Pylová alergie. 56 Pylová alergie. MUDr. Ondfiej Rybníãek. Souhrn. Summary. Úvod. Historie

14 • 1 • 2004

Pylová alergie MUDr. Ondfiej Rybníãek II. dûtská klinika DN FN Brno

Farmakoterapie

Souhrn Rybníãek O. Pylová alergie. Remedia 2004;14:56–68. Polinóza je multisystémové alergické onemocnûní, jehoÏ v˘skyt ve svûtû i v âeské republice od druhé poloviny 20. století vytrvale stoupá. Nejãastûj‰ím klinick˘m projevem polinózy je alergická rinokonjunktivitida, ménû ãasté jsou astmatické potíÏe, objevuje se v‰ak i fiada dal‰ích projevÛ v závislosti na postiÏeném cílovém orgánu. Základní roli v diagnostice polinózy hraje peãlivû odebraná anamnéza, upfiesnûní a koneãné potvrzení diagnózy umoÏní koÏní testy, v nûkter˘ch zvlá‰tních pfiípadech vy‰etfiení specifick˘ch protilátek typu IgE. NejdÛleÏitûj‰ím léãebn˘m postupem je prevence kontaktu s pylem, ãi alespoÀ omezení expozice pylov˘m alergenÛm. Kauzálním terapeutick˘m postupem je peãlivû indikovaná a správnû provedená specifická imunoterapie kvalitními standardizovan˘mi alergeny. Farmakoterapie polinózy ovlivÀuje jak alergick˘ zánût, tak akutní projevy onemocnûní. Zahrnuje léãbu celkovou, pfiedev‰ím s vyuÏitím druhé generace antihistaminik a novû také antihistaminik s imunomodulaãními úãinky, a léãbu lokální, kde v léãbû nosních pfiíznakÛ polinózy zaujímá pfiední místo pouÏití nosních kortikosteroidÛ, dále stabilizátorÛ mastocytÛ a topick˘ch antihistaminik. V léãbû oãních projevÛ dominuje pouÏití stabilizátorÛ mastocytÛ a topick˘ch antihistaminik. Pro rychlé zvládnutí akutních nosních a oãních projevÛ jsou vhodné pfiípravky s obsahem dekongestiv. Nedílnou souãástí léãby je dÛsledná edukace pacienta a vyuÏívání informací Pylové informaãní sluÏby. Klíãová slova: pylová alergie – aerobiologie – specifická alergenová imunoterapie – antihistaminika – kortikosteroidy – antialergika.

Summary Rybníãek O. Pollen allergy. Remedia 2004;14:56–68. Pollinosis is a multisystemic allergic disease of increasing prevalence as reported both in the world and in the Czech Republic since the 1950’s. The most frequent clinical symptom of pollinosis is allergic rhinoconjunctivitis, asthmatic problems are less frequent, and many other symptoms appear depending on the affected target organ. Obtaining a thorough patient history is critical in diagnosis of pollinosis, which has to be confirmed by skin tests and in some particular cases by detection of specific IgE antibodies. The most effective therapeutical approach is to avoid contact with pollen or at least to reduce exposure to pollen allergens. Causal therapy consists in thoroughly indicated and properly administered specific immunotherapy with standardized high quality allergens. Pharmacotherapy of pollinosis is effective against both allergic inflammation and acute symptoms. It includes general treatment with second-generation antihistamine agents and newly also those with immunomodulation effects, and local treatment with nasal corticosteroids, mastocyte stabilizers and topical antihistamine agents. For eye symptoms, mastocyte stabilizers and topical antihistamine agents are predominantly used. Acute nose and eye symptoms can be rapidly relieved with agents containing decongestives. Patient informed compliance and availability of data of pollen information services are integral parts of effective treatment. Key words: pollen allergy – aerobiology – allergen specific immunotherapy – antihistamine agents – corticosteroids – antiallergic agents.

Úvod PÛvodní text tohoto ãlánku vy‰el v ãasopisu Remedia v roce 1998 [1]. Na podzim 2003 jsem byl poÏádán redakcí ãasopisu o revizi textu, která by zachytila zmûny v pohledu na pylovou alergii za uplynul˘ch 6 let. Aãkoliv vût‰ina pÛvodního textu je ponechána bez podstatnûj‰ích zmûn, nûkteré ãásti bylo nutné zásadnûji pfiepracovat. Co je vlastnû v této oblasti nového? Do‰lo k detailnûj‰ímu rozpracování tzv. hygienické hypotézy. Vznikla iniciativa ARIA, která podstatn˘m zpÛsobem mûní chápání alergické r˘my a astmatu i vzájemn˘ch vztahÛ tûchto alergick˘ch chorob, s pfiesahem do prevence a léãby. Novinky se samozfiejmû objevily také v léãbû pylové alergie. Tato oblast zaznamenala za tûch nûkolik málo let posun ani ne tak ve v˘voji zcela nov˘ch antialergick˘ch pfiípravkÛ, ale spí‰e v oblasti prÛbûÏného zkvalitÀování pfiípravkÛ a v pohledu na moÏnosti jejich vyuÏití. Pylová alergie – polinóza – je celkové sezonní alergické onemocnûní, které je

56

Pylová alergie

podmínûno alergickou reakcí prvního typu (IgE mediovanou) na alergeny obsaÏené v pylov˘ch zrnech. Prevalence polinózy od druhé poloviny 20. století vytrvale stoupá. Nejãastûj‰ím klinick˘m projevem polinózy je alergická sezonní rinokonjunktivitida, ménû ãasto se objevují astmatické potíÏe. Vedle toho je ale známa i fiada jin˘ch, vzácnûj‰ích projevÛ. V ãlánku se pokusíme shrnout v základních bodech poznatky o tomto onemocnûní se zamûfiením na léãbu hlavních projevÛ, tedy r˘my a konjunktivitidy.

Historie Pylová alergie patfií k onemocnûním znám˘m jiÏ po staletí – první popis alergie na kvûty rÛÏí pochází z Persie uÏ z 9. století n. l. [2]. Dlouho se ale jednalo o onemocnûní velmi vzácné a jeho pfiíãina byla nejasná. V roce 1819 Angliãan John Bostock popsal „periodické postiÏení oãí a hrudi“ (Case of a periodical affection of the eyes and chest). Tehdy mu trvalo 9 let, neÏ na‰el 27 dal‰ích podobn˘ch pacientÛ, jejichÏ

potíÏe popsal jako „summer catarrh“ – letní katar [3]. Obecné mínûní v té dobû bylo, Ïe popisované potíÏe jsou vyvolávány senem nebo pobytem ve skleníku. AÏ dal‰í Angliãan, Charles H. Blackley, fiadou pokusÛ jednoznaãnû prokázal, Ïe pfiíãinou potíÏí jsou pylová zrna. Své v˘zkumy shrnul v roce 1873 v publikaci Experimental researches on the causes and nature of Catarrhus Aestivus [4]. Pomûrnû vzácné bylo toto onemocnûní i v první polovinû 20. století. Nedávno zesnul˘ nestor ãeské alergologie doktor Josef Li‰ka pfii pfiíleÏitosti pfievzetí Ceny âLS JEP za celoÏivotní práci v oblasti alergologie vzpomínal, jak obtíÏné bylo ve 30. letech i pfies v˘zvu v rozhlasu získat nûkolik desítek polinotikÛ do plánované studie. Teprve v posledních desetiletích zaãal v˘skyt polinózy celosvûtovû prudce narÛstat. RovnûÏ léãba polinózy zaznamenala v prÛbûhu let fiadu dÛleÏit˘ch krokÛ: v roce 1911 popsal Noon [5] specifickou alergenovou vakcinaci, která se nejen pouÏívá s jist˘mi úpravami dosud, ale navíc nab˘vá stále vût‰ího v˘znamu. Ve 40. letech se objevila první generace antihistaminik,

14 • 1 • 2004

klesá. V dûtském vûku jsou ãastûji postiÏeni chlapci neÏ dívky, tento rozdíl se vyrovnává v ãasné dospûlosti [3,10].

Schéma struktury pylového zrna

Rizikové faktory rozvoje polinózy

cytoplazma intina exina

{

ektexina endexina

• uvolnûní rozpoznávacích látek (druhovû specifick˘ch) • uvolnûní enzymÛ (podobn˘ch u pfiíbuzn˘ch druhÛ, rodÛ, ãeledí)

Obr. 1

v 60. létech kromony, 70. léta pfiinesla lokální inhalaãní kortikosteroidy, 80. léta druhou generaci nesedativních antihistaminik, 90. léta antileukotrieny a na pfielomu tisíciletí se potom objevila antihistaminika s imunomodulaãním úãinkem. Pokroãilo se i v prevenci – v roce 1936 byla zaloÏena první monitorovací pylová stanice v USA, od 60. let se zaãala rozvíjet síÈ monitorovacích stanic v Evropû. V roce 1992 zahájila provoz rovnûÏ první stanice Pylové informaãní sluÏby (PIS) v âeskoslovensku, v souãasné dobû je v na‰í republice k dispozici lékafiÛm i pacientÛm 12 stanic âeské pylové informaãní sluÏby. V posledních letech se zaãíná klást stále vût‰í dÛraz na vhodn˘ v˘bûr a údrÏbu parkové zelenû i z hlediska její vhodnosti pro alergiky.

Prevalence polinózy V˘skyt polinózy v posledních desetiletích neustále stoupá. Napfiíklad Wüthrich [6] uvádí vzestup prevalence pylové r˘my ve ·v˘carku z 0,28 procent populace v roce 1926 na 10 procent v roce 1985. V souãasné dobû se prevalence polinózy v rÛzn˘ch zemích svûta pohybuje u dûtí i dospûl˘ch od ménû neÏ 1 % aÏ po více neÏ 40 % [7,8]. V âeské republice udával Vondra

[9] v polovinû 90. let prevalenci pylové r˘my v Praze 8 u 14- a 15let˘ch dûtí 5,3 %, v Teplicích 4,5 % a Prachaticích 3,7 %. Faierajzlová [10] uvádí ve stejné dobû prÛmûrnou prevalenci v fiadû monitorovan˘ch ãesk˘ch mûst u 5-, 9a 13let˘ch dûtí 5,7 %. Podle Centra hygieny Ïivotního prostfiedí SZÚ Praha (dr. J. Kratûnová), kde dlouhodobû probíhá projekt, kter˘ v 16 mûstech âR sleduje prevalence alergick˘ch onemocnûní v bûÏné populaci 17let˘ch, se polinóza v roce 2000 vyskytovala u 11,7 % probandÛ (u 14 % chlapcÛ a 9,5 % dívek) v této vûkové kategorii. V roce 2001 udával Státní zdravotní ústav prevalenci polinózy u 5let˘ch dûtí 4,1 % a u 17let˘ch adolescentÛ 16,2 % [11]. V nûkter˘ch oblastech âeské republiky je prevalence polinózy pravdûpodobnû je‰tû vy‰‰í. Velmi vysoká je rovnûÏ subklinická senzibilizace zdravé populace na pylové alergeny. Hrubi‰ko [12] uvádí, Ïe aÏ 17 % zdrav˘ch obyvatel Bratislavy je senzibilizováno pylem trav. Údaje z âeské republiky [9] i ze zahraniãí [13] dokládají, Ïe ve mûstech je v˘skyt polinózy vy‰‰í neÏ na vesnicích. V prÛbûhu Ïivota je prevalence pylové alergie nejniωí v raném dûtství – do 5 let, poté prudce stoupá, maxima dosahuje v adolescenci a ãasné dospûlosti a dále s vûkem opût postupnû

Farmakoterapie

exina

1. Genetická predispozice Dûti atopick˘ch rodiãÛ jsou jednoznaãnû predisponovány ke vzniku atopického onemocnûní. Zatímco u potomkÛ neatopick˘ch rodiãÛ je pravdûpodobnost vzniku atopie kolem 10 %, stoupá tato pravdûpodobnost aÏ ke 40 % pfii jednom rodiãi s atopií a aÏ k 60 %, jsouli atopiãtí oba rodiãe [14]. Dûti jsou ãastûji postiÏeny stejnou diagnózou jako jejich rodiãe, ménû ãasto trpí jin˘m typem alergie [15]. Je tedy pravdûpodobné, Ïe genetická predispozice ke specifickému alergickému onemocnûní mÛÏe b˘t zdûdûna nezávisle na celkové náchylnosti k alergii. Ke vzniku manifestní alergie je ale vedle genetické predispozice nutná opakovaná expozice alergenÛm a expozice dal‰ím (neznám˘m) faktorÛm, které usnadní imunologickou senzibilizaci. 2. Měsíc narození âasto diskutovan˘m rizikov˘m faktorem je mûsíc narození. ¤ada studií, zvlá‰tû ze seversk˘ch zemí, prokázala, Ïe dûti narozené v pfiedjarních ãi jarních mûsících mají zv˘‰ené riziko vzniku alergického onemocnûní [16,17,18,19,20]. Nûkteré studie zjistily statistickou v˘znamnost mûsíce narození pouze tehdy, pokud se alergické onemocnûní projevilo v raném vûku [16], jiné studie naopak statistickou v˘znamnost nepotvrdily [21]. 3. Počet a pořadí dětí v rodině Strachan [22] pfii sledování britsk˘ch dûtí narozen˘ch v roce 1958 zjistil statisticky vysoce v˘znamnou inverzní korelaci mezi poãtem star‰ích sourozencÛ v rodinû a vznikem pylové alergie. Zdá se, Ïe tento vztah je v˘znamnûj‰í neÏ poãet mlad‰ích sourozencÛ nebo celkov˘ poãet dûtí v rodinû. 4. Sociální postavení (příjem rodiny) Strachanova studie [22] uvádí vy‰‰í v˘skyt pylové alergie u dûtí z rodin s prÛmûrn˘m nebo nadprÛmûrn˘m pfiíjmem neÏ z rodin chud‰ích. Riziko rozvoje polinózy je tedy pravdûpodobnû ovlivÀováno také socioekonomickou situací rodiny, ve které dítû vyrÛstá. 5. Kojení Pfii studiu alergick˘ch onemocnûní se v poslední dobû vûnuje velká pozornost moÏnému ochrannému vlivu kojení, zvlá‰tû na rozvoj atopického ekzému. Nûkteré studie [22,23] naopak prokazují vy‰‰í v˘skyt polinózy u dûtí kojen˘ch neÏ u dûtí krmen˘ch umûlou v˘Ïivou.

