen biotransformatie van de oorspronkelijke stof is waargenomen en in geen studie volledige verwijdering ofwel mineralisatie, wordt ook in deze sectie niet gesproken over verwijdering maar over biotransformatie van een contrastmiddel. In hoeverre er biotransformatie van de contrastmiddelen in een RWZI zal plaatsvinden, zal naast de potentiële biotransformatiesnelheid van het contrastmiddel afhangen van factoren specifiek voor een RWZI zoals de hydraulische verblijftijd, slibleeftijd (en daarmee slibdiversiteit). In Joss (2006) is een poging gedaan om de biotransformatiesnelheid onder aerobe condities die in het laboratorium was bepaald, te vertalen naar verwachte biotransformatierendementen in een conventionele RWZI met nutriëntenverwijdering. Vervolgens zijn hiermee de geneesmiddelen geclassificeerd in drie groepen: 

Groep I: geen significante biotransformatie (<20%)



Groep II: gedeeltelijke biotransformatie (20-90%)



Groep III: >90% biotransformatie van de stof.

In Tabel 5-3 worden de biotransformatiesnelheidsconstantes voor een aantal contrastmiddelen weergegeven en de groep waarin ze op basis van deze constante kunnen worden ingedeeld. Opgemerkt wordt dat de biotransformatieconstante afhankelijk is van het type slib. De gegeven waarden gelden dus voor het specifieke slib dat hier getest is. Tabel 5-2 laat zien dat op basis van deze resultaten geen significante biotransformatie van amidotrizoïnezuur (<20%) wordt verwacht, en gedeeltelijke verwijdering (20-90%) van johexol, jomeprol, jopromide, joxithalamine zuur op een conventionele waterzuivering. Voor jothalaminezuur en jopamidol kan met de berekende afbraakconstante niet worden gespecificeerd of ze gedeeltelijk dan wel niet significant zullen worden verwijderd (Tabel 5-3). Tabel 5-3: Biotransformatiesnelheidsconstantes (kbiol) die zijn behaald met slib uit een conventioneel actiefslibsysteem en classificatie van de stoffen gebaseerd op deze kbiol. De verwachte biotransformatiepercentages (m.a.w. microbiële omzettingspercentages van de oorspronkelijke stof) hebben betrekking op een conventioneel actiefslib systeem met nutriëntenverwijdering, een hydraulische verblijftijd van 12 uur, een slibleeftijd van 10-15 dagen, slibconcentratie van 3.5g/l en een slibrecycling van 2 keer het influent debiet [24]. Stof

kbiol (l/gSS/d)

Classificatie van de stof volgens Joss (2006)

Amidotrizoïnezuur

≤0,1

Groep I: Geen significante biotransformatie, <20%

Johexol

1,8-2,4

Groep II: gedeeltelijke biotransformatie, 20-90%

Jomeprol

1,2-1,6


Jopamidol

≤0,36

Groep I/II

Jopromide

1,6-2,5


31 mei 2016

WATBE4100R001WW

15

Open

Jothalaminezuur

≤0,24

Groep I/II

Joxitalaminezuur

0,2-0,7


31 mei 2016

WATBE4100R001WW

16

Open

5.2

Zuiveringsrendementen van contrastmiddelen op RWZI’s

In het kader van het Europese Pollutant Release Transfer Register (EPRTR) worden de in Nederland gemeten concentraties microverontreinigingen in influent en effluent van RWZI’s in de WATSON database geregistreerd. Het blijkt dat slechts op een klein aantal RWZI’s contrastmiddelen zijn gemeten. In de database zijn de concentraties contrastmiddelen te vinden van amidotrizoïnezuur, johexol, jomeprol en jopromide (type 1 en 3). In Figuur 5-2 zijn de gegevens gepresenteerd van zuiveringen waarbij zowel influent- als effluentconcentraties bekend zijn.

Figuur 5-2 Influent en effluentconcentraties amidotrizoïnezuur, johexol, jomeprol en jopropmide voor de RWZI’s waarvan zowel influent- als effluentconcentraties bekend zijn [4]

Dit figuur laat zien dat influentconcentraties sterk variëren van enkele microgrammen per liter (0,1-1 µg/l) tot meer dan 50 µg/l. Ook is een bepaald contrastmiddel soms helemaal niet aanwezig. De concentratie waarin contrastmiddelen in het influent van een RWZI worden aangetroffen, hangt af van het tijdstip van meten, of er een ziekenhuis op de RWZI is aangesloten, en welk contrastmiddel daar wordt gebruikt. De Watson database berekent ook de via het effluent geloosde vrachten per inwoner. Voor de stoffen Jomeprol, Jopromide en Amidotrizoïne, en Joxitalaminezuur zijn deze gegevens gepresenteerd in Figuur 4-1. Aan de meeste waarden in deze figuur ligt slechts één meetwaarde ten grondslag. Desalniettemin is een duidelijk verschil in grootte-orde zichtbaar per middel, maar ook per RWZI, wat te relateren is aan het gebruik en de mate waarin de betreffende stof al dan niet wordt getransformeerd in de riolering en RWZI. Verder werd in een Duits onderzoek opgemerkt dat van maandag tot donderdag de concentraties röntgencontrastmiddelen aanzienlijk toenamen vergeleken met de zaterdag en zondag. Waarschijnlijk is deze toename te wijten aan het feit dat de medische onderzoeken waarvoor deze middelen worden

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

17

Open

gebruikt voornamelijk op weekdagen plaatsvindt [32]. Deze observatie is ook gedaan in het PILLS/SLIK onderzoek (zie paragraaf 7.3). Uit Figuur 5-2 volgt ook dat de effluentconcentraties aanzienlijk lager kunnen zijn dan de influentconcentraties. In een onderzoek bij een RWZI in Duitsland zijn dergelijke verschillen in de inen effluenten ook gemeten (Figuur 5-3). Het ligt voor de hand om hier te spreken van een zuiveringsrendement, maar dat is waarschijnlijk niet terecht. Zoals ook uit paragraaf 4.1 volgt, kunnen tijdens de microbiologische afbraak van een contrastmiddel transformatieproducten worden gevormd die qua structuur sterk lijken op de oorspronkelijke stof en die voor zover bekend niet of niet volledig in de RWZI worden afgebroken. Zo werden in de afvoer van een RWZI (in Duitsland) 26 jodiumhoudende transformatieproducten gevonden van de niet-ionische röntgencontrastmiddelen johexol, jomeprol, jopromide en jopamidol [33]. Voor jopromide was de totale concentratie van de transformatieproducten zelfs veel hoger dan de concentratie van de oorspronkelijke stof in het effluent. De massabalans over inen effluent was niet helemaal compleet: de totale som van contrastmiddel en transformatieproduct in het effluent was lager dan die in het influent. Het is niet bekend of er verdergaande afbraak had plaatsgevonden of niet. Het is goed mogelijk dat er andere niet-geïdentificeerde transformatieproducten waren gevormd. Als er al verdergaande afbraak/mineralisatie had plaatsgevonden van deze stoffen – wat verder niet vastgesteld kon worden, was deze dus in ieder geval lager dan dat op basis van influent en effluentconcentratie van het contrastmiddel verwachten kon worden. De oorspronkelijke stof dan wel de transformatieproducten komen via de RWZI in het milieu, waarvan er enkele inmiddels in het drinkwater zijn gemeten (zie ook hoofdstuk 3 en 4). Er zijn ook RWZI’s waar helemaal geen verwijdering of biotransformatie van röntgencontrastmiddelen is vastgesteld. Resultaten van een inen effluentbemonstering bij een RWZI in de buurt van Frankfurt/Mainz laat zien dat er in deze RWZI geen sprake was van verwijdering of biotransformatie van deze stoffen die groter is dan de analytische standaardafwijking van 15-25% (Figuur 5-3) [32].Veel details over de eigenschappen van deze RWZI zijn helaas niet bekend, behalve dat er een voorbezinking was, gevolgd door een aeratie tank met chemische fosfaatverwijdering. Vanwege deze beperkte informatie is het lastig deze RWZI te vergelijken met een RWZI waarin wel biotransformatie is waargenomen (bijv. in Kormos (2011)). Wel is bekend dat in Kormos (2011) een conventionele laag-belaste RWZI is bemonsterd met nitrificatie, denitrificatie en biologische fosfaatverwijdering met een hydraulische verblijftijd van 60 uur en een slibleeftijd van 16 dagen. Het is mogelijk dat de eigenschappen van een RWZI bepalend zijn voor de mate waarin biotransformatie plaatsvindt, zoals ook kort in paragraaf 5.1 is besproken. Hierbij valt te denken aan hoge slibleeftijd, de hydraulische verblijftijd, wel of geen nitrificatie, biologische P-verwijdering en daarmee samenhangend de aanwezigheid van aerobe, anaerobe en anoxische zones in de biologische tank. Volgens Kormos (2011) is het waarschijnlijk dat de door hen waargenomen biotransformatie het gevolg is van de hoge slibleeftijd en hoge hydraulische verblijftijd van de RWZI. Meer informatie over de exacte factoren die verantwoordelijk zijn voor het al dan niet plaatsvinden van biotransformatie is niet gevonden.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

18

Open

1,2 Concentratie (µg/l)

Concentratie (µg/l)

12 10 8 6 4 2 0

1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

influent

effluent

Figuur 5-3 Influent en effluentconcentraties van röntgencontrastmiddelen in Duitse RWZI’s. Links: meetresultaten van een RWZI bij Frankfurt /Main. Weergegeven zijn gemiddelde concentraties van vijf achtereenvolgende 24-uursmonsters [32]. Rechts: meetresultaten van een andere RWZI in Duitsland. Weergegeven zijn gemiddelde concentraties van de contrastmiddelen (CM) in vijfdaagse verzamelmonsters en de somconcentratie van de geïdentificeerde transformatieproducten (TPs) [26].

