První anonce. 5. pražské mezioborové onkologické kolokvium. Informace budou pr b žn zve ej ovány na

e c n o n a í n v r P 5. pražské mezioborové onkologické kolokvium

Informace budou prĈbĐžnĐ zveĔejĒovány na www.PragueONCO.cz

Organizátor: We Make Media, s. r. o. / tel.: +420 274 003 333 e-mail: [email protected] / www.PragueONCO.cz

Generální partner:

A NK VI NO

XGEVA®: PRVNÍ A JEDINÝ INHIBITOR RANK LIGANDU1,2 URČENÝ K PREVENCI KOSTNÍCH KOMPLIKACÍ3

ÚČINNĚJŠÍ PREVENCE. 1 CÍLENÝ ZÁSAH.

1,3

XGEVA® je indikovaná k prevenci kostních příhod (SRE) u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí 1 XGEVA® je podávána subkutánně jednou za 4 týdny 1

Odkazy: 1. XGEVA® (denosumab), Souhrn údajů o přípravku. 2. http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php. 3. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092. Zkrácená informace o přípravku XGEVA® Název léčivého přípravku: XGEVA 120 mg injekční roztok. Účinná látka a léková forma: Denosumabum 120 mg v 1,7 ml (70 mg/ml) injekčního roztoku. Denosumab je lidská monoklonální protilátka IgG2, která se vyrábí r-DNA technologií. Terapeutické indikace: Prevence kostních příhod (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostí či kostní operaci) u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku XGEVA je 120 mg podávaná jednou za 4 týdny ve formě jednorázové subkutánní injekce do stehna, břicha nebo horní části paže. Injekční lahvičku nechte před podáním ohřát na pokojovou teplotu a roztok aplikujte pomalu. Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcémii, by měli užívat alespoň 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D. Pediatrická populace: Přípravek XGEVA se nedoporučuje podávat dětským pacientům (do 18 let věku). Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku. Těžká, neléčená hypokalcémie. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcémii, by měli užívat kalcium a vitamin D. Hypokalcémie: Před zahájením léčby přípravkem XGEVA je třeba upravit preexistující hypokalcémii. Hypokalcémií jsou více ohroženi pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo pacienti dialyzovaní. Osteonekróza čelisti: Výskyt osteonekrózy čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ) byl hlášen v rámci klinického hodnocení u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním

Amgen s.r.o., Klimentská 46, 110 02 Praha 1 tel.: +420 221 773 500, fax: +420 221 773 501 www.amgen.cz DMO-CZE-AMG-123-2012- December-P

postihujícím kosti. U těchto pacientů se obvykle vyskytoval některý z rizikových faktorů ONJ: invazivní stomatologický zákrok, špatná hygiena dutiny ústní nebo jiné preexistující onemocnění chrupu, pokročilé maligní onemocnění, infekce nebo konkomitantní protinádorová léčba. Před léčbou přípravkem XGEVA by tito rizikoví pacienti měli podstoupit preventivní zubní prohlídku a stomatologické ošetření. Po dobu léčby by tito pacienti, pokud to bude možné, neměli podstupovat invazivní stomatologické zákroky. Kožní infekce vyžadující hospitalizaci (zejména flegmóna-celulitida): V klinických hodnoceních byly hlášeny kožní infekce (zejména flegmóna-celulitida) vyžadující hospitalizaci. Pacienti by měli být poučení, aby neodkladně vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví známky či příznaky flegmóny-celulitidy. Jiné: Pacienti léčení přípravkem XGEVA by neměli být současně léčeni jinými léčivými přípravky obsahujícími denosumab (k léčbě osteoporózy). Pacienti léčení přípravkem XGEVA by neměli být současně léčeni bisfosfonáty. Upozornění na pomocné látky: Pacientům se vzácnou hereditární intolerancí fruktózy by neměl být přípravek XGEVA podáván. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie interakcí nebyly provedeny. V klinických hodnoceních byl přípravek XGEVA podáván konkomitantně s chemoterapií a/nebo hormonální léčbou nebo po předchozím nitrožilním podávání bisfosfonátů. Nebyly zjištěny žádné klinicky signifikantní změny sérové koncentrace nebo farmakodynamiky denosumabu. Fertilita, těhotenství a kojení: XGEVA se nedoporučuje podávat v těhotenství a ženám ve fertilním

věku nepoužívajícím antikoncepční prostředky. Není známo, zda se denosumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je třeba se rozhodnout, zda ustoupit od kojení nebo zda nepodávat přípravek XGEVA, přičemž je nutno brát v úvahu přínos kojení pro novorozence/kojence a přínos léčby přípravkem XGEVA pro pacientku. Nežádoucí účinky (NÚ): Bezpečnost přípravku XGEVA byla hodnocena v rámci klinických hodnocení u 5 931 pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti. Velmi častými NÚ byly: Dušnost a průjem; časté NÚ představovaly hypokalcémie, hypofosfatémie, extrakce zubu, hyperhidróza a osteonekróza čelisti. Hypokalcémie třetího a čtvrtého stupně byla zjištěna u 2,5 %, resp. 0,6 % pacientů léčených přípravkem XGEVA. Po uvedení přípravku na trh byla hlášena závažná symptomatická hypokalcémie (včetně fatálních případů). Osteonekróza čelisti (ONJ) byla ve 3 kontrolovaných klinických hodnoceních fáze III potvrzena u 1,8 % pacientů léčených přípravkem XGEVA. Většina (81 %) pacientů měla v anamnéze extrakci zubu, špatnou hygienu dutiny ústní, a/nebo používání zubních náhrad a byla navíc aktuálně nebo předtím léčena chemoterapií. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při 2–8 °C (v chladničce). Chraňte před mrazem. Chraňte před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nizozemsko. Registrační číslo: EU/1/11/703/001003. Datum revize textu: 23. srpen 2012. Před předepsáním přípravku se, prosím, seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku. Přípravek je od 1. 2. 2013 hrazen z prostředků zdravotního pojištění.

Obsah

Obsah: 4. pražské mezioborové onkologické kolokvium 24. – 25. leden 2013 Clarion Congress Hotel Prague **** Freyova 33, Praha 9, Česká republika Lékaři a sestry různých oborů společně proti zhoubným nádorům.

Editorial L. Petruželka

6

CTRL-C a CTRL-V B. Konopásek

8

Curriculum vitae Zahraniční účastníci PragueONCO 2013

10

Gratulace P. Tesařová

16

Pořadatel: 1. LF UK ve spolupráci s 2. a 3. LF UK Vydavatel PragueONCO Journal 2013: We Make Media, s. r. o. Ředitelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Jeseniova 55, 130 00 Praha 3 Tel.: +420 274 003 333 Fax.: +420 274 003 330 e-mail: [email protected] www.wemakemedia.cz Redakce: [email protected] Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Redakce nezodpovídá za obsah zveřejněné inzerce a reklamy. ISSN: 1804-2252

Reviews Historie chemoterapie P. Klener

19

Rok existence Neuroonkologické sekce O. Slabý

23

Niektoré vybrané problémy liečby prsníka u seniorek starších ako 70 rokov M. Wagnerová 25

Obsah

4. pražské mezioborové onkologické kolokvium 24. – 25. leden 2013 Clarion Congress Hotel Prague **** Freyova 33, Praha 9, Česká republika

Prezident kolokvia:

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

Vědecký sekretář:

doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

Organizační výbor:

MUDr. A. Aschermannová MUDr. J. Barkmanová prof. MUDr. D. Cibula, CSc. prof. MUDr. J. Daneš, CSc. Z. Dlouhá prof. MUDr. T. Hanuš, DrSc. doc. MUDr. B. Konopásek, CSc. MUDr. I. Krajsová prof. MUDr. Z. Krška, CSc. doc. MUDr. M. Kubecová, Ph.D. MUDr. J. Mališ prof. MUDr. J. Mazánek, DrSc. Mgr. K. Moravcová prof. MUDr. P. Pafko, DrSc. prof. MUDr. L. Petruželka, CSc. prof. MUDr. C. Povýšil, DrSc. prim. MUDr. J. Prausová Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Starý, DrSc. doc. MUDr. P. Tesařová, CSc. prof. MUDr. M. Trněný, CSc. Bc. M. Tůmová

Možnosti prevence hluboké žilní trombózy u nemocných s maligním onemocněním P. Tesařová

35

Pozdní následky léčby Hodgkinova lymfomu J. Marková

41

Quo vadis, NECENTRA? P. Tesařová

47

Novinky ze San Antonia 2012 P. Tesařová

49

Abstrakta přednášek a posterů

52

Editorial prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

Rozvoj diagnostiky a léčby solidních nádorů na počátku třetího tisíciletí přinesl další snížení mortality zhoubných nádorů

6

Nemocní mají mnohem větší šanci na uzdravení nebo delší život než na konci tisíciletí minulého. Nové cílené léky značně zvýšily šance na delší přežití u nemocných s pokročilým metastázujícím onemocněním, které bylo v minulosti dlouhodobě neřešitelné. (Petruželka, Vnitřní lék, 2010). Zlepšení časné diagnostiky a klinické uplatnění nových léčebných postupů ve všech stadiích onemocnění vede k signifikantnímu prodlužování celkové doby přežití, s čímž úzce souvisí vzestup počtu nemocných, kteří vyžadují stálou onkologickou péči. Zvládnutí péče o vzrůstající počty onkologicky nemocných spočívá v koordinaci onkologické sítě, když základem pro onkologické „myšlení” je výuka na lékařských fakultách. Rozvoj onkologie přináší nejen nové možnosti, ale i nové otázky. Očekáváme, že 4. pražské kolokvium přispěje k řešení aktuálních problémů: • individualizace léčby versus mezioborová spolupráce; • individuální (personalizovaný) postup jako výsledek konsenzu mezioborového týmu; • výzkum versus časná aplikace vědeckých poznatků v klinické praxi; • rozšíření mezioborových týmů v onkologických centrech; • molekulární patolog, molekulární biolog; • badatelé aplikovaného výzkumu; • reorganizace procesu zavádění nových léků; • urychlení procesu při rozpoznatelnosti řídící terčové struktury (viz crizotinib);

• rychlý vývoj nových léků a léčebných postupů versus klinická praxe; • guidelines, konsenzy; • nutná reorganizace klinických studií; • vzrůstající počet vyléčených a zároveň i nevyléčených; • využívání „nástrojů“ prediktivní onkologie při indikaci adjuvantní léčby; • rozpoznávání mechanismů rezistence pro zvýšení účinnosti cílené léčby. Nový rozměr onkologické péče spočívá v individualizaci léčby pro každého nemocného a pro každý nádor na základě molekulární (genové) charakteristiky nádorové choroby a genové výbavy každého pacienta. Necílená aplikace u nesprávně vybraných nemocných může vést nejen k neúčinnosti, ale i ke zbytečnému výskytu nežádoucích účinků, promeškání času pro podání účinné léčby a zbytečné finanční zátěži (Baselga, J Clin Oncol, 2008). Entusiasmus pro cílenou léčbu se zatím nenaplnil. Cílená léčba není není bez nežádoucích účinků a relativně časný vznik rezistence je limitací pro dlouhotrvající účinek této „smart“ terapie (Lackner, Future Oncol, 2012). Vstup nových léků do klinické praxe je nezadržitelný, ale indikační šíře nemůže být bezedná a koncept stejné léčby pro všechny ve stejném klinickém stadiu je u konce. Informace o nových lécích rozdělených podle cílové diagnózy je nesprávná bez uvedení cílové struktury. Počet nových perspektivních léků s cíleným účinkem vstupujících do klinické aplikace během dvou let je ohromující: axitinib (renální karcinom – TKI VEGFR), vismode-

Prague ONCO Journal • Leden 2013

Editorial gib (bazocelulární karcinom – hedgehog), pertuzumab (karcinom prsu – HER2), trastuzumab CDM1 (karcinom prsu – HER2), carfilzomib (mnohočetný myelom), ziv-aflibercept (kolorektální karcinom – VEGF), regorafenib (kolorektální karcinom – VEGF), abirateron (karcinom prostaty – AR), enzalutamid (karcinom prostaty – AR), crizotinib (karcinom plic – ALK/MET), afatinib (karcinom plic – EGFR), ipilimumab (maligní melanom), vemurafenib (maligní melanom – BRAF), cabozantinib (medulární karcinom štítné žlázy).

vyžaduje zodpovědný přístup každé ze zúčastněných stran a téměř vždy ochotu ke kompromisu. Jakmile je přijato příslušné rozhodnutí, je velmi důležité, aby všechny zúčastněné strany takové rozhodnutí respektovaly. Základním předpokladem dosažení konsenzu je umění naslouchat druhé straně, věcně reagovat na námitky, respektovat odlišné názory a pružně navrhovat akceptovatelné řešení (Wikipedie, 2012).

Dále se jedná o „staré léky“ v nových indikacích – pazopanib (sarkomy měkkých tkání – TKI VEGFR), imatinib (adjuvantní léčba GIST – cKIT), everolimus (karcinom prsu – mTOR), everolimus (NET – mTOR), (Roth, JCO, 2013).

• Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. 1st international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1). Breast, 2012. • Adam R, De Gramont A, et al. The Oncosurgery Approach to Managing Liver Metastases from Colorectal Cancer: A Multidisciplinary International Consensus. The Oncologist, 2012. • Schmoll HJ, Van Cutsem E, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Annals of Oncology, 2012.

Cesta není jen v určení cílových terčových struktur (pozitivní biomarkery), ale též markerů rezistence nebo toxicity (negativní prediktory). Jako příklad jsou uvedeny nově rozpoznané mechanismy geneticky a epigeneticky podmíněné rezistence (v závorce) u vybraných cílených léků (Lackner, Future Oncol, 2012 pozn. obsahuje též vysvětlení všech použitých zkratek): erlotinib (MET amplifikace, T790M mutace, ztráta PTEN, mutace HER2 kinázové domény, aktivace IGF1R osy: IGF1R, MET EMT), trastuzumab (ztráta PTEN, SRC, AXL, EGFR, IGF1R, cyklin E amplifikace, erythropoietin, HSP90, p95HER2, MUC4, IGF1R, EGFR, EGF-podobné ligandy), crizotinib (sekundární ALK mutace, ALK amplifikace, EGFR, HSP90//MET mutace, BRAF fúzní protein, EGFR osa: EGF-podobné ligandy, vemurafenib (NRAS, CRAF, COT, PDGFR, IGF, aberace BRAF, MEK mutace, BRAF amplifikace/aktivace osy: IGF1R, EGFR (CRC). V záplavě přibývajících informací je v základních klinických situacích možno postupovat jednotně a rozhodnutí vytvořit s využitím závěrů konsenzu nebo doporučených postupů (guidelines). Doporučené postupy jsou základním kamenem pro onkologickou péči nejvyšší kvality a pomáhají ve výběru nejvíce efektivní možné léčby pro každého nemocného (Roth, JCO, 2013). V éře personalizované medicíny nejsou návodem, ale vodítkem pro rozhodování za předpokladu jejich pružné obměny.

Mezi příklady poslední doby patří:

Konsenzus je podkladem pro doporučené postupy, které je možné průběžně aktualizovat, než nastane potřeba vypracovat konsenzus další. Otázkou je, zda-li potřebujeme v našich podmínkách tvořit vlastní „národní“ konsenzus (konsenzy) obsahující pravidla, která chápeme a jejichž smysl je nám zřejmý („kerygmata“), a ne používat pravidla, která máme dodržovat, aniž bychom jim nutně rozuměli („dogmata“). „Myslím, že se každý dostal někdy do situace, kdy pochyboval, zda týmová práce není jen komplikací, že by problém vyřešil sám a rychleji. No rychleji asi ano, jenže skutečně vyřešil?“ M. Henych, TC Business School, 2012 prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, ÚVN, ÚRO NNB e-mail: [email protected]

Další velmi častou událostí v onkologii je snaha o vytvoření konsenzů. Smyslem hledání konsenzu je dosáhnout co nejlepšího rozhodnutí a zároveň získat maximální možnou podporu těch, kterých se to týká. Dosažení konsenzu obvykle Prague ONCO Journal • Leden 2013

7

Úvodník doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.

CTRL-C a CTRL-V … jak se z bludiště dostane ven? Zvedl hůlku a vykřikl: „Expecto patronum!“ Ze špičky Harryho hůlky vyskočil stříbrný jelen a hnal se k mozkomorovi, který couvl a škobrtl o lem vlastního habitu… Z knihy Joane K. Rowlingové „Harry Potter a ohnivý pohár“.

8

Proč se z běžné pohádky stal takový „trhák“, který přelouskali i ti zapřísáhlí „nečtivci“? Psychologové, kritici, ale též běžní laici nám nabízejí nejrůznější spekulace, jak vše vysvětlit. Osobně se domnívám, že se autorce mistrně zdařilo zaujmout čtenáře především popisem netradičního kouzelnictví. p Obrazek 1: Popisek

Žijeme v počítačové éře. Zvykli jsme si na osobní komputery a naši denní lékařskou praxi si bez nich nedokážeme představit. Zjednodušují naši komunikaci, urychlují ji, ulehčují ji a především ji činí dokonalejší. Zároveň vše můžeme uložit do paměti, která se pak stává nenahraditelná. Můj věk vysvětluje i mé vzpomínky na dobu bez počítačů, a proto mi bude komputer vždy připadat tak trochu jako Potterova hůlka. Zmáčknutí klávesnice CTRL-C a následně CTRL-V je snad vrcholná magie. Jednou již napsaný text se přenese na jiné místo a my ušetříme spoustu času a energie. Nepřináší však toto kouzlo i něco nežádoucího? Lékařské zprávy, epikrízy, propouštěcí zprávy se stávají často neměnným dogmatem, chyby, omyly a nepravdivá tvrzení v nich jednou obsažená se přenášejí z měsíce na měsíc, dokonce z roku na rok. Nedovolím si vznášet kritiku na jiná pracoviště, i když jsem přesvědčen, že tento nešvar má obecnější platnost. Vytanula mi na mysl naše konkrétní vizita. Mladí kolegové mě vyzvali k účasti na VV (velké vizitě). Oddechl jsem si, že nemám nic společného se stranou Věcí veřejných. Referovali o pacientovi, který se dříve léčil v USA. Ne však ve Spojených státech, nýbrž v Brně, ve FN u svaté Anny. Hned následující nemocný podle epikrízy podstoupil operační výkon – NMSKB. Když jsem se zeptal na podstatu oné léčby, dostal jsem vysvětlení, že jde o terapii v Nemocnici Milosrdných sester Karla Boromejského a další podivnosti. Rozšířil jsem si obzor o termíny jako orální část rekta a naopak rektální konec jícnu, nepatrná parciální regrese, oblast cekoascendens a jiné. Terapie nebyla ukončena, nýbrž stopnuta, paci-


Úvodník ent nebyl propuštěn, nýbrž dimitován a další a další. F lalok značí frontální lalok, P plíce označuje pravou plíci, DÚ znamená dutina ústní, CA celková anestézie. PK malnutrice je prý samozřejmě proteinokalorická, koinfekce je výstižnější než infekce. Angličtina je právem považována za mezinárodně uznaný jazyk pro medicínu. Je to pro její preciznost, exaktnost a úspornost. Není tedy divu, že se v našem odborném vyjadřování objevuje tak často. Něco jiného jsou však výrazy, které můžeme s klidem označit jako czechenglish a latinenglish. Během VV v epikríze čtu: „…podrobil se TUR + single shot Mito-

mycin“. Prý jde o stažení ze zprávy z urologie zveřejněné před 15 měsíci neznámým kolegou. Přestože se snažíme upozorňovat na nevhodnost užívání zkratek a podivných slovních zkomolenin, navzdory zdravému rozumu, jejich existence je též díky CTRL-C a CTRL-V takřka nesmrtelná. doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e-mail: [email protected]

PREZIDENT KOLOKVIA: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

VĚDECKÝ SEKRETÁŘ: doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

ORGANIZAČNÍ VÝBOR: MUDr. A. Aschermannová MUDr. J. Barkmanová prof. MUDr. D. Cibula, CSc. prof. MUDr. J. Daneš, CSc. Z. Dlouhá prof. MUDr. T. Hanuš, DrSc. doc. MUDr. B. Konopásek, CSc. MUDr. I. Krajsová prof. MUDr. Z. Krška, CSc. doc. MUDr. M. Kubecová, Ph.D. MUDr. J. Mališ prof. MUDr. J. Mazánek, DrSc. Mgr. K. Moravcová prof. MUDr. P. Pafko, DrSc. prof. MUDr. L. Petruželka, CSc. prof. MUDr. C. Povýšil, DrSc. prim. MUDr. J. Prausová Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Starý, DrSc. doc. MUDr. P. Tesařová, CSc. prof. MUDr. M. Trněný, CSc. Bc. M. Tůmová

ČESTNÝ VÝBOR: prof. MUDr. J. Abrahámová, DrSc. prof. MUDr. M. Anděl, CSc. doc. MUDr. V. Bek, DrSc. doc. MUDr. O. Hrušák, Ph.D. prof. MUDr. P. Klener, DrSc. doc. MUDr. B. Svoboda, CSc. prof. MUDr. A. Šedo, DrSc. prof. MUDr. J. Vorlíček, CSc. prof. MUDr. T. Zima, DrSc., MBA VĚDECKÝ VÝBOR: prof. MUDr. M. Babjuk, CSc. doc. MUDr. J. Čermák, CSc. prof. MUDr. P. Dítě, DrSc. MUDr. V. Dvořák prof. MUDr. R. Gürlich, CSc. prof. MUDr. J. Hoch, CSc. prof. MUDr. J. Homolka, DrSc. prim. MUDr. L. Kabelka, Ph.D. prim. MUDr. S. Kos, CSc. doc. MUDr. T. Kozák, Ph.D.


9 MUDr. Z. Linke prof. MUDr. A. Martan, Ph.D. doc. MUDr. K. Odrážka, Ph.D. prof. MUDr. L. Rob, CSc. prof. MUDr. M. Ryska, CSc. prof. MUDr. A. Ryška, Ph.D. doc. MUDr. P. Urbánek, CSc. prof. MUDr. R. Vyzula, CSc. prof. MUDr. P. Zatloukal, CSc. prof. MUDr. M. Zavoral, Ph.D. prof. MUDr. J. Žaloudík, CSc.