Pylová alergie

57

14 • 1 • 2004

Tab. 1 VLASTNOSTI PYLU PODMI≈UJÍCÍ VZNIK POLINÓZY Pro vznik senzibilizace atopického jedince a vyvolání klinick˘ch projevÛ polinózy musí mít pyl tyto vlastnosti, formulované Thommenem [29]: – pyl musí obsahovat antigenní sloÏku schopnou indukovat senzitivitu

Farmakoterapie

– musí se jednat o anemofilní (vûtrospra‰nou) rostlinu – pyl musí b˘t produkován ve velkém mnoÏství – pyl musí b˘t dostateãnû lehk˘, aby byl snadno pfiená‰en vzduchem na velké vzdálenosti – rostlina, která pyl produkuje, musí b˘t v oblasti hojnû roz‰ífiena

6. Znečištění prostředí Vztah zneãi‰tûní ovzdu‰í a vzniku polinózy není zcela jasn˘. Nûkteré studie ukazují, Ïe silnûj‰í zneãi‰tûní ovzdu‰í oxidy síry v prÛmyslov˘ch oblastech je sice pfiíãinou vût‰í ãetnosti respiraãních onemocnûní, nevede ale k vy‰‰ímu v˘skytu alergick˘ch onemocnûní [24,25]. Na druhou stranu se ukazuje, Ïe zneãi‰tûní ovzdu‰í oxidy dusíku, vy‰‰í koncentrace ozonu a polyaromatické uhlovodíky z v˘fukov˘ch plynÛ proalergicky ovlivÀují imunitní systém zesílením Th2 lymfocytové odpovûdi, a tím zv˘‰ením produkce IgE [26,27]. Tento typ zneãi‰tûní ovzdu‰í ale ovlivÀuje také rostliny. Dochází ke zmûnám v produkci pylu a pylová zrna mají zmûnûnou strukturu obalov˘ch vrstev, takÏe jsou schopna rychleji uvolnit alergeny, kter˘ch obsahují ve zneãi‰tûném prostfiedí více [28]. 7. Intenzita expozice pylovým alergenům K vyvolání alergické reakce je nutná urãitá minimální koncentrace pylov˘ch zrn v ovzdu‰í. Pfii silné expozici dochází k senzibilizaci snadnûji. U silnû pfiecitlivûl˘ch pacientÛ staãí k vyvolání potíÏí mnohdy jen 5–50 zrn/m3 vzduchu [12]. Pfiitom vût‰ina alergizujících rostlin produkuje pylová zrna v obrovském mnoÏství – fiádovû se jedná o miliony aÏ miliardy pylov˘ch zrn vytvofien˘ch a do ovzdu‰í uvolnûn˘ch jedinou rostlinou v prÛbûhu pylové sezony. Podmínky, které je tfieba splnit, aby pyl senzibilizoval atopického jedince a vyvolal u nûj alergické potíÏe, shrnul velmi jasnû uÏ v roce 1931 Thommen [29] (tab. 1). Mûsíc narození, poãet a pofiadí dûtí v rodinû, socioekonomická situace rodiny, kojení a zneãi‰tûní ovzdu‰í jsou rizikové faktory vût‰inou dávané do souvislosti s prostfiedím, které dítû obklopuje v ãasn˘ch fázích Ïivota. Touto problematikou se v posledních letech zab˘vá pfiedev‰ím tzv. hygienická hypotéza [31,32]. V souvislosti s faktory prostfiedí se rovnûÏ diskutuje o ochranném vlivu nûkter˘ch bakteriálních, ale i virov˘ch infekcí dûtského vûku proti rozvoji alergie [3]. Na druhou stranu

58

Pylová alergie

nûkteré virové infekce jsou v˘znamn˘m rizikov˘m faktorem pro vznik astmatu [32]. Silná zátûÏ nezralého imunitního systému pylov˘mi alergeny mÛÏe vést k ãasné senzibilizaci.

Pylové zrno Pylové zrno vzniká v samãích orgánech kvûtu – tyãinkách – a reprezentuje samãí gamety nahosemenn˘ch a krytosemenn˘ch rostlin. Je tvofieno plazmatick˘m obsahem a nûkolikavrstevnou membránou. Plazmatick˘ obsah pfiímo obaluje tenká intina. Na ni nasedá vícevrstevná, velmi odolná exina. Vnitfiní vrstvu exiny tvofií tenká hladká endexina, vnûj‰í je tvofiena sloÏitû ãlenûnou ektexinou (obr. 1) [33]. Velikost vût‰iny pylov˘ch zrn se pohybuje od 15 do 200 µm. Pylové alergie vyvolávají pfieváÏnû men‰í zrna. Pylové zrno je ideálnû pfiizpÛsobeno k velmi rychlému uvolnûní ãásti svého obsahu navenek pfii styku s vlhk˘m povrchem. UvolÀované látky je moÏné zjednodu‰enû rozdûlit na dvû hlavní skupiny. V první skupinû jsou druhovû specifické rozpoznávací „klíãové“ látky, které musí b˘t samiãí rostlinou rozpoznány, aby do‰lo k prorÛstání pylové láãky do vajíãka. Ve druhé skupinû jsou pfiedev‰ím enzymy uvolÀované na poãátku oplodnûní, jejichÏ molekulární struktura je u pfiíbuzn˘ch druhÛ, rodÛ, nebo dokonce ãeledí velmi podobná. Jejich funkce – lyzovat pfiekáÏky na cestû k vajíãku – je stejná nezávisle na druhu rostliny. Z tûchto dvou typÛ rychle uvolÀovan˘ch substancí pocházejí i vlastní pylové alergeny [34]. Pylové zrno se po zachycení na vlhké sliznici horních cest d˘chacích chová jistou dobu, jako kdyby dopadlo na bliznu. Pfiitom se uvolÀují v˘‰e uvedené enzymy, které rozru‰ují povrch sliznice, a alergen tak prostupuje hloubûji [35].

Transport pylu, meteorologické aspekty Pfienos pylového zrna z pra‰níku na bliznu je nezbytnou podmínkou pro oplodnûní vajíãka. Podílejí se na nûm zvífiata (pfiedev‰ím hmyz, ale i ptáci

a savci), voda a u rostlin vûtrospra‰n˘ch vzdu‰né proudûní. Urãitému typu pfienosu je pfiizpÛsoben tvar zrna, jeho velikost i produkované mnoÏství pylu. Pro alergologii jsou nejdÛleÏitûj‰í rostliny vûtrospra‰né, které mají pylová zrna pfiizpÛsobena pro pfienos vzduchem. Je tfieba ale upozornit na skuteãnost, Ïe do ovzdu‰í se mohou dostávat i pylová zrna rostlin hmyzospra‰n˘ch ãi opylovan˘ch jin˘m zpÛsobem, která se vzduchem na vût‰í vzdálenosti bûÏnû ne‰ífií. UvolÀování pylu do ovzdu‰í závisí vedle vzdu‰ného proudûní také na zralosti pylu, dosaÏení urãité teploty okolního prostfiedí, vlhkosti vzduchu, a v mnoha pfiípadech rovnûÏ na denní dobû. Mnohé rostlinné druhy vykazují pfiímo matematicky stanovitelnou závislost mnoÏství pylu v ovzdu‰í na denní dobû [36,37]. Právû odli‰né meteorologické podmínky v jednotliv˘ch letech, pfiedev‰ím teplota vzduchu a vlhkost, jsou jednou z hlavních pfiíãin ãasov˘ch v˘kyvÛ v zahájení a prÛbûhu pylové sezony. Ve stfiední Evropû je moÏné rozdûlit pylovou sezonu na 3 hlavní období – jarní, kdy dominuje pyl stromÛ, pfiedev‰ím bfiízovit˘ch a lískovit˘ch, letní, kdy dominantními alergeny jsou trávy, a podzimní období s dominancí vysokobylinn˘ch plevelÛ, pfiedev‰ím pelyÀku a v posledních letech také ambrozie (tab. 2). V Evropû bylo vyãlenûno 6 základních skupin rostlin produkujících pylové alergeny, na nûÏ je pfiecitlivûlá vût‰ina pylov˘ch alergikÛ [38]. Jsou to: bfiíza (Betula) + pfiíbuzné druhy, trávy (Poaceae) + obiloviny, olivovník (Olea) + jasan (Fraxinus), pelynûk (Artemisia) + ambrozie (Ambrosia), drnavec (Parietaria) + kopfiiva (Urtica), cypfii‰ovité (Cupressaceae) + pfiíbuzné druhy. Jen v˘jimeãnû mÛÏe b˘t ãlovûk alergick˘ na jiné pylové alergeny bez souãasné pfiecitlivûlosti na tyto druhy.

ZkfiíÏené reakce Alergick˘ pacient mÛÏe vytváfiet protilátky proti alergenÛm, které jsou 1) vlastní pouze pylu urãité rostliny, nebo 2) jsou spoleãné pro pyly pfiíbuzn˘ch rostlinn˘ch druhÛ. Pacient tak mÛÏe trpût pfiecitlivûlostí omezenou na pyl jednoho konkrétního (urãitého) druhu rostliny, nebo kvÛli imunologické zkfiíÏené reaktivitû strukturálnû blízk˘ch alergenÛ mÛÏe vykazovat pfiecitlivûlost na pyl pfiíbuzn˘ch rostlinn˘ch druhÛ. Vedle tûchto typÛ zkfiíÏen˘ch reakcí, které jsou dány biochemickou podobností alergenÛ, existují rovnûÏ zkfiíÏené reakce zpÛsobené panalergeny – profiliny, které jsou pfiítomny ve v‰ech euka-

14 • 1 • 2004

jako kofiení (kmín, koriandr, fenykl...) (tab. 3).