5.3

Samenvatting

De verschillende onderzoeken kunnen als volgt samengevat worden: 

Sorptie aan slib en vervluchtiging naar de lucht spelen een verwaarloosbare rol bij de verwijdering van contrastmiddelen in een RWZI.



Literatuur over biologische afbreekbaarheidstesten laat zien dat aerobe biotransformatie van johexol, jomeprol, jopamidol en jopromide, en joxitalaminezuur mogelijk is. Voor amidotrizoïnezuur is dit minder duidelijk. De beschikbare studies laten verschillende resultaten zien. In een paar studies is biotransformatie waargenomen, maar in de meeste studies werd geen aerobe biotransformatie van deze stof waargenomen. De stof lijkt dus minder makkelijk afbreekbaar vergeleken met de andere stoffen. Biotransformatie van amidotrizoïnezuur onder anaerobe condities is wel mogelijk.



Volgens het classificatiesysteem van Joss (2006) en labresultaten in ditzelfde onderzoek, kan amidotrizoïnezuur worden ingedeeld in groep I: <20% biotransformatie en johexol, jopromide, jomeprol en joxitalamine zuur in groep II: gedeeltelijke biotransformatie (≤20-90%) in een conventionele RWZI met nutriëntenverwijdering. Voor jothalaminezuur en jopamidol zijn de labresultaten minder duidelijk en voor deze stoffen is de verwachte biotransformatie op een RWZI niet significant tot gedeeltelijk.



Er is geen informatie gevonden over de afbreekbaarheid van jobitridol en jodixanol.



In sommige studies is onderzocht of er transformatieproducten konden worden geïdentificeerd na biotransformatie van een contrastmiddel. In al deze studies zijn transformatieproducten gevonden. De meeste transformatieproducten lijken sterk op het oorspronkelijke contrastmiddel, en hebben een intacte gejodeerde aromatische ring.



In geen van de gevonden laboratoriumstudies is volledige mineralisatie van het röntgencontrastmiddel aangetoond.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

19

Open



Metingen op de RWZI’s laten zien dat de concentratie waarin de contrastmiddelen aanwezig zijn in het influent sterk kan variëren van enkele microgrammen (0,1-1 µg/l) tot meer dan 50 µg/l. Afhankelijk van het gebruik van een middel in het gebied dat aangesloten is op een bepaalde RWZI, kan het ook helemaal niet aanwezig zijn in het influent. Daarnaast blijkt dat in een RWZI biotransformatie van contrastmiddelen kan plaatsvinden. De mate waarin dit plaats vindt kan tussen RWZI’s verschillen. Het is niet bekend welke factoren exact verantwoordelijk zijn voor het plaatsvinden van biotransformatie op een RWZI. Mogelijk spelen slibleeftijd en hydraulische verblijftijd van een RWZI een rol. In RWZI effluent zijn transformatieproducten van contrastmiddelen aangetroffen die qua structuur sterk lijken op de oorspronkelijke stof. Metingen van alleen het contrastmiddel in het inen effluent van een RWZI geven dus geen volledig beeld over de verwijdering/mineralisatie van de stof.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

20

Open

6

Contrastmiddelen verbruik in ziekenhuizen

6.1

Verbruik van contrastmiddelen in Nederland

In onderstaande figuur wordt het totaal aantal CT-onderzoeken uitgevoerd in Nederland van 1991 tot en met 2013 weergegeven. Hierin is een stijging van de CT-onderzoeken waargenomen. Niet in alle CT-onderzoeken worden ook röntgencontrastmiddelen gebruikt. Cijfers over alleen CT-scans met röntgencontrastmiddelen zijn niet bekend. De trend van een stijgend aantal CT onderzoeken geeft wel een indicatie dat naar verwachting ook het contrastmiddelenverbruik toeneemt. Uit interviews met radiologen en apothekers bleek dat het verbruik van contrastmiddelen voor andere toepassing dan CT scans niet significant is vergeleken met het grote gebruik bij CT scans. Andere beeldvormende onderzoeken, zoals MRI vallen dus buiten deze beschouwing.

Figuur 6-1 Aantal CT-onderzoeken in de algemene, academische en categorale ziekenhuizen en Zelfstandige Behandelcentra (ZBC) in de jaren 1991 tot en met 2013. Bron: RIVM [34].

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

21

Open

6.1.1

Informatiebronnen voor verbruiksgegevens van contrastmiddelen

Om te achterhalen welke hoeveelheden contrastmiddel in Nederland verstrekt worden, is bij meerdere bronnen onderzoek gedaan: 

Platform Farmaceutische Kengetallen. Binnen dit platform worden gegevens verzameld over het voorschrijven van medicijnen. Echter van contrastmiddelen worden in dit platform geen gegevens verzameld. Contrastmiddelen worden gebruikt voor diagnostiek en worden niet als geneesmiddelen aan patiënten verstrekt. Daarom worden van deze stofgroep geen gegevens geregistreerd bij het platform farmaceutische kengetallen.2



Instituut verantwoord medicijngebruik. Ook binnen dit instituut worden geen gegevens verzameld over contrastmiddelenverbruik.



Ziekenhuizen.



Alle universitaire ziekenhuizen in Nederland zijn telefonisch benaderd om informatie te verzamelen over de afwegingen rondom inkoop en waar mogelijk de verstrekkingsgegevens.



Hieronder volgen de resultaten hiervan.



Milieuplatform zorg. Het Milieuplatform Zorg houdt zelf geen gegevens van gebruik van röntgencontrastmiddelen bij.



Bogin en Nefarma. Bij zowel Bogin als Nefarma is navraag gedaan naar gegevens omtrent contrastmiddelenverbruik, ook hier worden geen gegevens verzameld.



farmINFORM. Bij farmINFORM is eveneens nagevraagd.

Tabel 6-1 Ziekenhuizen welke gegevens hebben over röntgencontrastmiddelen hebben verstrekt en de grootte van deze klinieken [35] Naam

Bedden (2013)

Erasmus Medisch Centrum

Aantal eerste polikliniekbezoeken per jaar (2013)

1.350

157.665

994

208.689

Radboud Universitair Medisch Centrum

953

-

Leids Universitair Medisch Centrum

882

-

Deventer Ziekenhuis

405

117.989

Isala Klinieken Zwolle

1

1

In verband met de herinrichting van de Isala klinieken Zwolle is er voor gekozen de resultaten niet mee te nemen in de rapportage. De historische verbruiksgegevens zijn geen goede indicatie voor het toekomstige verbruik.

6.1.2

Erasmus Medisch Centrum

Het totale verbruik röntgencontrastmiddelen in het Erasmus MC in 2013 is gegeven in Tabel 6-2. Hierin is te zien dat er voornamelijk jodixanol gebruikt wordt. Verder valt op dat een keuze gemaakt is uit het aanbod in Nederland (vergelijk met tabel 2.2): niet alle beschikbare middelen worden ook toegepast. HEXABRIX (joxaglinezuur), IOPAMIRO (jopamidol) en XENETIX (jobitridol) worden niet gebruikt.).

2

De contrastmiddelen vallen wel onder de geneesmiddelenwetgeving en zijn daarmee ook onderdeel van de ketenaanpak geneesmiddelen.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

22

Open

Tabel 6-2 Verbruik röntgencontrastmiddelen Erasmus MC in 2013 Totaalverbruik in 2013 (L)

Type contrastmiddel (zie Tabel 2-1)