Curriculum vitae Prof. René Adam MD, PhD Oncological Surgery Unit of the Hepato-Biliary Center at the Paul Brousse Hospital, Villejuif, France

10

René Adam is head of the Oncological Surgery Unit of the Hepato-Biliary Center at the Paul Brousse Hospital, Villejuif, France. Since 1994, he has held the position of Professor of Surgery at the Faculty of Medicine Kremlin Bicêtre at Paris South University, Paris. Professor Adam’s main fields of activity and research are surgery of the liver, biliary tract and pancreas, and hepatic transplantation. He is particularly involved in the treatment of hepatocellular carcinoma and of liver metastases. Professor Adam has been General Secretary and is currently Treasurer of the French Association of Surgery; he is a board member of the French Association of Hepato-Biliary Surgery and Liver Transplantation. He chairs the European Liver Transplant Registry and LiverMetSurvey, the international registry for colorectal liver metastases. He is on the editorial board of The Oncologist and is a member of several international societies, including the American Society of Clinical Oncology (ASCO), the European Society of Surgical Oncology (ESSO), the Euro-

pean Society for Organ Transplantation (ESOT), the European Surgical Association (ESA), and the International Hepato-Pancreatic-Biliary Association (IHPBA). Professor Adam has delivered more than 600 lectures around the world on his research interests, and has more than 200 publications in peer-reviewed journals. e-mail: [email protected]


Curriculum vitae Gerhardt Attard, MD, PhD Assistant Professor, Institute for Cancer Research, Royal Marsden Hospital, London, UK

Gerhardt Attard is a Cancer Research UK clinician scientist and medical oncologist at The Institute of Cancer Research and the Royal Marsden NHS Foundation Trust. With Johann de Bono he led the early clinical development of the specific CYP17A1 inhibitor, abiraterone. He is a co-author of more than 70 peer-reviewed manuscripts and has published several important papers on advanced castration-resistant prostate cancer. He has been awarded research support by CRUK, NIHR, the Wellcome trust, the Prostate Cancer Foundation and the Prostate Cancer Charity. His research programme focuses on developing new therapeutic strategies for advanced prostate cancer. e-mail: [email protected]


11

Curriculum vitae Gunter von Minckwitz German Breast Group (GBG) Research Institute, Neu-Isenburg and University Women's Hospital Frankfurt, Germany

12

Gunter von Minckwitz is the Managing Director of the German Breast Group (GBG) Research Institute. GBG is the largest cooperative group in Germany working in the field of breast cancer with approximately 530 centres, 1 100 collaborators and an annual recruitment of up to 4 250 (in 2008) breast cancer patients into prospective clinical trials. He is also Alternate Director at Senologic Oncology, Breast Centre, Düsseldorf and a Professor at the University of Frankfurt, Germany. Professor von Minckwitz received his medical education at the University of Heidelberg and completed his fellowship and residency at the Women’s Hospital, University of Heidelberg, and the Women’s Hospital, University of Frankfurt, Germany. His areas of research include systemic treatment in all stages of the disease (neo-adjuvant, adjuvant, metastatic treatment and chemoprevention), where he has participated and led a large number of national and international clinical trials. He has improved the infrastructure for breast cancer trials all over

Germany, and has founded and led the development of the national treatment guideline for breast cancer of the AGO from 2001 until 2006. Professor von Minckwitz has authored and co-authored 200 medline listed scientific papers including, JCO, JNCI, Lancet, and NEJM, in addition to 450 review articles, book chapters and printed abstracts, as well as 15 books. He is on the board of directors of the Breast International Group (BIG), and has become member of the St. Gallen consensus panel in 2008 and the Early Breast Cancer trialists’ collaborative group (EBCTCG) in 2010. e-mail: [email protected]


Curriculum vitae Mag. Dr. Robert Pirker Professor of Medicine & Program Director for Lung Cancer, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Austria

Research Projects Chemotherapy and Targeted Therapies of NSCLC Publications More than 150 original papers, reviews or book chapters Editorial Board & Scientific Functions • Editorial Board Member of Lung Cancer • Member of ESMO Faculty on Chest Tumors (since 2007) • IASLC Educational Committee member (2004-2011; chair 2006-2009) • Board member of the Central European Lung Cancer Conferences Congress Organization • Congress President, 8th Central European Lung Cancer Conference, Vienna 2002 • Program Chair, 1st European Multidisciplinary Congress on Thoracic Oncology (EMCTO 2009) • Congress President, 14th Central European Lung Cancer Conference, Vienna 2014 • Congress President, 17th World Conference on Lung Cancer, Vienna 2016 e-mail: [email protected]


13

Curriculum vitae Professor Werner Scheithauer Department of Internal Medicine I & Comprehensive Cancer Center, Medical University Vienna, Austria

14

Werner Scheithauer is currently Professor of Internal Medicine in the Division of Clinical Oncology at the Medical University in Vienna, Austria. He also serves as Consultant in Medical Oncology in two large general hospitals in the south of Vienna. He began his medical training in 1981, undertook a fellowship in Medical Oncology at the University of Texas Health Science Center at San Antonio, Texas, USA and then obtained his medical degree in 1984. He was subsequently awarded a range of postgraduate qualifications from 1986 to 1995, and received seven scientific prizes from various national and international societies.

tific journals and fellowship applications of the UICC (Union Internationale Contre le Cancer), and is involved in teaching activities at the University Medical School and the organisation of postgraduate courses nationally and for ESO (European School of Oncology).

Professor Scheithauer is an active member of the Faculty of the European Society for Medical Oncology (ESMO) for Gastrointestinal Tumors and member of the editorial boards of the journals Annals of Oncology, the „FACULTY OF 1000”, Journal for Gastroenterological and Hepatological Disorders, Chemotherapy Research and Practice, Journal of Solid Tumors, and Clinical Cancer Drugs. He is also a reviewer for a number of international scien-

e-mail: [email protected]

Professor Scheithauer’s main research interests include the preclinical and clinical evaluation of new anticancer agents and biologicals, especially in gastrointestinal malignancies, on which he has published more than 232 original papers in peer-reviewed journals, more than 60 book chapters, and over 450 abstracts.


Gratulace prof. MUDR. Pavel Klener, DrSc. nositelem Národní ceny vlády České republiky Česká hlava 2012

16

Profesor MUDr. Pavel Klener, DrSc. se stal v polovině listopadu 2012 jedenáctým držitelem národní „Nobelovky“ Česká hlava 2012. K ocenění nebyl vybrán českou vládou náhodou. Stál totiž u kolébky naší onkologie, napsal první monografii věnovanou problematice systémové onkologické léčby, v té době především chemoterapie. Onkologické a hematologické problematice se systematicky věnuje už od sedmdesátých let dvacátého století, kdy byly ještě léčebné úspěchy u zhoubných nádorů malé. Osobně se účastnil přerodu tohoto, tehdy málo atraktivního, oboru v jednu z nejdynamičtěji se rozvíjejících interních disciplín s řadou nových léčebných možností, přibývajících doslova geometrickou řadou. Prof. MUDr Pavel Klener, DrSc. (nar. v r. 1937) ukončil v r. 1961 studium na Fakultě všeobecného lékařství UK v Praze, pracoval až do r. 1988 na II. interní klinice, kde se v r. 1986 habilitoval. V r. 1988 byl jmenován profesorem a přednostou Onkologické kliniky a v letech 1990-2008 byl přednostou I. interní kliniky VFN a 1. LF UK. Od roku 2002 do roku 2007 byl zároveň ředitelem pražského Ústavu hematologie a krevní transfuze (ÚHKT). Svou odbornou a vědeckou aktivitu zaměřil především na hematologii a onkologii, což dokumentuje více než 300 publikací v odborných časopisech doma i v zahraničí. Dále, kromě většího počtu učebních textů, publikoval jako jediný autor 8 monografií, na dalších 11 se podílel jako hlavní autor a pořadatel. Je autorem českých onkologických učebnic, ze kterých získalo odborné vzdělání několik generací českých klinických onkologů. Dvacet let vedl Katedru klinické onkologie IPVZ a v letech 19992003 byl předsedou České onkologické společnosti.

Pracoval také v různých akademických funkcích (3 roky jako proděkan 1. LF a 12 let jako prorektor Univerzity Karlovy). Po listopadu 1989 aktivně vstoupil do politiky, byl prvním polistopadovým ministrem zdravotnictví a působil jako poslanec České národní rady a člen Rady vlády pro vědu. V současné době pracuje jako profesor 1. LF a konzultant Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Cena Česká hlava 2012 jen doplní sbírku dalších významných ocenění, která za svou práci, vědecké výsledky a autorská díla profesor Pavel Klener dostal. Je mezi nimi státní vyznamenání Za zásluhy o stát v oblasti vědy udělené prezidentem Václavem Klausem v roce 2003, nejvyšší vyznamenání Akademie věd ČR nebo Medaile J. E. Purkyně, Cena ministra školství za vědu, Zlatá medaile Univerzity Karlovy, vyznamenání AV ČR De Scientia et Humanitate Optime meritis a řada dalších. Pane profesore, moc gratulujeme!!! doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e-mail: [email protected]


HCC

mRCC

Prokázané prodloužení celkového přežití

1, 2

Nexavar® – hepatocelulární karcinom (HCC): • první a jediná systémová terapie s prokázaným prodloužením celkového přežití (OS) a dobou do radiologické progrese u pacientů s inoperabilním HCC 1 • signifikantní prodloužení celkového přežití o 44 % vs. placebo 1, 5

Nexavar® – pokročilý zhoubný nádor ledvin (mRCC): • signifikantní dvojnásobné prodloužení přežití do progrese (PFS) 2 a prokázané prodloužení celkového přežití o 39 % vs. placebo **, 3

L.CZ.SM.04.2012.0036

• účinnost a snášenlivost potvrzena v rozsáhlé reálné populaci pacientů 4

Zkrácený souhrn údajů o přípravku Nexavar® 200 mg potahované tablety. Složení: 200 mg sorafenibum (ve formě tosylátu) v jedné tabletě. Schválené indikace: Hepatocelulární karcinom. Pokročilý zhoubný nádor ledvin, u kterého léčba založená na interferonu-D nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo je pro něj nevhodná. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou nebo pomocnou látku. Klinicky významná varování a upozornění pro použití: Sorafenib podávat bez jídla, nebo s nízko, případně mírně tučným jídlem; zapít sklenicí vody. V případě dermatologické toxicity, hypertenze, krvácení, srdeční ischémie/infarktu, GIT perforace nebo před závažným chirurgickým výkonem zvážit přerušení léčby (trvalé či přechodné), opatrnosti je potřeba u pacientů s prodloužením QT intervalu a při komedikaci warfarinem. Klinicky významné nežádoucí příhody* a interakce: Nejčastější nežádoucí účinky (NÚ) spojené s podáváním přípravku: průjem, vyrážka, alopecie a syndrom dlaní a chodidel. Nejdůležitější zaznamenané závažné NÚ: infarkt/ischémie myokardu, gastrointestinální perforace, léky vyvolaná hepatitida, krvácení a hypertenze/ hypertenzní krize. Interakce: induktory a inhibitory CYP3A4, substráty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1 a UGT1A9, P-gp, antineoplastické látky, neomycin. Dostupné lékové formy: Tablety s 200 mg sorafenibu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 400 mg 2× denně. Klinicky významná možnost vzniku závislosti na léku: Není známa. Odkaz na speciální skupiny pacientů: Přípravek by neměl být podáván během těhotenství, během léčby nekojit. Nejsou údaje o podávání u pacientů s těžkým (Child Pugh C) poškozením jater. Není znám poměr benefit-riziko u pacientů s renálním karci-

nomem s vysokým rizikem podle MSKCC. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci*: Bayer Pharma AG, 13342 Berlin, Německo. Registrační číslo: EU/1/06/342/001. Podmínky uchovávání: Při teplotě do 25 °C. Poslední revize SPC: červen 2012. Další informace získáte na adrese: Bayer s.r.o., Siemensova 2717/4, 155 80 Praha 5, tel.: 266 101 111, fax: 266 101 957, www.bayer.cz. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si pečlivě přečtěte úplnou informaci o přípravku. * Všimněte si prosím změn v informacích o léčivém přípravku. Reference: 1. LLovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359(4):378-390. 2. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125-34. 3. Escudier B et al. New Perspectives: An Oral Multikinase Inhibitor in Patients with Advanced RCC. European Urology Supplements 6 (2007) 499504. 4. Beck J et al. Eur J Cancer Supplements 2007;5(4). Abstract 0#4506. Presented at ECCO 14, 23-27 September 2007, Barcelona, Spain. 5. Llovet JM et al. Sorafenib improves survival in advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Results of a Phase III randomized placebo-controlled trial (SHARP trial). Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:LBA1.

** První interim analýza (květen 2008) v době crossover (220 příhod) HCC: hepatocelulární karcinom; mRCC: pokročilý karcinom ledviny

Review Pavel Klener

Historie chemoterapie První zmínky o použití chemických sloučenin v léčbě zhoubných nádorů se dochovaly již ze starověku, kdy bylo k lokální léčbě nádorů použito sloučenin některých kovů, jako např. mědi, antimonu nebo arzenu. Z antiky pochází též zmínka o léčebném účinku kolchicinu (Discorides). Systematické snahy o potlačení maligní proliferace chemoterapií lze však sledovat až od šedesátých let 19. století, kdy Eisenman zaznamenal úspěch v léčení kožní papilomatózy podofylotoxinem (1860) a Lissauer (1865) v léčbě chronické myeloidní leukémie arzenem (1865), (tzv. Fowlerův roztok, 1% soluce KH2AsO4). Základy moderní chemoterapie však byly položeny až ve čtyřicátých letech 20. století. Protinádorový účinek byl často náhodným nálezem a klinické zkušenosti se opíraly pouze o empirii. Uvedeme několik zajímavých případů objevu cytostatik, která se v dalších letech stala nepostradatelnou součástí protinádorové léčby. Dusíkatý yperit Biologické účinky dusíkatého yperitu byly poznány v průběhu druhé světové války, při snahách zdokonalit účinnost bojové chemické látky – yperitu, použitého v první světové válce. Již z tehdejší doby byly známé pitevní nálezy vojáků zabitých yperitem, u nichž bylo nápadné poškození kostní dřeně. Pří zkoumání účinků yperitu pak bylo zjištěno, že jeho derivát, dusíkatý yperit, nemůže být použit k vojenským účelům, ale že má mimořádné biologické účinky a významně poškozuje rychle se dělící buňky a buňky nádoru. Dusíkatý yperit se začal ve čtyřicátých letech minulého století používat v léčbě nádorových onemocnění a byl až do nedávna součástí některých léčebných režimů. Kromě toho se stal mateřskou sloučeninou mnoha alkylačních látek, z nichž cyklofosfamid patří dodnes k základním a široce používaným chemoterapeutikům. Nelze opominout, že právě ve čtyřicátých letech byly také zjištěny protinádorové účinky jiných látek. Tak již v r. 1940 izolovali Waksman a Woodruff protinádorové antibiotikum aktinomycin a o rok později zjistili Huggins a Hodges příznivý vliv estrogenů u karcinomu prostaty. Další významná etapa ve vývoji chemoterapie začala rovněž ve čtyřicátých letech zavedením antimetabolitů v léčbě leukémií (methotrexát). Pokrok tohoto období byl dovršen poznáním

příznivého účinku kortikoidů v terapii hemoblastóz. Methotrexát Když se v r. 1947 pokusil Farber mírnit anémii nemocných s akutní lymfoblastickou leukémií podáváním kyseliny listové, zjistil, že namísto léčivého účinku se průběh onemocnění výrazně urychloval. To bylo impulsem ke hledání látky, která by naopak způsobila deficit kyseliny listové. Byla syntetizována látka aminopterin (kyselina 4-aminopteroyl glutamová) a zanedlouho její derivát ametopterin – methotrexát (MTX). MTX se stal prvním účinným lékem na dětské lymfoblastické leukémie a dodnes je nepostradatelnou součástí palety protinádorových léčiv, a to nejen u hematologických malignit. Aplikace letálních dávek methotrexátu s následnou aplikací antidota (kyselina foliniová – leukovorin) zlepšila prognózu některých solidních nádorů (např. osteosarkomu). Přes nesporné úspěchy měla však chemoterapie, zejména v léčbě solidních nádorů, postavení doplňkového léku. Hlavními léčebnými metodami zůstávaly chirurgická léčba a radioterapie. Teprve na přelomu šedesátých a sedmdesátých let se stala chemoterapie rovnocennou metodou obou uvedených modalit, Stalo se tak proto, že nové poznatky z oblasti farmakologie a buněčné kinetiky umožnily odklon od pouhé empirické chemoterapie k racionálním léčebným postupům. V tomto období nastalo intenzivní hledání nových cytostatik a zavádění různých derivátů známých látek. Připomeňme některé z nich. Cisplatina V r. 1965 si povšiml Rosenberg, že kolem platinové elektrody ponořené do kultury Escherichia coli nastává výrazná inhibice růstu těchto bakterií. Následně zjistil, že inhibici působí platinové komplexy vznikající na elektrodě. Týž autor následně objevil, že stejné komplexy inhibují i růst experimentálních nádorů. Dalším bádáním byla nalezena nejúčinnější látka těchto komplexů (cis-diamino-dichlor platnatý komplex), dnešní cisplatina. Avšak její cesta do klinické praxe nebyla jednoduchá. První klinické testy ukázaly velmi silnou až fatální nefro-


19

Review toxicitu. Teprve nové poznatky, že nefrotoxicitu lze omezit, resp. úplně eliminovat hyperhydratací před aplikací platiny a následnou forsírovanou diurézou, učinily z cisplatiny velmi významné obohacení arzenálu cytostatik. Následovalo testování dalších platinových derivátů.

20

Taxany Hledání látek s protinádorovou účinností se postupně obracelo ke zkoumání látek přírodního původu. Jejich zavedení do klinické praxe si však často vyžadovalo dlouhý čas. Již v r. 1963 byla z kůry pacifického tisu Taxus brevifolia izolována látka paklitaxel. Vyskytly se však dva problémy. K výrobě léčebné dávky pro jednoho pacienta (cca 2 g) bylo zapotřebí kůry nejméně ze dvou vzrostlých pacifických tisů, což by prakticky znamenalo ohrožení jednoho rostlinného druhu vykácením celých porostů. Dalším problémem byla příprava galenické formy, vzhledem k malé rozpustnosti paklitaxelu (podobně jako docetaxelu, izolovaného z jehličí evropských tisů). Teprve nové technologie polosyntetické výroby umožnily připravit deriváty vhodné pro klinické aplikace. A tak se paklitaxel a docetaxel začaly v klinické praxi používat téměř za 15 let od objevení jejich protinádorového účinku. Zvláštní epizodou bylo zavádění tzv. originálních československých cytostatik. Skupina pracovníků VÚFB vedená doc. Semonským syntetizovala deriváty kyseliny beta-bromakrylové, z nichž přípravek Cytembena (bromebrát sodný) získal oblibu především v léčbě gynekologických nádorů. Přípravek se dostal dokonce do zahraničních monografií o chemoterapii, ale později bylo prokázáno, že výraznou účinnost nabývá až v toxických dávkách, ale při běžném dávkování nepředčí dosavadní konvenční cytostatika. Přestal se užívat, stejně jako jeho perorální forma – pemberol. Naproti tomu syntéza některých antimetabolitů v ČSAV, zejména 5-azacytidinu, předběhla dobu. JIž v r. 1971 publikovali Hrodek a Veselý zprávu o jeho účinnosti u dětských akutních leukémií. Tento antimetabolit byl později izolován v USA jako ladakamycin, (z kultur Streptoverticilium ladacamus), ale na své uplatnění čekal až do nedávné doby, kdy se jako cytostatikum s epigenetickým mechanismem účinku stal lékem pro myelodysplastický syndrom. Další cytostatika V šedesátých a sedmdesátých letech minulého století se každoročně objevovalo kolem 40 000 nových látek s protinádorovým účinkem, ale jen malá část z nich se dočkala preklinického testování a jen nepatrný zlomek

i testování klinického. Přísun nových látek zajišťovala zejména chemická syntéza nových látek. S narůstajícím poznáním vztahů mezi strukturou a funkcí, se zdokonalováním technologií a s možností počítačového modelování se dospělo k velmi racionální syntéze nových látek. Dalším zdrojem byla fermentace plísní s následnou izolací protinádorových antibiotik a zejména extrakce účinných látek z rostlin, hub a mořských živočichů. Roční přírůstek nových látek se koncem minulého století ustálil přibližně na počtu 15 000 nových syntetických látek a 400 extraktů z přírodních materiálů za rok. Je tedy zřejmé, že z technického, ekonomického ani logistického hlediska nelze všechny objevené látky prověřit. Byl proto vypracován důmyslný systém vyhledávání nejúčinnějších látek, takže další prověřování účinnosti je omezeno jen na velmi perspektivní přípravky. Vývoj originálního léčiva je zpravidla záležitostí dlouhodobou a velmi nákladnou (náklady dosahují průměrně částky 800 milionů až několik miliard dolarů). Přesto se každoročně objevuje značný počet nových přípravků zaváděných do klinické praxe. Informace o nich je neprodleně dostupná na internetu, média však o nových léčivech nezřídka referují jako o senzačních objevech látek „proti rakovině“, což mnohé nemocné s nádory a jejich příbuzné uvádí do stresových situací. Mnohdy se navíc jedná o látky, které jsou již delší dobu v klinické praxi, nebo naopak o léky, které se svého zavedení do klinické praxe vůbec nedočkají. Je proto vhodné, aby lékaři nově zaváděné přípravky znali a aby byli schopni pacienty relevantně informovat. Chemoterapie v 21. století V devadesátých letech minulého století se objevovaly hlasy skeptiků předpovídající, že chemoterapie nepřežije rok 2000. Vidíme, že se tak nestalo a že konvenční chemoterapie zůstává nadále nepostradatelnou součástí komplexní protinádorové léčby. Uplatňuje se jako součást multimodalitní léčby, ve formě adjuvantní či neoadjuvantní chemoterapie, i když vysloveně nové látky se objevují jen sporadicky. Spíše se zavádějí modifikované formy cytostatik, např. ve vazbě na liposomy nebo jiné mikropartikule, nebo deriváty s nižší toxicitou a posíleným protinádorovým účinkem. Významným přínosem k posílení účinku chemoterapie se stalo zavedení cílené léčby v r. 2000. Cílená léčba Cílená léčba (cílená chemoterapie) je konceptuální pojem, který byl navržen na základě určení specifických bio-


Review markerů daného onemocnění, kterými jsou buď povrchové znaky exprimované buňkami nádoru, popřípadě buňkami mikroprostředí, nebo tzv. drugable molekuly, tj. molekuly podílející se na patologických buněčných interakcích. Cílená léčiva jsou většinou nízkomolekulární chemické látky s přesně definovanou strukturou. Přesto termín cílená léčba může zahrnovat léčiva v podobě proteinových makromolekul, což se někdy považuje za důvod k označení biologická léčba. Cíleným mechanismem účinku působí totiž některé monoklonální protilátky. Cílená a biologická léčba jsou tedy dva odlišné pojmy, ale s výrazným překryvem. Nízkomolekulární inhibitor blokuje aberantní signalizaci, interferuje (na nitrobuněčné úrovni) se specifickými proteiny a aberantně aktivovanými kaskádami v různých etapách signální dráhy, tzv. transdukční kaskády. Jde tedy de facto o „nitrobuněčnou chemoterapii“. Cílená léčiva mohou přímo indukovat apoptózu (na rozdíl od konvenčních cytostatik), přerušují onkogenní signály, inhibují sebeobnovu, popř. indukují diferenciaci. Často jsou cílena i na nema-

ligní buňky mikroprostředí a jejich toxicita na nemaligní buňky je relativně omezená. Interferují s komplexními procesy angiogeneze a metastazování, či imunitní odpovědi. Dosavadní zkušenosti ukazují, že nabývají účinnosti zejména v kombinaci s konvenční chemoterapií. Závěr Za více než sedmdesát let, které uplynuly od zavedení prvního cytostatika do klinické praxe, dosáhla tato terapie mimořádných výsledků a spolu s ostatními léčebnými modalitami se podílí nejen na posílení paliativních účinků, ale v mnoha případech i na kurativním účinku protinádorové léčby. Je pravděpodobné, že s přibývajícími poznatky molekulární biologie a v kombinaci s cílenou léčbou najde své uplatnění i v příštích letech. prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. 1. interní klinika 1. LF a ÚHKT, Praha e-mail: [email protected]