Tab. 2 V¯SKYT VYBRAN¯CH DRUHÒ PYLÒ BùHEM ROKU V âR (ZPRACOVÁNO PODLE ÚDAJÒ âESKÉ PIS) druh – latinsky (ãesky)

Patofyziologie polinózy

mûsíce 2

3

● ●

● ●

● ● ● ● ● ● ● ● ●

4

5

6

7

8

9

10

dfieviny Corylus (líska) Alnus (ol‰e) Populus (topol) Taxus (tis) Juniperus (jalovec) Fraxinus (jasan) Salix (vrba) Betula (bfiíza) Carpinus (habr) Acer (javor) Quercus (dub) Platanus (platan) Juglans (ofie‰ák) Aesculus (jírovec) Pinus (borovice) Sambucus (ãern˘ bez) Ailanthus (pajasan) Tilia (lípa)

● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

● ● ● ●

● ●

byliny Poaceae (lipnicovité – trávy) Plantago (jitrocel) Rumex (‰Èovík) Urticaceae (kopfiivovité) Chenopodiaceae (merlíkovité) Artemisia (pelynûk) Humulus (chmel) Ambrosia (ambrozie) Vysvûtlivky ● období kvûtu

●

● ● ● ●

● ● ● ● ●

● ● ● ● ● ● ● ●

● ● ● ● ● ● ● ●

● ● ●

● ● ●

●

●

hraniãní období

ryontních buÀkách. Ty jsou zodpovûdné pfiedev‰ím za reakce na nûkteré potraviny u pacientÛ pfiecitlivûl˘ch na pylové alergeny, a vyvolávají pfiedev‰ím tzv. orální alergick˘ syndrom. Velmi ãasto se zkfiíÏená reaktivita objevuje mezi pfiíbuzn˘mi druhy trav a rovnûÏ mezi pfiíbuzn˘mi druhy Asteraceae (hvûzdnicovité). U dfievin existuje pomûrnû vysok˘ stupeÀ zkfiíÏené reaktivity mezi druhy (rody) taxonomicky pfiíbuzn˘ch ãeledí kvetoucími na jafie. Jedná se pfiedev‰ím o zkfiíÏenou reaktivitu mezi jednotliv˘mi zástupci pfiíbuzn˘ch ãeledí bfiízovit˘ch – Betulaceae (Betula, Alnus – bfiíza, ol‰e) a lískovit˘ch – Corylaceae (Corylus, Carpinus – líska, habr). Je ov‰em známa i zkfiíÏená reaktivita alergenÛ bez jakékoliv taxonomické pfiíbuznosti, napfi. mezi pylov˘m extraktem z bfiízy a nûkter˘mi druhy zeleniny (mrkev, celer, brambory, melouny), ovoce (jablka, tfie‰nû, hru‰ky) ãi jedem blanokfiídlého hmyzu [39,40].

Pylov˘ extrakt z pelyÀku (Artemisia vulgaris) zase zkfiíÏenû reaguje napfiíklad s alergeny kofienové zeleniny celeru a mrkve [41] i s alergeny semen mrkvovit˘ch rostlin, která se ãasto pouÏívají

Farmakoterapie

1

Není cílem tohoto ãlánku podat vyãerpávající pfiehled o patofyziologii alergické reakce, proto se zamûfiíme jen na základní dûje nutné k pochopení léãebn˘ch postupÛ. V prÛbûhu alergické reakce dochází ke specifické interakci alergenu s protilátkami typu IgE navázan˘mi na receptory mastocytÛ a bazofilÛ. Pfiemostûní dvou molekul IgE alergenem vede k modifikaci receptoru pro IgE na mastocytu, resp. bazofilu. Následuje komplexní proces biochemick˘ch pochodÛ, které vyústí v aktivaci buÀky, spu‰tûní metabolické dráhy kyseliny arachidonové a v uvolnûní mediátorÛ [42]. Dosud identifikované biochemické mediátory zahrnují preformované mediátory, pfiedev‰ím histamin, dále rÛzné enzymy a chemotaktické faktory (dÛleÏité v následné pozdní fázi alergické reakce). Vedle preformovan˘ch mediátorÛ se v dÛsledku metabolismu kyseliny arachidonové v buÀce rovnûÏ nûkteré mediátory vytváfiejí zcela novû. Jsou to pfiedev‰ím prostaglandiny (PGD2), leukotrieny (nejvût‰í v˘znam pro alergická onemocnûní mají cysteinylové leukotrieny LTC4, LTD4, LTE4) a destiãky aktivující faktor (PAF) [43,44,45]. Uvolnûné mediátory jsou zodpovûdné za zv˘‰ení cévní permeability, rozvoj slizniãního edému a produkci hlenu [46]. Tyto projevy jsou patofyziologick˘m podkladem klinick˘ch potíÏí pacienta. U mnoh˘ch pacientÛ je moÏné pozorovat i pozdní fázi alergické reakce. Tato fáze zaãíná typicky za 4–10 hodin po expozici alergenu a vede k nové vlnû klinick˘ch potíÏí. Na podnût chemotaktick˘ch faktorÛ uvolnûn˘ch v ãasné fázi alergické reakce z mastocytÛ, makrofágÛ a lymfocytÛ jsou totiÏ postupnû do místa zánûtu pfiitahovány neutrofily, eozinofily a bazofily, které v dÛsledku aktivace zaãnou rovnûÏ uvolÀovat zánûtlivé mediátory. Klíãovou úlohu

Tab. 3 VYBRANÉ ZK¤ÍÎENÉ REAKCE U BOTANICKY NEP¤ÍBUZN¯CH DRUHÒ Betula (bfiíza)

zelenina (mrkev, celer, brambory, melouny) ovoce (jablka, tfie‰nû, hru‰ky, kiwi) lískové ofiechy hmyzí jed

Artemisia (pelynûk)

Betula (bfiíza) Corylus (líska) Phleum (bojínek) kofienová zelenina (celer, mrkev) kofiení (kmín, koriandr, fenykl, tymián) sluneãnicov˘ olej

Ambrosia (ambrozie)

Plantago lanceolata (jitrocel kopinat˘) melouny, banány (vyvolávají orofaryngeální pruritus) Upraveno podle rÛzn˘ch autorÛ

Pylová alergie

59

Farmakoterapie

14 • 1 • 2004

60

v pozdní fázi alergické reakce hrají eozinofily [47,48]. Pozdní fáze alergické reakce je zodpovûdná za rozvoj a udrÏování hyperreaktivity sliznic a d˘chacích cest [46]. Vyvolává zv˘‰enou odpovûì na opakovanou expozici specifickému alergenu, tzv. priming effect, a zvy‰uje citlivost na nespecifická dráÏdidla, jako jsou rÛzné polutanty, vÛnû, chladn˘ vzduch nebo koufi [48,49].

Klinické projevy polinózy Klinické projevy polinózy jsou velmi rozmanité. Dominantní pfiíznaky polinózy se objevují tam, kam se pylové zrno s ohledem na svou velikost snadno dostane – na dobfie pfiístupné sliznici nosu a oãní spojivce. Nejãastûj‰ím projevem je tedy alergická rinokonjunktivitida. Projevuje se svûdûním nosu a oãí, slzením, k˘cháním, vodnatou ãi sklovitou sekrecí z nosu, ale také zdufiením nosní sliznice s pocitem ucpaného nosu, zhor‰ením ãichu, otokem oãních víãek, mÛÏe se objevit i retrobulbární bolest. S tûmito projevy b˘vají ãasto spojeny dal‰í potíÏe, jako svûdûní v ústech a krku. V souvislosti s nov˘mi poznatky o vzájemné propojenosti horních a dolních cest d˘chacích se v poslední dobû opou‰tí zavedené dûlení alergické r˘my na sezonní a celoroãní a zavádí se obdobné dûlení jako u astmatu, tedy na alergickou r˘mu intermitentní a alergickou r˘mu perzistující (mírnou a stfiednû silnou/silnou). Dokonce se hovofií o chronickém alergickém syndromu na jednotn˘ch d˘chacích cestách – projevy astmatu se totiÏ objevují aÏ u 40 % osob s alergickou r˘mou, a naopak u astmatikÛ je moÏné zachytit projevy alergické r˘my aÏ v 80–90 % [50,51]. Nepfiekvapí proto, Ïe u pylov˘ch alergikÛ, kde dominují právû projevy alergické r˘my, b˘vají rovnûÏ ãasté projevy bronchiální hyperreaktivity aÏ manifestního astmatu. ProtoÏe pylová zrna vzhledem ke své velikosti nepronikají aÏ do dolních d˘chacích cest, vysvûtlovaly se tyto projevy reflexními mechanismy pfii podráÏdûní nazofaryngeálních receptorÛ ãi hematogenním pfienosem alergenÛ. V poslední dobû se za nejpravdûpodobnûj‰í mechanismus vzniku pylového astmatu pokládá inhalace alergenÛ navázan˘ch na ãásteãkách men‰ích, neÏ je celé pylové zrno, tedy na úlomcích pylov˘ch zrn nebo na drobn˘ch prachov˘ch ãásticích do rozmûru asi 5–10 µm [52]. Následující projevy polinózy jsou ménû ãasté, pfiesto nejsou nijak vzácné. Nejãastûj‰ím koÏním projevem b˘vá svûdûní kÛÏe a v˘sev exantému nebo kopfiivkov˘ch pupenÛ, u pacientÛ s ekzémem mÛÏe v pylové sezonû docházet ke zhor‰ení projevÛ. Vzácnûji

Pylová alergie

Tab. 4a

FAKTORY OVLIV≈UJÍCÍ KOÎNÍ TESTY

faktor

ovlivnûní

léãiva potlaãující koÏní reaktivitu (viz tab. 4b)

sniÏují koÏní reaktivitu

specifická imunoterapie

sniÏuje koÏní reaktivitu

lokalizace koÏního testu

reaktivita kÛÏe klesá v pofiadí: horní ãást zad > dolní ãást zad > paÏe > pfiedloktí (strana ulnární > strana radiální) > zápûstí

vûk

men‰í reakce ve velmi nízkém a velmi vysokém vûku

sezonní zmûny

vût‰í reakce po sezonû

patologické podmínky

zv˘‰ená reakce u akutní kopfiivky a dermografismu sníÏená reakce u atopické dermatitidy, pfii chronické hemodial˘ze

Tab. 4b

NùKTERÁ LÉâIVA SNIÎUJÍCÍ KOÎNÍ REAKTIVITU

název léãiva

doba trvání sníÏené reaktivity

antihistaminika • první generace (sedativní)

2–4 dny

• druhá generace (nesedativní)

3–7 dní

• s imunomodulaãním úãinkem

3–7 dní

• ketotifen

1 t˘den

• imipramin

4 t˘dny

• fenothiaziny

2 dny

• kortikosteroidy lokálnû v místû testÛ

2–3 mûsíce Podle [55,86] a dal‰ích autorÛ

se objevuje i typick˘ Quinckeho edém. Gastrointestinální potíÏe vznikají polykáním pylov˘ch zrn zachycen˘ch na sliznici horních cest d˘chacích nebo poÏitím potravin, které pylová zrna obsahují (napfi. med). Projevují se bolestmi aÏ kfieãemi bfiicha, nad˘máním a prÛjmy. Jin˘m mechanismem vzniká jiÏ zmínûn˘ orální alergick˘ syndrom, za kter˘ je zodpovûdná zkfiíÏená reakce mezi nûkter˘mi potravinami a pylov˘mi alergeny, jeÏ je vyvolávána alergeny s obdobnou chemickou strukturou nebo panalergeny. Projevuje se pfiedev‰ím svûdûním a lehk˘mi otoky orofaryngu, vzácnûji mohou b˘t pfiítomny rovnûÏ typické pylové projevy jako rinokonjunktivitida ãi astmatické potíÏe. Nejãastûji se objevuje po poÏití nûkter˘ch druhÛ ovoce a zeleniny, konkrétní pfiíklady jsou uvedeny v odstavci o zkfiíÏen˘ch reakcích. Jako projevy polinózy jsou rovnûÏ popsány pseudorevmatické pfiíznaky – bolesti kloubÛ, kostí nebo svalÛ. U fiady polinotikÛ dochází v pylové sezonû ke sníÏení celkové v˘konnosti, zv˘‰ené únavnosti, poruchám soustfiedûní,

mohou se objevovat i subfebrilie (naopak febrilie k alergick˘m projevÛm nepatfií a mûly by vést k pátrání po jiné pfiíãinû potíÏí). Je známo, Ïe stejné mnoÏství pylov˘ch zrn ke konci pylové sezony vyvolá u téhoÏ pacienta silnûj‰í potíÏe neÏ na zaãátku sezony. Zv˘‰ená dráÏdivost pfietrvává aÏ 6 t˘dnÛ po odeznûní pylové sezony, potom postupnû mizí. Tento jev se naz˘vá priming effect a poprvé jej koncem 60. let popsal Connel [53]. Zatím není zcela jasné, zda je tento jev vázan˘ pouze na stejn˘ pylov˘ alergen, nebo zda k nûmu u pacientÛ s víceãetnou alergizací dochází i po expozici jinému pylovému alergenu v prÛbûhu sezony (napfi. zda po sezonû bfiízy pacient s pfiecitlivûlostí na bfiízu i trávy bude rovnûÏ zv˘‰enû reagovat na expozici travním alergenÛm) [54].

Diagnostika polinózy Stanovení diagnózy u pylové alergie neb˘vá vût‰inou pfiíli‰ obtíÏné.