Totaal

864

Jodixanol

667

Non-ionisch dimeer

Jomeprol

95,9

Non-ionisch monomeer

Amidotrizoïnezuur

67,0

Ionisch monomeer

Jopromide

30,6


Joxitalaminezuur

2,6

Ionisch monomeer

Johexol

0,7


In het Erasmus Medisch Centrum worden er jaarlijks zo’n 35 000 CT-scans uitgevoerd. Naar schatting 60% daarvan is met röntgencontrastmiddel. Dit betekent per jaar 21 000 onderzoeken met contrastmiddel met gemiddeld ongeveer 40 g contrastmiddel per onderzoek. De unit radiologie heeft geen exacte gegevens over het aantal klinische en poliklinische patiënten die voor diagnostiek bij de unit komen. Geschat wordt dat het aantal poliklinische patiënten 75% is [48]. Jodiumhoudende contrastmiddelen kunnen worden verdeeld in een aantal categorieën (monomeer/dimeer, ionisch/non-ionisch, zie hoofdstuk 2). Binnen de categorieën is het verschil tussen de verschillende merken die op de markt zijn klein; veel van deze middelen zijn dus uitwisselbaar. De keuze voor de inkoop van een bepaald middel is daarom grotendeels gebaseerd op de prijs. Milieuaspecten worden niet meegenomen in deze keuze, al geeft de radioloog wel aan het interessant te vinden om hier over na te denken. De dosering van contrastmiddelen gebeurt wel steeds preciezer, wat het verbruik per behandeling vermindert. Zo wordt er tegenwoordig een dosis bepaald op basis van het lichaamsgewicht in plaats van een standaard voor alle patiënten. Met de nieuwe generatie CT scanners is het verbruik van contrastmiddelen ook lager. Apparatuur kan met minder contrastmiddel steeds beter contrast zien in weefsels. De nieuwbouw van Erasmus MC (2017) zal uitgerust worden met een Pharmafilter, een systeem waarbij afval wordt vergist en afvalwater wordt gezuiverd. Medicijnresten en hormonen worden uit het water verwijderd in een MBR en granulair actief kool filter en geoxideerd. Het ziekenhuis is dus bezig met innovaties op het gebied van milieu. Het invoeren van plaszakken of nadenken over andere vormen van bronaanpak ziet Erasmus MC dan ook niet meteen als onmogelijk. Wanneer een patiënt een CT scan met contrastmiddel ondergaat dan wordt voorafgaand aan de scan een infuusnaaldje ingebracht in een prikkamer. Dit wordt gedaan door een doktersassistente. Dan gaat de patiënt via de wachtkamer naar de scanner. Tijdens de CT-scan wordt contrastmiddel toegediend via het ingebrachte infuusnaaldje. De doktersassistente is dus degene die de patiënt opvangt en informatie kan verstrekken. Eventueel zouden daar de plaszakken kunnen worden verstrekt en de toelichting hierbij, zoals dat in het Deventer ziekenhuis getest is [36]. Radiologen bekijken de scans maar zien de patiënten zelf meestal niet. De verwijzend arts bespreekt achteraf de resultaten met de patiënt.

6.1.3

Leids Universitair Medisch Centrum

Er worden ongeveer 30.000 CT scans per jaar uitgevoerd in het LUMC. De nu bekende gegevens laten zien dat er jaarlijks circa 1.200 liter contrastmiddel gebruikt wordt, wat overeenkomt met circa 420 kg jodium per jaar. Per jaar worden circa 12.000 patiënten onderzocht onder toediening van röntgencontrastmiddelen (40% van de totale CT scans). LUMC schat dat ongeveer de helft van de behandelde patiënten opgenomen in het ziekenhuis is, waar de andere helft poliklinisch wordt behandeld [48].

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

23

Open

In de eerste plaats is de patiëntveiligheid leidend in de keuze voor een contrastmiddel. Er zijn meerdere middelen op de markt waarbij er geen medische motieven zijn om het ene middel te verkiezen boven het andere. In dat geval wordt de prijs meegenomen in de keuze om een middel in te kopen.

6.1.4

Radboud UMC

Het Radboud MC is qua grootte (aantal bedden) redelijk vergelijkbaar met het Leids Universitair Medisch Centrum. In 2015 is ruim 220 liter jodiumhoudend contrastmiddel voor oraal gebruik verstrekt. Voor intravasculair gebruik was het gebruik in 2015 ruim 2.300 liter. De hoeveelheid intravasculair contrastmiddel per patiënt vormt de grootste hoeveelheid gebruikt contrastmiddel. Het intravasculair ingebrachte contrastmiddel verlaat het lichaam via de urine. Het oraal gegeven contrastmiddel (welke altijd verdund wordt) verlaat het lichaam deels via de urine en deels via de ontlasting. Naast de afnamegegevens van de apotheker is er contact geweest met de radiologe over het gebruik van deze middelen en mogelijke manieren om de lozing naar het milieu te verminderen. Jaarlijks worden er in het Radboud UMC ongeveer 20.000 CT scans uitgevoerd, waarbij bij 11.000 scans gebruik gemaakt wordt van intravasculair contrastmiddel [49]. Het merendeel van de patiënten wordt poliklinisch gepland. Ook cardiologen maken gebruik van intravasculair contrastmiddel, voor beeldvorming van de kransslagaderen. Daarnaast wordt intravasculair contrastmiddel gebruikt in de interventieradiologie, al wordt dit steeds minder. Veel van de beschikbare middelen zijn qua eigenschappen (werkzaamheid, bijwerkingen) sterk vergelijkbaar. De prijs is daarom een belangrijke factor bij de inkoop. Een kwalitatief goede scan met zo min mogelijk bijwerkingen is het primaire doel van de radiologen. De milieueffecten van deze middelen worden niet meegenomen in de overwegingen bij de inkoop, simpelweg omdat hier niet over nagedacht wordt (omdat dit niet aan de orde is voor een medisch specialist). Dit komt niet door onwil maar omdat dit ver af staat van het primaire doel: zorg voor de patiënt [49]. Het gebruik van contrastmiddel per patiënt wordt steeds minder omdat scanapparatuur nauwkeuriger wordt. Daarnaast wordt de hoeveelheid afgestemd op het gewicht, zodat niet onnodig veel gedoseerd wordt. Tegenwoordig zijn er bijna geen bijwerkingen van de contrastmiddelen en zijn ze zeer effectief voor de diagnostiek. Vanwege de goede kwaliteit en de concurrerende prijzen van de middelen verwacht het Radboud UMC niet dat er veel innovatie plaats zal vinden. Het lijkt niet waarschijnlijk dat er op korte termijn middelen op de markt komen die minder stabiel zijn in het aquatisch milieu. Eventuele bronaanpak met plaszakken zou mogelijk moeten zijn. De druk om de kosten voor scans laag te houden en de totaalprijs roept wel de vraag op wie deze maatregelen zou moeten financieren. Uiteindelijk zijn we als samenleving verantwoordelijk voor schoon oppervlakte- en drinkwater. Het zou niet uit moeten maken of maatregelen via zorgverzekeraars of (regionale) overheden gefinancierd worden, aangezien iedereen hier aan meebetaalt. Aan patiënten vragen om hun urine apart in te zamelen zou gecombineerd kunnen worden met het moment dat de laborant overige informatie verstrekt en het contrastmiddel toedient. Naar verwachting zullen veel patiënten bereid zijn hier aan mee te werken, en wanneer een maatregel ingevoerd is, wordt dit vanzelf de norm [49].

6.1.5

Deventer ziekenhuis

In het kader van het project Grip op Medicijnresten in ons Afvalwater zijn van een aantal maanden de verbruiksgegevens van het daar toegepaste contrastmiddel jodixanol in het Deventer ziekenhuis verzameld.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

24

Open

Het aantal liters dat in een aantal maanden is verstrekt, is samengevat in tabel 6-3. Ondanks de fluctuatie geven deze getallen de indicatie dat er maandelijks ongeveer 80 liter jodixanol verstrekt wordt, omgerekend zou dat 960 liter per jaar zijn. Tabel 6-3 Verbruik van jodixanol in het Deventer Ziekenhuis Maand

Hoeveelheid (L)

Augustus 2014

76,8

November 2014

75,8

Januari 2015

95,6

Februari 2015

60,3

6.1.6

Samenvatting gegevens contrastmiddelengebruik

In onderstaande tabel zijn de gegevens uit de voorgaande paragrafen samengevat, waarbij de volumes zijn omgerekend naar vrachten. Omdat er in veel ziekenhuizen een groot gedeelte van de radiologische onderzoeken poliklinisch worden uitgevoerd, is er geen verband tussen het contrastmiddelgebruik en het aantal bedden. Er is een grote spreiding in het totale verbruik van contrastmiddelen per ziekenhuis. Verder is interessant dat in twee ziekenhuizen de overgrote meerderheid gevormd wordt door een type 4 contrastmiddel (jodixanol, in Erasmus Medisch Centrum en het Deventer Ziekenhuis), terwijl in het Radboud UMC zo’n 95% van de toegepaste middelen van het type 3 is: jomeprol. Tabel 6-4 Samenvatting van verbruiksgegevens contrastmiddelen Kg contrastmiddel per jaar Erasmus Medisch Centrum (2013)

1 154

Radboud UMC (2014)

3 405

Leids Universitair Medisch Centrum (2015)

1 509

Deventer Ziekenhuis (2014/2015)

1 277

De keuze welke contrastmiddel wordt ingekocht lijkt voornamelijk een afweging gebaseerd op voorkeur van de betreffende specialisten (gebaseerd op patiëntveiligheid en effectiviteit), en vervolgens op prijs. Daarnaast is er de overweging dat het aantal middelen op voorraad niet te groot zou moeten worden, vanuit logistieke en daarmee wellicht ook financiële overwegingen.