INZERCE

ZY HU R B TR A

N

S-1

Teysuno® je indikováno k léčbě pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s platinou u dospělých (Teysuno = S-1). Zkrácená informace o léčivém přípravku Teysuno® (tegafur, gimeracil a oteracil) Složení: Teysuno® 15 mg/4,35 mg/11,8 mg tvrdé tobolky obsahující 15 mg tegafuru, 4,35 mg gimeracilu a 11,8 mg oteracilu (jako 14,7 mg oteracilu draselného). Teysuno® 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tvrdé tobolky obsahující 20 mg tegafuru, 5,8 mg gimeracilu a 15,8 mg oteracilu (jako 19,6 mg oteracilu draselného). Indikace: Léčba pokročilé rakoviny žaludku v kombinaci s cisplatinou u dospělých. Dávkování a podávání: K předpisu pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorových přípravků. Tobolky je třeba užívat ústně s vodou nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 1 hodinu po jídle. Standardní dávka v kombinaci s cisplatinou je 25 mg/m2 (vyjádřeno obsahem tegafuru) dvakrát denně, ráno a večer, po dobu 21 po sobě jdoucích dnů, po kterých následuje 7 dní klidu (1 léčebný cyklus). Tento léčebný cyklus se opakuje každé 4 týdny. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 intravenózní infuzí jednou za 4 týdny. Podávání cisplatiny by mělo být ukončeno po 6 cyklech bez přerušení podávání přípravku Teysuno®. Pokud je podávání cisplatiny ukončeno před 6 cykly, je možné léčbu samotným přípravkem Teysuno® obnovit, pokud jsou splněna kritéria pro opětovné zahájení. Seznamte se se souhrnem údajů o přípravku (SPC) k cisplatině, kde jsou uvedeny podrobnosti o hyperhydratace před léčbou. Podrobnosti o standardních a snížených dávkách přípravku Teysuno® a cisplatiny a výpočtech podle plochy povrchu těla (BSA) viz souhrn údajů o přípravku Teysuno®(SPC). Pacienty pečlivě monitorujte a provádějte časté laboratorní testy. Při zjištění progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity ukončete léčbu. Pacientům předepište ambulantně antiemetika a léky proti průjmu. Podrobnosti o řešení toxicity (včetně úpravy dávek a odložení léčby) a užívání při poruše ledvin viz SPC. U pacientů ve věku ≥ 70 let, s poruchou jater nebo u pacientů asijského původu není nutná žádná úprava dávky. Nemá se podávat dětem a mladistvým do 18 let věku. Kontraindikace: Přecitlivělost, anamnéza těžkých nebo neočekávaných reakcí na léčbu fluoropyrimidinem, deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), těhotenství a kojení, těžká suprese kostní dřeně, pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin vyžadující dialýzu, současné podávání jiných fluoropyrimidinů, léčba inhibitory DPD včetně sorivudinu nebo jeho chemicky příbuzných analogů, např. brivudinu, během posledních 4 týdnů, kontraindikace pro cisplatinu (viz SPC cisplatiny). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Průjem, dehydratace, suprese kostní dřeně, renální toxicita, oční toxicita, souběžně podávaná kumarinová antikoagulancia, induktory DPD, mikrosatelitní nestabilita (MSI), glukózo/galaktózová intolerance nebo malabsorbce. Nelze užívat jako substituci jiných perorálních přípravků 5-FU. Interakce: Nebyly provedeny žádné interakční studie u dospělých ani pediatrických pacientů. Podrobnosti o možných interakcích s jinými fluoropyrimidiny, sorivudinem a brivudinem, inhibitory CYP2A6, folinátem / kyselinou listovou, nitroimidazoly, včetně metronidazolu a misonidazolu, methotrexátem, klozapinem, cimetidinem, kumarinovými antikoagulancii, fenytoinem, allopurinolem viz SPC. Řízení a použití strojů: Přípravek Teysuno® má středně závažný vliv, protože jeho běžnými nežádoucími účinky jsou únava, závratě, rozmazané vidění a nevolnost. Nežádoucí účinky (úplné podrobnosti viz SPC): Velmi časté příhody (≥1/10): neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie, anorexie, periferní neuropatie, průjem, zvracení, nevolnost, zácpa, únava, astenie. Časté příhody (≥1/100 až 1<1/10): febrilní neutropenie, lymfopenie, dehydratace, hypokalemie, hyponatremie, hypokalcemie, hypomagnezemie, hypoalbuminemie, hyperkalemie, nespavost, závratě, bolesti hlavy, dysgeuzie, porucha vidění, porucha slzení, konjunktivitida, oční porucha, porucha sluchu, hluchota, hypotenze, hluboká žilní trombóza, hypertenze, dušnost, epistaxe, škytavka, kašel, gastrointestinální krvácení, stomatitida, gastrointestinální zánět, flatulence, bolesti břicha, dysfagie, břišní potíže, dyspepsie, sucho v ústech, hyperbilirubinemie, zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, vyrážka, kožní hyperpigmentace, suchá kůže, pruritus, alopecie, muskuloskeletální bolesti, renální selhání, zvýšený krevní kreatinin, snížená glomerulární filtrace, zvýšená močovina v krvi, zánět sliznice, pyrexie, snížení hmotnosti, periferní otok, třesavka. Méně časté příhody (≥1/1 000 až <1/100) (úplné podrobnosti viz SPC): Septický šok, krvácení do nadledvin, cerebrovaskulární příhoda, srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, srdeční fibrilace, trombóza ilické tepny, hypovolemický šok, trombóza tepen končetin, plicní embolie, krvácení do dýchacího traktu, gastrointestinální perforace, toxická nefropatie, multiorgánové selhání. Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000) příhody (úplné podrobnosti viz SPC): diseminovaná intravaskulární koagulace, leukoencefalopatie, intersticiální plicní choroba, akutní pankreatitida, akutní selhání jater, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, rhabdomyolýza. Velikosti balení: Teysuno® 15mg, 126 tobolek, Teysuno® 20mg, 84 tobolek. Uchovávání: tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Doba použitelnosti: 3 roky. Výrobce: Andersonbrecon(UK)Limited. Držitel rozhodnutí o registraci: Nordic Group BV, Siriusdreef 22, 2132 WT Hoofddorp, Nizozemí. Distributor: NORDIC Pharma s.r.o, Praha. Datum první registrace: 14. března 2011. Preskripční omezení: onkolog. Teysuno® je vázáno na lékařský předpis a bude hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Materiál je určen výhradně odborníkům dle § 2a zákona č. 40/1995 Sb., tj. osobám oprávněným předepisovat nebo vydávat léčivé přípravky.


www.nordicpharma.cz

Renální karcinom

VOTRIENT: Významně oddaluje progresi pokročilého karcinomu ledviny1 VOTRIENT je účinný, selektivní tyrozinkinázový inhibitor pro léčbu první linie pacientů s pokročilým karcinomem ledvin1,2 Významné zlepšení v PFS ve srovnání s placebem u:

Dříve neléčených pacientů: 11,1 měsíce vs. 2,8 měsíce1 Pacientů předléčených cytokiny: 7,4 měsíce vs. 4,2 měsíce1 Celkové populace ve studii: 9,2 měsíce vs. 4,2 měsíce1

Dobrá tolerance

Většina nežádoucích příhod stupně 1/21 Stomatitida/mukozitida, syndrom ruka-noha stupně 3/4 < 1 %1

Zachovává kvalitu života1 pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby silnými inhibitory CYP3A4, glykoproteinem P (P-gp) nebo BCRP. V nezbytných případech souběžné léčby se silnými inhibitory CYP3A4 by se měl pazopanib podávat ve snížené dávce 400 mg denně. Vzhledem k riziku snížení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat podávání induktorů CYP3A4 nebo inhibitorům protonové pumpy (esomeprazol) viz SPC. Protože pazopanib je inhibitor UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu a substrátů uridin difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) (např. irinotekan) nutno postupovat s opatrností. V průběhu léčby pazopanibem se nesmí pít grapefruitový džus. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ: Adekvátní údaje o podávání pazopanibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Možné riziko pro člověka není známo. Pazopanib lze v těhotenství podat pouze v případě, že klinický stav ženy vyžaduje léčbu pazopanibem. Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny, aby v průběhu léčby pazopanibem užívaly vhodnou metodu antikoncepce a vyvarovaly se otěhotnění. V průběhu léčby pazopanibem by mělo být kojení přerušeno. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie a infarkt myokardu, kardiální dysfunkce, gastrointestinální perforace, píštěl, prodloužení QT intervalu, plicní, gastrointestinální a cerebrální krvácení, tromboembolická nemoc a pneumothorax. Nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí pravděpodobně souvisejícímu s léčbou pazopanibem, zahrnovaly gastrointestinální krvácení, plicní krvácení/hemoptýzu, abnormální jaterní funkce, střevní perforaci, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo závažné infekce. Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně byly: průjem, změna barvy vlasů a kůže, hypertenze, nauzea, únava, anorexie, zvracení, dysgeuzie, zvýšení hladiny ALT, AST a bolesti břicha. Časté nežádoucí účinky: trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, hypotyreóza, bolest hlavy, závratě, letargie, parestezie, návaly horka, epistaxe, dysfonie, dyspepsie, stomatitida, flatulence, abdominální distenze, porucha jaterních funkcí, hyperbilirubinémie, vyrážka, alopecie, syndrom palmo-plantární erytrodysestezie, hypopigmentace kůže, erytém, pruritus, depigmentace kůže, suchá kůže, hyperhidróza, myalgie,

svalové spasmy, proteinurie, ® asténie, zánět sliznic, otok, bolest na hrudi, snížení hmotnosti, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení hladiny Stojí za to žít bilirubinu v krvi, snížení počtu bílých krvinek, zvýšení lipázy, zvýšení krevního tlaku, zvýšení TSH v krvi, zvýšení GMT. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: Inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE11, inhibitor na receptorech VEGFR-1, -2 a -3, PDGFR-D a -E, SCF. UCHOVÁVÁNÍ: Žádné zvláštní podmínky uchovávání se nevyžadují. DOBA POUŽITELNOSTI: 2 roky. BALENÍ HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem, 30, 60 nebo 90 tablet. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Velká Británie. REG. ČÍSLO: EU/1/10/628/001-004. REGISTRACE: 14. 6. 2010. REVIZE TEXTU: 24. 10. 2012. DOSTUPNOST LÉKU: Lék je vázán na lékařský předpis a pro renální karcinom je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, pro sarkom není úhrada stanovena (přesné podmínky úhrady jsou uvedeny na adrese www.sukl.cz). Před použitím léku si prosím přečtěte úplný Souhrn údajů o přípravku nebo se obraťte na společnost GSK s.r.o. Poslední aktualizace podtrženě. Případné nežádoucí účinky nám prosím nahlaste na [email protected] SPC je platné ke dni vydání propagačního materiálu: 1. 1. 2013. GlaxoSmithKline s.r.o., City Green Court, Hvězdova 1734/2C, Praha 4, Tel: 222 001 111, fax: 222 001 444, e-mail: [email protected], www.gsk.cz, www.zdravi.gsk.cz Citace: 1. Sternberg CN, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized Phase III trial., J Clin Oncol 28, 1061-1068 2. Sonpavde G, et al. Pazopanib, a potent orally administered smallmolecule multitargeted tyrosine kinase inhibitor for renal cell carcinoma, Expert Opin. Investig. Drugs (2008) 17 (2): 253-261

CZ/PAZ/0017/11

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU NÁZEV A LÉKOVÁ FORMA: Votrient 200 nebo 400 mg potahované tablety. SLOŽENÍ: Pazopanibum 200 mg. INDIKACE: Přípravek Votrient je indikován u dospělých k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění. Votrient je indikován k léčbě dospělých pacientů s vybranými subtypy pokročilého sarkomu měkkých tkání, kteří podstoupili chemoterapii pro metastazující onemocnění nebo u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění během 12 měsíců po (neo)adjuvantní terapii. DÁVKOVÁNÍ: Doporučená dávka pazopanibu u obou indikací je 800 mg jednou denně. Dávka se upravuje postupným přidáváním 200 mg podle individuální snášenlivosti. SPECIÁLNÍ SKUPINY PACIENTŮ: U poruchy renálních funkcí u pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/ min není nutno dávku upravovat. Pacientům s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min (0,5 ml/s) je třeba věnovat zvýšenou pozornost. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater před zahájením léčby je doporučeno zahajovat léčbu pazopanibem v dávce 800 mg, event. podle hladin sérového bilirubinu dávkou sníženou na 200 mg viz SPC. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jaterních funkcí, která vznikla během léčby pazopanibem, je doporučena dávka 800 mg, event. podle hladiny ALT a bilirubinu dávka snížena na 200 mg viz SPC. Současné užívání pazopanibu a simvastatinu (statinů) zvyšuje riziko zvýšení hladin ALT a má probíhat s opatrností a za pečlivého monitorování. Pazopanib se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí. Nemá být podáván dětem mladším 2 let. O použití pazopanibu u pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Těžká porucha jaterních funkcí. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Při užívání pazopanibu byly hlášeny případy jaterního selhání (včetně případů končících úmrtím). Bezpečnost a farmakokinetika pazopanibu nebyla zatím u pacientů s preexistující poruchou jaterních funkcí plně stanovena. V klinických studiích s pazopanibem bylo pozorováno zvýšení sérových transamináz ALT, AST, většinou izolovaně bez zvýšení alkalické fosfatázy nebo bilirubinu. INTERAKCE: Vzhledem k riziku zvýšení expozice

Výročí Ondřej Slabý

Rok existence Neuroonkologické sekce České onkologické společnosti ČLS JEP Východiskem Neuroonkologické sekce nebyla jen existence podobných odborných společností v jiných zemích, nadnárodně reprezentovaných například Evropskou neuroonkologickou společností, ale především skutečnost, že obor neuroonkologie je svou podstatou natolik interdisciplinární, že si přímo žádá o vznik platformy umožňující snadnější komunikaci mezi jednotlivými odbornostmi. Kliničtí onkologové, radioterapeuti, neurochirurgové, specialisté na radiochirurgii, neurologové, patologové, radiologové – tyto odbornosti a ještě některé další se podílejí na péči o nemocné s nádory CNS. Ke klinickým pracovníkům je nutné připočítat rovněž vědce zabývající se výzkumem v této oblasti. Činnost vyjmenovaných odborníků je však mnohdy atomizovaná, což dohromady se skutečností, že se většinou jedná o nádorová onemocnění s velice nízkou incidencí, vede k tomu, že v rámci ČR není zcela ujednocena. Dne 20. 12. 2011 bylo proto na základě iniciativy prof. MUDr. Aleksiho Šeda, DrSc. schváleno hlavním výborem České onkologické společnosti (ČOS) založení Neuroonkologické sekce ČOS. Neuroonkologická sekce se stala organizační složkou ČOS ČLS JEP, přičemž jejím obecným cílem je přispívat k rozvoji a rozšiřování poznatků lékařských a biologických věd zaměřených na problematiku neuroonkologie, usilovat o jejich využívání v péči o pacienty s nádorovým onemocněním nervového systému a podílet se na zvyšování odborných znalostí členů. Mezi konkrétní cíle Neuroonkologické sekce patří příprava celorepublikových doporučených postupů pro léčbu pacientů s nádory CNS, usnadnění interakce odborníků se zájmem o neuroonkologii z celé republiky a také zefektivnění spolupráce „klinických“ a „teoretických“ pracovišť podílejících se na špičkovém výzkumu neuroonkologických onemocnění. Neuroonkologická sekce představuje rovněž platformu, která by měla umožnit snadnější koordinaci multicentrických studií v oblasti

klinického a translačního neuroonkologického výzkumu v rámci ČR, a umožnit tak, aby se stal více kompetitivní v mezinárodním měřítku, především z hlediska dosažitelnosti možných zdrojů jeho financování. Neuroonkologická sekce má v současné době 40 aktivních členů napříč všemi odbornostmi podílejícími se na péči o pacienty s nádory CNS a z řad výzkumných pracovníků. V souladu se stanovami ČOS zvolili členové sekce hlavní výbor ve složení: Aleksi Šedo (předseda), Vladimír Beneš (místopředseda), Ondřej Slabý (vědecký tajemník), Pavel Šlampa, Ferdinand Třebický. Výbor následně zahájil realizaci hlavních cílů sekce, jakými jsou především sestavení mezioborového týmu podílejícího se na přípravě celorepublikových doporučených postupů (léčebná péče, sběr klinických dat, odběr a bankování biologického materiálu) a založení tzv. „Center Neuroonkologické sekce ČOS“ vytvářejících základ budoucí multicentrické spolupráce v rámci ČR. Výbor dále zajistil zhotovení internetových stránek (http://www.neurooncology.cz), kde je možné nalézt podrobné zápisy z jednání hlavního výboru a kde budou členové průběžně informováni o aktivitách sekce a dění v oblasti neuroonkologie, noví zájemci zde mají možnost registrace. Závěrem lze jen konstatovat, že během prvního roku existence Neuroonkologické sekce jsme v rámci realizace vytyčených cílů nenarazili na žádnou zásadní překážku a setkáváme se spíše s pozitivním a konstruktivním přístupem jak ze strany kolegů z klinických, tak z teoretických pracovišť, což je rozhodně dobrým impulsem pro další práci. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. Masarykův onkologický ústav Klinika komplexní onkologické péče e-mail: [email protected]


23

H R + L O K Á L N Ě P O K R O Č I LÝ N E B O M E TA S TAT I C K Ý K A R C I N O M P R S U

v dávce

500mg

VYDRŽTE! NA CHEMOTERAPII MÁTE JEŠTĚ ČAS*

Kvalitativní a kvantitativní složení: jedna předem naplněná injekční stříkačka obsahuje 250 mg fulvestrantum (fulvestrant) v 5 ml injekčního roztoku. Terapeutické indikace: Faslodex je indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním, lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi onemocnění při léčbě antiestrogeny. Dávkování a způsob podání: doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od první (zahajovací) dávky; Faslodex má být podáván jako dvě 5 ml injekce a aplikován pomalu nitrosvalově po jedné injekci do každé hýždě (1–2 minuty/injekce). Kontraindikace: Faslodex je kontraindikován u pacientek se známou přecitlivělostí na účinnou látku nebo pomocné látky přípravku, v těhotenství, při kojení a při závažném poškození jater. Faslodex se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících. Zvláštní upozornění: u pacientek s mírným až středním poškozením jater, u pacientek se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientek s krvácející diatézou, trombocytopenií či léčených antikoagulancii je třeba užívat Faslodex opatrně. Interakce: pacientkám, kterým je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP 3A4, není nutné upravovat dávku. Těhotenství a kojení: Faslodex je kontraindikován v těhotenství a v době kojení. Nežádoucí účinky: nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které jsou obvykle mírné, jsou návaly horka, nevolnost a reakce v místě injekce. Dále zvracení, průjem, nechutenství, zvýšené hladiny jaterních enzymů, vyrážka, infekce urogenitálního traktu, bolest hlavy a zad, astenie. Zvláštní opatření pro uchovávání: uchovávejte při 2–8 °C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca UK Ltd., Macclesfield, Cheshire, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/03/269/001. Datum revize textu: 17. 2. 2012. Referenční číslo dokumentu: 17022012API. Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na adrese: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., Plzeňská 3217/16, 150 00 Praha 5, tel.: +420 222 807 111, fax: +420 222 807 221 nebo na www.astrazeneca.cz nebo na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Registrovaná ochranná známka FASLODEX je majetkem AstraZeneca plc. © AstraZeneca 2012 HR+ hormonálně pozitivní * Fulvestrant v dávce 500 mg významně snižuje rizko progrese onemocnění o 20 % oproti dávce 250 mg (HR = 0,80; 95% CI 0,68–0,94; p = 0,006) Reference: 1. DiLeo A. et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4594–4600. 2. NCCN guidelines, Breast Cancer, V.2.2010.

PFAS0175CZ102012

ZKRÁCENÝ SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU FASLODEX® 250 mg/5 ml

Review Mária Wagnerová

Niektoré vybrané problémy liečby karcinómov prsníka u senioriek starších ako 70 rokov Súhrn Jedným z najčastejšie diagnostikovaných nádorov a hlavnou príčinou umrtia u žien na celom svete je práve karcinóm prsníka. Skoro polovica všetkých nádorov prsníka sa vyskytuje u pacientok vo veku nad 65 rokov. Pokročilý vek v čase diagnózy karcinómu prsníka je spojený s priaznivejšou biologickou povahou nádorov, čoho je ukazovateľom zvýšená hormonálna senzitivita, oslabenie HER2/neu nadprodukcie a nižšie hodnoty proliferačného indexu. Avšak u senioriek sa diagnostikujú častejšie pokročilé formy nádorov a posledné správy svedčia aj o tom, že postihnutie lymfatických uzlín sa zvyšuje vekom. Staršie pacientky sú menej často liečené odporúčanou liečebnou stratégiou a nedostatočná liečba môže spôsobiť negatívny dopad na prežívanie.

hormone sensitivity, attenuated HER2/neu overexpression, and lower grades and proliferative indices. Elderly patients, however, are more likely to present with larger and more advanced tumors, and recent reports suggest that lymph node involvement increases with age. Elderly patients are less likely to be treated according to accepted treatment guidelines and undertreatment can, as a consequence, have a strong negative impact on survival.

Karcinóm prsníka senioriek predstavuje vážny medicínsky problém a predpokladá sa, že aj v budúcnosti zotrvá jedným z najčastejších nádorov. Karcinóm prsníka u senioriek predstavuje vážny sociálny a celospoločenský problém do budúcnosti.

Úvod Zavedenie nových moderných vedeckých poznatkov do bežnej klinickej praxe sa priaznivo odzrkadlilo v zvyšovaní priemerného veku života. Táto skutočnosť však priniesla aj narastanie incidencie nádorových ochorení.

Kľúčové slová: karcinóm prsníka, geriatrický vek, liečebná stratégia Some chosen problems of breast cancer treatment in patients over 70 years of age Summary Breast cancer is the most commonly diagnosed cancer and leading cause of cancer mortality in women worldwide. Nearly half of the global total of breast cancer cases occurs in patients >65 years of age. Advanced age at the diagnosis of breast cancer is associated with more favourable tumors biology, as indicated by increased

Breast cancer in elderly patients represents a great social problem and is expected to remain one of the most frequent cancers in the future. Key words: breast cancer, elderly, treatment strategy

Starnutie je zložitý biologický proces, ktorý súčasne predstavuje najväčšiu výzvu pre zdravotnícke a sociálne systémy. Približne 50 % malígnych nádorov sa objavuje v populácii nad 65 rokov a 30 % vo veku nad 70 rokov.(8,38) V r. 2010-2030 sa populácia vo veku nad 65 rokov zvýši o 73 %. Každý štvrtý obyvateľ tejto planéty bude patriť do seniorskej kategórie. Senium je charakterizované znížením funkčných homeostatických rezerv a toto obdobie býva tiež sprevádzané geriatrickými syndrómami.(17,18) Tieto zahŕňajú zložku somatickú, psychickú a sociálnu.


25

Review Vyšší vek môže byť spojený s polymorbiditou rôznych chorôb: • • • • •

poruchou pamäti; zhoršeným nutričným stavom; zníženou kvalitou života; limitáciou predpokladanej dĺžky života; zhoršeným sociálnym pohodlím.

Jedným z najčastejších nádorov, vyskytujúcich sa u žien vo veku nad 70 rokov, je karcinóm prsníka (tabulka č. 1.). Predstavuje 13 % z populácie v USA a pravdepodobne toto číslo dosiahne 20 % do r. 2030. V roku 2010 bolo vo svete viac než 1 050 000 novo diagnostikovaných karcinómov prsníka. Viac než 25 % u pacientok vo veku 65 až 74 rokov, viac než 25 % u pacientok vo veku 75 až 84 rokov. Do roku 2025 sa očakáva 72 % novo diagnostikovaných karcinómov prsníka vo veku nad 70 rokov. Narastanie incidencie predstavuje 2-3 % ročne vo všetkých krajinách nezávisle na veku. Vo veku nad 85 rokov sa diagnostikujú prevažne pokročilé štádia.(8,18,25)

26

V r. 2008 bolo v USA 180 000 novo diagnostikovaných nádorov a 40 000 úmrtí na karcinóm prsníka. Na Slovensku je to viac než 2 750 nových malignómov prsníka ročne. Na podklade doterajších znalostí, karcinóm prsníka má podobné prežívanie u žien vo veku 55 rokov ako u starších. Zmeny, ktoré sú príčinou zvýšeného výskytu malígnych nádorov v starobe, sú komplexnej povahy.(38) Zdá sa, že priebeh nádorových ochorení v starobe je menej agresívny. U karcinómu prsníka starších žien je vyššia koncentrácia estrogénových receptorov v tkanive, je menej častá aneuploidia a proliferačná aktivita buniek býva tiež znížená.(2,34) U starších žien je tiež rozdielna odpoveď na protinádorovú liečbu. Pacientky nad 65 rokov bývajú vyradené z možnosti účasti v klinických trialoch, čo je nielen neetické, ale nedáva dostatok informácií o tejto skupine žien. Staré pacientky vyžadujú rovnako dobrú liečbu prispôsobenú však ich fyziologickým funkciám.(28,34,40) S rozvíjajúcimi sa metódami včasnej diagnostiky, pooperačnej starostlivosti, šetriacich operačných výkonov, špeciálnych protokolov chemoterapie, rádioterapie a podpornej liečby sa zvyšuje šanca i pre populáciu geriatric-

kých onkologických pacientok zvládnuť celý systém onkologickej diagnostiky a liečby so zachovaním sebestačnosti a kvality života.(2,4) Tabulka č. 1: Incidencia podľa veku Vek

[%]

Menej ako 30 rokov

0, 4

30-39 rokov

4

40-49 rokov

19

50-59 rokov

25

60-69 rokov

18

70-79 rokov

22

Viac ako 80 rokov

12

Pre indikáciu liečebnej stratégie je u geriatrických onkologických pacientov najdôležitejšie určenie tzv. „staging“ potenciálu pre liečbu. V literatúre je publikovaných niekoľko, najčastejšie sa však používa Hammermanov z r. 1999, ktorý rozdeľuje pacientov do štyroch skupín.(10,11,24) • Primárna skupina – zahrňuje pacientov bez obtiaží so 100% výkonnostným stavom podľa Karnofského. • Intermediárna skupina – je najzložitejšia pre určenie liečebnej taktiky. Patria sem pacienti s miernymi funkčnými odchýlkami s výkonnostným stavom 70 % podľa Karnofského. Toto je skupina pacientov, u ktorej možno zvažovať aj kuratívny liečebný postup. • Sekundárna skupina – je rezervovaná pre pacientov neschopných samostatne žiť s výkonnostným stavom 30-40 %. V tejto skupine je indikovaná len paliatívna liečba. • Terciárna skupina – patrí k terminálnym stavom so zabezpečením dôstojného umierania. Pracovná skupina medzinárodnej spoločnosti pre geriatrickú onkológiu (SIOG) zmapovala súčasnú situáciu liečby karcinómov prsníka senioriek v Európe, o ktorej referovala v novembri 2011 na pracovnej schôdzi SIOGu. Zistilo sa, že v liečbe pacientok nad 70 rokov ostáva mnoho kontroverzných nezodpovedaných otázok.