14 • 1 • 2004

KoÏní testy u polinózy se obvykle provádûjí metodou prick. Ta je pfii pouÏití lancet s 1mm hrotem a kvalitních alergenov˘ch extraktÛ do jisté míry standardizovaná. Ménû ãasto se koÏní testy provádûjí intradermálnû. DÛvodem je vût‰í bolestivost, vy‰‰í procento fale‰nû pozitivních v˘sledkÛ a vût‰í riziko systémov˘ch reakcí. V porovnání s vy‰etfiením specifického IgE mají koÏní prick testy srovnatelnou v˘povûdní hodnotu, jsou ale podstatnû levnûj‰í. ProtoÏe koÏní reaktivita je velmi variabilní, je tfieba vylouãit faktory, které by mohly koÏní testy ovlivÀovat (tab. 4), a kaÏdá sada koÏních testÛ by mûla vÏdy zahrnovat negativní a pozitivní kontrolu. U koÏních prick nebo intradermálních testÛ se u polinózy hodnotí za 15–20 minut velikost vzniklého pupenu, za pozitivní se povaÏuje pupen o velikosti 3 a více milimetrÛ [55]. Vy‰etfiení specifick˘ch IgE protilátek u podezfiení na polinózu je indikováno jen v tûch pfiípadech, kdy není moÏné provést koÏní testy. Jedná se pfiedev‰ím o pacienty s nûkter˘mi koÏními chorobami a reakcemi, zvlá‰tû ekzémem a v˘razn˘m dermografismem. Dále tehdy, není-li moÏné vysadit medikaci, která ovlivÀuje koÏní reakci, u pacientÛ s kardiopulmonální dekompenzací nebo s vysok˘m rizikem anafylaxe pfii koÏním testování. Nûkdy je vy‰etfiení specifick˘ch IgE protilátek v˘hodné u mal˘ch dûtí nebo jin˘ch ‰patnû spolupracujících pacientÛ a rovnûÏ pfii zjevné diskrepanci mezi anamnézou a v˘sledkem koÏních testÛ.

Nefarmakologické moÏnosti Preventivní opatření Komunální opatření Základním pfiedpokladem pro zmen‰ení v˘skytu pylov˘ch potíÏí je sníÏení kontaktu pacienta s alergeny. U pylov˘ch alergií v dobû pylové sezony je témûfi nemoÏné se pylov˘m alergenÛm zcela vyhnout, protoÏe se vyskytují v ovzdu‰í ubikvitárnû, pfiesto lze alergenovou zátûÏ dodrÏováním vhodn˘ch opatfiení alespoÀ ãásteãnû sníÏit. V tomto smûru jsou velmi dÛleÏitá nûkterá komunální opatfiení. Pfii plánování a v˘stavbû mûstsk˘ch sídli‰È a vysazování parkÛ je nutné zabránit vzniku vût‰ích seskupení rostlin téhoÏ druhu, tzv. monokultur. Nûkteré dfieviny nejsou do parkÛ vÛbec vhodné – vedle rostlin jedovat˘ch k nim patfií pfiedev‰ím bfiíza, ãern˘ bez a ol‰e. Opatrnosti je tfieba také pfii vysazování platanÛ. Velmi dÛleÏitá je peãlivá údrÏba trávníkÛ – ty je nutné vÏdy vãas pokosit je‰tû pfied zahájením kvûtního období a pokosenou trávu ihned odvézt. Pokosené seno mÛÏe b˘t pro polinotika agresivnûj‰í neÏ Ïivá tráva, protoÏe pfii schnutí dochází ve stejnou dobu k hromadnému uvolnûní pylu z pokosené trávy. Kosení je tfieba pravidelnû opakovat bûhem celého léta. Alergenovou zátûÏ prostfiedí rovnûÏ silnû zvy‰uje pyl uvolÀovan˘ z agresivních plevelÛ, kter˘mi rychle zarÛstají neo‰etfiené rumi‰tní plochy a skládky. Režim dne v pylové sezoně Bûhem vrcholící pylové sezony je dobré podle moÏností omezit vycházky z domu, zvlá‰tû za sluneãn˘ch a vûtrn˘ch dnÛ. Maximum pylu b˘vá v ovzdu‰í

kolem poledne, nejvhodnûj‰í ãástí dne pro pohyb mimo domov je ãasné ráno. RovnûÏ pfii de‰ti a tûsnû po de‰ti je v ovzdu‰í minimální koncentrace pylu. Po návratu domÛ lze pyl, kter˘ ulpûl na ‰atech a ve vlasech, odstranit osprchováním a opláchnutím vlasÛ, pfievleãením odûvu. Doma se doporuãuje omezit vûtrání, nebo vûtrat alespoÀ pfies vlhké prostûradlo ãi pfies sousední místnost. Bûhem sezony se osvûdãuje vyuÏívat v domácnosti i na pracovi‰ti ãistiãe vzduchu. Pfii cestách autem nevûtrat oknem, vybavení vozu je uÏiteãné doplnit o vzduchov˘ filtr. Pro polinotiky je nevhodná práce na poli, v zahradû ãi sbûr léãiv˘ch rostlin a podobné aktivity. Pro dovolenou je dobfie vybrat místo u vodní plochy, radûji s píseãn˘mi nebo kamenit˘mi okraji, vyh˘bat se zatravnûn˘m bfiehÛm. Nejlep‰í je podle moÏností vycestovat v kritickém období do klimaticky v˘hodnûj‰ího prostfiedí – na horách b˘vá pylová sezona o 1–3 t˘dny zpoÏdûná, naopak u mofie se smûrem k jihu Evropy zvût‰uje pfiedstih sezony. Pfii pobytu v pfiírodû se doporuãuje vyh˘bat se okraji lesa, kter˘ funguje jako filtr, v nûmÏ se pyl koncentruje, naopak uvnitfi lesa b˘vá pylu velmi málo.

Farmakoterapie

Základním diagnostick˘m nástrojem je v tomto pfiípadû jednoznaãnû peãlivû odebraná anamnéza. Typické projevy se sezonním prÛbûhem, mnohdy s údajem o v˘skytu polinózy v rodinné anamnéze, umoÏÀují ve vût‰inû pfiípadÛ bezpeãnû stanovit diagnózu. Navíc pfii podrobnûj‰ím zamûfiení na kolísání potíÏí v poslední sezonû je ãasto moÏné pfii znalosti prÛbûhu sezony jednotliv˘ch alergizujících rostlin uÏ z anamnézy vyãlenit nûkolik nejpravdûpodobnûj‰ích pylov˘ch alergenÛ. Koneãné ovûfiení diagnózy a pfiesné stanovení vyvolávajících alergenÛ se provádí koÏními testy, v nûkter˘ch pfiípadech vy‰etfiením specifického IgE. Ve sporn˘ch pfiípadech mÛÏe pomoci ‰etfiení pfiímo v místû bydli‰tû nebo v jiné lokalitû maximálních potíÏí pacienta. Ostatní diagnostické moÏnosti, jako spojivkové ãi nosní provokaãní testy, jsou vyuÏívány jen zfiídka a vût‰inou nepfiiná‰ejí Ïádné dal‰í podstatné upfiesnûní diagnózy. Mnohdy b˘vá vhodné doplnit ORL a oãní vy‰etfiení.

Edukace pacienta Velmi dÛleÏitou souãástí léãby jakéhokoliv chronického onemocnûní, kam nepochybnû polinóza patfií, je edukace pacienta. BohuÏel, tato ãást léãby b˘vá dosud lékafii nejãastûji opomíjena. Pacientovi je tfieba opakovanû vysvûtlit pfiíãiny onemocnûní, plán léãby, moÏné neÏádoucí úãinky jednotliv˘ch lékÛ a léãebn˘ch postupÛ i moÏnosti prevence. Jen tak lze dosáhnout kvalitní spolupráce pacienta a zabránit nejrÛz-

RozloÏení stanic Pylové informaãní sluÏby v âeské republice (stav v roce 2004)

Liberec

Zlaté Hory v Jeseníkách

Karlovy Vary Praha

Kolín

Ústí nad Orlicí Havífiov Tfiinec

PlzeÀ Písek

HavlíãkÛv Brod

Brno

Obr. 2

Pylová alergie

61

Farmakoterapie

14 • 1 • 2004

nûj‰ím potenciálnû po‰kozujícím „samoléãitelsk˘m" pfiístupÛm ze strany pacienta. Nedílnou souãástí edukace pacienta je rovnûÏ Pylová informaãní sluÏba (PIS), která je v âeské republice v provozu od roku 1992 a která v pylové sezonû poskytuje pravidelnû sdûlovacím prostfiedkÛm i dal‰ím zájemcÛm aktuální informace o obsahu pylu v ovzdu‰í a o pfiedpokládaném dal‰ím v˘voji pylové sezony rozloÏení stanic ukazuje (obr. 2). V posledních dvou letech pracuje ãeská PIS pod hlaviãkou âeské iniciativy pro astma (âIPA). Lékafi by mûl pacienta o tomto zdroji informací pouãit a vysvûtlit moÏnosti vyuÏívání informací PIS v prevenci a léãbû polinózy. Aktuální informace o pylové situaci v jednotliv˘ch zemích Evropy mÛÏe zájemce najít na internetové adrese http://www.polleninfo.org. âeská PIS má své internetové stránky na adrese http://www.pylovasluzba.cz, kde je umístûn také atlas hlavních alergizujících rostlin. Specifická alergenová imunoterapie (SIT) Specifická alergenová imunoterapie je proces, pfii nûmÏ se do organismu vpravují stoupající dávky alergenu, na kter˘ je pacient pfiecitlivûl˘. PouÏívá se jako preventivní léãba pfiíznakÛ, jeÏ se u pfiecitlivûlé osoby objevují po expozici alergenu. Cílem SIT je sníÏit patologickou odpovídavost organismu na konkrétní alergen (navození imunologické tolerance organismu), aÏ jí zamezit. Aãkoliv Noon [5] zavedl SIT do klinické praxe uÏ pfied více neÏ 90 lety, v celosvûtovém pohledu zÛstávala SIT dlouhou dobu do jisté míry kontroverzní metodou. DÛvodem bylo pfiedev‰ím jisté riziko celkov˘ch neÏádoucích úãinkÛ, velké mnoÏství empiricky pouÏívan˘ch terapeutick˘ch protokolÛ a nerovnomûrná kvalita podávan˘ch alergenov˘ch pfiípravkÛ. V posledních letech v‰ak do‰lo díky standardizaci alergenÛ, zkvalitÀování alergenov˘ch vakcín a v˘sledkÛm kvalitních klinick˘ch studií ke znaãnému prÛlomu v náhledu na tuto metodu a SIT se celosvûtovû stává uznávanou metodou léãby fiady alergick˘ch onemocnûní [56,57,58,59]. U polinózy byla úãinnost SIT pro fiadu pylov˘ch alergenÛ prokázána dvojitû slep˘mi studiemi pfii aplikaci subkutánní i sublingvální, a to jak pfii léãbû pylové rinokonjunktivitidy (injekãní SIT i sublingvální imunoterapie – SLIT), tak pylového astmatu (injekãní SIT, ãásteãnû SLIT) [56,57,58,59]. V souãasné dobû se pfiedpokládá, Ïe hlavním mechanismem úãinku injekãní SIT je zásah na úrovni regulaãních Th lymfocytÛ – pfiesmyk Th2 typu lymfocytové imunitní odpovûdi na Th1 CD4+ odpovûì [59, 60]. SIT pfiitom mÛÏe vést jednak k navození neodpovídavosti Th2 systému (anergie), která je spojena s pfiítomností IL-10, jednak k podpofie