6.2

Verbruik van contrastmiddelen in het buitenlandse deel van het Rijnstroomgebied

Niet alleen het Nederlandse verbruik van röntgencontrastmiddelen is relevant, aangezien veel microverontreinigingen via de Rijn vanuit Zwitserland, Frankrijk en Duitsland Nederland instromen. Tabel 6-5 geeft een overzicht van het aantal inwoners binnen het Rijn-stroomgebied. Van de 45,6 miljoen mensen die in het Rijn-gebied wonen, bevindt 80% zich in Duitsland. Jaarlijks wordt er rond de 350 ton jodiumhoudende röntgencontrastmiddelen in Duitsland gebruikt [10]. Een deel hiervan zal via de Rijn Nederland binnen stromen.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

25

Open

Tabel 6-5 Aantal inwoners in Rijn-stroomgebied [19]

6

Aantal inwoners (*10 ) 6

Aantal inwoners binnen Rijn-stroomgebied (*10 )

Duitsland

Zwitserland

Frankrijk

82,4

7,3

58,5

36,7

5

3,7

Totaal bovenstrooms Lobith

45,6

Tabel 6-6 geeft de jaarlijkse consumptie rond 2000-2004 voor de landen die in het Rijn-stroomgebied bovenstrooms Lobith liggen [19]. Het totaal voor Duitsland komt hier op zo’n 250 ton per jaar. Met behulp van de verhouding uit Tabel 6-5 is de totale bovenstroomse consumptie berekend. Aangenomen hiervoor is dat de consumptie bovenstrooms Lobith geschat kan worden op basis van het aantal inwoners in het stroomgebied. Tabel 6-6 Jaarlijkse consumptie röntgencontrastmiddelen in per land en in het Rijn-stroomgebied bovenstrooms Lobith rond 2000-2004, bepaald op basis van landelijke consumpties en inwoneraantallen in het Rijn-Stroomgebied [19] Consumptie (kg/j) Röntgencontrastmiddel Duitsland Joxitalaminezuur

Zwitserland

Frankrijk

Consumptie bovenstrooms Lobith (kg/j)

8.895

6.819

20.884

7.819

97.817

8.965

12.810

36.416

8.053

4.614

46.774

9.764

Jomeprol

44.727

1.650

47.355

24.180

Jopamidol

38.165

2.739

34.540

21.181

Amidotrizoïnezuur

50.226

4.450

13.179

25.608

Jopromide Johexol

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

26

Open

7

Overzicht mogelijke maatregelen om de aanvoer van contrastmiddelen naar het milieu te verkleinen

7.1

Inleiding

In voorgaande hoofdstukken is de huidige situatie met betrekking tot het gebruik en het voorkomen van röntgencontrastmiddelen in het milieu besproken en hoe elk onderdeel in de keten (productie, gebruik, waterzuivering) hierbij betrokken is. In dit hoofdstuk wordt besproken per onderdeel van de keten waar maatregelen kunnen worden genomen en welke maatregelen dit kunnen zijn om de aanvoer van contrastmiddelen naar het milieu te verminderen. De keten wordt hierbij weer gevolgd, van de lozing in het oppervlaktewater terug naar de productie.

7.2

Maatregelen afvalwaterzuivering

In Zwitserland, Duitsland en ook Nederland zijn diverse technieken voor het verwijderen van microverontreinigingen in afvalwater op lab-, pilot- en praktijkschaal getest. De volgende technieken zijn onderzocht [37]: 

Actiefkool adsorptie



Fotolyse



Fysisch-chemische behandelingen



Geavanceerde oxidatie met UV in combinatie met een katalysator zoals peroxide, ozon en titanium



Nanofiltratie



Ozonisatie



Reverse osmosis



Ultrasone behandelingen

Op basis van verwijderingsrendementen, de eenvoudige bedrijfsvoering en de kosten zijn alleen ozonisatie en actiefkool adsorptie op praktijkschaal onderzocht. [37], [38]. Indien maatregelen op de RWZI worden getroffen kan er ook voor worden gekozen de maatregelen daar te treffen waar de meeste röntgencontrastmiddelen worden gemeten of kunnen worden verwacht, de zogenaamde hotspots (bijv. op RWZI’s waar ziekenhuizen op zijn aangesloten) [39].

7.2.1

Ozonisatie

Bij ozonisatie reageert het onstabiele ozon (O3) met organische en anorganische verbindingen, waarbij zuurstof- en hydroxylradicalen gevormd worden. Organische en anorganische verbindingen reageren met de radicalen, zie figuur 7-1. Zowel microverontreinigingen als organische stof kunnen met deze techniek volledig of gedeeltelijk geoxideerd worden.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

27

Open

RWZI effluent

O3

O3

+C

Cgeoxideerd

•O2Cgeoxideerd

H+

R·

·O3 ↔ HO3 ·

OH•

O2

R-O2 ·

+C

Figuur 7-1 Oxidatieroutes ozonisatie van RWZI effluent. [37]

Ozonisatie is niet specifiek voor microverontreinigingen, ook organische stof wordt geoxideerd. Deze concurrentie zorgt ervoor dat zeer grote hoeveelheden ozon nodig is om alle stoffen volledig te mineraliseren. De huidige dosering bij RWZI’s is lager, waardoor microverontreinigingen niet volledig gemineraliseerd worden maar omgezet worden in metabolieten [37]. Verdere afbraak van microverontreinigingen zou een hogere dosis vereisen. De maximale dosering van ozon is echter afhankelijk van de DOC- en bromideconcentratie in verband met de oxidatie van bromide tot de carcinogene stof bromaat. Er zijn weinig bromideconcentraties in RWZI effluenten bekend [37]. Aanwezigheid van bromide maakt het water minder geschikt als bron voor drinkwater. In een pilot-installatie waarbij effluent van een Duitse RWZI werd gebruikt, is onderzoek gedaan naar de verwijdering van röntgencontrastmiddelen met ozonisatie. De stoffen amidotrizoinezuur, jopamidol, jopromide en jomeprol zijn onderzocht. Zelfs met een hoge ozondosering van 15 mg/l was het verwijderingsrendement van het ionische amidotrizoinezuur zeer laag. De non-ionische middelen werden omgezet tot 80%. Het is niet bekend vanaf welke ozondosering de non-ionische middelen gemineraliseerd worden. De andere onderzochte microverontreinigingen werden allen verwijderd tot onder de detectielimiet. Amidotrizoïnezuur reageert ook bij combinatie van ozonisatie met de aanvullende technieken UV-bestraling en peroxide dosering slechts traag. [10], [40]

7.2.2

Actiefkool adsorptie

Bij de nabehandeling van RWZI effluent met actiefkool worden verschillende stoffen geadsorbeerd aan het actieve kool, waarbij per stof de snelheid en locatie van adsorptie verschillend is. Hydrofobe stoffen worden beter geadsorbeerd aan actief kool dan hydrofiele stoffen. Wanneer er een mengsel aanwezig is dan zullen de hydrofobe stoffen en niet de hydrofiele stoffen geadsorbeerd worden. Over het algemeen zijn organische stoffen hydrofoob, en zullen eerder aan het actiefkool geadsorbeerd worden dan de röntgencontrastmiddelen.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

28

Open

7.2.3

Onderzoek diverse nageschakelde technieken

In een pilotproject in Zwitserland (RWZI Vidy Lausanne 2010) is het gemiddelde verwijderingspercentage bepaald van biologische behandeling, ozon-oxidatie en actieve kool in poedervorm voor verschillende jodiumhoudende contrastmiddelen. De resultaten hiervan zijn samengevat in tabel 7-1 [9]. Tabel 7-1 Resultaten pilotproject RWZI Vidy Lausanne [9] Biotransformatie biologische behandeling

Omzetting ozon-oxidatie*

Verwijdering door actieve kool in poedervorm

Gemiddelde

Gemiddelde

Gemiddelde

SD

SD

SD

Amidotrizoïnezuur en jotalaminezuur**

24%

22%

18%

16%

15%

12%

Johexol

42%

24%

42%

15%

48%

27%

Jomeprol

28%

24%

44%

13%

50%

25%

Jopamidol

20%

15%

42%

15%

44%

26%

Jopromide

30%

28%

38%

19%

43%

30%

* **

Hier is geen sprake van echte verwijdering, maar alleen van omzetting van de jodiumhoudende röntgencontrastmiddelen. Som van amidotrizoïnezuur en jotalaminezuur, omdat deze stoffen in het bekeken onderzoek analytisch niet te onderscheiden waren.

Deze resultaten laten zien dat amidotrizoïnezuur in de drie type nabehandeling nauwelijks afgebroken wordt. Belangrijke voetnoot is dat bij ozon-oxidatie sprake is van omzetting en niet van verwijdering. De stoffen worden niet volledig gemineraliseerd maar er worden transformatieproducten gevormd. De nonionische middelen laten hogere rendementen zien, maar ook daar is geen sprake van volledige verwijdering. Deze tabel is in lijn met de resultaten uit diverse pilot-onderzoeken en full scale installaties zoals beschreven door Ternes et al. (2003) Schmidt et al. (2014) en Mulder et al. (2015).

7.3

Behandeling ziekenhuisafval(water)

Naast aanvullende maatregelen op een RWZI voor verdergaande verwijdering van de contrastmiddelen kan ook worden overwogen om het ziekenhuisafvalwater apart te zuiveren. Hiermee kan het aandeel contrastmiddel dat via het ziekenhuis in het rioolwater terecht komt worden verwijderd. Het deel dat bij poliklinische behandeling thuis wordt uitgescheiden wordt dan niet meegenomen. Hieronder volgen twee voorbeelden van behandelingsconcepten voor ziekenhuisafvalwater en voor zover bekend de verwijdering van contrastmiddelen met deze twee concepten.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

29

Open

7.3.1

Zuiveringsrendementen Pharmafilter

Recentelijk is het Pharmafilter concept ontwikkeld, een totaalconcept voor de logistiek in een ziekenhuis, gekoppeld aan het zuiveren van ziekenhuisafvalwater. Deze afval(water)installatie combineert de opvang en zuivering van afvalwater en andere biologisch afbreekbare ziekenhuisafvalstromen. De installatie is als volgt opgebouwd:

Vermaling en scheiding

Roostergoed

Menging/hydrolyse en vergisting

Hoge flux ozoninstallatie

Actief kool

Monitoring en beheer

Membraanbioreactor

Figuur 7-2 Processtappen Pharmafilter [41]

Tijdens het pilotonderzoek en de eerste praktijkinstallatie van Pharmafilter zijn van 10 röntgencontrastmiddelen de effluentconcentraties gemeten: amidotrizoïnezuur, johexol, jomeprol, jopamidol, jopanoïnezuur, jopromide, jotalaminezuur, joxaglinezuur en joxitalaminezuur. Alle middelen werden verwijderd tot beneden de detectielimiet [41]. Er zijn geen metingen verricht naar transformatieproducten.