Review Kľúčové otázky vzťahované k voľbe liečby sú funkčný stav pacientky, posúdenie komorbidity, sociálne zázemie a podpora, ale aj náklady a cena. V skríningu karcinómov prsníka chýbajú údaje systematického hodnotenia mamografie žien nad 70 rokov, pretože tieto pacientky sú zo skríningu vyradené. Na druhej strane aj dobre organizovaný skríning vo veku nad 75 rokov je otázny.(38) Čo sa týka chirurgickej liečby, do 70 rokov niet dôvodu meniť štandardné odporučenia konzervatívnej, či radikálnej liečby s výnimkou komorbidných pacientiek. Exenterácia axily je súčasťou primárnej chirurgickej liečby.(39,47) Úloha skríningu a komplexného geriatrického hodnotenia pre selekciu pacientok na primárnu endokrinnú liečbu alebo operáciu je ďalším vážnym problémom. Nejasná je úloha biopsie sentinelovej uzliny v stagingu starších žien s karcinómom prsníka. Biopsia sentinelovej uzliny je bezpečným alternatívnym riešením u fit žien s klinicky negatívnym nálezom v axile. Takisto je nejasná potreba následnej liečby, ak je postihnutá sentinelová uzlina. Kontroverznou je otázka riešenia axilárnej disekcie pri pozitivite sentinelovej lymfatickej uzliny.(19,26) Tolerancia chirurgickej liečby a anestézie má nízku morbiditu a skoro žiadnu mortalitu. Z chirurgických výkonov sa častejšie vykonáva mastektomia a menej rekonštrukčných zákrokov. Seniorky nemajú zvýšené riziko komplikácií pri exenterácii axily, čo dokázalo niekoľko retrospektívnych analýz. Kozmetický efekt nebýva tak dôležitý ako v mladšom veku. Kontroverzie predstavujú aj poskytnutie informácie pre pacientky pri rozhodovaní o primárnej operácii, hormonálnej liečbe a eventuálne možnosti rekonštrukčnej chirurgie.(39) Niekoľko štúdií porovnalo chirurgickú liečbu s tamoxifenom (TMX) a bez TMX oproti primárnej hormonálnej liečbe s TMX. Sledovanie prebiehalo 18-24 mesiacov u pacientok viac ako 70ročných, kde sa nezistil signifikantný rozdiel v celkovom prežívaní. Liečba len TMX je inferiórna pre lokálnu kontrolu. Naproti tomu veľmi staré a krehké receptor pozitívne pacientky nemajú osoh z chirurgickej liečby. ESTEEM trial (UK) skúmal možnosti nahradiť chirurgickú liečbu inhibítorom aromatáz. Navrhovaný počet pacientov bol 1 200. Štúdia sa zaoberala aj zaradením komplexného geriatrického hodnotenia. Musela byť však predčasne uzavretá pre slabý nábor.(12,13,15,16,38)

Optimálna chirurgická liečba 70- a viacročných pacientok platí pre všetky pacientky s predpokladaným prežívaním niekoľko rokov. Predstavuje štandardný prístup, vrátane vyšetrenia sentinelovej uzliny. Zmenu štandardu vyžadujú komorbídne pacientky. Primárna hormonálna liečba má odôvodnenú alternatívu v prípade: • limitovaného predpokladu prežívania menej ako 2 roky; • pre mnohopočetnú komorbiditu; • pre veľmi vysoký vek. Úloha ožarovania v adjuvantnej liečbe u pacientok s karcinómom prsníka nad 70 rokov s nízkym rizikom lokálnej recidívy je vážnym problémom. Pre určenie optimálnej indikácie rádioterapie chýbajú špecifické podskupiny pacientok po konzervatívnom chirurgickom výkone a adjuvantnej systémovej liečbe, u ktorých riziko rekurencie je tak nízke, že možno vynechať rádioterapiu. Ďalším nejasným problémom je riziko rádioterapie pri komorbidite pre kardiálne ťažkosti. Chýba štandard v optimálnej frakcionácii rádioterapie. A o úlohe nových radiačných techník vrátane intraoperačných neexistujú dáta pre túto vekovú kategóriu pacientok vôbec.(42) Z pohľadu farmakologickej liečby je pre seniorky s karcinómom prsníka vek jedným z faktorov, ktorý významne ovplyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku cytostatík. Prežívanie je definitívnym cieľom akejkoľvek adjuvantnej liečby, teda platí aj pre seniorky. Ani panel v St. Gallen konsenzus konferencii nezaradil vek pacientok pre selekciu systémovej adjuvantnej liečby. Preto pri plánovaní adjuvantnej liečby pre ne je nutné zohľadniť len štyri základné kroky. 1. Hodnotenie prognózy na základe veľkosti nádoru, stavu lymfatických uzlín, diferenciácii nádoru a stavu estrogénových receptorov. 2. Zváženie predikcie liečebnej odpovede. 3. Extrapoláciu výsledkov z klinických trialov. 4. Prianie pacientky. Najzložitejšie rozhodovanie o adjuvantnej liečbe karcinómov prsníka u geriatrických pacientok predstavuje adjuvantná chemoterapia.(9) Benefit adjuvantnej chemo-


27

Review terapie pre celkové prežívanie klesá so stúpajúcim vekom. Oxfordská metaanalýza popiera benefit adjuvantnej chemoterapie u žien starších ako 70 rokov. Znamená to vyradenie 70ročných žien s karcinómom prsníka z adjuvantnej chemoterapie? Oxfordská Analýza Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group publikovaná v r. 2005 uviedla zníženie benefitu rizika úmrtia v porovnaní s chemoterapiou a bez nej u senioriek s karcinómom prsníka v závislosti na stúpajúcom veku. Pravdou je však, že do analýzy bolo zaradených len 2 % pacientok vo veku nad 70 rokov. Niekoľko klinických štúdií adjuvantnej chemoterapie ako ACTION, CASA alebo ICE bolo predčasne uzavretých pre nedostatočný nábor (tabulka č. 2). Úloha génovej analýzy ako Oncotype DX alebo Mammaprint pre identifikáciu selekcie pacientok k adjuvantnej liečbe nie je jasná, chýbajú dáta.(5,9,38) Tabulka č. 2: Randomizované triály adjuvantnej chemoterapie u senioriek

28

Názov

Študijná populácia

Kontrolné rameno

Experim. rameno

Stav

ACTION (UK)

>70 ER- HR ER+

ER- 0 ER+ HORT

4 ck AC alebo EC

Uzavretý pre nedostatočný nábor

CALGB 49907

>65 ER± LN+ alebo HR LN-

4 ck AC alebo 6 ck CMF ER+: HORT

6 ck CAPE ER+: HORT

Uzavretý a publikovaný (Muss, 2009)

CASA (IBCSG/ BIG)

>65 LN± ER-

metronomic MTX

8 ck pegyl. liposomal DOX (2td)

Uzavretý pre nedostatočný nábor

Z publikovaných údajov vyplýva, že len 5 % postmenopauzálnych žien absolvuje adjuvantnú chemoterapiu. Zaradenie chemoterapie do adjuvantnej liečby starších pacientok s karcinómom prsníka je náročné aj preto, že chýbajú dáta z klinických triálov.(29,32) Nemáme ani žiadne údaje o možnej chemoterapii v adjuvancii u pacientok starších ako 85 rokov, napriek tomu, že skupina týchto pacientok dramaticky narastá. Ideálny režim adjuvantnej chemoterapie starších žien je predmetom širokej diskusie. Mnoho expertov odporúča použitie antracyklínov v adjuvancii. French Adjuvant Study Group (FASG) publikovala výsledok triálu FASG 08 s použitím epirubicinu v adjuvancii starších žien nad 65 rokov s pozitívnymi lymfatickými uzlinami. Kombinácia

s týždennou aplikáciou epirubicínu s tamoxifenom ukázala zlepšenie DFS (P=0, 02).(10) Anglickí autori zverejnili výsledky dvoch klinických trialov adjuvantnej liečby starších pacientok. Prvá skupina mala zaradené vysoko rizikové pacientky s nízkou komorbiditou a veľmi dobrým výkonnostným stavom. Pacientky boli randomizované na režim epirubicin a cyklofosfamid versus kapecitabin a druhá skupina predstavovala pacientky, u ktorých benefit z chemoterapie nebol jednoznačný. Tieto pacientky boli randomizované na skupiny s kapecitabinom a skupinu bez adjuvantnej liečby. Triály prebiehajú a nakoľko nemajú jednoznačný design, nebude ľahké nájsť benefit.(27,33,45) V USA prebieha adjuvantná liečba v bežnej praxi niekoľkými režimami od rôzne dávkovaných CMF režimov po antracyklinové, ako sú AC (doxorubicin, cyklofosfamid), CEF (epirubicin), CAF. Aj keď je známych niekoľko CMF režimov a klasický Bonadonna režim sa považuje za najúčinnejší, nie je populárny v USA. Dôležitým kritériom použitia chemoterapie je receptorová pozitivita alebo negativita nádorov. Dnes je známe, že CMF režimy majú benefit u receptor negatívnych nádorov postmenopauzálnych žien. U analyzovaných chemoterapeutických režimov na báze antracyklínov signifikantný benefit vykazujú nádory s nadprodukciou HER2. Je veľmi náročné na báze retrospektívnych analýz identifikovať modifikáciu CMF režimu s najvyšším ziskom. Faktom však ostáva, že adjuvantná chemoterapia starších pacientok nie je paliatívna liečba. Táto liečba sa musí vykonávať s efektívnou dávkovou intenzitou, len tak možno očakávať prínos, a preto je nutné chemoterapiu používať aj s maximálnou podpornou liečbou v tejto kategórii pacientok. Tabulka č. 3 obsahuje prehľad niektorých randomizovaných klinických štúdií adjuvantnej chemoterapie starších pacientok s karcinómom prsníka.(22,23,31,32,34) U pacientok bez kardiálnej kontraindikácie obvykle 4 cykly antracyklinového režimu sa považujú za dostačujúce. U vysoko rizikových senioriek pridanie taxánov je dnes adekvátnou liečbou. Tam, kde je prítomné kardiálne riziko, kombinácia taxán a cyklofosfamid alebo režim CMF sú rovnako indikované ako u mladších žien.(36) Zaradenie nových antineoplastických látok, ako sú taxány, karboplatina, kapecitabin, vyžaduje ďalšie sledovanie. Nemáme dnes dostatok údajov pre prípadnú úpra-


Review Tabulka č. 3: Randomizované klinické trialy adjuvantnej chemoterapie u starších žien Štúdia

Pct.

Vek

Charakteristika LU/ER, PR

Režim

Rozdiely vo výstupoch DFS [%] OS [%]

NSABP-BI3

280

60

LN-; ER-

M-F vs. 0

17

14

Intergroup

159

70

LN-

CMFp vs. 0

19

15

NSABP-Bl1

281

59

LN+; PR-

PAF vs. PF

7

6

NSABP-BI6

1 245

70

LN+; PR+

ACT vs. T

17

10

Ludwig III

463

65

LN+; HR+/HR-

CMF pT vs. pT vs. 0

21 vs. 0, 10 vs. pT

16 vs. 0, 12 vs. pT

ICCG

604

75

LN+; HR+

ET vs. T

27

9

SWOG

214

NS

LN+

CMFVp vs. P

14

12

vu dávky cytostatík pre seniorov. V klinickej praxi je preto modifikácia dávky v rukách skúsených onkológov. V roku 2006 boli zverejnené NCCN (National Comprehensive Cancer Network-USA) guidelines pre onkologickú liečbu seniorov.(35) Tieto odporúčania zahŕňajú: • povinné geriatrické vyšetrenie pre všetkých pacientov starších ako 70 rokov; • adjustáciu dozáže podľa renálnych a hepatálnych parametrov; • profylaktické použitie rastových faktorov; • udržanie hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl; • prednostné použitie antineoplastických látok s nízkou hematologickou toxicitou. Zaradenie nových antineoplastických látok (dobre tolerovaných za podpory protektív) do liečebných režimov seniorov vyžaduje klinické štúdie.(30,45) Všetky včasné štádia karcinómov prsníka u starších žien, ktoré majú pozitívne estrogénové receptory, sú indikované k hormonálnej adjuvancii. 80 % pacientok majú receptor pozitívne nádory. Štandardné je päťročné používanie adjuvantnej hormonálnej liečby. Neexistujú údaje o rozdielnej liečebnej odpovede hormonálnej adjuvancie tamoxifenom alebo inhibítormi aromatáz v závislosti na veku. 21ročná analýza užívania tamoxifenu po dobu 5 rokov (nízke riziko) ukázala signifikantné zlepšenie bezrelapsového aj celkového prežívania. Metaanalýza EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) triálov nepotvrdila signifikantné zvýšenie mortality pre kardiovaskulárne či tromboembolické komplikácie v porovnaní s placebom. Inmobilné unfit pacientky s anamnézou trombózy alebo chronickej steroidnej liečby majú indikovanú jednoznačne liečbu inhibítormi

aromatáz. Inhibítory aromatáz redukujú relaps o 25 % oproti TMX, demonštrovaný u rôznych stratégií liečby (up-front, switch, predlženie). 40 % pacientok oproti 22 % nedokončí 5ročnú adjuvantnú liečbu pre toxicitu alebo progresiu (BIG 1-98). Výsledky klinických trialov ATAC, BIG 1-98, IES, ITA, ARNO potvrdili benefit inhibítorov aromatáz v hormonálnej adjuvancii rovnako vo veku mladšom i seniorskom.(1,7,8,14,20,44,46) Riziko ischemickej choroby a hypertenzie grade 3-5 sa ukázalo len v kohorte pacientok 65-75ročných (BIG1-98). Klinické štúdie MA 17, ATAC trial a switch tamoxifen oproti exemestanu alebo anastrozolu toto nepotvrdili. Pre pacientky s horším výkonnostným stavom kardiálna komorbidita predstavuje kontroverzie v indikácii, pretože táto skupina pacientok nebola súčasťou triálov. Optimálna adjuvantná liečba starších žien s karcinómom prsníka je predmetom záujmu cestou randomizovaných kontrolovaných štúdií. Cielená liečba je nádejná aj pre túto skupinu pacientok. Cielená adjuvantná liečba priniesla vo všeobecnosti významné zlepšenie prežívania v liečbe karcinómov prsníka pre mladšie pacientky. O benefite s trastuzumabom u HER2 pozitívnych starších žien nemáme použiteľné informácie. Využitie monoklónovej protilátky trastuzumabu v adjuvancii u senioriek nie je jednoznačne definované. Pacientky s vekom nad 70 rokov neboli zavzaté do klinických štúdií s trastuzumabom, aj keď prebehlo množstvo klinických štúdii so zaradením trastuzumabu do adjuvancie. Tak nemáme informácie o eventuálnom benefite tejto monoklónovej protilátky u HER2/neu pozitívnych starších žien. Klinické štúdie pre adjuvantnú liečbu HER2/neu pozitívnych pacientok s trastuzumabom mali


29

Review geriatrický vek tiež vylúčený. To znamená, že indikácia musí byť veľmi opatrná, prakticky len u pacientok bez komorbidity. Táto opatrnosť je nutná o to viacej, že seniorky majú vo vysokej miere kardiálnu komorbiditu. Trastuzumab predstavuje pre pacientky s kardiálnou komorbiditou podstatne vyššie riziko kardiotoxicity pre možnosť navodenia kardiomyopatie. Rizikový faktor pre komplikáciu v podobe kardiomyopatie predstavujú hypertenzia, hyperlipidemia, diabetes, hraničná ejekčná frakcia. Pri indikácii liečby trastuzumabom v geriatrickom veku je nutná multidisciplinárna spolupráca onkológov, geriatrov a ďalších odborníkov. Významnou nutnosťou je individuálne zváženie miery rizík a prínosu liečby, a tak je liečba možná pri dôslednom monitorovaní.(41,43)

30

Metastatické ochorenie Metastatické ochorenie vyžaduje rovnaký cieľ liečby ako u mladších pacientok. Postmenopauzálne receptor pozitívne pacientky s pomaly rastúcim nádorom majú hormonálnu liečbu indikovanú ako prvú voľbu pre metastatické ochorenie. Cytostatická liečba prichádza do úvahy u receptor negatívnych starších žien, ale tiež u receptor pozitívnych hormón refraktérnych pacientok. Aplikácia cytostatík u senioriek predstavuje však zvýšené riziko toxicity.(38,40) Prebehlo množstvo klinických štúdii fázy II v mono- aj polychemoterapii s heterogénnymi vekovými kategóriami a vstupnými kritériami. Najlepší režim stále nie je definovaný. Pri výbere antineoplastických látok je nutné postupovať individuálne so zvážením nielen rozsahu ochorenia, ale aj geriatrických syndrómov a eventuálnej interakcie komorbidít. Súčasťou klinických skúšok by malo byť nielen hodnotenie rozsahu ochorenia, liečebnej odpovede, geriatrického stavu senioriek, ale tiež genomickej charakteristiky nádorovej choroby senioriek.(27,34,40) Výber cytostatík pre metastatické ochorenie u žien starších ako 70 rokov vyžaduje prísne sledovanie farmakologických zmien v súvislosti s vekom, zohľadnenie funkčných rezerv organizmu, zváženie typov komorbidity, konkomitantnej polyfarmácie a trvania ošetrovania. Napriek tomu, špecifický algoritmus záleží od skúsenosti onkológa. Paclitaxel a vinorelbin nie sú predmetom prvej voľby u pacientok s diabetom a perifernou neuropatiou. Kapecitabin a metotrexat nie sú vhodné pre pacientky s redukovanými renálnymi funkciami. Antracyklíny nie sú vhodné pre pacientky s kardiálnym rizikom. Kapecitabin, vinorelbin a metronomická dávka cyklofosfamidu s metotrexatom sú naopak vhodné pre seniorky šetriace ich funkčné nedostatky. Interakcie

antineoplastickej liečby s konkomitantnou liečbou komorbidity prinášajú vážne nežiadúce účinky. Chemoterapia by mala byť zahájená na úrovni 75 % štandardnej dávky, následná úprava podľa toxicity.(4,17,22,23,38) Hormonálna liečba metastatického karcinómu prsníka je liečba výberu pre pacientky s pokročilým neagresívnym receptor pozitívnym ochorením. Pacientky, ktoré relapsujú po adjuvantnej liečbe s tamoxifenom, sú indikované na nesteroidné inhibítory aromatáz a pri ďalšom relapse na steroidné inhibítory. Fulvestrant ako pravý antagonista estrogénových receptorov s dobrým toxickým profilom nemá aktivitu u senioriek dostatočne dokumentovanú.(38) Cielená liečba metastatického karcinómu prsníka v seniorskom veku je nádejná, v drvivej väčšine má perorálnu formu a prijateľnú toxicitu, chýbajú však dáta. Trastuzumab je indikovaný ako u mladších pacientok, ale len u pacientok so 100% výkonnostným stavom bez komorbidity. Duálny inhibitor tyrozínkinázy, lapatinib, je indikovaný u HER2/neu pozitívnych pacientok aj v monoterapii alebo v kombinácii s kapecitabinom u herceptin rezistentných nádorov. Aj mTOR inhibítory majú reálnu protinádorovú aktivitu. Opäť nie je dostatok dát pre ich indikáciu.(38,41) Bevacizumab v indikácii do prvej línie metastatickej choroby bol predmetom skúšania klinických štúdií AVADO a MO19391. Výsledky boli prezentované na ASCO 2009. V klinickej štúdii AVADO bolo zaradených 736 pacientov. Liečba prebehla v kombinácii s docetaxelom a bola porovnávaná proti placebu. Aj v tejto štúdii bolo zaradených len 17,3 % pacientov starších ako 65 rokov. Liečebné výsledky boli podobné ako v mladšej vekovej kategórii, nedosiahla sa však štatistická signifikancia. V observačnej štúdii MO 19391 bolo sledovaných 2 041 pacientok v prvej línii metastatickej choroby. V tejto štúdii bolo len 8 % pacientok starších ako 70 rokov. Toxicita vyššia ako stupeň 3 bola registrovaná pre hypertenziu. Aj tieto výsledky poukazujú na nedostatočné, respektíve limitované, dáta, čo znamená opatrnú indikáciu len u pacientok bez komorbidity a dôsledné monitorovanie.(3, 37) Nové látky s mnohonásobným cieľom sú perspektívne aj v tejto vekovej skupine pacientok. Na podklade dnes už dostupných informácií o cielenej liečbe geriatrických


Review onkologických pacientov je jasné, že vek v kategórii pacientov bez komorbidity nemá vplyv na účinnosť liečby, neznamená ani vyššie riziko výskytu nežiaducich účinkov a cielenú liečbu možno aj v tejto vekovej kategórii účinne kombinovať s menej toxickými režimami chemoterapie. Pre skupinu geriatrických, tzv. zraniteľných a krehkých, pacientov to však neplatí. Pre zraniteľných a krehkých pacientov nemáme dostatok informácií pre indikáciu biologickej liečby, preto tu opäť pomôže skúsenosť a nové informácie z výsledkov klinických štúdií špeciálne navrhnutých pre seniorov.(38) Záver Aj keď je dnes mnoho kontraverzných otázok v liečbe karcinómov prsníka u žien nad 70 rokov, bezpochyby najväčšou výzvou je liečba týchto pacientok individuálne v bežnej dennej praxi. Ide o vysoko heterogénnu populáciu s komorbiditou, rôznym výkonnostným stavom, obmedzenou dĺžkou života, sociálnou situáciou, zmenenými kognitívnymi funkciami ako parametrami pre vhodnosť liečby. Vek nesmie byť bariérou liečby, ale ani liečba nesmie zhoršiť kvalitu života onkologických senioriek... doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. Východoslovenský onkologický ústav, a. s. Klinika rádioterapie a onkológie e-mail: [email protected] Literatúra 1. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists’ Group (2008) Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 9: 45-53. 2. Balducci L. New paradigms for treating elderly patients with cancer: the Comprehensive Geriatric Assesment and guidelines for supportive care. J Support Oncol 2003;Nov-Dec;1 (4 Suppl 2):30-37. 3. Biganzoli L, et al. Tolerability and efficacy of first-line bevacizumab (B) plus chemotherapy (CT) in elderly patients with advanced breast cancer (aBC): Subpopulation analysis of the MO19391 study. Journal of Clinical Oncology 2009; ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 4. Bouchardy C, et al. Older female cancer patients: importance, causes, and consequences of undertreatment. J Clin Oncol 2007;25(14): 1858-1869. 5. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of chemotherapy and

hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. EBCTCG, Lancet 2005;366(9503):2087-2106. 6. Coombes RC, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350:1081-1092. 7. Crivellari D, Sun Z, et al. Letrozole compared with tamoxifen for elderly patients with endocrine-responsive early breast cancer: The BIG 1–98 Trial. J Clin Oncol 2008;26(12):1972-1979. 8. Diab SG, Eledge RM, Clark GM. Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92 (7),550-556. 9. Elkin EB, Hurria A, et al. Adjuvant chemotherapy and survival in older women with hormone receptor-negative breast cancer assessing outcome in a population-based, observational cohort J Clin Oncol 2006;24(18):2757-2764. 10. Exterman M, Hurria A. Comprehensive geriatric assessment for older patients with cancer. J. Clin Oncol 2007;25(14):1824-1831. 11. Extermann M, Meyer J, McGinnis M, et al. A comprehensive geriatric intervention detects multiple problems in older breast cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2004;49(1):69-75. 12. Fargeot P, Bonneterre J, Roche H, et al. Disease-Free Survival Advantage of Weekly Epirubicin Plus Tamoxifen Versus Tamoxifen Alone As Adjuvant Treatment of Operable, Node-Positive, Elderly Breast Cancer Patients: 6-Year Follow-Up Results of the French Adjuvant Study Group 08 Trial. J Clin Oncol 2004;22(23):4674-4682. 13. Fleissig A, Fallowfield LJ, Langridge CI, et al. Post-operative arm morbidity and quality of life. Results of the ALMANAC randomised trial comparing sentinel node biopsy with standard axillary treatment in the management of patients with early breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 2006;95(3):279-293. 14. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A Randomized Trial of Letrozole in Postmenopausal Women after Five Years of Tamoxifen Therapy for Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2003;349:1793-1802. 15. Hind D, Wyld L, Reed MW. Surgery, with or without tamoxifen, vs tamoxifen alone for older women with operable breast cancer: Cochrane review. Br J Cancer 96:1025-1029. 16. Hughes KS, Schnaper LA, Cirrincione C, et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 or older with early breast cancer. N Engl J Med 2004; 351:971-977. 17. Huria A, Lichtman SM, Gardes J, et al. Identifying vulnerable older adults with cancer integrating geriatric assessment into oncology practice. J Am Geriatr Soc 2007;55(10):1604-1608. 18. Hurria A, Leung D, Trainor K, et al. Factor influencing treatment patterns of breast cancer patients age 75 and older. Crit Rev Oncol Hematol 2003;46:121-126. 19. International Breast Cancer Study Group. Randomized trial comparing axillary clearance versus no axillary clearance in older