62

Pylová alergie

protekãní aktivity Th1 systému (imunitní deviace), jehoÏ produkty, pfiedev‰ím IFN-γ, inhibují syntézu IgE a rozvoj eozinofilního zánûtu [61,62,63]. Experimentální v˘sledky zamûfiené na srovnání produkce cytokinÛ v prÛbûhu alergické reakce s produkcí cytokinÛ bûhem SIT a po jejím ukonãení svûdãí spí‰e pro podporu Th1 systému. Cesty k dosaÏení tohoto úãinku u SLIT jsou zfiejmû odli‰né a nejsou zatím v plné mífie prozkoumány. V prÛbûhu SIT dochází k ãetn˘m zmûnám v mûfiiteln˘ch imunologick˘ch parametrech. Nejv˘znamnûj‰í se t˘kají hladin cirkulujících alergen specifick˘ch protilátek: poãáteãní vzestup a pozdûj‰í pokles hladiny IgE a vzestup titru tzv. blokujících protilátek IgG4. Imunomodulaãní vliv SIT zasahuje komplexnû do celého fietûzce alergické reakce od prezentace antigenu pfies zásah do rovnováhy (ãi dysbalance) Th1, Th0, Th2 lymfocytÛ aÏ po sníÏení zastoupení efektorov˘ch bunûk zánûtu v cílov˘ch orgánech a zmûny v jejich funkci. V‰echny uvedené sledovatelné laboratorní zmûny jsou v souãasné dobû povaÏovány za sekundární dÛsledek zmûny vlivu regulaãních lymfocytÛ a pro Ïádnou z nich nebyl jednoznaãnû prokázán vztah k úãinnosti a pfietrvávání efektu SIT. Heterogenita pÛsobení pfii pouÏití rÛzn˘ch typÛ a forem alergenov˘ch vakcín a individuální odezva u jednotliv˘ch pacientÛ jsou jedním z dÛvodÛ obtíÏného sjednocení pfii hodnocení jejich efektivity. Kauzální ovlivnûní alergické reakce pomocí SIT nutnû vede k úvahám o moÏném dlouhodobém „vyléãení“ polinotika a o pfiípadném zabránûní progresi pylové rinokonjunktivitidy do pylového astmatu. Dosud není shody o délce trvání úãinku SIT po ukonãení léãby, vût‰inou se délka úãinku poãítá na roky. Velmi lákavá úvaha o ochranû pfied rozvojem astmatu u polinotikÛ byla dlouhá léta podpofiena pouze v˘sledky Johnstoneova 14letého sledování dûtí s alergickou rinitidou, kdy u dûtí léãen˘ch SIT byla ve vûku 16 let zji‰tûna podstatnû niωí prevalence astmatu ve srovnání s dûtmi, jimÏ bylo podáváno placebo [64]. Nedávno publikovaná rozsáhlá studie PAT [65] dospûla k obdobn˘m v˘sledkÛm, a tak znovu obnovila zájem o tuto moÏnost prevence astmatu. Indikace a vedení léãby SIT patfií pro svou komplexnost a urãité riziko neÏádoucích reakcí do rukou specialistÛ (alergologÛ), ktefií jsou navíc vy‰koleni a vybaveni ke zvládání pfiípadné anafylaktické reakce [59]. Pro indikaci SIT u polinotika je nutné splnûní nûkolika podmínek [55,56,59]:

– pfiítomnost polinotick˘ch projevÛ ve smyslu rinokonjunktivitidy nebo astmatu, – potvrzení pfiecitlivûlosti I. typu na konkrétní alergen pomocí koÏních testÛ a/nebo vy‰etfiení specifick˘ch IgE protilátek, – tento alergen se v rozhodující mífie podílí na klinick˘ch potíÏích, pacient je alergick˘ jen na jeden, maximálnû na nûkolik málo pylov˘ch alergenÛ, – alergen není moÏné eliminovat z prostfiedí pacienta, – je k dispozici kvalitní (standardizovan˘) alergenov˘ extrakt pro SIT, – nejsou pfiítomny kontraindikace SIT (nestabilní astma, tûÏk˘ imunodefekt, autoimunitní nebo maligní onemocnûní, prÛvodní léãba β-blokátory, kardiopulmonální nebo endokrinologická dekompenzace, kontraindikace podání adrenalinu ãi jin˘ stav znemoÏÀující léãbu anafylaktické reakce, nejistá nebo ‰patná spolupráce pacienta; SIT se nezahajuje v graviditû). Z praktického pohledu jednoznaãnou indikací SIT u pacienta s polinózou je monosenzibilizace na pyl s dostateãnû dlouhou dobou kvûtu (vût‰inou nemá smysl zahajovat SIT pro alergeny, které kvetou 1–2 t˘dny, protoÏe adekvátní farmakoterapie je v tomto pfiípadû obvykle v˘hodnûj‰ím postupem), kdy období potíÏí dobfie odpovídá v˘sledkÛm koÏních testÛ (resp. v˘sledkÛm vy‰etfiení specifick˘ch IgE). U polysenzibilizovan˘ch pacientÛ, kter˘ch je vût‰ina, je indikace k zahájení SIT tehdy, pokud se podafií zjistit alergeny (maximálnû 2–3), které jsou v prÛbûhu pylové sezony dominantní pfiíãinou potíÏí, jsou k dispozici ve standardizované formû a je moÏné vytvofiit vhodnou alergenovou smûs pro SIT nebo je pacient ochoten podstoupit soubûÏnou aplikaci více (2–3) vakcín. Paralelní nebo postupná (po ukonãení SIT jednou skupinou alergenÛ se zahájí SIT dal‰í skupinou alergenÛ) aplikace více vakcín je jedin˘m fie‰ením, pokud je pacient pfiecitlivûl˘ na nepfiíbuzné skupiny alergenÛ, napfi. pyly a roztoãe. Zde navíc pfii smíchání tûchto alergenÛ do jedné vakcíny hrozí enzymatická degradace alergenÛ a ztráta úãinnosti [56,59]. Návrh k zahájení SIT je vÏdy nutné s pacientem dÛkladnû prodiskutovat, vysvûtlit v‰echny klady i moÏné zápory této léãby. Zatímco v nûkter˘ch zemích stále je‰tû uvaÏují o zahájení SIT aÏ tehdy, kdyÏ selÏe ve‰kerá ostatní léãba, v fiadû zemí, mezi nimi i v âR, se naopak doporuãuje zahájit SIT u pacientÛ s poãínajícími alergick˘mi projevy. Pfii vãasném zahájení SIT se mÛÏe uplatnit vliv preventivního úãinku na prÛbûh onemocnûní, a snad zabrzdûní vzniku pozdních komplikací. Naopak pfii vyãkávání se

Farmakoterapie

14 • 1 • 2004

zahájením SIT aÏ do stadia, kdy je ostatní medikace nedostateãnû úãinná, jiÏ mnohdy dojde k ireverzibilním zmûnám, které ani SIT neovlivní. Mimoto je riziko neÏádoucích úãinkÛ SIT aplikované v lehãím stadiu onemocnûní podstatnû niωí [59,66]. Z dÛvodÛ vy‰‰í úãinnosti a bezpeãnosti SIT se doporuãuje pouÏívat kvalitní standardizované alergenové extrakty, nepfiesnû definované alergenové extrakty nejsou vhodné [56]. V souãasné dobû pfievládá uÏívání depotních injekãních forem pfied vodn˘mi roztoky, velmi rychle stoupá obliba alergenov˘ch extraktÛ pro sublingvální podání. Aplikace SIT trvá bûÏnû 3–5 let [56,59], pfiedsezonní aplikace s pauzou bûhem sezony v posledních letech ustoupila aplikaci celoroãní. Pfied kaÏdou injekãní aplikací alergenu je nutné pacienta klinicky vy‰etfiit a vylouãit pfiípadné oslabení organismu. Po injekci alergenu musí b˘t pacient minimálnû 20–30 minut sledován, aby bylo moÏné ihned zasáhnout v pfiípadû ãasné neÏádoucí reakce. Pacient by se v den aplikace alergenu mûl vyvarovat nadmûrné fyzické zátûÏe a masivnûj‰ího kontaktu s pfiíslu‰n˘m alergenem [66].

Farmakoterapie polinózy Farmakoterapie polinózy vychází ze zásady vhodného ovlivnûní patofyziologického procesu vzniku onemocnûní. Zamezuje uvolÀování pÛsobkÛ z nûkter˘ch bunûk, pfiedev‰ím z mastocytÛ a bazofilÛ. Souãasnû je zamûfiena na zastavení a zvrácení rozvoje alergického zánûtu, kter˘ následuje. Nezbytnou souãástí léãby je rovnûÏ zvládnutí akutních potíÏí pacienta vyvolan˘ch jiÏ vyplaven˘mi pÛsobky. Základní prvky léãby tedy zahrnují antihistaminika, která pfiedev‰ím blokují úãinky histaminu (novûj‰í antihistaminika ov‰em vykazují i fiadu dal‰ích antialergick˘ch úãinkÛ), zavedení adekvátní protizánûtlivé léãby lokálními kortikosteroidy, kromoglykátem dvojsodn˘m (dinatrii cromoglicas – DNCG), nedokromilem sodn˘m (nedocromil) ãi jin˘mi protizánûtliv˘mi léãivy, a podání dekongestiv (popfi. β-mimetika pfii astmatick˘ch potíÏích) k léãbû akutních pfiíznakÛ. Dekompenzace astmatu vyÏaduje nasazení komplexní antiastmatické terapie, ostatní projevy je tfieba léãit zavedením vhodné lokální terapie podle postiÏeného cílového orgánu. V následujícím pfiehledu se zamûfiíme na léãbu nejãastûj‰ích projevÛ polinózy, které vytváfiejí obraz alergické rinokonjunktivitidy.

Celková léãba Antihistaminika Antihistaminika mají jiÏ po dlouhá léta základní místo ve farmakoterapii polinózy. PouÏívají se jak k potlaãení akutních

64

Pylová alergie

Tab. 5 FARMAKOTERAPEUTICKÉ OVLIVNùNÍ P¤ÍZNAKÒ ALERGICKÉ RINITIDY svûdûní, k˘chání

v˘tok z nosu

obturace nosu

zhor‰en˘ ãich

dinatrii cromoglicas

+

+

+-

-

ipratropii bromidum

-

+++

-

-

perorální antihistaminika

+++

++

+-

-

lokální dekongestiva

-

-

+++

-

lokální kortikosteroidy

+++

+++

++

+

perorální kortikosteroidy

+++

+++

+++

++

podle [55] International Rhinitis Management Working Group. International Consensus report on the diagnosis and management of rhinitis,1994

pfiíznakÛ, tak k celosezonní preventivní léãbû. PÛsobí jako kompetitivní antagonisté histaminu na H1-receptorech cílov˘ch bunûk. První generace H1-antihistaminik byla po dlouhou dobu jednou z mála moÏností léãby polinózy. Chemicky je lze rozdûlit do 6 skupin – alkylaminy, ethanolaminy, ethylendiaminy, phenothiaziny, piperaziny a piperidiny. Jsou vysoce lipofilní a snadno pronikají do CNS, coÏ je souãasnû pfiíãinou fiady neÏádoucích úãinkÛ, z nichÏ nejv˘znamnûj‰í je sedace, která se v rÛzné mífie objevuje u 10–25 % pacientÛ [42]. Vedle toho negativnû ovlivÀují reakãní schopnost pfii rÛzn˘ch pracovních ãinnostech vyÏadujících motorické dovednosti. U nûkter˘ch pacientÛ, zvlá‰tû u star‰ích osob, mohou pÛsobit nepfiíjemné potíÏe vyvolávané anticholinergními a bradykininov˘mi úãinky – obtíÏe pfii moãení, impotenci, sucho v ústech. Ve vysok˘ch dávkách se mohou objevit i neÏádoucí kardiovaskulární projevy antihistaminik [42]. Antihistaminika tzv. druhé generace (v âR jsou k dispozici terfenadin, cetirizin, loratadin) jsou odvozena z klasick˘ch piperazinov˘ch a piperidinov˘ch antihistaminik. Jsou to aromatické tricyklické slouãeniny, které jsou relativnû lipofobní a velmi ‰patnû pronikají hematoencefalickou bariérou. Z toho vypl˘vají jejich vlastnosti, pfiedev‰ím potlaãení sedace, Ïádné nebo malé ovlivnûní úkonÛ vyÏadujících motorickou zruãnost a s v˘jimkou cetirizinu Ïádné signifikantní interakce s alkoholem [67]. Podafiilo se rovnûÏ omezit jejich anticholinergní projevy. Nûkterá antihistaminika druhé generace mají navíc urãité protizánûtlivé úãinky (omezení migrace eozinofilÛ, sníÏení exprese adhezních molekul ICAM-1 na epitelu d˘chacích cest). Z moÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ antihistaminik 2. generace se u velmi malého procenta pacientÛ mÛÏe objevit sedace (nejãastûji popisovaná u cetirizinu [67]). ZávaÏné kardiovaskulární neÏádoucí úãinky byly ojedinûle popsány u pa-

cientÛ léãen˘ch terfenadinem a astemizolem, poslednû jmenovaná látka byla proto zcela staÏena z trhu. Tato antihistaminika a potenciálnû i jiní H1-antagonisté mohou ovlivÀovat repolarizaci myokardu a prodluÏovat Q-T interval. Ve vzácn˘ch pfiípadech mÛÏe tato situace vyústit ve vyvolání torsade de pointes. Kardiologick˘mi neÏádoucími úãinky jsou ohroÏeny jen urãité skupiny pacientÛ – jednak pacienti s poruchou jater (porucha metabolismu aktivní látky vlivem pÛsobení enzymÛ cytochromového systému P-450), jednak pacienti léãení souãasnû inhibitory cytochromu P-450, napfi. makrolidov˘mi antibiotiky (erythromycin) a imidazoly (fluconazol, ketoconazol), pfiedávkovaní pacienti a pacienti s arytmiemi ãi kongenitálnû prodlouÏen˘m Q-T intervalem [68,69,70]. Antihistaminika 2. generace je vût‰inou moÏné podávat jen 1x dennû, pouze terfenadin je tfieba podávat 2x dennû, rovnûÏ se doporuãuje dávkování cetirizinu 2x dennû pro batolata a malé dûti. Srovnání klinického úãinku jednotliv˘ch antihistaminik druhé generace ukazují obdobn˘ úãinek na projevy r˘my, pfiedev‰ím k˘chání a sekreci z nosu. Jejich úãinnost pfii profylaktickém podání je vy‰‰í neÏ pfii léãbû jiÏ rozvinut˘ch pfiíznakÛ [71]. Antihistaminika obecnû mají nedostateãn˘ úãinek na zdufiení nosní sliznice a pocit ucpaného nosu (tab. 5), nejúãinnûj‰í z nich jsou v tomto ohledu antihistaminika s imunomodulaãním úãinkem (viz dále). Ovlivnûní oãních projevÛ polinózy je pomalej‰í neÏ ovlivnûní nosních projevÛ [72,73]. V 90. letech se ve svûtû antihistaminika druhé generace zaãala objevovat rovnûÏ v kombinaci s perorálním dekongestivem (v âR je v souãasnosti dostupná kombinace loratadinu s pseudoephedrinem). DÛvodem vzniku tûchto kombinací je jiÏ uveden˘ mal˘ úãinek antihistaminik na ucpání nosu, kter˘ právû perorální dekongestiva v˘raznû zlep‰ují. Jako dekongestiva se pouÏívají agonisté α-adrenergních receptorÛ, nejãastûji pseudoephedrin, vzácnû téÏ