7.3.2

Metingen proefinstallatie membraanbioreactor voor behandeling van ziekenhuisafvalwater

Binnen het Europese project PILLS en het Nederlandse project SLIK heeft Waterschap Groot Salland in 2010/2011 het ziekenhuisafvalwater van de Isala Klinieken in Zwolle apart ingezameld en behandeld in een membraanbioreactor (MBR) gevolgd door diverse nabehandelingstechnieken. De gemiddelde gemeten influent en effluentconcentraties van röntgencontrastmiddelen in de MBR (dus zonder nageschakelde technieken) zijn weergegeven Figuur 7-3. De volgende contrastmiddelen zijn geanalyseerd: amidotrizoïnezuur, jopamidol, jotalaminezuur, johexol, jopanoic zuur, joxitalaminezuur, jomeprol, jopromide. Voor de röntgencontrastmiddelen johexol, jomeprol en joxitaliminezuur waren de verwijderingsrendementen hoog (>80%). Ook in dit onderzoek zijn geen analyses gedaan naar transformatieproducten.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

30

Open

Figuur 7-3 Verwijderingsrendement voor een viertal contrastmiddelen in het PILLS/SLIK onderzoek in Zwolle

Hoewel de MBR een zeker rendement had, bleek dat het nageschakelde actiefkoolfilter in staat was om alle stoffen tot beneden detectielimiet te verwijderen. Interessant hierbij is dat aangetoond kon worden dat er per stof verschillen zijn tussen de verzadigingssnelheid in het aktiefkool. Hier speelt hetzelfde verschijnsel als bij de drinkwaterbereiding: verse kool verwijdert de contrastmiddelen, maar de kool raakt ook relatief snel verzadigd voor deze stoffen. Van de stoffen waarmee het filter het snelst verzadigde bleek de top drie uit contrastmiddelen te bestaan. Voor nageschakelde effluent actiefkoolfiltratie is een reductie van deze middelen in de aanvoer dus direct te vertalen naar een verlenging van de standtijd van de aktiefkool en lagere operationele kosten.

7.4

Maatregelen in het ziekenhuis

7.4.1

Keuzes bij inkoop

Het meenemen van het milieuaspect van een geneesmiddel bij de keuze ervan zou een maatregel kunnen zijn. Deze maatregel hoort bij groene farmacie, een concept gericht op het verkleinen van de sociale en ecologische voetafdruk van de zorg voor mens en dier. Groene farmacie betreft een andere manier van testen, beoordelen, produceren, voorlichten over, voorschrijven en gebruiken van geneesmiddelen [42]. Zoals bleek uit diverse interviews met radiologen worden milieuaspecten momenteel niet meegenomen in de overwegingen bij inkoop. In verband met de effectieve en veilige werking van de middelen die op de markt zijn is het niet te verwachten dat er binnenkort nieuwe middelen op de markt komen. Voor het toepassen van een meer groene keuze bij inkoop zijn twee vragen van belang: 

Zijn er onder de bestaande röntgencontrastmiddelen, bepaalde middelen die beter biologisch afbreekbaar zijn dan anderen, dus is er een voorkeur voor een bepaalde stof of stoffen?



Zijn er röntgencontrastmiddelen die zonder meer met elkaar uitgewisseld kunnen worden zonder een effect op de patientveiligheid en werking ervan? Zo ja, welke?

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

31

Open

In deze literatuurstudie is geprobeerd informatie hierover te verzamelen om een antwoord te vinden op deze twee vragen. Het antwoord is niet eenduidig, maar op basis van de gevonden informatie kan het volgende worden gesteld: De stoffen zijn niet zomaar een op een uitwisselbaar want ze hebben hun specifieke eigenschappen en worden voor specifieke onderzoeken gebruikt. Uit de interviews met radiologen bleek dat het mogelijk is om stoffen binnen een bepaalde groep (monomeer/dimeer en ionisch/non-ionisch) met elkaar uit te wisselen (zie ook paragraaf 6.1). Als wordt gekeken naar de stoffen waarvan afbreekbaarheidsgegevens beschikbaar zijn, dan valt op dat twee groepen vertegenwoordigd zijn: de ionische monomeren (e.g. amidotrizoïnezuur en joxitalaminezuur) en de niet-ionische monomeren (e.g. johexol, jomeprol, jopamidol en jopromide) (zie ook hoofdstuk 4). Er zijn dus geen afbreekbaarheidstesten gevonden van ionische of non-ionische dimeren, die qua structuur complexer zijn dan de monomeren. De beschikbare gegevens laten geen grote verschillen zien tussen stoffen in dezelfde groep. Het ionische monomeer amidotrizoïnezuur onderging in sommige studies wel biotransformatie maar in andere ook helemaal niet. Voor deze stof is dus niet duidelijk in hoeverre het aeroob kan worden omgezet. Er wordt in Nederland nog een ander ionisch monomeer gebruikt: joxithalaminezuur. Over joxithalaminezuur is slechts één onderzoek gevonden en deze wijst uit dat het gedeeltelijk biotransformeerbaar is in een RWZI. Deze stof lijkt dus iets beter biotransformeerbaar dan amidotrizoïnezuur, maar dit is slechts gesteund op één onderzoek. Daarnaast is gebleken dat de stoffen in de groep non-ionische monomeren (johexol, jomeprol, jopamidol en jopromide) biotransformeerbaar zijn en dus biologisch kunnen worden omgezet naar transformatieproducten. Op basis van de beschikbare gegevens kan niet direct een voorkeur voor een van deze middelen worden uitgesproken vanuit het oogpunt van afbreekbaarheid. Daar komt bij dat bovenstaande vergelijking van stoffen binnen een groep gebaseerd is op het biotransformatiepotentieel van de verschillende stoffen. Echter, het is voor geen van de stoffen bekend of ze biologisch volledig afbreekbaar zijn en of ze kunnen worden gemineraliseerd en zo ja, of dit voor sommige stoffen sneller is dan voor andere stoffen. Dit is wel van belang, want alleen een kleine mate van biotransformatie van de stof is niet wat wordt beoogd: van de transformatieproducten is namelijk niet bekend in hoeverre het afbreekbaar of meer of minder toxisch is dan de oorspronkelijke stof. Als de contrastmiddelen onderling met elkaar moeten worden vergeleken en gerangschikt ten behoeve van groene farmacie dan moet dit op basis van de mate waarin ze volledig afbreekbaar zijn en deze informatie is niet gevonden. Daarnaast is voor de monomeren jobitridol en joxitalaminezuur en de dimeren joxaglinezuur en jodixanol helemaal geen informatie gevonden over de afbreekbaarheid. Een andere reden om een voorkeur te hebben voor bepaalde contrastmiddelen zou een verschil in verwijderbaarheid ten behoeve van drinkwaterbereiding kunnen zijn. Uit hoofdstuk 3 volgt dat amidotrizoïnezuur op de lijst staat van 12 stoffen opgesteld door de drinkwatersector waarvoor een voorlopige normering zou moeten gelden. Zoals hierboven vermeld is joxithalaminezuur een ander contrastmiddel dat net als amidotrizoinezuur een ionische monomeer is en daarmee mogelijk amidotrizoïnezuur zou kunnen vervangen. Echter, het is niet bekend of amidotrizoïnezuur danwel joxithalaminezuur beter verwijderbaar is tijdens de drinkwaterproductie. Op basis van de log D waarde die iets zegt over de hydrofiliteit van een stof, wordt niet verwacht dat joxithalaminezuur beter zal worden gesorbeerd aan actief kool dan amidotrizoïnezuur. Daarnaast kan ook milieutoxiciteit een rol spelen, maar hier is ook geen tot beperkte informatie over gevonden (zie ook hoofdstuk 2). Het is daarom op dit moment niet mogelijk een voorkeur uit te spreken voor bepaalde stoffen. Wellicht kan in de toekomst, naarmate er meer bekend wordt over de volledige

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

32

Open

afbraak van de stoffen, meer gezegd worden over voorkeuren van middelen op basis van het milieutoxiciteit.

7.4.2

Dosering

Een mogelijke maatregel om lozing van jodiumhoudende contrastmiddelen te verminderen is om het aantal verstrekkingen en/of de toegepaste dosering te verlagen. Onlangs is een onderzoek gepubliceerd waarbij aangetoond is dat bij CT scans van de aorta, zogeheten CTA scans, tot 75% minder contrastvloeistof gebruikt kan worden dan tot nu toe gebruikelijk [43]. Ongeveer 10% van de scans met contrastvloeistof zijn CTA scans. Voor de andere scans waarbij contrastvloeistof gebruikt wordt, is niet onderzocht in hoeverre de dosis en eventueel de straling verminderd kan worden zonder kwaliteitsvermindering van de scans.

7.4.3

Afvalscheiding – urine apart inzamelen

Het overzichtsrapport van IAWR noemt het opvangen van urine de meest kansrijke benadering om invoer van contrastmiddelen te verminderen [10]. Contrastmiddelen worden in grote hoeveelheden verstrekt en binnen 24 uur uitgescheiden. Vanwege hun 

specifieke gebruik in de diagnostiek;



de eenmalige toediening per diagnose;



de snelle uitscheiding van de stof uit het menselijk lichaam.