31

Review

32

patients with breast cancer: first results of international breast cancer study group trial 10–93. J Clin Oncol 2006;24(3):337-344. 20. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years‘ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005;366:455-62. 21. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2008. Ca Cancer J Clin 2008;58:71-96. 22. Jones S, Holmes F, O´Shaughnessy J, et al. Extended follow-up and analysis by age of the US Oncology adjuvant trial 9735: docetaxel/ cyclophosphamide is associated with overall survival benefit compared to doxorubicin / cyclophosphamide and is well tolerated in women 65 or older. Presented at the San Antonio Breast Cancer symposium, San Antonio, TX, 2007;dec 13-16. 23. Kemeny MM, Peterson BL, Kornblith AB, et al. Barriers to Clinical Trial Participation by Older Women With Breast Cancer. JCO 2003;21(12):2268-2275. 24. Klepin H, Mohile S, Hurria A. Geriatric assessment in older patients with breast cancer. J Natl Compr Canc Netw 2009;7(2):226-236. 25. Kroenke CH, Rosner B, Chen WY, et al. Functional impact of breast cancer by age at diagnosis. J CIin Onco1 2004;22(10):1849-1856. 26. Kroman N, Holtveg H, Wohlfahrt J, et al. Effect of breast conserving therapy versus radical mastectomy on prognosis for young women with breast carcinoma. Cancer 2004;100(4):688-693. 27. Lavelle K, Todd C, Moran A, et al. Non-standard management of breast cancer increases with age in the UK: a population based cohort of women X65 years. Br J Cancer 2007;96:1197-1203. 28. Lewis JH, Kilgore ML, Goldman DP, et al. Participation of patients 65 years of age or older in cancer clinical trials. J Clin Oncol 2003;21:1383-1389. 29. Muss HB, Berry DA, Cirincione CT, et al. Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer. N Engl J Med 2009; 360:2055-2065. 30. Muss HB, Berry DA, Cirrincione C, Budman DR, Henderson IC, Citron ML, et al. Toxicity of older and younger patients treated with adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer the Cancer and Leukemia Group B experience J Clin Oncol 2007;25(24):3699-3704. 31. Muss HB, Berry DL, Cirrincione C, et al. Standard chemotherapy (CMF or AC) versus capecitabine in early-stage breast cancer patients aged 65 and older: Results of CALGB/CTSU 49907. Proc Am Soc Clin Oncol. 2008;26:Abstract 507. 32. Muss HB, Berry DA, Cirrincione CT, Theodoulou M, et al. Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer. N Engl J Med 2009;360:2055-2065. 33. Muss HB, Woolf S, Berry D, Cirrincione C, et al. Adjuvant chemotherapy in older and younger women with lymph-node positive breast cancer. JAMA 2005;293(9):1073-1081. 34. Mustacchi G, Cazzaniga ME, Pronzato P, et al. Breast cancer in

elderly women: a different reality? Results from the NORA study. Dostupné na internetetu http://annonc.oxfordjournals.org/ content/early/2007/03/09/annonc.mdm063.full.pdf+html. 35. NCCN Practice Guideline in Oncology: Senior Adult Oncology. Dostupné na internetu (po registrácii): http://www, nccn.org/ profesionalks/physician_gls/PDF/senior.pdf. 36. Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, et al. Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer. JCO 2007;25(25):3808-3815. 37. Pivot X, et al. Clinical benefit of bevacizumab + first line docetaxel in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer: AVADO study annual meeting of the Am. Soc. Med. Oncol. 2009;Abstr.1994. 38. Ring A, Reed M, Leonard R, et al. The treatment of early breast cancer in women over the age of 70. Br Journal of Cancer 2011;105(2):189-193. 39. Sandison AJP, Gold DM, Wright P, Jones PA. Breast conservation or mastectomy: treatment choice of women age 70 years or older. Br J Surg 2011;83(7):994-996. 40. Schonberg MA, Marcantonio ER, et al. Breast cancer among the oldest old: tumor characteristics, treatment choices and survival. J Clin Oncol 2010;28(12):2038-2045. 41. Smith IE, Procter M, Gelber R, Piccart-Gebhart M. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in older patients. The Lancet 2007;369(9566):991-992. 42. START Trialists‘ Group, Bentzen SM, Agrawal RK, et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet 2008;371(9618):1098-1107. 43. Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ, et al. Trastuzumabassociated cardiac adverse events in the Herceptin Adjuvant Trial. J Clin Oncol 2007;25:3859-3865. 44. The ATAC Trialists‘ Group, Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years‘ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365(9453):60-62. 45. Wildiers H, Jurcut R, Ganame J, et al. A pilot study to investigate the feasibility and cardiac effects of pegylated liposomal doxorubicin (PL-Dox) as adjuvant therapy in medically fit elderly breast cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2008;67(2):133-138. 46. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al. American society of clinical oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: Status report 2004. J Clin Oncol 2005;23(3):619-629. 47. Wyld L, Reed M. The role of surgery in the management of older women with breast cancer. Eur J Cancer 2007;43(15): 253-2263.


Základní informace o přípravku •Účinná látka: trastuzumabum•Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Velká Británie•Registrační číslo: EU/1/00/145/001 •Indikace: Léčba metastazujícího karcinomu prsu u pacientů, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal receptor 2): a) v monoterapii u pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy; b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná; c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění; d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Přípravek Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu: a) po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní); b) po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem; c) v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu; d) v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Herceptin v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního) nebo nádoru > 2 cm v průměru. Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčně nemocných s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastro-esofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.•Kontraindikace: Pacienti se známou přecitlivělostí na trastuzumab, myší proteiny nebo na některou z pomocných látek. Pacienti, kteří z důvodu komplikací spojených s pokročilým onkologickým onemocněním trpí klidovou dušností nebo vyžadují podpůrnou kyslíkovou terapii.•Upozornění: Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů. Užití samotného Herceptinu je spojeno s určitým rizikem kardiotoxicity, současné podávání přípravku v kombinaci s antracykliny toto riziko zvyšuje. U nemocných, kterým byly antracykliny podávány v minulosti, je riziko kardiotoxicity nižší než při současném podávání. Bezpečnost pokračování léčby nebo opětovného zahájení léčby přípravkem u pacientů s projevy kardiotoxicity nebyla prospektivně hodnocena. Nicméně u většiny pacientů, u kterých došlo v pilotních studiích s přípravkem k rozvoji srdečního selhání, se klinický stav zlepšil po podání standardní léčby. U většiny pacientů se srdečními příznaky a prokázaným prospěchem z léčby se pokračovalo v týdenní terapii přípravkem Herceptin bez dalších klinických srdečních příhod.•Klinicky významné avkem interakce: Studie lékových interakcí u lidí nebyly s přípravkem ě uží-í Herceptin prováděny. Riziko vzniku interakcí se současně ckyy vanými přípravky proto nemůže být vyloučeno.•Hlavní klinicky významné nežádoucí účinky při léčbě Herceptinem v monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem byly příznaky spojené s podáním infuzí (obvykle po první infuzi přípravku) - hlavně horečka a/nebo třesavka, méně často nauzea, zvracení, bolest, ztuhlost, bolest hlavy, kašel, závratě, vyrážka, astenie, dušnost; zřídka hypotenze, hypertenze, bronchospazmus, tachykardie, dechová tíseň, angioedém; alergické a hypersenzitivní reakce. Některé z těchto reakcí mohou být závažné. Dalšími četnějšími nežádoucími účinky byly bolesti břicha, astenie, bolest na hrudi, třesavka, horečka, bolest hlavy, nespecifikovaná bolest; průjem, nauzea, zvracení; artralgie, myalgie, vyrážka, vypadávání vlasů. Byly zaznamenány izolované případy závažných plicních příhod, které v několika případech vedly k úmrtí pacienta. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. U nemocných léčených přípravkem Herceptin byly zaznamenány některé projevy srdeční toxicity jako snížení ejekční frakce a příznaky srdečního selhání, např. dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém a třetí srdeční ozva.•Dávkování a způsob podání: dle SPC•Dostupná balení přípravku: Herceptin 150 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce. •Podmínky uchovávání: Při teplotě 2 °C až 8 °C. Po rekonstituci se sterilní vodou na injekce je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C. •Datum poslední revize textu: 19. 12. 2011

Herceptin ®

je základem péče u HER2 pozitivního karcinomu prsu, který dodává lékařům a pacientům důvěru

v budoucnost

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. K léčbě karcinomu prsu je léčivý přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, o úhradě k léčbě karcinomu žaludku dosud nebylo rozhodnuto. Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo na adrese: Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, telefon 220 382 111. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) www.emea.europa.eu

+(5

HERCEPTIN ® 150 mg

APO-LETROZOL

2,5 mg

ZĤstaWåHnou

APO-ANASTROZOL

1 mg

Review Petra Tesařová

Možnosti prevence hluboké žilní trombózy u nemocných s maligním onemocněním Pacienti se zhoubným onemocněním mají vysoké riziko vzniku hluboké žilní trombózy (venous thromboembolism, VTE), s čímž přímo souvisí jejich zvýšená nemocnost a úmrtnost. Praxe pooperační profylaxe antikoagulační léčbou s přímým dopadem na snížení trombotických komplikací je dobře zavedená. Ale poměr mezi přínosem a riziky antikoagulační léčby u pacientů, hospitalizovaných z důvodů malignity na nechirugických odděleních, i nemocných léčených ambulantně je složitější. Obecně platí, že plošná antikoagulační léčba nemocných bez VTE přináší pacientům jen malý přínos z hlediska přežití. Nicméně je třeba definovat ty skupiny nemocných, které by z takové preventivní terapie skutečně profitovaly. Léčba nízkomolekulárním heparinem (low-molecular-weight heparin, LMHW) je v rámci doporučení na základě výsledků klinických studií určena pro terapii akutní VTE, ale doba podávání zůstává nejasná a terapie po ukončení hospitalizace je komplikovaná. Nová perorální antikoagulancia představují komfortní způsob léčby, vhodný pro ambulantní podání v rámci terapie i profylaxe, ale jejich účinnost a bezpečnost u onkologických pacientů vyžaduje řádné prověření. Vzhledem k závažnosti problematiky hluboké žilní trombózy u nemocných se zhoubným nádorem bude nutné mezery v evidence-based informacích vyplnit výsledky dalších klinických studií. Již od prvních informací o souvislosti mezi zhoubným onemocněním a VTE, které popsal v roce 1865 Trousseau, je úzká vazba obou patologických jednotek dobře známá. Riziko VTE u pacienta s malignitou může být vlivem sčítajících se rizikových faktorů v souvislosti s pokročilostí a typem onemocnění, komorbiditami a způsobem léčby až 6-7x vyšší než v obecné populaci.

Patogeneze hyperkoagulačních stavů u maligních nemocí je výsledkem vzájemného působení nádorových buněk, buněk organizmu nemocného na koagulační systém s aktivací koagulační kaskády, v důsledku produkce cytokinů a interakce buněk s adhezními molekulami. Tkáňový faktor (tissue factor, TF) je prokoagulační molekula, normálně exprimovaná buňkami cév v závislosti na zánětlivých podnětech, u pacientů se zhoubným nádorem exprimovaná konstitutivně v nádorových buňkách, což vede k trvalé aktivaci koagulační kaskády a zvýšené tvorbě trombinu. Produkce TF úzce souvisí s produkcí proangiogenního faktoru (vaskulární endotelový růstový faktor, vascular endothelial growth factor, VEGF), který zvyšuje cévní permeabilitu, a tedy i expozici koagulačním faktorům. Adenokarcinomy produkují mucin, který způsobuje vznik mikrotrombů v důsledku vzájemného působení trombocytů a selektinů. Proto mají adenokarcinomy vyšší riziko VTE než například skvamózní karcinom. Pacienti se zhoubným nádorem jsou značně heterogenní populace, odlišující se od sebe místem primárního nádoru, jeho pokročilostí, histologickým typem, věkem, komorbiditami, přítomností vrozené trombofilie nebo trombocytózy, či cirkulujícími nádorovými buňkami, a proto tedy i rizikem VTE. Protrombotický potenciál jednotlivých zhoubných nádorů se také zásadně odlišuje. Riziko VTE potom zvyšují rovněž terapeutické intervence využívané v onkologii (chirurgická léčba, chemoterapie, antiangiogenní léčba, hormonální terapie, transfuzní léčba, terapie erytropoetinem, či centrální žilní katetr). VTE zvyšuje morbiditu a mortalitu onkologických ne-


35

Review mocných a ovlivňuje zásadně i jejich kvalitu života. Je pravda, že VTE se častěji objevuje u těch nejagresivnějších a nejpokročilejších nádorů, pacienti se souběhem malignity a VTE mají vyšší riziko rekurence (21-27 % vs. 7-9 %), častější krvácení v souvislosti s antikoagulační léčbou (12-13 % vs. 2-5 %) než pacienti bez nádoru. Pacienti léčení chemoterapií v ambulanci U těchto nemocných je riziko trombózy od 0,5 do 20 %, v závislosti na okolnostech nemoci a její léčby. Chemoterapie zvyšuje riziko VTE 2,2-6,5x. Současná mezinárodní doporučení ale plošně nenařizují tromboprofylaxi u těchto nemocných, s výjimkou pacientů s mnohočetným myleomem léčených thalidomidem, lenalidomidem s chemoterapií, či dexamethazonem. Přesto velké klinické studie dokazují přínos této léčebné strategie. Ve studii PROTECHT bylo randomizováno 1 150 nemocných s různými typy malignit k podávání nadroparinu (3 800 IU denně), nebo placeba v průběhu chemoterapie. Léčba nadroparinem snížila incidenci VTE (2,0 % vs. 3,9 %) a nezvyšovala krvácení (0,7 % vs. 0 %), viz obrázek 1.

36

Obrázek 1: Snížení rizika VTE při léčbě nadroparinem (studie PROTECHT), Agnelli et al. Lancet Oncol 2009;10: 943-9

Cochrane systematický přehled devíti randomizovaných studií, včetně studie PROTECHT, věnovaný účinku a bezpečnosti antikoagulační léčby LMHW u ambulantních onkologických pacientů s chemoterapií, prokázal redukci symptomatické VTE (na rozdíl od warfarinu) (RR 0,62; 95% CI 0,41-0,93), s nesignifikantním zvýšením závažnějšího krvácení (RR 1,57; 95% CI 0,69-3,60). U nemocných s myelomem LMHW snižuje symptomatickou VTE oproti warfarinu (RR 0,33; 95% CI 0,14-0,83). Také další výsledky studií publikované od doby Cochrane

přehledu potvrzují hypotézu prospěšnosti LMHW s redukcí počtu VTE u ambulantních nemocných s chemoterapií. Ve studii SAVE-ONCO se semuloparinem v prevenci VTE u nemocných léčených ambulantně pro metastatický nebo lokálně pokročilý zhoubný nádor chemoterapií, snižoval semuloparin riziko symptomatické VTE i smrti s ní spojené (1,2 % vs. 3,4 %; HR 0,36; 95% CI 0,21-0,60), bez rozdílu krvácivých příhod (1,2 % vs. 1,1 %; HR 1,05; 95% CI 0,55-1,99), nebo počtu úmrtí (43,4 % vs. 44,5 %; HR 0,96; 95% CI 0,86-1,06). Pilotní studie zkoumající účinek perorálního inhibitoru faktoru Xa apixabanu (5 mg, 10 mg a 20 mg denně) v rámci primární profylaxe pacientů s metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu, léčených chemoterapií, prokázala opět snížení počtu VTE oproti placebu (0 % vs. 10,3 %). Větší krvácení bylo spojeno jen s vyšší dávkou 20 mg. Studie fáze II ale byla malá, bude vyžadovat nejspíše ověření v rozsáhlejších zkouškách. Současná doporučení (American College of Chest Physicians [ACCP], European Society for Medical Oncology [ESMO], National Comprehensive Cancer Network [NCCN] a American Society of Clinical Oncologists [ASCO]) neuvádějí plošnou primární profylaxi u ambulantních pacientů se zhoubným onemocněním léčených chemoterapií. Tato situace by se mohla změnit, pokud by se podařilo identifikovat užší skupinu nemocných s největším přínosem prevence VTE a se zajištěním dobrého bezpečnostního profilu léčby. Hospitalizovaní nemocní s nádorem bez operace U těchto nemocných téměř zcela chybějí klinické studie, přestože se jedná o velmi problematickou populaci nemocných s vysokým rizikem VTE, rizikem krvácení, často s trombocytopenií a v celkově špatném nutričním stavu. Existují informace o tom, že mechanická prevence pomocí bandáže dolních končetin nebo elastických punčoch u operovaných nemocných snižuje riziko VTE, ale ohledně efektu u nemocných bez chirurgického zákroku nemáme žádné údaje. V řadě studií s interními nemocnými byla také skupina pacientů se zhoubným nádorem, ale výsledky těchto studií nebyly většinou stratifikovány podle těchto podskupin. Ve studii MEDENOX, určené hospitalizovaným nemocným, bylo 14 % pacientů léčených v minulosti nebo současnosti pro zhoubný nádor. Profylaxe VTE s enoxaparinem 40 mg denně významně snižovala výskyt VTE (5,5 % vs. 14,9 %; RR 0,37) proti placebu. Při analýze výsledků


Review v podskupině nemocných s nádory ale redukce rizika nebyla signifikantní (RR 0,50; 95% CI 0,14-1,72). Ve studii PREVENT také dalteparin 5 000 jednotek denně účinně snižoval riziko VTE ve srovnání s placebem (2,77 % vs. 4,96 %; RR 0,55) u hospitalizovaných nemocných, z nichž 10,3 % mělo léčený zhoubný nádor (tabulka 1). Profylaxe v této podskupině byla také významně účinná (3,08 % vs. 8,33 %; RR 0,37). Fondaparinux 2,5 mg denně snižoval výskyt VTE proti placebu (5,6 % vs. 10,5 %; RR 46,7 %) ve studii ARTEMIS. Mezi do studie zahrnutými hospitalizovanými nemocnými bylo 30,9 % pacientů s předchozí nebo současnou léčbou malignity. Studie LIFENOX neukázala u hospitalizovaných nemocných (7,6 % mělo zhoubný nádor) významný rozdíl ve všech příčinách primární mortality, přestože v rámci profylaxe VTE dostávali enoxaparin 40 mg denně a měli bandáž DK. Bohužel analýza výsledků u podskupiny nemocných se zhoubným nádorem (n-777), zařazených do studií MEDENOX, PREVENT a LIFENOX, nebyla nikde publikovaná. Tabulka 1: Studie PREVENT – redukce rizika VTE dalteparinem u hospitalizovaných nemocných End point

Dalteparin, n=1 518

Placebo, n=1 473

Experim. rameno

p

VTE a náhlá smrt (den 21), n (%)

42 (2,77)

73 (4,96)

0,55 (0,38 - 0,80)

0,0015

Centrální žilní katetr Centrální žilní katetr zvyšuje riziko trombózy o 0,3 28,3 %. Účinnost a bezpečnost antikoagulační léčby (UFH – nefrakcionovaný heparin, LMHW, VKA – antagonisté vitaminu K) byla hodnocená v metaanalýze klinických studií u onkologických i neonkologických nemocných. Antikoagulační léčba redukuje riziko VTE spojené s centrálním žilním katetrem (symptomatické i asymptomatické, RR 0,31; 95% CI 0,13-0,71), ale ne pouze symptomatické (RR 0,59; 95% CI 0,35-0,97) nebo plicní embolie (RR 1,96; 95% CI 0,52-7,45). Riziko velkého krvácení nebylo při profylaxi zvýšeno (RR 0,54; 95% CI 0,20-1,42). V Cochrane systematické review také věnované účinnosti a bezpečnosti antikoagulační profylaxe u centrálního žilního katetru bylo zahrnuto 12 randomizovaných studií s UFT, LMHW nebo nízkými dávkami VKA s redukcí

symptomatické VTE, bez vlivu na úmrtnost a významné krvácení. Nová antikoagulační léčba Nová antikoagulancia (přímé inhibitory protrombinu a inhibitory faktoru Xa) by měla být specificky testována také v této populaci nemocných. Komparátorem klinických studií je LMHW jako nejúčinnější preventivní a léčebná strategie. Tyto studie ale zatím zahrnují jenom pár set nemocných. Přímý inhibitor protrombinu dabigatran (150 mg 2x denně) byl porovnáván s warfarinem (cílové INR 2-3) v léčbě akutní symptomatické VTE ve studii RECOVER. Dabigatran nebyl horší než warfarin vzhledem k riziku opakované VTE (2,4 % vs. 2,1 %; HR 1,10; 95% CI 0,65-1,84). Poměr významného krvácení se také nelišil a rovněž subanalýza výsledků podskupiny nemocných s aktivní malignitou (9,5 %) neobjevila žádný rozdíl v incidenci VTE (3,1 % vs. 5,3 %). V otevřené studii EINSTEIN DVT dostávali nemocní s akutní VTE rivaroxaban (15 mg 2x denně 3 týdny a potom 20 mg denně), nebo enoxaparin (1mg/kg 2x denně) a následně VKA. Rivaroxaban nebyl horší než sekvence enoxaparin + VKA v parametru recidivy VTE (HR 0,68; 95% CI 0,44-1,04) a krvácení (HR 0,65; 95% CI 0,33-1,30), v akutní léčbě VTE, při pokračování terapie 6-12 měsíců rivaroxaban redukoval riziko recidivy VTE (HR 0,18; 95% CI 0,09-0,39) bez zvýšení rizika krvácení. V podskupině nemocných s malignitou (12 %) nebyl žádný rozdíl v účinku (3,4 % vs. 5,6 %) nebo krvácení (14,4 % vs. 15,9 %) mezi rivaroxabanem a enoxaparinem s následným podáváním VKA. Ve studii s podobným uspořádáním EINSTEIN – PE byl rivaroxaban a enoxaparin s následným podáváním VKA ve stejném dávkování i načasování aplikován nemocným s akutní plicní embolií, opět bez rozdílu v účinku na recidivu VTE (HR 1,12; 95% CI 0,75-1,68) a krvácení (HR 0,49; 95% CI 0,31-0,79); ale počet nemocných s aktivním zhoubným onemocněním byl v této skupině malý. Některé studie zkoumaly vliv antikoagulační léčby na přežití nemocných bez VTE. V dodatečné analýze studie s dalteparinem byla pravděpodobnost smrti v jednoročním intervalu po šesti měsících léčby s dalteparinem snížená ve srovnání s VKA (20 % vs. 36 %; HR 0,50; 95% CI 0,27-0,95) u akutní VTE pacientů se solidními nádory. V Kudererově systematické analýze 11 randomizovaných