14 • 1 • 2004

vazebnou afinitu k lidsk˘m H1-receptorÛm neÏ cetirizin a jeho afinita je vysoce selektivní právû pro H1-receptory [81]. Podobnû jako desloratadin má také levocetirizin fiadu antialergick˘ch úãinkÛ (inhibice transendoteliální migrace eozinofilÛ, down-regulace VCAM-1 mRNA aktivace a exprese VCAM-1 na buÀkách endotelu, blokáda indukce NF-κB) [82,83]. Podobnû jako u desloratadinu je zhodnocení klinického v˘znamu tûchto in vitro zji‰tûn˘ch protizánûtliv˘ch úãinkÛ ve fázi v˘zkumu. Levocetirizin v doporuãen˘ch denních dávkách neovlivÀuje ve srovnání s placebem negativnû kognitivní a psychometrické funkce ani schopnost fiízení motorov˘ch vozidel. U citliv˘ch pacientÛ nelze ale vylouãit aditivní tlumiv˘ úãinek levocetirizinu pfii souãasném uÏití alkoholu nebo jin˘ch látek tlumících CNS. Levocetirizin se vyluãuje pfieváÏnû v nezmûnûné formû moãí, metabolické degradaci podléhá ménû neÏ 14 % poÏité dávky. MoÏné interakce levocetirizinu s jin˘mi léãivy jsou tedy minimální, je v‰ak tfieba zv˘‰ené opatrnosti, pfiípadnû prodlouÏení dávkovacích intervalÛ u pacientÛ s tûωím po‰kozením ledvin. U pacientÛ s alergickou r˘mou ovlivÀuje levocetirizin statisticky v˘znamnû také nosní kongesci [84]. Po jednorázovém podání dosahuje sérová hladina levocetirizinu maximálních hodnot za necelou hodinu. ProtoÏe obû tato léãiva rovnûÏ pfiíznivû ovlivÀují projevy astmatu a sniÏují spotfiebu antiastmatické záchranné medikace [75,76,85], jsou v souãasné dobû indikována pfiedev‰ím tam, kde u pacienta dochází k soubûhu alergické r˘my a astmatu. S v˘hodou je lze pfii léãbû alergické r˘my pouÏít také v pfiípadech, kde star‰í antihistaminika nepfiiná‰ejí dostateãn˘ úãinek. Mimoto jsou tyto pfiípravky indikovány pro léãbu chronické idiopatické kopfiivky. V‰echna antihistaminika ovlivÀují v˘raznû koÏní reaktivitu. Pfied provedením koÏních testÛ je nezbytné vÏdy léãbu antihistaminiky pfieru‰it. Pro vût‰inu bûÏn˘ch antihistaminik první generace staãí vysazení 1 den, u antihistaminik druhé generace a antihistaminik s imunomodulaãním úãinkem se doporuãuje vysazení 3–7 dní pfied testy [55,86]. Pfii lehãích projevech polinózy mívá monoterapie antihistaminiky mnohdy dostaãující klinick˘ úãinek. U vût‰iny pacientÛ je ov‰em tfieba podle pfievaÏujících pfiíznakÛ pfiidat lokální medikaci. Antileukotrieny V 90. letech minulého století se mezi antiastmatiky objevila zásadnû nová léková skupina – antileukotrieny. Jedná se jednak o antagonisty cysteinylov˘ch leukotrienÛ LTC4, LTD4, LTE4 (zafirlukast, montelukast a pranlukast), jednak o inhibitor 5-lipooxygenázy (zileuton). U pacientÛ s astmatem mají antileuko-

trieny jak bronchodilataãní, tak protizánûtlivé úãinky [45]. V posledních letech bylo navíc prokázáno, Ïe antileukotrieny pfiíznivû ovlivÀují také dal‰í alergické choroby, pfiedev‰ím alergickou r˘mu [87]. V souãasné dobû je montelukast schválen SÚKL nejen pro léãbu astmatu, ale také pro léãbu alergické r˘my. VyuÏití montelukastu v léãbû r˘my je zatím limitováno zdravotními poji‰Èovnami pouze na pfiípady, kdy dochází k soubûhu astmatu a alergické r˘my. Zatímco v léãbû astmatu jsou antileukotrieny velmi oblíben˘mi léãivy pfiedev‰ím pro jednoduchost podávání 1x dennû (ve formû tablety, resp. Ïv˘kací tablety pro dûti do 14 let vûku) a minimum neÏádoucích úãinkÛ, v pfiípadû alergické r˘my bude asi jejich vût‰ímu roz‰ífiení bránit pfiedev‰ím vysoká cena pfiípravkÛ.

Farmakoterapie

phenylpropanolamin. Obû tyto látky mají jak α1-, tak α2-adrenergní aktivitu. Na rozdíl od lokálních dekongestiv nevyvolávají pfii del‰ím podávání rhinitis medicamentosa, pouÏití kombinovan˘ch pfiípravkÛ je v‰ak ãasto limitováno neÏádoucími úãinky pseudoephedrinu (neklid, nespavost, tfies, u star‰ích muÏÛ retence moãi…) [74]. Na pfielomu tisíciletí se na trh dostala dal‰í generace antihistaminik – antihistaminika s imunomodulaãním úãinkem. Jedná se o aktivní metabolity nebo aktivní enantiomery úspû‰n˘ch antihistaminik druhé generace. V âR jsou k dispozici desloratadin (aktivní metabolit loratadinu) a levocetirizin (aktivní enantiomer racemického cetirizinu). Od sv˘ch matefisk˘ch látek se li‰í pfiedev‰ím silnûj‰ím antihistaminov˘m úãinkem, v˘raznûj‰ím ovlivnûním fiady zánûtliv˘ch imunitních procesÛ a je‰tû vy‰‰í úrovní bezpeãnosti. Desloratadin má oproti své matefiské látce loratadinu, ale i ve srovnání s jin˘mi antihistaminiky, v˘raznû vy‰‰í vazebnou afinitu k H1-receptorÛm, a tím v˘raznû silnûj‰í antihistaminov˘ úãinek. Vedle svého antihistaminového pÛsobení vykazuje desloratadin také fiadu antialergick˘ch úãinkÛ (inhibice uvolÀování prozánûtliv˘ch cytokinÛ, jako jsou IL-4, IL-6, IL-8 a IL-13, z lidsk˘ch Ïírn˘ch bunûk/bazofilÛ, inhibice exprese adhezivní molekuly P-selektinu na endoteliálních buÀkách) [75,76]. Klinick˘ v˘znam tûchto in vitro pozorování je v souãasné dobû ve fázi v˘zkumu. Penetrace desloratadinu do CNS je minimální a nebylo zji‰tûno Ïádné zv˘‰ení incidence somnolence ãi sníÏení psychomotorické v˘konnosti ve srovnání s placebem. Pfii kombinaci s alkoholem rovnûÏ nebylo zji‰tûno zhor‰ení alkoholem navozeného poklesu psychomotorické v˘konnosti nebo ospalosti [77,78]. MoÏné neÏádoucí úãinky desloratadinu se neli‰í od loratadinu, celková incidence neÏádoucích úãinkÛ v proveden˘ch studiích byla obdobná jako u placeba. Pfii soubûÏném podávání desloratadinu s ketoconazolem, erythromycinem nebo grapefruitov˘m dÏusem nebyly zaznamenány Ïádné klinicky relevantní zmûny plazmatick˘ch koncentrací desloratadinu, nebylo také zji‰tûno Ïádné klinicky signifikantní ovlivnûní kardiovaskulárního systému [76,77]. Podle dostupn˘ch literárních údajÛ vykazuje desloratadin také vlastní dekongescenãní úãinky [79,80], takÏe ovlivÀuje pocit ucpání nosu lépe neÏ star‰í antihistaminika. Po jednorázovém podání dosahuje sérová hladina desloratadinu maximálních hodnot bûhem tfií hodin. V˘voj levocetirizinu ne‰el cestou zkoumání aktivních metabolitÛ, ale odstranûním neaktivní sloÏky z racemického cetirizinu. Jedná se tedy o aktivní enantiomer (eutomer). Pfii vazebn˘ch studiích vykazoval levocetirizin 2x vy‰‰í

Systémové kortikosteroidy PouÏití systémov˘ch kortikosteroidÛ v léãbû polinózy je indikováno jen vzácnû. Je vyhrazeno pro nejtûωí pfiípady, kdy ostatní léãebné moÏnosti nejsou schopny dostateãnû zvládnout potíÏe. Nûkolikadenní léãba prednisonem ãi methylprednisolonem v období vrcholu pylové sezony vût‰inou dokáÏe pfietnout bludn˘ kruh zánûtu a umoÏní dal‰í zvládání polinózy s vyuÏitím bûÏné lokální medikace. Dfiíve oblíbená aplikace depotních kortikosteroidÛ na zaãátku pylové sezony se v souãasné dobû nedoporuãuje pro nemoÏnost pruÏnû léãebnû reagovat na aktuální prÛbûh pylové sezony a pro fiadu moÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ [55,73]. Lokální léãba Lokální léãba polinózy má ve v‰ech léãebn˘ch schématech své pevné místo. V˘hodou topické léãby je vût‰inou rychlej‰í nástup úãinku neÏ pfii celkovém podávání a niωí riziko celkov˘ch neÏádoucích úãinkÛ. Topická antihistaminika Zaãátkem 90. let se objevila nová antihistaminika urãená pro topické pouÏití – levocabastin a azelastin. Levocabastin i azelastin pÛsobí jako vysoce specifické blokátory H1-receptorÛ, azelastin navíc vykazuje urãité protizánûtlivé úãinky. Obû látky jsou k dispozici ve formû oãních kapek a nosního spreje. Nástup úãinku je velmi rychl˘, bûhem nûkolika minut dosahuje maximálního terapeutického úãinku [79]. Pfii lokálním podávání je toxicita levocabastinu i azelastinu minimální. V˘hodn˘ je prolongovan˘ úãinek, kter˘ umoÏÀuje aplikaci jen 2x (aÏ 4x) dennû. Nev˘hodou spoleãnou pro v‰echna antihistaminika je i zde mal˘ úãinek na ucpání a pfiekrvení nosu [75]. V nedávné dobû se objevil „staronov˘" ketotifen, kter˘ byl dfiíve oblíben˘m antiastmatikem, ve formû oãních kapek. Vedle úãinné blo-

Pylová alergie

65

14 • 1 • 2004

kády H1-receptorÛ se zde uplatÀuje také inhibice uvolÀování mediátorÛ ze senzibilizovan˘ch Ïírn˘ch bunûk a leukocytÛ. Podobnû jako levocabastin a azelastin se i ketotifen aplikuje 2–4x dennû.