Lenen contrastmiddelen zich er voor, meer dan andere geneesmiddelen die veel en langdurig gebruikt worden voor diverse medische redenen, om via maatregelen bij het ziekenhuis te voorkomen dat ze in het rioolafvalwater terecht komen. Grip op medicijnresten in ons afvalwater In het project ‘Grip op medicijnresten in ons afvalwater’ is in het Deventer Ziekenhuis onderzocht in hoeverre patiënten bereid zijn om hun urine apart in te zamelen om zo de lozing van geneesmiddelen in het milieu te voorkomen. Röntgencontrastmiddelen bleken een geschikte groep microverontreinigingen om het onderzoek mee uit te voeren. Doelgroep waren patiënten die een CT scan ondergingen waarbij gebruik gemaakt werd van contrastmiddel. Aan 1.224 patiënten werd gevraagd hun urine gedurende 24 uur op te vangen in plaszakken, deze met het grijze afval weg te gooien en een enquête in te vullen. Bijna 68% van de patiënten heeft de enquête teruggestuurd. 85% daarvan heeft ingevuld één of meer plaszakken gebruikt te hebben. De respondenten waren overwegend positief over de ervaringen met het gebruik van de plaszak en eventueel toekomstig gebruik hiervan. De persoonlijke benaderingswijze, de ziekenhuissetting en dat patiënten slechts 24 uur hun urine hoefden in te zamelen wordt genoemd als succesfactoren in dit project [36]. Aandachtspunt bij deze aanpak is nog dat de contrastmiddelen uit de waterfase worden gehouden, maar als nieuw vast afval in de afvalverwerking terecht komen. Het kan worden aangenomen dat medicijnen in restafval chemisch geoxideerd zullen worden in verbrandingsinstallatie [24]. Door het RIWA (vereniging van rivierwaterbedrijven) wordt momenteel een project opgezet met als doel implementatie van plaszakken bij de afdeling radiologie van een academisch ziekenhuis in Nederland. Bij

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

33

Open

de eerstvolgende aanbesteding van contrastmiddelen wordt de leveranciers gevraagd tevens plaszakken te leveren. De plaszakken worden vervolgens standaard verstrekt aan alle patiënten die contrastmiddel toegediend hebben gekregen. De bedoeling is dat deze aanpak voortaan gevolgd wordt.

7.5

Bronaanpak

Onder bronaanpak worden maatregelen of nieuwe ontwikkelingen verstaan op het gebied van productontwikkeling die het gebruik van moeilijk afbreekbare contrastmiddelen verminderen en daarmee een bijdrage kunnen leveren aan een reductie van deze middelen in het milieu. Twee mogelijkheden op dit gebied zijn: 

Ontwikkeling “groene” contrastmiddelen Het stimuleren van de ontwikkeling van nieuwe röntgencontrastmiddelen die beter biologisch afbreekbaar zijn kan worden nagestreefd. Uit de interviews met radiologen blijkt dat de bestaande middelen van goede kwaliteit zijn en concurrerende prijzen hebben en dat er op basis daarvan niet wordt verwacht dat er op korte termijn veel innovatie zal plaatsvinden. De ontwikkeling van “groene” contrastmiddelen zal dus wel op een bepaalde manier gestimuleerd moeten worden.



Radiologie zonder contrastmiddelen Op het gebied van de scanapparatuur is er ontwikkeling in het benodigde gebruik van contrastmiddel. Het primaire doel van radiologen is een beeldopname maken van het weefsel. Het contrastmiddel wordt gebruikt als hulpmiddel om een betere beeldopname te kunnen maken. Nieuwe apparatuur kan nu al met minder contrastmiddel steeds beter contrast zien in weefsels. Mogelijk zet deze tendens zich voort.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

34

Open

8

Conclusies

Röntgencontrastmiddelen worden in de medische wereld gebruikt voor de diagnostiek. Ze zijn ontworpen om inert te zijn in het lichaam en worden over het algemeen binnen 24 uur voor > 90% uitgescheiden (voornamelijk) via de urine. Eenmaal in het rioolwater kunnen ze via de rioolwaterzuivering in het oppervlaktewater en vervolgens ook in het drinkwater terecht komen. In drinkwater, dat bereid is uit oppervlaktewater zijn sporen van röntgencontrastmiddelen aangetroffen. In drinkwater bereid uit grondwater zijn deze niet aangetroffen. De aanwezigheid van röntgencontrastmiddelen in drinkwater is voor de drinkwatermaatschappijen en de overheid ongewenst. Het verwijderen van de röntgencontrastmiddelen bij de drinkwaterproductie is moeilijk. Bij vergaande oxidatietechnieken wordt weliswaar de moederstof verwijderd, maar kunnen nieuwe joodhoudende transformatieproducten worden gevormd. Bij adsorptie aan actiefkool blijkt dit alleen goed mogelijk bij verse actiefkool, maar het rendement neemt snel af bij verdere belading. De zogenaamde standtijden van actiefkool worden daarmee dermate kort dat hiermee actiefkool als technologie voor de verwijdering van röntgencontrastmiddelen als niet kosteneffectief kan worden beschouwd. Meetgegevens aan het oppervlaktewater laten zien dat gejodeerde röntgencontrastmiddelen in concentraties van enkele microgrammen per liter aanwezig zijn in de Rijn en de Maas. Een deel van deze contrastmiddelen is in bovenstroomse gebieden in het oppervlaktewater terecht gekomen en komt via de rivieren Nederland binnen. De concentraties röntgencontrastmiddelen nemen toe van bovenstrooms naar benedenstrooms van de Rijn. De metingen laten echter zien dat ook Nederland zelf een significante bijdrage levert aan de vrachten aan röntgencontrastmiddelen. Op basis van de toename van het aantal CT-onderzoeken, de vergrijzing van de bevolking en de klimaatverandering is de verwachting dat de concentraties röntgencontrastmiddelen in de Nederlandse wateren in de toekomst hoger worden, zeker in de zomerperioden. De schadelijkheid van röntgencontrastmiddelen voor het aquatisch milieu is onbekend, maar op basis van de beperkte literatuur op dit punt is deze gering voor de afzonderlijke moederstoffen. Mogelijke nadelige milieueffecten bij langdurige blootstelling aan meerdere röntgencontrastmiddelen en de hieruit gevormde transformatieproducten zijn hierbij niet in beschouwing genomen. Metingen op de rioolwaterzuiveringsinstallaties (RWZI) laten zien dat de concentratie waarin de röntgencontrastmiddelen aanwezig zijn in het rioolwater sterk varieert per RWZI en tot meer dan 50 μg/l kan bedragen. Ook in de tijd kan de concentratie variëren, zo zijn er wekelijkse en dagelijkse variaties in concentratie waargenomen. In de RWZI spelen de processen sorptie aan slib en vervluchtiging naar de lucht een verwaarloosbare rol bij de verwijdering van contrastmiddelen in een RWZI vanwege hun hydrofiele karakter. De stoffen zijn in de waterzuivering ook niet makkelijk biologisch af te breken. Literatuur wijst uit dat aerobe biotransformatie (microbiële omzetting van de stof naar een transformatieproduct) van de röntgencontrastmiddelen johexol, jomeprol, jopamidol en jopromide, en joxitalaminezuur wel mogelijk is. Voor amidotrizoïnezuur is dit minder duidelijk. Over de biologische afbreekbaarheid van jobitridol en jodixanol is geen wetenschappelijke literatuur gevonden. Deze biotransformatie betekent niet dat de stof ook volledig wordt afgebroken; er blijven altijd (joodhoudende) transformatieproducten over. In geen van de laboratoriumstudies is volledige mineralisatie van een röntgencontrastmiddel aangetoond. Joss et al (2006) heeft van een aantal contrastmiddelen de biotransformatiesnelheden bepaald en deze vertaald naar verwachte omzetting in een conventionele RWZI met nutriëntenverwijdering. Zij geven de volgende classificatie [24]: 

Groep 1: Geen significantie biotransformatie (<20%): Amidotrizoïnezuur

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

35

Open



Groep 2: Gedeeltelijke biotransformatie (20-90%): Johexol, Jomeprol, Jopromide en Joxitalaminezuur

Groep 1 of 2 (op basis van de resultaten kon onderscheid tussen beide groepen niet worden gemaakt): <90%: Jothalaminezuur, Jopamidol Of biotransformatie ook daadwerkelijk plaatsvindt en de mate waarin, hangt af van de specifieke eigenschappen van een RWZI. Metingen aan influent en effluent laten zien dat in sommige RWZI’s de concentratie van het röntgencontrastmiddel afneemt en dat er dus (gedeeltelijke) biotransformatie plaatsvind, in andere RWZI’s niet. Er is te weinig informatie beschikbaar over welke omstandigheden precies verantwoordelijk zijn voor het al dan niet plaatsvinden van biotransformatie. In de literatuur worden slibleeftijd en hydraulische verblijftijd genoemd als factoren die hier mogelijk een rol in spelen.