37

Review

38

studií u onkologických pacientů bez VTE, kteří dostávali LMHW, UFH či VKA jako profylaxi, byla antikoagulační léčba spojená s malým, ale významným poklesem jednoleté mortality (RR 0,905; 95% CI 0,847-0,967) a zvýšením výskytu většího krvácení (RR 2,598; 95% CI 1,936-3,488) ve srovnání s placebem. LMWH ale úmrtnost snižoval (RR 0,977; 95% CI 0,847-0,967) bez zvýšení významného krvácení. Léčba warfarinem nesnižovala úmrtnost (RR 0,942; 95% CI 0,854-1,040), ale byla naopak spojená s vyšším výskytem závažného krvácení (RR 2,979; 95% CI 2,134-4,157). U nemocných s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a nemalobuněčným karcinomem plic, kteří byli léčeni nadroparinem nebo placebem, nebyl zjištěn žádný rozdíl v přežití, době do progrese, ani krvácení. V Cochrane analýze studií u nemocných léčených preventivně UFT a LMHW byla zaznamenaná statisticky významná redukce úmrtnosti po 24 měsících (RR 0,92; 95% CI 0,88-0,97), naopak warfarin zvyšoval krvácení (RR 4,24; 95% CI 1,85-9,68) bez pozitivního ovlivnění úmrtnosti. V kombinované analýze Cochrane rewiev, studie van Dormaala a studie SAVE-ONCO byl zaznamenán statisticky významný vliv na přežití (RR 0,94; 95% CI 0,88-1,0), s HR 0,83 (95% CI 0,72-0,95). Profylaktické podání LMHW po 12 měsíců u 1 000 nemocných se zhoubným nádorem může tedy 30 z nich zachránit život a u 20 předcházet VTE, přičemž jeden z nemocných bude významně krvácet. Tyto výsledky jsou slibné, ale není zřejmé, zda jsou přenositelné na celou populaci onkologických nemocných napříč jednotlivými typy a stadii onemocnění. Přes všechny povzbudivé závěry studií s LMHW zůstává warfarin stále zlatým standardem léčby i prevence sekundární VTE. Ve výzkumu FRONTLINE u 3 891 nemocných léčených pro zhoubný nádor s VTE dostávala většina VKA (66-80 %). Podobně většina nemocných s trombózou spojenou s nádorem byla i v dalším retrospektivním výzkumu léčena převážně VKA (81 %) proti monoterapii LMHW S (19 %). Důvody pro volbu VKA byly nedostatek compliance pacienta k aplikaci LMHW(49 %), volba lékaře (32 %), odmítání dlouhodobé injekční aplikace (13 %), heparinem indukovaná trombocytopenie (2 %) a selhání ledvin (2 %). V prospektivním registru MASTER většina nemocných s nádorem a akutní VTE (64 %) byla léčena jen VKA, pouze 30 % LMHW. Analýza Swiss Venous Thromboembolism Registry ukázala, že dlouhodobá léčba LMHW byla předplánovaná jen u 39 % nemocných. V další retrospektivní kohortní studii byli nemocní s akutní VTE léčeni v 74 % VKA, LMHW ve 25 %

a fondaparinuxem v 1 %. Je tedy zřejmé, že v běžné praxi je pro VTE léčena LMHW méně než třetina nemocných. Kromě vyšší ceny LMHW je důvodem preference VKA i podcenění rizika VTE u pacientů s nádorem. Při výzkumu týkajícím se tromboprofylaxe mezi onkology v severní Anglii bylo zjištěno, že 27 % z nich nepovažuje riziko VTE u onkologických nemocných za významné a 78 % z nich věří, že chemoterapie toto riziko nezvyšuje vůbec, nebo jen nepatrně. V další studii jen 52 % operovaných a 5 % systémově léčených onkologických pacientů dostávalo tromboprofylaxi. Podcenění profylaxe je vysvětlováno strachem z krvácení (55 %), nebo negací rizika VTE (38 %). Závěr Pacienti se zhoubným onemocněním jsou často ve vysokém riziku VTE. Z dostupných klinických studií vyplývá jasný prospěch operovaných pacientů s malignitou z profylaxe pomocí LMHW. Efekt antikoagulační léčby v prevenci VTE u pacientů v ambulantním nebo nemocničním režimu bez operace není na základě nemnohých klinických studií jednoznačně přesvědčivý. I když preventivní užití LMHW přináší určitý prospěch z hlediska celkového přežití, zvláště z důvodů značné heterogenity této populace ve vztahu k typu a pokročilosti nádoru, komorbiditám i způsobu léčby, nejedná se o konzistentní plošný prospěch všech nemocných. Je tedy třeba vymezit nejrizikovější populaci, která bude z preventivního užití LMHW opravdu profitovat. Užití LMHW je nejefektivnější, záměna za jinou antikoagulační léčbu je řízena snahou snížit náklady na terapii. Optimální doba podávání prevence není stále zcela jasná. Další možností, slibující zlepšení kvality života nemocných, jsou nová antikoagulancia, ale jejich zavedení do léčby a prevence VTE onkologických pacientů bude ještě vyžadovat ověření v dalších klinických studiích. doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e-mail: [email protected] Literatura 1. Siegal DM, Garcia D. Anticoagulants in cancer. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012;10:2230-2241. 2. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293:715-22.


Review 3. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, Olsen JH, Nielsen GL. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med 1998;338:1169-73. 4. Shao B, Wahrenbrock MG, Yao L, David T, Coughlin SR, Xia L, Varki A, McEver RP. Carcinoma mucins trigger reciprocal activation of platelets and neutrophils in a murine model of Trousseau syndrome. Blood 2011;118:4015-23. 5. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110:2339-46. 6. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, Cook DJ, Balekian AA, Klein RC, Le H, Schulman S, Murad MH. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e195S-226S. 7. Di Nisio M, Porreca E, Ferrante N, Otten HM, Cuccurullo F, Rutjes AW. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2012;2:CD008500. 8. Verso M, Agnelli G, Barni S, Gasparini G, Labianca R. A modified Khorana risk assessment score for venous thromboembolism in cancer patients receiving chemotherapy: the Protecht score. Intern Emerg Med 2012;7:291-2. 9. Levine MN, Gu C, Liebman HA, Escalante CP, Solymoss S, Deitchman D, Ramirez L, Julian J. A randomized phase II trial of apixaban for the prevention of thromboembolism in patients with metastatic cancer. J Thromb Haemost 2012;10:807-14. 10. Mandala M, Falanga A, Roila F. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22(Suppl. 6):vi85-92.

11. Akl EA, Vasireddi SR, Gunukula S, Yosuico VE, Barba M, Sperati F, Cook D, Schunemann H. Anticoagulation for patients with cancer and central venous catheters. Cochrane Database Syst Rev 2011;4: CD006468. 12. Kuderer NM, Khorana AA, Lyman GH, Francis CW. A meta-analysis and systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants as cancer treatment: impact on survival and bleeding complications. Cancer 2007;110:1149-61. 13. Cohen AT, Spiro TE, Buller HR, Haskell L, Hu D, Hull R, Mebazaa A, Merli G, Schellong S, Spyropoulos A, Tapson V. Rivaroxaban versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients: MAGELLAN subgroup analyses. J Thromb Haemost 2011;9. 14. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, Haas SK, Merli G, Knabb RM, Weitz JI. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med 2011;365:2167-77. 15. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, Fisher W, Lassen MR, Mismetti P, Mouret P, Chaudhari U, Lawson F, Turpie AG. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med 2012;366:601-9.


39

1. oznámení

Onkologická klinika VFN a 1. LF UK Praha poĐádá ve dnech 5. a 6. dubna 2013

XVIII. dny profesora Vladimíra Staška Rok 2013: 40. výroĈí založení Onkologické kliniky 1. LF UK Praha Témata: Personalizovaná onkologie v klinické praxi - Karcinom prsu jako klinický model Racionální a dđkazy podložené metody sledování po léĈbĊ karcinomu prsu Farmakoterapie karcinomu prostaty - Nové molekuly a jejich zaĈlenĊní v léĈebném algoritmu Minisympozium - Biomarkery v diagnostice, léĈbĊ a sledování karcinomu pankreatu a jiných nádorđ GITu

Místo konání: TOP HOTEL PRAHA, Blažimská 4, Praha 11

Instrukce pro pĐihlášení k aktivní úĈasti: PĐihlášky k aktivní úĈasti vĈetnĊ souhrnu do rozsahu 2 stránek A4 zasílejte, prosím, do 28. 2. 2013, na adresu: MUDr. Milada Zemanová, Onkologická klinika VFN, e-mail: milada.zemanová@vfn.cz.

PĐihlášky k úĈasti, žádosti o ubytování a žádosti o poskytnutí výstavní plochy zasílejte na adresu: AMIS s.r.o., Rooseveltova 47, Praha 6 e-mail: [email protected], tel.: 224 315 860, fax: 245 008 482 fakturaĈní údaje: IøO 41694317, DIø CZ41694317

Review Jana Marková

Pozdní následky léčby Hodgkinova lymfomu Souhrn Pokroky v léčbě Hodgkinova lymfomu (HL) patří k největším úspěchům moderní onkologie. V současné době dosahuje dlouhodobé remise (podle stadia a přítomnosti rizikových faktorů) 85-95 % pacientů, jejich životní naděje je více než 40 let. Do popředí začaly vystupovat pozdní následky léčby HL: kardiotoxicita, sekundární neoplázie, plicní toxicita, poruchy fertility (azoospermie, amenorea), poruchy funkce štítné žlázy, imunosuprese s infekčními komplikacemi, psychosociální problémy. Mezi další komplikace patří poškození měkkých tkání (svalů, orgánů gastrointestinálního traktu), kostí a neurologické komplikace. Naše současné znalosti o pozdní toxicitě léčby HL se zakládají na sledování pacientů, kteří byli léčeni terapeutickými modalitami, které se již delší dobu nepoužívají. Klíčová slova: Hodgkinův lymfom, chemoterapie, radioterapie, pozdní následky Late effects of Hodgkin lymphoma treatment Summary Progress in the treatment of Hodgkin lymphoma (HL) is one of the huge successes in modern oncology. According to the stage and presence of risk factors, up to 85-90 % of patients achieve long-term remission with life expectancy of 40 years. New problem to deal with at the moment are the late adverse effects caused by preceeding therapy of HL: cardiotoxicity, secondary neoplasia, lung toxicity, impairement of fertility (azoospermia, amenorhea), impairement of the thyroid function, imunosupression with infectious complications, psychosocial problems. Other complications can occur: impairement of soft tissue (muscles, gastrointestinal organs), bones and neurological disorders. Our current knowledge of late-onset toxicity due to the treatment of HL is based on the observation of patients who were treated by therapeutical methods which are not being used any more.

Key words: Hodgkin lymphoma, chemotherapy, radiotherapy, late effects HL je diagnostikován většinou u mladých pacientů (70 % pacientů je v době diagnózy ve věku 20-35 let). Do roku 1960 většina pacientů umírala, až v 80. a 90. letech minulého století se výrazně zvýšilo procento přežívajících pacientů, léčených intenzivní terapií, což umožnily pokroky v podpůrné léčbě (zavedení růstových faktorů). Obecně je dlouhodobá toxicita chemoterapie ovlivněná spektrem použitých cytostatik, intenzitou dávky a počtem cyklů. Toxicita radioterapie je závislá na dávce a velikosti ozařovaného pole. Druhým důležitým faktorem je individuální predispozice pacienta, způsobená polymorfismem genů, který ovlivňuje individuální variabilitu enzymů důležitých při detoxikaci cytostatik. Odlišná genetická výbava jednotlivých pacientů způsobuje rozdílnou náchylnost k těžkým pozdním následkům radioterapie (RT) i chemoterapie.(5) Zvýšená úmrtnost pacientů po léčbě HL V prvních deseti letech po léčbě umírá 15-30 % pacientů (z toho na HL 70-85 %). Po dvaceti a více letech po léčbě je mortalita způsobená HL zanedbatelná. Za 10 až 15 let po terapii začíná stoupat riziko úmrtí na sekundární malignity a kardiovaskulární onemocnění a i po 25 letech je úmrtnost stále vyšší než u normální populace, viz graf č. 1.(1) Sekundární malignity Dlouhodobě přežívající pacienti mají 20-70x vyšší riziko vzniku akutní myeloidní leukémie (AML) a 2-5x vyšší riziko vzniku solidních tumorů, nejčastěji prsu, plic, žaludku a štítné žlázy. Za rok zemře přibližně 17 z 10 000 pacientů na leukémie a 29 z 10 000 pacientů na solidní tumory. Vzestup počtu leukémií je pozorován v období 3-10 let po ukončení léčby, riziko vzniku solidních tumorů začíná stoupat po 10 letech a zvyšuje se po celou dobu života pacienta. Zvýšené riziko AML je popisováno u pacientů léčených chemoterapeutickými schématy, ob-


41

Review sahujícími alkylancia a inhibitory topoizomerázy (etoposid). Radioterapie riziko vzniku akutní leukémie nezvyšuje. S radioterapií má jasnou souvislost zvýšené riziko vzniku solidních tumorů, zvláště u pacientů léčených v mladém věku (riziko vzniku karcinomu prsu).(2) Předpokládá se, že nezralé tkáně a orgány jsou více zranitelné ionizujícím zářením. Kouření (v souvislosti s radioterapií) výrazně zvyšuje riziko vzniku plicního karcinomu. Na zvýšení rizika sekundárních solidních tumorů má vliv i chemoterapie (zvýšené riziko vzniku karcinomu plic po terapii alkylačními cytostatiky), graf č. 2.(3) Graf č. 1: Příčiny úmrtí na dlouhodobé následky léčby Hodgkinova lymfomu(1)

42

Graf č. 2: Riziko vzniku sekundárních neoplázií 15 let po léčbě Hodgkinova lymfomu(3)

Kardiovaskulární toxicita je následkem radioterapie mediastina a/nebo chemoterapie antracykliny. Patogenetickým mechanismem je poškození cévního endotelu radioterapií. Kardiální následky radioterapie jsou v přímé souvislosti s dávkou záření cílenou na oblast srdce a projeví se obvykle za 10-15 let po léčbě. Kardiotoxicita způsobená antracykliny se může naopak vyskytnout kdykoliv. Antracykliny způsobují přímé selhání myoepiteliálních buněk. Toxicita je závislá na kumulativní dávce. Dávky nižší než 500 mg/m2 jsou obvykle dobře tolerované. Celková dávka antracyklinů v první linii léčby HL je relativně nízká ve srovnání s terapeutickými režimy u karcinomu prsu a dětských maligních onemocnění. Kumulativní dávka doxorubicinu v 8 cyklech chemoterapie BEACOPP eskalovaný a chemoterapie Stanford V je 280 mg/m2 a v 8 cyklech chemoterapie ABVD je 400 mg/m2. Pacienti s méně pokročilým stadiem HL jsou ale léčeni menším počtem cyklů chemoterapie. Při srovnání s normální populací je incidence různých typů kardiálního onemocnění po léčbě HL zvýšená 3-5x. Infarkt myokardu se vyskytuje přibližně u 36 a kongestivní kardiomyopatie u 26 z 10 000 pacientů/rok. Riziko kardiovaskulárních onemocnění se absolutně zvyšuje s věkem i ve srovnání s normální stárnoucí populací. Nejvíce jsou ohroženi pacienti, kteří byli léčeni v dětském nebo adolescentním věku. Radioterapie mediastina zvyšuje riziko infarktu myokardu, anginy pectoris, kongestivního srdečního selhání a chlopenních onemocnění (2-7x). Antracykliny potencují vznik kongestivního srdečního selhání a chlopenních vad po radioterapii. Na zvýšeném riziku se podílejí i obecné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze, diabetes, hypercholesterolemie, obezita a kouření.(4, 5, 6) Poruchy fertility Dočasné nebo trvalé poruchy fertility u obou pohlaví mohou vzniknout po obou léčebných modalitách (chemoterapii i radioterapii). Testes jsou více citlivá na radioterapii než ovaria. Riziko infertility po chemoterapii závisí významně na použité kombinaci cytostatik a intenzitě použité dávky.(7,8,9,10) Funkce štítné žlázy Poruchy funkce štítné žlázy vznikají s různou latencí (nejčastěji během 10-20 let) po léčbě HL. U pacientů s HL jsou velmi často postiženy uzliny na krku, proto radioterapie této oblasti je častou terapeutickou modalitou. Nejčastějším následkem RT je hypotyreóza, vzácněji se vyskytuje i hypertyreóza, autoimunitní tyreoiditida apod.


Review Po 20 letech latence má až 50 % pacientů poradiační hypotyreózu (vyšší % u dětí a mladých dospělých). Poruchy funkce štítné žlázy jen po samotné chemoterapii jsou vzácné.(5) V souboru 165 našich pacientů bylo léčeno 84 % pacientů kombinací chemoterapie s radioterapií a/nebo samotnou RT. Medián věku pacientů byl 31 let, medián sledování souboru 38 měsíců. 33 pacientů (20 %) mělo již známky hypotyreózy, 2 pacienti (1,2 %) hypertyreózu.(11) Ostatní pozdní následky Jedná se o vyšší výskyt (i letálních) infekcí. Nejvíce ohroženou skupinou jsou pacienti s anatomickou nebo funkční asplenií, především bakteriemi typu pneumokoků, meningokoků apod. Závažná je pneumotoxicita se snížením plicních funkcí po radioterapii v důsledku poradiační pneumonitis(5) a toxického poškození chemoterapií (bleomycinová plíce).(12) V úvahu připadá i poškození měkkých tkání, jako jsou svaly(1) slinné žlázy a střevo. Poškození kostí může být způsobeno jednak přímým efektem radioterapie, vznikem osteoporózy u žen s předčasnou menopauzou a relativně často po steroidech, které jsou součástí některých schémat (aseptické nekrózy v oblasti nosných kloubů s nutností totální endoprotézy kyčelních, kolenních a někdy i ramenních kloubů).(14) Kvalita života (Qol) Pozdní následky terapie výrazně ovlivňují kvalitu života pacientů. Dlouhodobé sledování kvality života prokázalo, že proti normální populaci se u pacientů po léčbě HL vyskytuje ve zvýšené míře únava (negativně vnímaný pocit vyčerpání nazývaný v anglosaské literatuře „fatigue“). „Fatigue“ perzistuje po úspěšné léčbě dlouhé roky a u některých pacientů nevymizí nikdy. Postiženy jsou různé dimenze QoL: fyzická a mentální kondice, sexuální život, mění se role pacienta v životě. Toto vše omezuje výrazně pracovní rehabilitaci pacienta. V terapii se uplatňuje fyzický trénink a event. se podávají i psychostimulancia.(15,16) Sledování pacientů po terapii Přesné návody, zaměřené na sledování pozdní toxicity léčby, jsou součástí pracovních schémat velkých onkologických center. Celoživotní sledování pacientů má význam především u skupin pacientů s vysokým rizikem pozdních následků (např. žen, u kterých byla ozářena část prsu v mladém věku). Mamární screening se doporučuje zahájit 8 let po ukončení léčby u žen, u kterých byly ozářeny části prsů před dovršením 40. roku věku.

Mamografie nemají být ale prováděny před 25. rokem věku. Při podezření na patologický nález (hmatné rezistence) je v těchto případech po sonografii doporučovaná magnetická rezonance prsů. Vyšetření funkce štítné žlázy (většinou se jedná o hypotyreózu) je doporučeno po radioterapii dolní části krku. V rámci detekce kardiovaskulárních následků terapie má význam zátěžové EKG, které identifikuje asymptomatické pacienty s vysokým rizikem vzniku akutního infarktu myokardu nebo náhlého kardiálního úmrtí. Proto má být rutinně prováděno nejen běžné EKG a echokardiografické vyšetření, ale právě i zátěžové EKG. Indikovaná je intervence týkající se kardiovaskulárních rizikových faktorů (léčba hypercholesterolemie, hypertenze, hypotyreózy, hypertyreózy a diabetu). Důraz se klade na edukaci lékařů i pacientů. Lékaři mají věnovat pozornost symptomům a stížnostem pacientů, které mohou být známkami pozdních následků léčby (sekundárních malignit a kardiovaskulárních onemocnění). Pacienti mají být informováni o možných pozdních následcích léčby HL. Mají být poučeni o nutnosti dodržování „zdravého životního stylu“. V praxi to znamená: zákaz kouření (platí již od zahájení léčby HL), udržovat zdravou tělesnou hmotnost a pravidelně cvičit. Ženám se zvýšeným rizikem karcinomu prsu má být opakovaně zdůrazňován význam vlastního vyšetření prsů v intervalech jednoho měsíce. Pacienti s asplenií mají být poučeni o nutnosti profylaxe antibiotiky, pokud cestují do oblastí endemického výskytu malárií. Doporučuje se vakcinace proti pneumokokům, hemophilus influenze typu b, meningokokům (u pacientů po splenektomii, event. radioterapii sleziny – anatomická a funkční asplenie), očkování proti chřipce. Shrnutí Rozvoj moderní neinvazivní diagnostiky (CT a PET/CT) umožňuje přesně zjistit rozsah postižení tumorem. Rizikové invazivní diagnostické metody (laparotomie se splenektomií, lymfografie) byly opuštěny. Výrazně se změnila role radioterapie u pacientů, léčených pro HL, od paliativní v období šedesátých let až po dosažení prakticky kurativní samotné radioterapie velkých polí (EF) v osmdesátých letech. Nyní je vývoj směřován k co nejmenšímu volumu a dávce RT, aplikované po účinné chemoterapii, event. je od radioterapie upuštěno.(4,5,17,18) Byly vyvinuty účinné kombinace cytostatik s výraznou akutní toxicitou léčby (intenzifikace dávky), která se díky pokrokům v podpůrné léčbě stala zvladatelnou.(19,20) Při rozhodování o terapii je vždy nutné zvážit riziko pozdních následků léčby vzhledem k riziku ztráty kontroly


43

Review primárního tumoru. U pacientů s HL, kteří nedosáhnou primární léčbou kompletní remise a progredují (nebo časně relabují), nemusí být druhá linie terapie, včetně vysokodávkované léčby následované autologní transplantací periferních kmenových buněk (HDT + ASCT), úspěšná (selhává až v 50 % případů), nehledě ke vzniku dalších pozdních následků vysokodávkované terapie. Stále platí, že nejvýznamnějším rizikem a nejčastější příčinou úmrtí pacientů s HL je nádorové onemocnění samotné.