Farmakoterapie

Inhibitory degranulace mastocytÛ Kromony (kromoglykát dvojsodn˘ a nedokromil sodn˘) a lodoxamid pÛsobí jako stabilizátory membrány mastocytÛ a inhibují uvolnûní mediátorÛ spojen˘ch s alergickou reakcí. Mají tak schopnost preventivního ovlivnûní a inhibice ãasné fáze alergické reakce. Blokujícím úãinkem na rÛzné chemotaktické faktory inhibují v rÛzné mífie rovnûÏ pozdní fázi alergické reakce [42,74, 89,90,91]. Spoleãnou vlastností v‰ech tûchto pfiípravkÛ je velmi nízká toxicita a minimální v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ. Kromoglykát dvojsodn˘ i nedokromil sodn˘ se v léãbû polinózy pouÏívají k lokální terapii nosních a oãních projevÛ, lodoxamid se pouÏívá k léãbû oãních projevÛ. Relativní nev˘hodou tûchto léãiv je nutnost aplikace 4–6x dennû, mezi uveden˘mi léãivy má nejniωí úãinnost kromoglykát dvojsodn˘ [42,74]. Topické kortikosteroidy Kortikosteroidy mají ze v‰ech topick˘ch léãiv nejsilnûj‰í protizánûtliv˘ úãinek. S ohledem na znaãné riziko závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ pfii oãní aplikaci (glaukom, katarakta, oãní infekce) by indikace oãních kortikosteroidÛ a vedení léãby mûly b˘t vyhrazeny oftalmologovi [89]. Na rozdíl od relativnû problematické oãní aplikace pfiiná‰í uÏití topick˘ch kortikosteroidÛ v léãbû alergické r˘my velmi pfiíznivé v˘sledky pfii minimálních vedlej‰ích úãincích. Kortikosteroidy pÛsobí tlumivû na mnoha úrovních zánûtlivého procesu, proto také dosahují velmi silného klinického úãinku. OdstraÀují úãinnû obturaci nosu, svûdûní v nose, k˘chání i v˘tok z nosu [92]. U polinózy lze jejich vãasn˘m nasazením pfied zaãátkem sezony u fiady pacientÛ zcela pfiedejít rozvoji klinick˘ch pfiíznakÛ [74,93]. ProtoÏe nosní kortikosteroidy ovlivÀují zánût d˘chacích cest, neprojeví se jejich klinick˘ úãinek okamÏitû, ale aÏ po nûkolika dnech pravidelné léãby [94]. PacientÛm je proto pro dosaÏení dobré spolupráce nezbytné vysvûtlit jak nutnost pravidelné kaÏdodenní aplikace, tak urãité opoÏdûní úãinku. Srovnávací studie nosních kortikosteroidÛ s perorálními antihistaminiky prokázaly vy‰‰í úãinnost nosních kortikosteroidÛ, ãásteãnû pravdûpodobnû v dÛsledku absence úãinku v‰ech antihistaminik na obturaci nosu [95,96]. Srovnání nosního kortikosteroidu s topick˘m kromoglykátem dvojsodn˘m v léãbû polinózy rovnûÏ prokázalo vût‰í úãinek kortikosteroidu [97].

66

Pylová alergie

Pro léãbu nosních projevÛ u polinózy staãí v˘raznû niωí denní dávka inhalaãních kortikosteroidÛ neÏ pro léãbu astmatu. Povrch nosní sliznice je podstatnû men‰í neÏ povrch plic, navíc pfii nazální aplikaci se pfieváÏná ãást podané dávky dostane na místo urãení, tedy nosní sliznici, zatímco pfii inhalaci lokálního kortikosteroidu do plic se na místo urãení dostane v závislosti na aplikaãní formû jen malá ãást (10–15 %, maximálnû kolem 30 %) dávky [74,98]. Jakmile jsou klinické pfiíznaky léãbou zvládnuty, je moÏné denní dávku je‰tû dále sniÏovat. V topické formû pro nosní aplikaci se pouÏívají pfiípravky obsahující betamethason, dexamethason, beclomethason dipropionat, flunisolid, budesonid, triamcinolon, fluticason propionat a mometason furoat. V˘hodou v‰ech lokálních kortikosteroidÛ je moÏnost aplikace jen 1–2x dennû. NeÏádoucí úãinky nazálních kortikosteroidÛ jsou pomûrnû vzácné. PodráÏdûní nosu a k˘chání se zdá b˘t spí‰e v souvislosti s aplikaãní formou – ãastûji se objevuje pfii uÏití tlakovaného aerosolu (metered dose inhaler – MDI) neÏ pfii aplikaci vodného roztoku [99]. Pfii pouÏívání MDI je rovnûÏ ãastûj‰í pfiesu‰ení nosní sliznice, tvorba krust a krvácení z nosu. Ojedinûle bylo popsáno prodûravûní nosní pfiepáÏky [74]. Bioptické studie ov‰em ukazují, Ïe tyto neÏádoucí úãinky nejsou v souvislosti s obsahem kortikosteroidu v pfiípravku, protoÏe ani dlouhodobé podávání nosního kortikosteroidu nevede k atrofii nosní sliznice ãi histopatologick˘m zmûnám. U nosních forem kortikosteroidÛ nebyl ani pfii dlouhodobé aplikaci prokázán systémov˘ úãinek na plazmatickou hladinu kortisolu, ani nebyl popsán v˘skyt kandidózy [100,101]. Anticholinergika Anticholinergika (ipratropium bromid) mají v léãbû polinózy jen okrajové postavení. Inhibicí muskarinov˘ch cholinergních receptorÛ mohou zmen‰ovat vodnatou sekreci z nosu. NeovlivÀují k˘chání a svûdûní ani obturaci nosu. Nepfiíli‰ ãasté neÏádoucí úãinky jsou s ohledem na minimální systémovou dostupnost ipratropium bromidu pfieváÏnû lokální – pocit suchosti nosní sliznice [102]. Dekongestiva (α-sympatomimetika, vazokonstrikãní látky) Lokálnû pouÏívané vazokonstrikãní látky se pouÏívají ke zvládání akutních polinotick˘ch potíÏí. Zmen‰ují obturaci nosu, ale nemají úãinek na k˘chání, svûdûní a sekreci z nosu [55]. Pfii léãbû oãních potíÏí zmen‰ují pfiekrvení spojivek a u vût‰iny pacientÛ sniÏují rovnûÏ svûdûní oãí [103]. Nejãastûji se pouÏívají imidazolinové deriváty, jako oxymetazolin, xylometazolin a naphazolin.

V nûkter˘ch pfiípravcích se s v˘hodou kombinují s antihistaminiky antazolinem ãi pheniraminem. Dekongestiva mají velmi rychl˘ nástup úãinku, jejich podávání je ale tfieba omezit pouze na nûkolik dní (7–10). Pfii del‰í dobû aplikace dochází pravidelnû k tachyfylaxi a objevuje se rebound fenomén s rozvojem rhinitis medicamentosa a zhor‰ením nosní obstrukce [55].

Závûr PacientÛ s pylovou alergií vytrvale pfiib˘vá a celosvûtovû jsou na léãbu problémÛ vyvolávan˘ch alergick˘mi chorobami vynakládány stále vût‰í finanãní prostfiedky. To samozfiejmû vede ke zv˘‰enému zájmu v˘zkumníkÛ i farmaceutick˘ch spoleãností o zkvalitÀování antialergick˘ch lékÛ a léãebn˘ch postupÛ. PfiestoÏe ani moderní medicína neumí alergická onemocnûní je‰tû zcela vyléãit, zvládá vût‰inou velmi dobfie alespoÀ odstranit potíÏe, a to s minimálními vedlej‰ími úãinky léãby. V pfií‰tích letech se nebude zkvalitÀovat pouze farmakoterapie, v˘razné pokroky uÏ nyní zaznamenala také imunomodulaãní léãba a lze oãekávat, Ïe v blízké budoucnosti právû imunomodulaãní postupy pfiinesou nejvût‰í zkvalitnûní léãby alergick˘ch onemocnûní. Literatura [1] Rybníãek O. Pylová alergie – souãasné moÏnosti léãby. Remedia 1998;8(4):206–218. [2] Frankland AW. Aerobiology in Medicine. Grana 1991;30:19–23. [3] Sibbald B, Strachan DP. Epidemiology of rhinitis. In: Busse WW, Holgate ST, eds. Asthma and rhinitis. Cambridge, Massachussetts: Blackwell Science, 1995;32–43. [4] Comtois P. The experimental research of Charles H. Blackley. Aerobiologia 1995;11: 63–68. [5] Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911;1:1572–1573. [6] Wüthrich B. Epidemiology of the allergic diseases: are they really on the increase? Int Arch Allergy Appl Immunol 1989;90:3–10. [7] Montgomery Smith J. Epidemiology and natural history of asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis (eczema). In: Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, eds. Allergy: Principles and Practice. St. Louis: CV Mosby, 1988;891–929. [8] Wright AL, Holberg CJ, Martinez FD, Halonen M, Morgan W, Taussig LM. Epidemiology of physician-diagnosed allergic rhinitis in childhood. Pediatrics 1994;6:895–901. [9] Vondra V, Reisová M, Kotû‰ovec F, NoÏiãka J, Vitnerová N, Planerová D. Prevalence alergick˘ch r˘m u 14- aÏ 15let˘ch ve dvou mûstsk˘ch a ve venkovském okrese âeské republiky. Prakt Lékafi 1997;77:121–123. [10] Faierajzlová V, ·vandová E. Alergická onemocnûní v dûtské populaci monitorovan˘ch mûst. In: Kolektiv autorÛ, eds. Zdraví a Ïivotní prostfiedí. 2. konference Systému monitorování zdravotního stavu obyvatelstva ve vztahu k Ïivotnímu prostfiedí. Sborník referátÛ. Milovy, 27.–29. kvûtna 1997, Praha: SZÚ, 1997; 124–135. [11] Kratûnová J. Alergická onemocnûní v dûtské populaci v âR v roce 2001. Prevalenãní prÛfiezová studie. Alergie 2003;5(Suppl. 2):8–10.

14 • 1 • 2004 [35] Mygind N. Diseases. In: Allergy Manual. UCB Pharmaceutical Sector, Brussels, 1992;70–76.

[13] Pedersen PA, Weeke ER. Allergic rhinitis in Danish general practice. Allergy 1981;36: 375–379.

[37] von Wahl PG, Puls KE. The emission of mugwort pollen (Artemisia vulgaris L.) and its flight in the air. Aerobiologia 1989;5:55–63.

[14] Marsh DG, Meyers DA, Bias WB. The epidemiology and genetics of atopic allergy. N Engl J Med 1981;305:1551–1559.

[38] Van Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G, et al. Concensus statement on the treatment of allergic rhinitis. Allergy 2000; 55: 116–134.

[15] Gerrard J, Vickers P, Gerrard C. The familial incidence of allergic disease. Ann Allergy 1976;36:10–15. [16] Aberg N. Birth season variation in asthma and allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 1989;19: 643–648. [17] Björksten F, Suoniemi I. Dependence of immediate hypersensitivity on the month of birth. Clin Allergy 1976;6:165–171. [18] Björksten F, Suoniemi I, Koski V. Neonatal birch pollen contact and subsequent allergy to birch pollen. Clin Allergy 1980;10:585–591. [19] Pearson D, Freed D, Taylor G. Respiratory allergy and month of birth. Clin Allergy 1977;7: 29–33.

[36] Käpylä M. Diurnal variation of tree pollen in the air in Finnland. Grana 1984;23:167–176.

[39] Aalberse RC, Koshte V, Clemens JGJ. Immunoglobulin E antibodies that crossreact with vegetable foods, pollen and hymenoptera venom. J Allergy Clin Immunol 1981;68: 356–364.

[26] Devalia JL, Bayram H, Rusznak C, et al. Mechanisms of pollution-induced airway disease: in vitro studies in the upper and lower airways. Allergy 1997;52(38 Suppl):45–51. [27] Diaz-Sanchez D, Dotson AR, Takenaka H, Saxon A. Diesel exhaust particles induce local IgE production in vivo and alter the pattern of IgE messenger RNA isoforms. J Clin Invest 1994;94:1417–1425. [28] Valenta R, Kraft D. What makes an allergen an allergen? Allergy Clin Immunol Internat 1996;8:60–66. [29] Thommen AA. Hay Fever. In: Coca AF, Walzer M, Thommen AA. Asthma and hay fever. Springfield: Thomas, 1931;111. [30] Martinez FD. The coming-of-age of the hygiene hypothesis. Respir Res 2001;2(3):129–132. [31] Strachan DP. Family size, infection and atopy: The first decade of the "hygiene hypothesis". Thorax 2000;55(Suppl 1):S2–S10. [32] Welliver RC, Duffy L. The relationship of RSVspecific immunoglobulin antibody responses in infancy, recurrent wheezing, and pulmonary function at age 7–8 years. Pediatr Pulmonol 1993;15:19–27. [33] Faegri K, Iversen J. Textbook of pollen analysis. 4th ed., Chichester: John Wiley & Sons, 1989;328. [34] Solomon WR Mathews KP. Aerobiology and inhalant allergens. In: Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, eds. Allergy: Principles and Practice. St. Louis: CV Mosby, 1988;312–372.