Jaarlijks worden er grote hoeveelheden röntgencontrastmiddelen gebruikt, waarvan aan te nemen is dat deze ofwel onveranderd of als transformatieproduct via het riool en rioolwaterzuivering in het watermilieu terechtkomen. Afhankelijk van het medisch onderzoek wordt een bepaald contrastmiddel gekozen. Soms zijn er meerdere contrastmiddelen die voor hetzelfde doel kunnen worden gebruikt. De keuze welke specifiek röntgencontrastmiddel wordt ingekocht lijkt voornamelijk een afweging gebaseerd op voorkeur van de betreffende radiologen (gebaseerd op patiëntveiligheid en effectiviteit), en vervolgens op prijs. Eventuele nadelige effecten voor watermilieu en/of drinkwaterbereiding worden niet bij deze afweging betrokken. Dit is momenteel ook niet mogelijk, omdat onvoldoende informatie beschikbaar is over de biologische afbreekbaarheid en milieu effecten van de stoffen en hun transformatieproducten. Voorkeur voor het ene of het andere middel op basis van milieuoverwegingen kan nog niet worden gegeven. Op basis van de nu beschikbare gegevens wordt geconcludeerd dat amidotrizoïnezuur slecht wordt verwijderd in zowel de rwzi als bij de drinkwaterbereiding. Daarom zou dit middel bij voorkeur zo min mogelijk toegepast moeten worden. Een alternatief is wellicht een ander ionisch monomeer: joxithalaminezuur. Deze stof is mogelijk iets beter biotransformeerbaar dan amidotrizoinezuur (zie hierboven) maar dit is gesteund op slechts één onderzoek. Daarnaast is onvoldoende bekend over het verschil in volledige afbreekbaarheid van beide stoffen (inclusief afbreekbaarheid van transformatieproducten), milieutoxiciteit en drinkwaterzuiveringsrendement. Mogelijke maatregelen Om te voorkomen dat contrastmiddelen of de transformatieproducten hiervan in het milieu of drinkwater terecht komen moet ergens in de keten voorkomen worden dat de middelen worden afgevoerd naar het oppervlaktewater. Verschillende maatregelen zijn geïdentificeerd die bij de RWZI, in het ziekenhuis of bij de bron kunnen worden genomen. Omdat het bij de rioolwaterzuivering en bij de drinkwaterproductie moeilijk blijkt om röntgencontrastmiddelen volledig te verwijderen en er dus altijd transformatieproducten over blijven, hebben maatregelen in ziekenhuizen, poliklinieken en bij de bron de voorkeur om de milieubelasting met röntgencontrastmiddelen te verminderen. Meest kansrijk en effectief lijken de maatregelen die voorkomen dat de röntgencontrastmiddelen via de urine überhaupt in het riool terecht komen, zoals door decentrale behandeling van ziekenhuisafvalwater, of inzameling van de urine met behulp van plaszakken in de eerste 24 uren na de CT-scan. Interessante aanpak hierbij is om de plaszak onderdeel te maken van de levering bij aanbesteding van röntgencontrastmiddelen. Daarnaast biedt innovatie mogelijkheden doordat nieuwe technologie voor CT-scans mogelijk flink kunnen besparen op het gebruik van röntgencontrastmiddelen en/of een gerichtere dosering mogelijk kunnen maken. Daarnaast zijn veel maatregelen in ziekenhuizen nu al gericht op ‘good housekeeping’: voorkomen van verspilling en inzamelen van resten röntgencontrastmiddelen.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

36

Open

Referenties [1]

T. A. Ternes, Human pharmaceuticals, hormones and fragrances: the challenge of micropollutants in urban water management. International Water Assn, 2006.

[2]

FAGG, “AFMPS,” 2016. [Online]. Available: http://bijsluiters.fagg-afmps.be/. [Accessed: 03-Mar2016].

[3]

KNMP/WINAp, “Informatorium Medicamentorum.” Geneesmiddelen Informatiebank, 2008.

[4]

Rijksoverheid Emissieregistratie, “Watson database,” Microverontreinigingen in influent en effluent van RWZI’s, 2015. [Online]. Available: http://www.emissieregistratie.nl/. [Accessed: 09-Dec-2015].

[5]

M. Nederlof, R. van Leerdam, and M. Groenendijk, “Verwijdering hormonen en geneesmiddelen uit drinkwater ter discussie,” H2O 42 /18, p. 30, 2009.

[6]

VEWIN, “Position paper -Geneesmiddelresten in drinkwaterbronnen voorkomen.” 2014.

[7]

M. Crane, C. Watts, and T. Boucard, “Chronic aquatic environmental risks from exposure to human pharmaceuticals,” Sci. Total Environ., 2006.

[8]

E. Ensing and J. Hoven, “Bijwerkingen van contrastmiddelen: de gadolinium verbindingen,” Side Eff. contrast media gadolinium) Brochure. Rijksuniv. Groningen Wet. Geneesmiddelen, 2004.

[9]

ICBR, “Evaluatierapport Röntgencontrastmiddelen - Rapport nr187,” Koblenz, 2011.

[10]

C. K. Schmidt, H.-J. Brauch, D. F. Sacher, and A. Thoma, “Aantasting van de toestand van het water van de Rijn door jodiumhoudende röntgencontrastmiddelen in cijfers,” Karlsruhe, 2014.

[11]

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, “Geneesmiddeleninformatiebank.” [Online]. Available: http://www.cbg-meb.nl/geneesmiddeleninformatiebank. [Accessed: 02-Dec-2015].

[12]

Farmacotherapeutisch Kompas, “Contrastmiddelen,” Zorginstituut Nederland, 2015. [Online]. Available: www.farmacotherapeutischkompas.nl. [Accessed: 02-Dec-2015].

[13]

RIVM, “Geneesmiddelen in drinkwater en drinkwaterbronnnen.” 2007.

[14]

H. Timmer and J. Roorda, “Bronaanpak geneesmiddelen: voorkomen beter dan genezen,” H 2 O, vol. 42, no. 9, p. 23, 2009.

[15]

J. P. van der Hoek, J. van Alphen, R. Kaas, and R. der Oost, “Geneesmiddelen in de watercyclus,” Ned. Tijdschr. voor Geneeskd. 157 (4), A5687, 2013, 2013.

[16]

VEWIN, “Concrete maatregelen ter verbetering van de waterkwaliteit.” 2015.

[17]

RIWA-Rijn, “Jaarrapport 2014 - De Rijn,” 2015.

[18]

L. Vergouwen, M. Mulder, A. Oomens, and D. Rooijmans, “Zuivering geneesmiddelen uit afvalwater,” 2011.

[19]

T. L. Laak, Temporal and spatial trends of pharmaceuticals in the Rhine. Association of River Waterworks, RIWA, 2010.

[20]

RIWA-Maas, “De kwaliteit van het Maaswater in 2014,” 2015.

[21]

O. H. Jones, N. Voulvoulis, and J. Lester, “Human pharmaceuticals in wastewater treatment

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

37

Open

processes,” Crit. Rev. …, 2005. [22]

A. Haiß and K. Kümmerer, “Biodegradability of the X-ray contrast compound diatrizoic acid, identification of aerobic degradation products and effects against sewage sludge micro-organisms,” Chemosphere, 2006.

[23]

T. ter Laak, M. van der Aa, and C. Houtman, “Relating environmental concentrations of pharmaceuticals to consumption: a mass balance approach for the river Rhine,” Environ. …, 2010.

[24]

A. Joss, S. Zabczynski, A. Göbel, and B. Hoffmann, “Biological degradation of pharmaceuticals in municipal wastewater treatment: proposing a classification scheme,” Water Res., 2006.

[25]

D. S. Wishart, C. Knox, A. C. Guo, S. Shrivastava, M. Hassanali, P. Stothard, Z. Chang, and J. Woolsey, “DrugBank: a comprehensive resource for in silico drug discovery and exploration.,” Nucleic acids research, 01-Jan-2006. [Online]. Available: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1347430&tool=pmcentrez&rendertype=a bstract. [Accessed: 02-Jun-2015].

[26]

J. L. Kormos, M. Schulz, H.-P. E. Kohler, and T. A. Ternes, “Biotransformation of Selected Iodinated X-ray Contrast Media and Characterization of Microbial Transformation Pathways,” Environ. Sci. Technol., vol. 44, no. 13, pp. 4998–5007, 2010.

[27]

W. Kalsch, “Biodegradation of the iodinated X-ray contrast media diatrizoate and iopromide,” Sci. Total Environ., 1999.

[28]

S. Pérez, P. Eichhorn, M. Celiz, and D. Aga, “Structural characterization of metabolites of the X-ray contrast agent iopromide in activated sludge using ion trap mass spectrometry,” Anal. Chem., 2006.

[29]

T. Steger-Hartmann and R. Länge, “Investigations into the environmental fate and effects of iopromide (ultravist), a widely used iodinated X-ray contrast medium,” Water Res., 2002.

[30]

A. Batt, S. Kim, and D. Aga, “Enhanced biodegradation of iopromide and trimethoprim in nitrifying activated sludge,” Environ. Sci. Technol., 2006.

[31]

M. Redeker and A. Wick, “Removal of the iodinated X-ray contrast medium diatrizoate by anaerobic transformation,” Environ. Sci. …, 2014.

[32]

T. Ternes and R. Hirsch, “Occurrence and behavior of X-ray contrast media in sewage facilities and the aquatic environment,” Environ. Sci. Technol., 2000.

[33]

J. L. Kormos, M. Schulz, and T. A. Ternes, “Occurrence of iodinated X-ray contrast media and their biotransformation products in the urban water cycle,” Environ. Sci. Technol., vol. 45, no. 20, pp. 8723–8732, 2011.