44

Počet pacientů s HL, kteří budou díky dalšímu pokroku vyléčeni, se bude nadále zvyšovat. Jednou z možností je vývoj a testování nových a méně toxických substancí, specificky cílených na nádorové buňky (jako u nehodgkinských lymfomů monoklonální protilátka anti CD20, rituximab). Pro léčbu HL je nadějným preparátem monoklonální protilátka anti CD30 (Brentuximab Vedotin, SGN-35), která byla registrovaná FDA v USA 2011, v EU 2012 pod jménem Adcetris (FA Takeda) pro CD30 pozitivní lymfomy, konkrétně pro relapsy HL po HDT + ASCT nebo  2 liniích léčby u pacientů neindikovaných k HDT a zároveň pro první relaps anaplastického velkobuněčného T lymfomu (ALCL) po první linii léčby.(21,22) V tomto roce se budou hematologická centra v ČR účastnit studií zaměřených na testování významu protilátky anti CD 30 (Brentuximab Vedotin) spolu s chemoterapií ABVD v první linii léčby pokročilých stadií HL. Budoucnost ukáže, zda bude možno touto kombinací snížit intenzitu chemoterapie a tím i akutní a pozdní toxicitu léčby. Bohužel, zatím neexistuje efektivní léčba bez vedlejších účinků a lékaři i pacienti mají být o tomto riziku informováni. Vzdálenou budoucností je rozvoj farmakogenomiky, který by umožnil diagnostikovat náchylnost jednotlivých genů ke vzniku nežádoucích pozdních následků. Ještě více individualizovaná léčba by pak umožnila úspěšněji balancovat mezi rizikem vzniku pozdních následků a optimální léčbou. Závěrem je nutné znovu zdůraznit, že pacienti s HL mají být léčeni v onkologických centrech, která jsou schopna zajistit na vysoké úrovni komplexní diagnostickou a léčebnou péči, včetně dlouhodobého sledování. MUDr. Jana Marková Interní hematologická klinika Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha e-mail: [email protected]

Literatura 1. Aleman BM, van den Belt-Dusebout AW, Klokman WJ, et al. Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2003;21(18):3431-9. 2. Elkin EB, Klem ML, Yahalom j, et al. Characteristics and Outcomes of Breast Cancer in Women With and Without a History of Radiation for Hodgkin’s Lymphoma: A Multi-Institutional, Matched Cohort Study, J Clin Oncol 2011;29(18):2466-2473. 3. Tucker MA, Coleman CN, Cox RS, et al. Risk of second cancers after treatment for Hodgkin‘s disease. N Engl J Med 1988;318. 4. Aleman BM, van Leeuwen FE. Are We Improving the Long-Term Burden of Hodgkin’s Lymphoma Patients with Modern Treatment? Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:961-975. 5. Hoppe RT, Mauch PM, Armitage JO, Diehl V, Weiss LM. Hodgkin Lymphoma, 2nd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2007, in Chapter 23, Late Effects. 6. Galper SL, Yu JB, Mauch PM, et al. Clinically significant cardiac disease in patients with Hodgkin lymphoma treated with mediastinal irradiation. Blood 2011;117:412-418. 7. Sieniawski M, Reineke T, Josting A, et al. Assessment of male fertility in patients with Hodgkin‘s lymphoma treated in the German Hodgkin Study Group (GHSG) clinical trials. Ann Oncol 2008;19(10):1795-801. 8. Behringer K, Diehl V, Borchmann P, Engert A, et al. No protection of the ovarian follicle pool with the use of GnRH-analogues or oral contraceptives in young women treated with escalated BEACOPP for advanced-stage Hodgkin lymphoma. Final results of a phase II trial from the German Hodgkin Study Group. Annals of Oncology 2010;21:2052-2060. 9. Behringer K, Diehl V, Borchmann P, Engert A, et al. Fertility and gonadal function in female survivors after treatment of early unfavorable Hodgkin lymphoma (HL) within the German Hodgkin Study Group HD14 trial. Ann Oncol 2012;23(7):1818-25. 10. Behringer K, Diehl V, Borchmann P, Engert A, et al. Gonadal Function and Fertility in Survivors After Hodgkin Lymphoma Treatment Within the German Hodgkin Study Group HD13 to HD15 Trials. J Clin Oncol 2012;Nov 13.[Epub ahead of print]. 11. Marková J, Mociková H, Feltl D, Kozak T. Thyroid Diseases after Therapy for Hodgkin´s Lymphoma. Blood 2003;Vol. 102, 11, abs. 4866. ASH 45th Annual Meeting, Dec. 6-9, 2003, San Diego. 12. Markova J, Klaskova K, Vydra J, Polivka J, Zikavska L, Cap F, Vlachova A, Vernerova Z, Sturma J and Kozak T. Severe Bleomycin Induced Pneumonitis in Patients with Hodgkin‘s Lymphoma. Haematologica, 2007;Vol. 92,(suppl.5), P071. 7th International Symposium on Hodgkin Lymphoma, Cologne, Germany, 4. – 7. November, 2007. 13. van Leeuwen-Segarceanu EM, Dorresteijn LDA, Pillen S, et al. Progressive Muscle Atrophy and Weakness After Treatment by Mantle Field Radiotherapy in Hodgkin Lymphoma Survivors.


Review Int J Radiation Oncology Biol Phys 2012; 82,(2):612-618. 14. Marková J, Zídka M, Feltl D, Móciková H, Kozák T. Osteonecrosis as complication of treating Hodgkin´s lymphoma after BEACOPP chemotherapy. Annals of Oncology 2005;Vol. 16 (suppl 5), abs. 269, 9th International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland, 8. – 11. June, 2005. 15. Klaskova K, Kral Z, Flechtner H, Prasko J, Dragomirecka E, Smardova L, Hynkova L, Voglova M, Kalvodova L, Vorlicek J, Kozak T and Markova J. Quality of Life in Long-Term Survivors of Hodgkin s Lymphoma Treated Within German Hodgkin Lymphoma Study Group Trials in the Czech Republic: A Retrospective Study of Patients from 1995 to 2003. Haematologica 2007;Vol. 92,(suppl.5). 16. Adam Z, Vorlíček J, Koptíková J, et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba, Grada, 2003, p. 685-697 (in Psychologické a psychiatrické problémy onkologických nemocných a ošetřujícího personálu), p.711-713. (In zhoubné nádory a reprodukce). 17. Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group.

J Clin Oncol 2003;21(19):3601-8. 18. Engert A, Plütschow A, Eich HT, Lohri A, Dörken B, Borchmann P, Berger B, Greil R, Wilborn K, Wilhelm M, Debus J, Eble MJ, Sökler M, Ho A, Hiddemann W, Ganser A, Trümper L, Bokemeyer C, Kirchner H, Schubert J, Král Z, Fuchs M, Müller-Hermelink HK, Müller R-P, Diehl V. Reduced treatment intensity in patients with early stage Hodgkin lymphoma. N Engl J Med 2010;363(7):640-52. [HD10 Trial]. 19. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. German Hodgkin‘s Lymphoma Study Group. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin‘s disease. N Engl J Med 2003;348(24):2386-95. [HD9 Trial]. 20. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin‘s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009;27(27):4548-54. [Follow-Up HD9]. 21. Pro B, Perini GF. Brentuximab vedotin in Hodgkin‘s lymphoma. Expert Opin Biol Ther 2012;12(10):1415-21. 22. Rothe A, Sasse S, Lohri A, Böll B, Borchmann P, Engert A, et al. Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30+ hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group experience. Blood 2012;120(7):1470-2.

INZERCE

æÀ «±āÀ

Å,6/29$/eýÌ´ ³âÀ æÀ±±«Ǥ Àǣ͖͛Ǥï͖͔͕͗ ,ǣ ͝Ǥ͔͗ Àǣ ³ ǤÀ ͕Ǥ ͕ǡ͖ȋȌ ǣǤǤǡǤǦǤ Ǥ âæÀ ÀÀï«̷ǦǤ ͖͔Ǥ͖Ǥ͖͔͕͗Ǥ ǣ


Zamyšlení Petra Tesařová

Quo vadis, NECENTRA? Vytvoření komplexních onkologických center bylo nezbytnou podmínkou pro centralizaci vysoce specializované onkologické péče, ale zároveň rozdělilo onkology v České republice na dvě skupiny, které mají jiné úkoly a také jiné pracovní podmínky. Pro osud pacientů je přitom zcela nezbytná vzájemná dobrá spolupráce a komunikace obou skupin lékařů, kterou hrubě podvazují současné podmínky úhrady onkologické léčby i mediální misinterpretace postavení a úlohy obou skupin onkologů. Zastropování plateb za léčbu v jednotlivých KOCech, odvíjející se od předchozí spotřeby, vykopává hluboký příkop mezi centry a necentry. Dokud nepůjde platba za pacientem, tak nebude pacient pro centra dostatečně drahocenný a malou cenu bude mít i necentrový onkolog. Teprve platba za pacientem může probudit konkurenci center, kterým bude konečně záležet na každém necentrovém „dodavateli“ pacientů pro specializovanou léčbu. Tak se pravděpodobně spontánně zkultivují i vzájemné vztahy, které zhoršuje nejistota necenter, zda bude referovaný pacient z finančních důvodů do centra přijat, a nejistota center, zda budou moci svému kolegovi vyhovět. Nicméně, přestože podmínka platby za pacientem nebyla pro příští rok splněná, přeci jsme, myslím, od minulého PragueONCO urazili kousek cesty k vzájemnému pochopení. Výbor onkologické společnosti si uvědomil, že nespokojení necentroví lékaři a napětí mezi oběma skupinami mohou ohrožovat konzistentnost a fungování onkologické společnosti nejméně tak, jako útoky ostatních odborností, které se chystají okousávat naše onkologické kompetence. Výbor je tedy připraven pokračovat v načatém dialogu. Ze strany některých necentrových kolegů slyším, že moje úsilí o sblížení stanovisek obou skupin mělo zatím malý praktický efekt. Jestli je pokrok ve vzájemných vztazích malý nebo větší, si netroufám posoudit. Můj cíl byl upozornit na to, že tento problém existuje, zmapovat situaci v necentrech a pokusit se navrhnout nějaká postupná řešení, což jsem snad z velké části splnila. Ať už jsou, nebo nejsou, necentra spokojená s vývojem událostí a výsledkem mé aktivity, je teď více než zřejmé, že celou

kauzu necenter může posunout jen iniciativa vycházející z jejich středu. Cesta postupných úkolů, které připraví situaci na příznivější podmínky, musí být formulovaná ústy necentrových lékařů. Pro příští rok je možné vytyčit některé body, jako například participaci na rozhodování multidisciplinárních týmů nebo seminářů center, dodržování povinnosti center informovat zasílajícího lékaře o vývoji nemoci a její léčby, návrat nemocných po ukončení náročné léčby do center, využití superkonziliárních služeb center v rámci léčby vzácných nebo komplikovaných zhoubných nádorů nebo odeslání pacientů k second opinion. My, centroví lékaři, se pokusíme tyto požadavky respektovat a koncem příštího roku uvidíme, zda se to povedlo. Jako významnou součást vzájemného dialogu vidím i novou podobu vzdělávání, ušitou na míru potřebám necenter. Lékař pracující mimo centrum má daleko širší záběr v celé onkologii a výrazně horší diagnostické a léčebné podmínky, nemá tedy smysl, aby vysedával hodiny na specializovaných školeních zaměřených na podrobnosti nových molekul cílené léčby, ale aby dostal praktickou informaci o jejich indikacích, průběhu léčby a nežádoucích účincích. České onkologické vzdělávací akce by tyto odlišnosti měly respektovat. Pokud se tedy zamýšlím nad tím, kam kráčí necentra po roce vzájemného setkávání s centry, tak možná zatím jen malý kousek, ale rozhodně naproti sobě. A to je vlastně přesně to, co jsem původně chtěla. doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e-mail: [email protected]


47

2 od 7/201 RYiQ U W V L J H U QRYĒ (5 + 5 ( X SUROpĀE KR SRNURĀLOp 1 X V U S X NDUFLQRP

AFINITOR® 5 mg tablety AFINITOR® 10 mg tablety Složení: Léčivá látka:: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: *Léčba postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu wbez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.*Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (< 18 let) není doporučeno. U starších pacientů (≥ 65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkým poškozením jater (třída B podle Childovy-Pughovy klasifikace) by měla být dávka snížena na 5 mg denně, u pacientů s těžkým poškozením jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifikace) se podávání Afinitoru nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: p U 12% pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P glykoproteinu (PgP). *Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti.* Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. g Imunitní odpověď p na očkování může být ý ovlivněna a proto p může být ý očkování během léčbyy Afinitorem méně účinné. V průběhu p léčbyy byy nemělyy být ý k očkování použity p živé vakcíny. Těhotenství a kojení: j *Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci.* Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: j Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. *Nežádoucí účinky: Paci y Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, lemie,, hypertriglyceridemie, hypert yp gy , anorexie,, dyzgeusie, y g , bolesti hlavy, y, ppneumonitida,, dušnost,, epistaxe, p , kašel,, stomatitida,, pprůjem, j , slizniční zánět,, zvracení,, nauzea,, vyrážka, y , suchá kůže,, svědění,, onemocnění nehtů,, únava, astenie, periferní riferní otoky, horečka. hore Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, hypertenze, hemoragie, e, plicní embolie, hemoptýza, h sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožn kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus.* mbolismus * Další nežádoucí účink účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínkyy uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné p lékové formy/velikosti y ti b balení: l í 30 tablet tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg – EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03. 08. 2009. Datum poslední revize textu SPC: PC: 07/2012. Držitel rozhodnutí rozhodnu o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský na lékařský předpis, předpis indikace in léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro další indikace (léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů a léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu) nebyla úhrada dosud stanovena. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. 1

AFI-014/10/2012

v kombinaci s exemestanem u postmenopauzálních pacientek bez viscerálního metastatického postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě NSAI

Zpráva ze sympozia Petra Tesařová

Novinky ze San Antonia 2012 35. sympozium věnované karcinomu prsu (San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS) Sympozium každoročně konané v prosinci v San Antoniu, opět přilákalo lékaře a výzkumníky z více než sta zemí na celém světě, aby se podělili o nové poznatky, týkající se diagnostiky i léčby karcinomu prsu. Loňský ročník byl na novinky opravdu bohatý. Účastníci byli seznámeni s výsledky studie fáze II s inhibitorem buněčného cyklu PD 0332991 (Pfizer), který, pokud byl přidán k hormonální léčbě letrozolem u pacientek s hormonálně dependentním HER2 negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, dramaticky prodlužoval dobu do progrese, jejíž medián byl v kombinaci 26,1 měsíce a v monoterapii 7,5 měsíce. (Abstrakt S1-6) Tato studie volila stejnou strategii překonání získané hormonální rezistence u pacientek s hormonálně závislým karcinomem prsu jako již dříve publikované studie TAMRAD a BOLERO-2, v nichž ale byly komparátory tamoxifen a anastrozol. Studie fáze III The Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2 (BOLERO-2) posuzovala účinnost a bezpečnost kombinace everolimu a exemestanu u pacientů s ER pozitivním karcinomem prsu, který nebyl již citlivý k léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy. V rámci finální analýzy byl medián PFS hodnocen lokálními investigátory jako 7,8 měsíce ve skupině léčené everolimem a exemestanem a 3,2 měsíce ve skupině léčené exemestanem a placebem (HR = 0,45; 95% CI: 0,38-0,54; p < 0,0001). Kombinovaná léčba tedy snižovala riziko progrese o 55 %. Medián PFS byl 11 měsíců a 4,1 měsíců, podle centrálního hodnocení (HR = 0,38; 95% CI: 0,31-0,48; p < 0,0001). Pravděpodobně tedy reálně existuje nová a zajímavá terapeutická možnost pro pacientky s hormonálně dependentním metastatickým karcinomem prsu, nereagující již na hormonální terapii.

Na konferenci zazněly i překvapivé výsledky studie ATLAS s tamoxifenem, jehož adjuvantní podávání po deset let bylo přínosnější než standardní pětiletá léčba, a to jak v parametru redukce rizika návratu nemoci, tak i specifické úmrtnosti na karcinom prsu. Přínos léčby tamoxifenem převážil nad riziky léčby, jak poznamenal jeden ze spoluautorů studie, profesor Richard Gray z Oxford University. Po patnácti letech sledování snižuje desetileté podávání tamoxifenu proti pětiletému mortalitu téměř o 3 % (12,2 % vs. 15 %). Karcinom děložního těla vyskytující se u pacientek s desetiletým užíváním tamoxifenu s RR 1,74 zvyšoval mortalitu na něj proti kontrolní skupině jen o 0,2 %. Incidence trombofilních komplikací, která byla v desetileté skupině vyšší, úmrtnost nezvyšovala. Tyto závěry pravděpodobně změní dosavadní přístup k léčbě tamoxifenem u hormonálně dependentních pacientek s karcinomem prsu v adjuvanci. (Abstrakt S1-2) Další z prezentovaných prací vlastně jen potvrdila dlouho zavedenou klinickou praxi, totiž nutnost systémové „pseudoadjuvance“ po odstranění lokální recidivy nádoru. Ve studii se 128 nemocnými vedlo podání chemoterapie k signifikantně delší době bez nemoci (disease-free survival, DFS) i prodloužení celkového přežití (overall survival, OS) u pacientek po radikálně chirurgicky odstraněné lokální recidivě. (Abstrakt S3-2) Předběžná data analýzy biomarkerů u studie AZURE ukazují, že nemocné s nedostatečnou hladinou vitaminu D mají horší prognózu při standardní léčbě a terapii zolendronátem než pacientky s jeho normální hladinou. Profesor Coleman, který o těchto výsledcích referoval, doporučoval pravidelné vyšetřování vitaminu D u pacientek s karcinomem prsu a jeho případnou substituci. (Abstrakt S3-4)


49

Zpráva ze sympozia Na základě studie START je zřejmé, že hypofrakcionované ozáření v dávce 40 Gy aplikované po 3 týdny je stejně účinné jako strandardní ozáření 50 Gy po 5 týdnů. Nové schéma je pro pacienty přijatelnější a je na základě desetiletého sledování spojené s menším množstvím nežádoucích účinků. (Abstrakt S4-1) Podle nové studie fáze II (American College of Surgeons Oncology Group) je v 91 % případů sentinelová biopsie dostatečnou informací o stavu uzlinového postižení v axile. Nicméně se sentinelovou uzlinou je spojeno také 12,6 % falešně negativních nálezů. Tento problém lze překonat pomocí dvojího mapování sentinelové uzliny, které umožňuje detekovat více než jednu uzlinu. Vyhnout se exenteraci axily umožňuje snížit morbiditu. Zároveň se ukazuje, že biopsie sentinelové uzliny před zahájením neoadjuvance má stejnou výpovědní hodnotu jako po ní. (Abstrakt S2-1)

50

Trastuzumab prokázal za deset let, kdy jej používáme ve všech fázích léčby karcinomu prsu, přínos v prodloužení doby do progrese i celkového přežití. Tento příznivý dopad se neumenšuje ani s pokračujícím sledováním pacientek léčených trastuzumabem. Data finální analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 s adjuvantním podáním trastuzumabu ukazují, že u nemocných s hormonálně pozitivním karcinomem prsu došlo ke snížení rizika vzdálené recidivy o 9,6 % za deset let, u nemocných s hormonálně negativním nádorem se riziko vzdálené recidivy snižuje o 9,6 % v úseku sedmi let. Údaje o přežití nemocných jsou srovnatelné jak ve skupině hormonálně pozitivních nemocných (HR = 0,61; 95% CI, 0,49-0,76), tak u pacientek s negativitou hormonálních receptorů (HR = 0,64; 95% CI, 0,52-0,79). (Abstrakt S5-5) Vyšší dávky fulvestrantu (500 mg za 28 dní) prokázaly na základě výsledků studie CONFIRM (n= 736) lepší přežití léčených pacientek s metastatickým, hormonálně dependentním karcinomem prsu než původní poloviční dávka (250 mg za 28 dní). Změna dávky byla spojená s prodloužením mediánu přežití o 4 měsíce a 19% snížením rizika smrti. (26,4 vs. 22,3 měsíce). (Abstrakt S1-4) V souvislosti s chemoterapií je často popisován náhle nebo potupně vzniklý, různě hluboký deficit kognitivních funkcí, známý jako „chemo brain“. Dosud se mělo za to, že změny v CNS spojené s poruchou paměti a především únavou souvisejí přímo i s účinkem chemoterapie. V této studii ale výzkumníci zjistili změny na NMR CNS odpovídající „chemo brain“ již před zahájením chemoterapie. Spekuluje se, že se jedná o širší a daleko

komplexnější problém, související se stresem způsobeným chemoterapií, nebo dokonce se samotným chirurgickým zákrokem. (Abstrakt S6-3) Přidání bevacizumabu k chemoterapii v adjuvantním záměru u pacientek s triple negativním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku nezlepšovalo na základě výsledků studie fáze III BEATRICE významně dobu do progrese nemocných ani jejich celkové přežití. V této studii dostávaly ženy jeden rok adjuvantní bevacizumab s chemoterapií, ale jejich DFS se po třech letech nelišila od nemocných, které bevacizumabem léčeny nebyly (83,7 % vs. 82,7 %) s HR = 0,87; 95% CI; 0,72-1,07; P = 18. Negativní výsledky této studie pravděpodobně zavřou dveře pro antiangiogenní léčbu v adjuvantní indikaci, což je pro nemocné, kterým kromě chemoterapie nemáme co nabídnout, opravdu škoda. (Abstrakt S6-5) Dose-denzní chemoterapie (epirubicicn, paclitaxel, cyklofosfamid) jako forma intenzifikované léčby přináší nemocným s pozitivními axilárními ulinami po deseti letech sledování lepší výsledky DFS i OS. Pacientky léčené standardní chemoterapií epirubicin s cyklofosfamidem následovaný paclitaxelem měly horší celkové přežití. (59 % vs. 69 %), P = 0,0007. (Abstrakt S3-4) Eribulin, nejslibnější nové cytostatikum v paliativní indikaci karcinomu prsu v poslední dekádě, prokázal ve studii fáze III u předléčených nemocných s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu stejnou účinnost jako léta etablovaný kapecitabin. Ve studii nebyla prokázána superiorita eribulinu v parametru OS (15,9 vs. 14,5 měsíce); P = 0,056, ani PFS (4,1 vs. 4,2 měsíce); P = 0,305. Další studie ve stejném duchu budou ale pravděpodobně vhodné u některých nemocných, kde se přeci jen objevil pozitivní trend v parametru celkového přežití, totiž u pacientek s triple negativním karcinomem prsu (14,4 vs. 9,4 měsíce; HR = 0,702), estrogen receptor (ER) negativních pacientek (14,4 vs. 10,5 měsíce; HR = 0,779), a HER2 negativní nemoci (15,9 vs. 13,5 měsíce; HR = 0,838). (Abstrakt S6-6) Doktor Bose z Washigtonu prezentoval výsledky výzkumu týkajícího se mutací HER2 genu. Zdá se, že existuje malá skupina nemocných, které nemají klasickou overexpresi HER2 neu, ale gen pro HER2 neu mají mutovaný (1 %-2 %). I tyto pacientky by pravděpodobně profitovaly z léčby anti HER2 přípravky. Problém je, že mutační analýza je drahá, a zatím tedy nevhodná k rutinnímu použití.