[59] Bousquet J, Lockey RF, Malling H-J (Eds). WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53(44 Suppl):1–42.

[62] Akdis CA, Blaser K. IL-10 induced allergy in peripheral T cell and reactivation by microenvironmental cytokines: two key steps in specific immunotherapy. FASEB J 1999;13: 603–609.

[43] Wasserman SI. Mediators of immediate hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 1983;72: 101–115.

[25] von Mutius E, Sherill DL, Fritzsch C, Martinez FD, Lebowitz MD. Air pollution and upper respiratory symptoms in children from East Germany. Eur Respir J 1995;8:723–728.

[58] Canonica GW, Passalacqua G. Noninjection routes for immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003;111:437–448.

[41] Negrini AC. Pollens as allergens. Aerobiologia 1992;8:9–15.

[21] Anderson HR, Bailey PA, Bland J. The effect of birth month on asthma, eczema hayfever and respiratory symptoms, lung function and hospital admissions for asthma. Int J Epidemiol 1981;10:45–51.

[24] von Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C, Nicolai T, Roell G, Thiemann HH. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:358–364.

[57] Frew AJ. Immunotherapy of allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S712–719.

[60] Akdis CA, Blaser K. Mechanisms of allergenspecific immunotherapy. Allergy 2000;55(6): 522–530.

[42] Creticos PS. Allergic rhinitis. In: Busse WW, Holgate ST, eds. Asthma and rhinitis. Cambridge, Massachussetts: Blackwell Science, 1995;1394–1414.

[23] Taylor B, Wadsworth J, Golding J, Butler N. Breast feeding, eczema, asthma and hayfever. J Epidemiol Community Health 1983;37: 95–99.

[56] Li JT, Lockey RF, Bernstein IL, Portnoy JM, Nicklas RA (Eds.). Allergen immunotherapy: a practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90:1–40.

[40] Calkhoven PG, Aalbers M, Koshte VL, Pos O, Oei HD, Aalberse RC. Cross reactivity among birch pollen, vegetables and fruits as detected by IgE antibodies is due to at least three distinct cross reactive structures. Allergy 1967;42:382–390.

[20] Troise C, Voltolini S, Delbono G, Ebbi A, Negrini AC. Allergy to Parietaria pollen and month of birth. Allergol Immunopathol 1989;17:201–204.

[22] Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. Br Med J 1989;299:1259–1260.

[55] International Rhinitis Management Working Group. International Consensus report on the diagnosis and management of rhinitis. Allergy 1994;49(Suppl 19):5–34.

[44] Kaliner MK, Lemanski R. Rhinitis and asthma. JAMA 1992;268:2807–2829. [45] McMillan RM. Leukotrienes in respiratory disease. Paediatr Respir Rev 2001;2(3): 238–244. [46] Naclerio RM. Allergic rhinitis. N Engl J Med 1991;325:860–869. [47] Bascom R, Pipkorn U, Lichtenstein LM, Naclerio RM. The influx of inflammatory cells into nasal washings during the late response to antigen challenge. Am Rev Respir Dis 1988;138:406–412. [48] Iliopoulos O, Proud D, Adkinson Jr NF, et al. Relationship between the early, late and rechallenge reaction to nasal challenge with antigen: observations on the role of inflammatory mediators and cells. J Allergy Clin Immunol 1990;86:851–861. [49] Wachs M, Proud D, Lichtenstein LM, KageySobotka A, Norman PS, Nacleiro RM. Observations on the pathogenesis of nasal priming. J Allergy Clin Immunol 1989;84: 492–501. [50] Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, et al. Allergic Rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108 (5 Suppl.):S147–334. [51] ·piãák V. Astma a pylová alergie. Prakt Lék 1994;74:203–204. [52] Spieksma FT, Nikkels BH, Dijkman JH. Seasonal appearance of grass pollen allergen in natural, pauci-micronic aerosol of various size fractions. Relationship with airborne grass pollen concentration. Clin Exp Allergy 1995; 25:234–239. [53] Connel JT. Quantitative intranasal pollen challenge – effect of a daily pollen challenge, environmental pollen exposure and placebo challenge on the nasal membrane. J Allergy 1968;41:123–139. [54] Naclerio RM, Norman PS, Fish JE. In vivo methods for study of allergy: mucosal tests, techniques, and interpretation. In: Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, eds. Allergy: Principles and Practice. St. Louis: CV Mosby, 1988;437– 460.

Farmakoterapie

[12] Hrubi‰ko M, Kvasniãka P. Polinóza – aktuálny problém aj v XXI. storoãí. âasÈ I.: príãiny, klinické prejavy, súbor vy‰etren˘ch pacientov a metódy spracovania. Klinická imunológia a alergológia 1997;1:5–10.

[61] Akdis CA, Blesken T, Akdis M, et al. Role of IL-10 in specific immunotherapy. J Clin Invest 1998;102:98–106.

[63] Bellinghausen I, Metz G, Enk AH, et al. Insect venom immunotherapy induces interleukin-10 production and a Th2-to-Th1 shift, and changes surface marker expression in venom-allergic subjects. Eur J Immunol 1997;27: 1131–1139. [64] Johnstone DE, Dutton A. The value of hyposensitization therapy for bronchial asthma in children – a 14 year study. Pediatrics 1968;42: 793–802. [65] Moller C, Dreborg S, Ferdouisi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002;109(2):251–256. [66] Seberová E. Specifická imunoterapie v léãbû bronchiálního astmatu (SIT). In: Vondra V, Stiksa G. Bronchiální astma. Principy sledování a léãby. Praha: Astra 1994;114–119. [67] Meltzer EO. Productivity costs on antihistamines in the workplace. Occup Health Saf 1996;65:46–50. [68] Kivisto KT, Neuvonen PJ, Klotz U. Inhibition of terfenadine metabolism: pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences. Clin Pharmacother 1994;27:1–5. [69] Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy ES, Lloyd BK, Troy J, Cantilena LR. Torsades de pointes occuring in association with terfenadine use. JAMA 1990;264:2788–2790. [70] Simons FER, Kesselman MS, Giddins NG, Pelech AN, Simons KJ. Astemizole-induced torsade de pointes. Lancet 1988;ii:624. [71] Brooks CD, Karl KJ, Francom SF. Profile of ragweed hay fever symptom control with terfenadine started before or after symptoms are established. Clin Exp Allergy 1990;20:21–26. [72] Mygind N, Dahl R. Allergic Rhinitis. In: Jackson WF. Colour Guide to the Diagnosis and Management of Allergic Disorders. London: Mosby-Wolfe Medical Communications, 1997;1–18. [73] Bonini S. Guidelines for treatment of allergic conjunctivitis. In: EAACI '96 Syllabus – Annual Meeting of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, 2–5 June 1996, Budapest. [74] Howarth PH. the medical treatment of chronic rhinitis. In: Busse WW, Holgate ST, eds. Asthma and rhinitis. Cambridge, Massachussetts: Blackwell Science, 1995; 1415–1428. [75] McClellan K, Jarvis B. Desloratadine. Drugs 2001;61(6):789–796.

Pylová alergie

67

Farmakoterapie

14 • 1 • 2004 [76] Norman P, Dihlmann A, Rabasseda X. Desloratadine: A preclinical and clinical overview. Drugs of Today 2001;37(4):215–227.

[84] Potter PC. Levocetirizine relief of nasal congestion in perennial allergic rhinitis. Allergy 2003;58:893–899.

[77] Agrawal DK. Pharmacology and clinical efficacy of desloratadine as an anti-allergic and anti-inflammatory drug. Exp Opin Invest Drugs 2001;10(3):547–560.

[85] Lee DKC, Bates CE, Currie GP, Lipworth BJ. Comparative in vivo bioactivity of modern H1antihistamines on AMP challenge in atopic asthma. J. Allergy Clin Immunol 2003;111:337-341.

[78] Geha RS, Meltzer EO. Desloratadine: A new, nonsedating, oral antihistamine. J Allergy Clin Immunol 2001;107:751–762.

[86] Mabry RL. Whealing responses. In: Mabry RL. Skin endpoint titration. New York: thieme Medical Publishers, 1994;19–25.

[79] Nayak AS, Schenkel E. Desloratadine reduces nasal congestion in patients with intermittent allergic rhinitis. Allergy 2001;56(11): 1077–1080.

[87] DuBuske LM. Mediator antagonists in the treatment of allergic disease. Allergy Asthma Proc 2001;22(5):261–275.

[80] Horak F, Stubner UP, Zieglmayer R, Harris AG. Effect of desloratadine versus placebo on nasal airflow and subjective measures of nasal obstruction in subjects with grass pollen-induced allergic rhinitis in an allergen-exposure unit. J Allergy Clin Immunol 2002;109(6): 956–961. [81] Gillard M, Van Der Perren C, Mogulievsky N, Massingham R, Chatelain P. Binding characteristics of cetirizine and levocetirizine to human H1-histamine-receptors: contribution of Lys 191 and thr 194. Mol Pharmacol 2002;61: 391–399. [82] Jazrawi E, Stirling R, Ching F. Effect of levocetirizine on eotaxin-induced eosinophil chemotaxis with and without lnterleukin-5 priming in vitro. Allergy 2001;56, suppl 68:138. Poster presented at the XX Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology EAACI 2001 Berlin, May 2001. [83] Michel L, Jean-Louis F, Boland S, et al. Inhibition by levocetirizine of VCAM-1 production in human dermal endothelial cells in vitro. Abstract & poster presented at The XXII Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology June 2003, Paris. Allergy 2003; vol 58 (suppl 74): Abstract 1061.

68

Pylová alergie

[88] Knight A. The role of levocabastine in the treatment of allergic rhinoconjunctivitis. Brit J Clin Pract 1994;48:139–143. [89] Bielory L, Patel K. Conjunctivitis and Allergic Eye Disease. In: Kaliner MA. Current Review of Allergic Diseases. Philadelphia: Current Medicine, Inc., 2000;207–214. [90] Eady RP. The pharmacology of nedocromil sodium – a review. Actual Chim Ther 1987;14: 55–61. [91] Johnson HG. New anti-allergy drugs – the lodoxamides. Trends Pharmacol Sci 1980;1:343–345. [92] Orgel HA, Meltzer EO, Bierman W, et al. Intranasal fluocortin butyl in patients with perennial rhinitis: a 12-month efficacy and safety study including nasal biopsy. J Allergy Clin Immunol 1991;88:257–264. [93] Graft D, Aaronson D, Chervinsky P, et al. A placebo- and active-controlled randomized trial of prophylactic treatment of seasonal allergic rhinitis with mometasone furoate aqueous nasal spray. J Allergy Clin Immunol 1996;98: 724–731. [94] Okuda M, Senba O. Effects of beclomethasone dipropionate nasal spray on subjective and objective findings in perennial allergic rhinitis. Clin Otolaryngol 1980;5:315–321.

[95] Harding SM, Heath S. Intranasal steroid aerosol in perennial rhinitis: comparison with an antihistamine compound. Clin Allergy 1976;6:369–372. [96] Simpson RJ. Budesonide and terfenadine, separately and in combination, in the treatment of hay-fever. Ann Allergy 1994;73:497–502. [97] Fisher WG. Comparison of budesonide and disodium cromoglycate for the treatment of seasonal allergic rhinitis in children. Ann Allergy 1994;73:515–520. [98] Thorsson L, Edsbäcker S, Conradson TB. Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressurized metered dose inhaler (pMDI). Eur Respir J 1994;7:1839–1844. [99] Orgel HA, Meltzer EO, Kemp JP, Welch MJ. Clinical rhinomanometric and cytological evaluation of seasonal allergic rhinitis treated with beclomethasone dipropionate an aqueous nasal spray or pressurised nasal spray. J Allergy Clin Immunol 1986;77:858–864. [100] Sorensen H, Mygind N, Pedersen CB, Pugtz S. Long term treatment of nasal polyps with beclomethasone dipropionate aerosol III morphological studies and conclusions. Acta Otolaryngol 1976;182:260–364. [101] Pipkorn U, Pukander J, Suonpää J, Mäkinen J, Lindqvist N. Long-term safety of budesonide nasal aerosol: a 5.5-year follow-up study. Clin Allergy 1988;18:253–259. [102] Dolovich J, Kennedy L, Vickerson F, Kagem F. Control of hypersecretion of vasomolar rhinitis by topical ipratropium bromide. J Allergy Clin Immunol 1987;80:274–278. [103] Friedlaender MH. Ocular Allergy. In: Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, eds. Allergy: Principles and Practice. St. Louis: CV Mosby, 1988; 1469–1480.