[34]

RIVM, “Trends in het aantal CT-onderzoeken - Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu.” [Online]. Available: http://www.rivm.nl/Onderwerpen/M/Medische_Stralingstoepassingen/Trends_en_stand_van_zaken /Diagnostiek/Computer_Tomografie/Trends_in_het_aantal_CT_onderzoeken. [Accessed: 22-Mar2016].

[35]

Ministerie van Volksgezondheid Welzijn en Sport, “VWS | Jaarverslagen Zorg,” 2013. [Online]. Available: https://www.desan.nl/net/DoSearch/Search.aspx. [Accessed: 05-Feb-2016].

[36]

Waterschap Groot Salland, Deventer Ziekenhuis, and Wageningen University, “Grip op medicijnresten in ons water,” 2015.

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

38

Open

[37]

M. Mulder, D. Antakyali, and S. Ante, “Verwijdering van microverontreinigingen uit effluenten van RWZI’s,” STOWA 2015-27.

[38]

C. Abegglen and H. Siegrist, “Mikroverunreinigungen aus kommunalem Abwasser. Verfahren zur weitergehenden Elimination auf Kläranlagen. Bundesamt für Umwelt, Bern,” Umwelt-Wissen, 2012.

[39]

A. ter Derksen, Hotspotanalyse geneesmiddelen : methodiek voor waterbeheerders om rwzi’s te prioriteren. Amersfoort: Stichting Toegepast Onderzoek Waterbeheer, 2015.

[40]

T. Ternes, J. Stüber, N. Herrmann, and D. McDowell, “Ozonation: a tool for removal of pharmaceuticals, contrast media and musk fragrances from wastewater?,” Water Res., 2003.

[41]

M. V. Batelaan, E. A. van den Berg, E. Koetse, N. C. Wortel, J. Rimmelzwaan, and S. Vellinga, “Evaluation Report Pharmafilter,” 2013.

[42]

Stichting Huize Aarde, “Groene Farmacie,” project PacMem. [Online]. Available: http://www.groenegezondheid.nl/. [Accessed: 22-Mar-2016].

[43]

W. H. Nijhof, E. J. M. Baltussen, I. M. J. Kant, G. J. Jager, C. H. Slump, and M. J. C. M. Rutten, “Low-dose CT angiography of the abdominal aorta and reduced contrast medium volume: Assessment of image quality and radiation dose.,” Clin. Radiol., vol. 71, no. 1, pp. 64–73, Jan. 2016.

[44]

WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, “ATC/DDD Index 2016,” 2016. [Online]. Available: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/. [Accessed: 03-Mar-2016].

[45]

RIVM Letter Report 270006002/2014 Environmental risk limits for pharmaceuticals

[46]

M. van der Aa en E. Meijers, Waar komen de geneesmiddelen bij innamepunten voor drinkwaterbereiding vandaan? En wat zijn effecten van klimaatverandering? H2O-online, maart 2016

[47]

D. de Vries, unithoofd radiologie, Erasmus Medisch Centrum, pers. communicatie

[48]

A. de Roos, Afdeling Radiologie, Leids Universitair Medisch Centrum, pers. communicatie

[49]

H. Dekker, Afdeling Radiologie, Radboud Universitair Medisch Centrum, per. communicatie

[50]

A. Derksen; T. ter Laak, Humane geneesmiddelen in de waterketen; STOWA 2013-06

[51]

A. Derksen; Microverontreinigingen in het water - een overzicht, STOWA 2014-45

[52]

J.F. Postma, C.M. Keijzers, Landelijke screening nieuwe stoffen, STOWA 2015-25

[53]

J.F.M. Versteeg, H.H.J. Dik, De staat van het drinkwater in Nederland in 2012, RIVM 2014-0137

[54]

C.H.M. Hofman-Caris, C.M. de Jongh, B.A. Wols, E.R. Cornelissen, T.L. ter Laak, Dealing with pharmaceutcals in drinkwater production, KWR, BTO 2012.025

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

39

Open

Persoonlijke contacten: 

Prof. Dr. A. de Roos (Radiologie Leids Universitair MC)



David de Vries (Unithoofd Radiologie Erasmus MC)



Marion van Raaij (Apotheker Radboud UMC)



Heleen Dekker (Radiologie Radboud UMC)

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

40

Open

Bijlage 1 - Overzicht van resultaten laboratoriumstudies over de aerobe biologische afbreekbaarheid van röntgencontrastmiddelen

Open

Tabel 0-1 Overzicht van resultaten van laboratoriumstudies over de aerobe biologische afbreekbaarheid van de röntgencontrastmiddelen. Som CM+TPs is de som van de concentratie van het contrastmiddel en die van de geïdentificeerde transformatieproducten aan het eind van de test als percentage van de begin concentratie van het contrastmiddel. N.b. = niet beschikbaar; n.v.t. = niet van toepassing; CM = contrastmiddel; TP = transformatieproduct.

Contrastmiddel

Test medium

Type test

Temperatuur

Test concentratie

Testduur (d)



Som CM + TPs (% van beginconcentratie)

Referentie

Amidotrizoïnezuur

Bodemwater

batch

20-22 C

o

1g/l

159

Geen

n.v.t.

n.v.t.

Kormos (2010)

Riviersediment water

batch

20-22 C

o

1g/l

155

Geen

n.v.t.

n.v.t.

Kormos (2010

1

batch

21-25 C

o

1.86g/l

30

100

Ja

n.b.

Haiß (2006)

Actief slib

2

continue

19.5-23.3 o C

0.0;0.14; 1.44 mg/l

70

Geen

n.v.t.

n.v.t.

Haiß (2006)

Actief slib

batch

18-22 C

o

0.9 µg/l

2.3

<7

n.b.

n.b.

Kalsch (1999)


batch

18-22 C

o

35mg/l

209

100

Ja

n.b.

Kalsch (1999)

Bodemwater

batch

20-22 C

o

1g/l

115

>95

Ja

~120

Kormos (2010)

Riviersediment water

batch

20-22 C

o

1g/l

143

>95

Ja

~80

Kormos (2010)

Bodemwater

batch

20-22 C

o

1g/l

159

>95

Ja

~60

Kormos (2010)

Bodemwater

batch

20-22 C

o

1g/l

159

>95

n.b.

n.b.

Kormos (2010)

Bodem water

batch

30 C

1g/l

159

>95

n.b.

n.b.

Kormos (2010)

batch

20-22 C

1g/l

155

>95

Ja

~100

Kormos (2010)

Actief slib

Johexol

Jomeprol

Riviersediment – water

31 mei 2016

o

o

WATBE4100R001WW

A1

Open

Contrastmiddel

Test medium

Type test

Temperatuur

Jopamidol

Bodemwater

batch

20-22 C

Bodemwater

batch

Bodemwater Riviersediment water Jopromide

Testduur (d)




Referentie

o

1g/l

159

>95

Ja

~40

Kormos (2010)

20-22 C

o

1g/l

159

50

n.b.

n.b.

Kormos (2010)

batch

30oC

1g/l

159

>95

n.b.

n.b.

Kormos (2010)

batch

20-22 C

1g/l

155

>95

Ja

~80

Kormos (2010)

2.3

85

Ja

85

Kalsch (1999)

batch

Actief slib

o

1.5 µg/l

18-22


batch

18-22

45mg/l

209

100

Ja

n.a.

Kalsch (1999)

Convention eel actief 4 slib

batch

n.b.

100 µg/l

9

90

Ja

~20

Perez (2006)


batch

n.b.

100 µg/l

8

100

Ja

~30

Perez (2006)

Bodemgrondwater

batch

20-24 C

Up to 1 g/l

103

100

Ja

>81

2

continue

n.b.

0.1 mg/l

95

1

n.v.t.

n.v.t.

Steger (2002)

2

continue

n.b.

1 mg/l

95

>80

Ja

n.b.

Steger (2002)

Actief slib

2

continue

n.b.

100 mg/l

95

>80

Ja

n.b.

Steger (2002)


batch

n.b.

250µg/l

4

97

Ja

3.4%

Batt (2006)

Actief slib Actief slib

31 mei 2016

Test concentratie

o

WATBE4100R001WW

A2

Open

Contrastmiddel

Test medium

Type test

Temperatuur

Test concentratie

Testduur (d)




Referentie

Nitrificerend 3 actief slib

batch

n.b.

250µg/l

4

86

Ja

14.1%

Batt (2006)

1

Modified Zahn Wellens test (OECD302B) OECD303A test De nitrificatie in deze test was geremd met ATU (5 mg/l) 4 Conventioneel actief slib zonder nitrificatie met een slibleeftijd van zes dagen. 2 3

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

A3

Open

Bijlage 2 - Houders handelsvergunningen röntgencontrastmiddelen

Open

Bayer B.V. Energieweg 1 3641 RT MIJDRECHT Bracco Imaging Deutschland GmbH Max Stromeyerstrasse 116 78467 KONSTANZ (DUITSLAND) Bracco Imaging S.p.A. Via Egidio Folli,50 20134 Milaan (Italië) Eureco-Pharma B.V. Boelewerf 2 2987 VD RIDDERKERK GE Healthcare B.V. De Rondom 8 5612 AP EINDHOVEN Guerbet Nederland B.V. Avelingen West 3A 4202 MS GORINCHEM

31 mei 2016

WATBE4100R001WW

A5

RAPPORT. Inventarisatie Röntgencontrastmiddelen. Ministerie van Infrastructuur en Milieu

Recommend Documents