Zpráva ze sympozia U této skupiny je nyní testován léčebný účinek neratinibu. (Abstrakt S5-6) Ženy mladší 35 let s karcinomem prsu daleko častěji dosahují patologické kompletní remise (23,6 % vs. 15,7 %), a je tedy rozumné u nich zvažovat neoadjuvantní chemoterapii. Zástupkyně německé skupiny pro výzkum karcinomu prsu interpretovala výsledky analýzy devíti klinických studií (n = 8 949) u této skupiny mladých nemocných léčených neoadjuvantní chemoterapií. Potvrdila horší prognózu mladších žen, kde byl opět mladý věk nezávislým prognostickým faktorem. Pacientky do 35 let mají častěji triple negativní nádor (26 % vs. 19 %), méně často luminal A karcinom (21 % vs. 27 %). Dosažení patologické kompletní remise je předpokladem lepší prognózy, naopak pacientky s reziduálním nádorem po neoadjuvanci mají prognózu horší. Dosažení patologické kompletní remise je rozhodujícím prognostickým faktorem i u skupiny nemocných s ER+ HER2- nádory, které nebyly pokládány za zvlášť chemosenzitivní, a nemocné často neoadjuvantní léčbu nedostaly. (Abstrakt S 3-1) Zjištění hormonálních receptorů na povrchu nádoru není ještě zárukou jejich funkčnosti. Ta souvisí, jak se

zdá, s expresí Forkhead protein FOXA1 (také nazývaného HNF3α). Je to patrně klíčová struktura určující vztah mezi ER a chromatinem. Většinou právě interakce ER a chromatinu závisí na přítomnosti FOXA1. U hormonálně dependentních karcinomů prsu existuje přímá korelace mezi účinností tamoxifenu a přítomností FOX A1. U nádorových buněk rezistentních k tamoxifenu je vazba na ER nezávislá na ligandě, ale závislá na FOXA1. FOXA1 je hlavní determinant účinku estrogenů nejen na nádorovou tkáň, ale i na zdravou prsní žlázu. (PL-2) Pro nás onkology i pro naše pacienty je opravdu dobrá zpráva, že se každoročně objeví tolik zajímavých novinek v rámci pokroku v léčbě a diagnostice karcinomu prsu, že jim lze věnovat několik konferencí. Sympozium v San Antoniu je z nich ale jednoznačně nejlepší. doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e-mail: [email protected]

Poděkování inzerentům XXX spol. s r.o. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . X. strana obálky


51


LÉKAŘSKÁ SEKCE (Za obsahovou stránku abstraktů odpovídají autoři.) PROTEÁZY V GLIÁLNÍCH NÁDORECH BUŠEK P, BALÁŽIOVÁ E, ŠEDO A. Laboratoř biologie nádorové buňky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK

52

Gliální nádory představují nejčastější primární mozkové nádory v dospělém věku s roční incidencí 6/100 000 obyvatel. Nejčastější formou je multiformní glioblastom (grade IV dle WHO klasifikace), který představuje přibližně 50 % difuzních gliomů a je navzdory multimodalitní léčbě nevyléčitelným onemocněním s mediánem přežití pouze 14 měsíců. Patogenetické mechanismy, které přispívají k abnormálně zvýšené proliferaci jinak v naprosté většině terminálně diferencovaných a nedělících se gliálních buněk, jejich extenzivnímu šíření mozkovou tkání, abnormální angiogenezi a tvorbě nekróz, jsou z velké části neznámé. Odhaduje se, že přibližně 5 % lidských genů představují geny pro proteázy a homologní proteiny. Proteolytické enzymy se podílejí na řadě fyziologických i patologických procesů a jejich deregulovaná exprese v samotných nádorových buňkách, ale též v nádorovém stromatu, je významným mechanismem podporujícím progresi maligních nádorových onemocnění včetně gliomů. Proteázy lokalizované v plazmatické membráně a extracelulárně se významně podílejí na utváření nádorového mikroprostředí a mezibuněčné komunikaci. Mohou sloužit jako nástroj modifikace a degradace extracelulární matrix (ECM), uvolňovat sekvestrované růstové faktory, angiogenní látky a produkovat biologicky aktivní štěpy z ECM. Další významnou úlohou je modifikace signální aktivity parakrinních mediátorů a uvolnění (shedding) extracelulárních domén transmembránových receptorů a adhezních molekul. Intracelulárně se proteázy podílejí na signální transdukci, ovlivňující buněčnou proliferaci a diferenciaci (např. gama-sekretáza v dráze Notch), exekuci apoptózy (caspasy) či regulaci buněčné motility (např. calpainy), ubi-

kvitin-proteazomový systém je klíčový pro regulaci řady pochodů odstraňováním nepotřebných či nefunkčních proteinů, včetně membránových receptorů jako např. EGFR. V maligních gliálních nádorech je rovnováha mezi proteázami a jejich přirozenými inhibitory porušena. Zvýšená exprese převážně extracelulárně lokalizovaných serinových (např. urokinázový plasminogenový aktivátor, uPA), cysteinových (katepsin B) proteáz a metaloproteináz (např. MMP2, MMP9, MT1-MMP) je spojována s invazivitou gliomů a jejich zacílení vedlo v experimentech k omezení maligního potenciálu gliomových buněk. Řada proteáz je v mikroprostředí nádoru exprimována i na stromálních buňkách, předpokládá se jejich role v progresi nádoru prostřednictvím aktivace neaktivních proteáz gliomových buněk, při degradaci ECM a dále při novotvorbě cév. Proteázy účastnící se koagulační kaskády se podílejí na trombotizaci abnormálních nádorových cév, která je zřejmě podkladem vzniku nekróz a hypoxických oblastí typických pro glioblastom. Proteázy (např. ADAM10, 12, 17 či gama-sekretáza) jsou dále dávány do souvislosti s proliferací gliomových buněk včetně gliomových kmenových buněk. U řady proteáz je však jejich exprese a význam v patogenezi a progresi gliomů neznámá, či jen velmi málo prostudovaná. Proteázy přitom představují výhodný cíl nízkomolekulárních inhibitorů, či naopak proteolyticky aktivovatelných proléčiv. V experimentu snižují inhibitory metaloproteináz a inhibitory proteazomu nádorový potenciál gliomových buněk. Inhibitory gama-sekretázy potlačují sebeobnovu a zachování nediferencovaného stavu gliomových kmenových buněk. Ačkoli výsledky dosud provedených klinických zkoušek s inhibitory matrix metaloproteináz nepřinesly očekávané zlepšení prognózy pacientů, předpokládáme, že detailnější pochopení exprese a funkce proteáz v gliomech spolu s vhodnými preklinickými modely by mohlo vést k nalezení a validaci nových cílů pro cílenou terapii těchto letálních nádorů.


Abstrakta přednášek a posterů Poděkování Práce je podporována granty IGA 12237-5/2011, PRVOUK-P27/LF1/1 a UNCE 204013.

lesné hmotnosti u nemocných, kteří na daném režimu prospívají. Dále je možné ovlivnění stresem a komedikací.


Kožní toxicita Kožní toxicita (exantém a palmoplantární erytrodysestezie, nazývaná rovněž hand-foot syndrom, HFS) jsou typickými nežádoucími účinky protinádorových tyrosinkinázových inhibitorů. Předpokládá se, že HFS vzniká následkem inhibice VEGFR, PDGFR, RET receptoru a Fms-like tyrosinkinázy-3 (Flt-3). Zdá se, že výskyt kožní toxicity koreluje s dlouhodobým prospěchem z léčby sunitinibem.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY JAKO PREDIKTOR LÉČEBNÉHO EFEKTU CÍLENÉ TERAPIE RENÁLNÍHO KARCINOMU BÜCHLER T. Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice Úvod Asociace mezi toxicitou a účinkem protinádorové terapie souvisí s individuálními rozdíly v metabolismu léků a polymorfismy v klíčových signalizačních kaskádách. U cílených léků je nejznámějším příkladem exantém po lécích blokujících EGFR, jakými jsou cetuximab, panitumumab a erlotinib. U antiangiogenních léků byly v této souvislosti zkoumány hypertenze, exantém a hematologická toxicita. Arteriální hypertenze Léčba antiangiogenními léky je provázena endoteliální dysfunkcí a snížením hustoty mikrovaskulární sítě. Patofyziologickým mechanismem hypertenze při antiangiogenní terapii je pravděpodobně aktivace kaskády endothelinu-1 (jehož hladiny v cirkulaci se během antiangiogenní terapie zvyšují), inhibice NO kaskády a také ovlivnění glomerulární funkce (další projevem této dysfunkce může být proteinurie). Závislost mezi hypertenzí a účinkem u metastatického renálního karcinomu (mRCC) byla některými autory zjištěna při léčbě tyrosinkinázovými inhibitory sorafenibem, sunitinibem a axitinibem. Předpokládá se, že lepší klinická odpověď na bevacizumab a sorafenib a zároveň projevy hypertenze a hand-foot syndromu souvisí s polymorfismem v genu VEGFR2. Nemocní s hypertenzí při terapii sunitinibem pro mRCC měli delší dobu do progrese a celkové přežití a přitom velmi nízký výskyt toxicit souvisejících s hypertenzí (kardiovaskulární, cerebrovaskulární, oční a renální nežádoucí účinky). Sledování hypertenze jako prediktivního faktoru je v klinické praxi ovšem dosti problematické. Krevní tlak se může zvyšovat nikoli vlivem léčby, ale při zvyšování tě-

Nemocní s mRCC, u nichž se během terapie sunitinibem objevil HFS, měli dvakrát delší OS ve srovnání s pacienty bez této toxicity. Korelace mezi podáváním sorafenibu a odpovědí na léčbu je u mRCC slabá. Hematologická toxicita I pokles v počtu krvinek by mohl korelovat s klinickým efektem některých tyrosinkinázových inhibitorů. Pokles v počtu neutrofilů a monocytů významně koreloval s OS a PFS nemocných léčených sunitinibem, závislost byla zatím ovšem zkoumána jen u hepatocelulárního karcinomu. Změny v počtu cirkulujících buněk byly spojeny se změnami hladin některých potenciálních molekulárních biomarkerů, například trombocytopenie se změnami koncentrací VEGF-C a VEGFR3, neutropenie s koncentracemi interleukinu (IL)-8, faktoru nádorové nekrózy (TNF)-α a solubilního VEGFR2. Závěr Vztah mezi nežádoucími účinky a léčebnou účinností léku je z klinického hlediska relevantní z následujících důvodů: • Agresivní terapie nežádoucích účinků může zabránit přerušení, redukci nebo ukončení efektivní protinádorové terapie. • Dávka, která již vyvolá určitou toxicitu, může být optimální pro protinádorový účinek léku. • Prokázaná souvislost mezi toxicitou a účinkem může vést k identifikaci polymorfismů v molekulách společných pro obě patofyziologické kaskády a tyto individuální znaky lze potenciálně použít k výběru nemocných vhodných k dané léčbě. e-mail: [email protected]


53

Abstrakta přednášek a posterů MORFOLOGIE A MOLEKULÁRNÍ BIOLOGIE KARCINOMU OVARIA DUNDR P, STANĚK L, NĚMEJCOVÁ K. Ústav patologie VFN a 1. LF UK v Praze Úvod Karcinomy ovaria jsou nádory s nejvyšší mortalitou ze všech gynekologických malignit. Jedná se o heterogenní skupinu nádorů, jejichž správná histologická klasifikace je důležitá s ohledem na vhodnou léčbu. Identifikace prekurzorů a molekulárně biologických změn vyskytujících se u karcinomů ovaria má význam pro prevenci, pochopení etiopatogeneze a zavádění individualizované (cílené) terapie těchto nádorů. Cíl Přehled současné problematiky klasifikace karcinomů ovaria s ohledem na prekurzorické léze, morfologii, imunofenotyp a molekulárně biologické změny.

54

Výsledky Karcinom ovaria představuje skupinu nejméně 5 různých typů nádorů zahrnující high grade serózní karcinom, low grade serózní karcinom, endometroidní karcinom, mucinózní karcinom a světlobuněčný karcinom. Tyto typy tvoří celkově asi 98 % všech karcinomů ovaria. Jedná se o nádory s odlišnou morfologií, imunofenotypem, prekurzorickou lézí, molekulárně biologickými a genetickými změnami, reakcí na léčbu i prognózou. Nejčastějším typem je high grade serózní karcinom (HGSC), který představuje asi 70 % všech karcinomů ovaria. Podle poznatků získaných během posledních let se zdá, že původ většiny HGSC je v prekurzorické lézi v oblasti fimbrií děložní tuby. Tam byla identifikována sekvence změn počínajících jako tzv. „p53 signatury“, které jsou následovány časnou mutací BRCA genu a přechodem v serózní tubární intraepiteliální karcinom (STIC). Menší část karcinomů (bez prokázané spojitosti se STIC) však nejspíše vzniká přímo v ovariu na podkladě endosalpingiózy, či inkluzí povrchového epitelu (mezotelu). Většina HGSC je asociována s mutací TP53. Low grade serózní karcinom (LGSC) je odlišný nádor nesouvisející s HGSC a v současné době je jednoznačně prokázáno, že se jedná o samostatnou jednotku. Tento typ nádoru je poměrně vzácný, tvoří <5 % všech karcinomů ovaria. Prekurzorem LGSC je serózní borderline

nádor, jehož komponentu lze prokázat u většiny nádorů. Častou genetickou změnou u LGSC je mutace genu KRAS a BRAF. Spojitost s mutací TP53 či BRCA genu nebyla u tohoto typu nádoru prokázána. Mucinózní karcinom ovaria je poměrně vzácný, podle různých sestav tvoří asi 3 % všech ovariálních karcinomů. Dřívěji udávané vyšší procento zřejmě souvisí s chybnou diagnostikou, část sekundárních nádorů ovaria s primárním zdrojem, zejména v GITu, byla v minulosti mylně hodnocena jako primární karcinomy ovaria. Mucinózní karcinomy neexprimují hormonální receptory a často jsou asociovány s mutací genu KRAS. Pekurzor mucinózního karcinomu je neznámý, některé nádory snad mohou vznikat na podkladě mucinózní metaplazie, či jsou teratogenního původu. Endometroidní a světlobuněčný karcinom představují každý asi 10 % všech ovariálních karcinomů. Prekurzorem těchto nádorů je zřejmě endometrióza a následně atypická endometrióza, kterou lze podle různých sestav zastihnout až ve 30 % případů. Endometroidní karcinom je často asociován s mutací genu pro beta-catenin (CTNNB1), častý je také výskyt mikrosatelitové instability a alterace PTEN. Recentně byla u endometroidního i světlobuněčného karcinomu popsána mutace ARID1A. U světlobuněčných karcinomů se dále typicky vyskytují změny genu HNF-1 beta, zčásti zřejmě epigenetické, zčásti jde o mutace. Nadále existuje určité malé procento karcinomů, které mají nejednoznačné morfologické nebo imunohistochemické rysy a nelze je s jistotou zařadit do konkrétní kategorie. Pokud se jedná o nediferencované karcinomy, které mají fokálně oblasti charakteru HGSC, doporučuje se tyto nádory klasifikovat celkově jako HGSC a existence jednotky nediferencovaného karcinomu je sporná. V některých případech jde o nádory smíšené s rysy HGSC a jiného typu nádoru, existence těchto typů smíšených karcinomů je také zpochybňována a většinou (ne však vždy) se jedná o HGSC s oblastmi, které pouze na morfologické úrovni napodobují jiný typ nádoru. Nejčastějším smíšeným karcinomem ovaria je smíšený endometroidní a světlobuněčný karcinom. Závěr Dřívější skupinové dělení karcinomů ovaria na nádory I. a II. typu je podle současných poznatků nevyhovující. Ukazuje se, že jednotlivé histologické typy nádorů mají


Abstrakta přednášek a posterů nejen odlišnou morfologii, ale i odlišné genetické či epigenetické změny, jejichž výskyt lze úspěšně predikovat právě na podkladě histologického typu. Morfologie jednotlivých typů nádorů je dobře definována, i u sporných případů lze většinu karcinomů v korelaci s imunohistochemickým vyšetřením zařadit do příslušné kategorie. Nadále však zůstává malé procento nádorů s nejednoznačnými rysy, u kterých je přesné zařazení obtížné. Správná klasifikace karcinomu ovaria je nezbytným předpodkladem pro stanovení vhodné léčby a východiskem při zavádění nových individualizovaných terapeutických postupů. e-mail: [email protected]

SOUČASNÁ DOPORUČENÍ CHIRURGICKÉ LÉČBY AXILÁRNÍCH UZLIN U KARCINOMU PRSU GATĚK J. Chirurgické oddělení nemocnice Atlas, Univerzita Tomáše Bati ve Zlíně Úvod Historicky integrální součástí chirurgické léčby karcinomu prsu byla jako prevence šíření nádorových buněk disekce axilárních uzlin. Halstetova radikální mastektomie zahrnovala axilární disekci, přesto 30 % žen s negativními uzlinami zemřelo na metastázy a generalizaci. Následovaly proto více radikální výkony, které zahrnovaly disekci intramamárních a subklavikulárních uzlin. Výkony byly zatíženy zvýšeným množstvím komplikací, avšak nepřinesly žádaný léčebný efekt. Výsledkem byla snaha nalézt alternativní chirurgické postupy, které splňovaly léčebné požadavky se zachováním kvality života. Axilární disekce Při axilární disekci jsou odstraňovány uzliny I. a II. etáže tak, aby bylo vyšetřeno minimálně 10 uzlin, a mohlo tak být spolehlivě určeno stadium onemocnění. U metastaticky postižených uzlin slouží axilární disekce také jako prevence lokoregionálních recidiv. Léčebný efekt axilární disekce byl zpochybněn zvláště randomizovanou studií B-04, kterou organizovala NSABP. Studie randomizovala 1 159 pacientek s klinicky negativními axilárními uzlinami. Radikální mastektomie byla porovnávána s totální mastektomií s následnou radiací a dále s totální mastektomií s disekcí axily u žen, u kterých se následně objevi-

ly pozitivní uzliny. Studie neprokázala rozdíl v přežívání ve všech třech ramenech. U 40 % žen byly uzliny negativní. Axilární disekce je spojena se značným množstvím průvodních komplikací, které mohou výrazně ovlivnit kvalitu života. Zásluhou preventivních vyšetření vedoucích k diagnóze časného karcinomu a mamografického screeningu je podíl časného karcinomu prsu s negativními axilárními uzlinami daleko vyšší, což zvyšuje počet zbytečných axilárních disekcí. Biopsie sentinelové uzliny (SNB) Sentinelová uzlina je první uzlina, která dostává lymfatickou drenáž z tumoru. Pokud je uzlina negativní, lze předpokládat i negativitu zbylých uzlin. Identifikace sentinelové uzliny je prováděna modrou barvou a radiokoloidem. Mnohé studie prokázaly, že obě farmaka je možné aplikovat intratumorálně, peritumorálně, subdermálně, subareolárně se stejným konečným výsledkem. Následné studie také prokázaly, že obě látky je možné použít samostatně nebo v kombinaci. Biopsie sentinelové uzliny dosahuje stejného výsledku jako disekce axilárních uzlin, avšak je provázena menším počtem průvodních komplikací. Proto došlo k dramaticky rychlému šíření metody. Platnost postupu byla potvrzena nejprve mnohými nerandomizovanými studiemi a následně randomizovanou Milánskou a ALMANAC studií, ale zvláště randomizovanou studií NSABP B-32. Studie byla provedena u 5 611 pacientek s klinicky negativními uzlinami. Byla sledována SNB s disekcí axily a v druhém rameni pouze SNB. Medián sledování byl 95,6 měsíců. Délka přežití, bezpříznakový interval a lokoregionální kontrola onemocnění byly prakticky stejné. Počet komplikací, zejména lymfedém, omezený pohyb ramenního kloubu, neurologické příznaky, prokázal ve všech studiích rozdíl s tím, že u SNB jich bylo významně méně. Mikrometastázy v sentinelové uzlině Biopsie sentinelové uzliny umožňuje podrobnější vyšetření uzliny, protože se jedná o vyšetření v průměru dvou uzlin. SNB dovoluje imunohistochemické vyšetření uzlin, což z ekonomických a časových důvodů není možné u disekce axily. Výsledkem podrobného vyšetření sentinelových uzlin je i identifikace prakticky jednotlivých maligních buněk. Nálezy v sentinelových uzlinách byly proto rozděleny na makrometastázy (větší než 2,0 mm), mikrometastázy (0,2 až 2,0 mm) a izolované tumorózní buňky (menší než 0,2 mm). Význam jednotlivých patolo-


55

Abstrakta přednášek a posterů gických nálezů byl studován s ohledem na délku přežití, bezpříznakový interval a na vznik lokálních recidiv. Vliv přítomnosti ITC v sentinelové uzlině na délku přežití a bezpříznakového intervalu není tak výrazný, aby bylo rutinně požadováno imunohistochemické vyšetření a následná disekce axily. Panelová diskuse na konferenci v St. Gallen z roku 2011 potvrdila uvedené doporučení a rozšiřuje rezignaci na disekci axily i při nálezu mikrometastázy (do velikosti 2 mm) v jedné sentinelové uzlině.

56

Biopsie sentinelové uzliny v těhotenství Počet diagnostikovaných nádorů v těhotenství se zvyšuje, protože se postupně zvyšuje věk těhotenství. Radiace během těhotenství je kontraindikována a chemoterapie je bezpečná až ve druhém a třetím trimestru. Začátek radiační terapie by neměl přesahovat 12 týdnů po chirurgickém výkonu, proto konzervativní výkon je proveden převážně u žen ve vyšším stadiu těhotenství. Asi polovina pacientek s karcinomem prsu v těhotenství má negativní nález na uzlinách, takže by také profitovaly z biopsie sentinelové uzliny. Využití biopsie sentinelové uzliny je možné, ale přináší rizika. Použití Patentblue může způsobit vážné alergické až anafylaktické reakce se ztrátou plodu. Existují také rozpory o bezpečnosti použití technecia kvůli riziku radiace. Byly prezentovány práce udávající bezpečnost použití Tc99, avšak obvykle se u karcinomu prsu v těhotenství provádí disekce axily. Sentinelová uzlina u multicetrického nádoru U multicentrických nálezů byla původně kontraindikována SNB a byla indikována disekce axily. Byly však prezentovány práce udávající bezpečnost biopsie sentinelové uzliny i multicentrického nádoru. Barvivo i radiokoloid jsou aplikovány subareolárně. Sentinelová uzlina po neoadjuvanci Přestože studie neprokázaly zlepšení délky přežití, má neoadjuvantní chemoterapie své přednosti a je stále častěji indikována. Redukuje rozsah nezbytného chirurgického výkonu. Inoperabilní stavy se mění v operabilní, je možné provádět konzervativní výkony u nádorů určených k mastektomii. Neoadjuvantní chemoterapie působí nejen na původní tumor, ale i na metastázy a na mikrometastázy. Postup umožňuje individualizovat terapii. Sledujeme odpověď nádoru na chemoterapii in vivo, a tak je možné identifikovat rezistentní nádory. K pozitivní odpovědi na terapii dochází až v 50-80 % a lze dosáhnout až kompletního vymizení nádoru. Z uvedených

důvodů je nasazována častěji i u časnějších stadií onemocnění. Dle současných konsensuálních doporučení platí, že po neoadjuvantní chemoterapii je indikována disekce axilárních uzlin I. a II. etáže. Disekce axily může být nahrazena biopsií sentinelové uzliny před nasazením chemoterapie. Bezpečnost metody je již dostatečně ověřena, avšak v případě pozitivního nálezu podstupuje pacientka chirurgický výkon dvakrát a zbavuje se možnosti konverze pozitivního nálezu v uzlinách v negativní, účinkem chemoterapie. Stále častěji je indikována SLNB i u klinicky negativních uzlin po chemoterapii a v případě negativního nálezu je od následné disekce upuštěno. Uvedený postup je možný, avšak je nutno informovat pacientky, že metoda ještě není dostatečně ověřena. Predikce negativních nonsentinelových uzlin Při nálezu pozitivní sentinelové uzliny následuje disekce axily. Rutinní disekce axily je zpochybňována zvláště u časných karcinomů, protože současné studie uvádějí až 60 % negativních nálezů u nonsentinelových uzlin a tím zcela zbytečnou disekci axily. Proto existuje snaha vyhnout se direkci axily vytvořením nomogramů s určením míry rizika postižení nonsentinelových uzlin. V případě nízkého rizika pak disekci axily neprovádět. Nejznámější je nomogram Memorial Sloan Kettering Cancer Centra. Použití nomogramu je však pouze orientační a vychází z populace, na které byl sestaven, což snižuje jeho všeobecné uplatnění. Pozitivní sentinelová uzlina a disekce axily – studie ACOSOG Z0011 Výsledky studie ACOSOG Z0011 potencují všeobecnou debatu, zda má být standardní praxí disekce axily u pozitivní sentinelové uzliny. Do studie ACOSOG Z0011 byly zařazeny pacientky s T1, 2, N0, M0 nádory. Byl proveden konzervativní výkon s biopsií sentinelové uzliny a dále byly sledovány pacientky s pozitivní jednou nebo dvěma sentinelovými uzlinami. Při nálezu tří pozitivních uzlin, i imunohistochemicky detekovaných, byly ženy ze studie vyřazeny. Následovala radiační a onkologická terapie. Pacientky byly rozděleny do dvou ramen s a bez následné disekce axily. Při mediánu 6,3 roků nebyly shledány rozdíly v pětiletém přežívání v obou ramenech studie. Závěr studie zněl, že u vybraných pacientek s klinicky negativními uzlinami lze neprovádět rutinní disekci axily i u pozitivních sentinelových uzlin. Studie má mnoho oponentů pro svoje omezení (nepodařilo se naplnit plánovaný počet pacientů, vybrané skupiny pří-


Abstrakta přednášek a posterů znivějších nálezů atd.). V budoucnu bude třeba dalších studií vedených tímto směrem. Na některých významných pracovištích však již není disekce axily v těchto případech rutinně prováděna a pacientkám je navrženo pouze sledování. Závěr Moderní terapie karcinomu prsu je multimodalitní a je nutné individuálně sestavit léčebný plán, který vychází z aktuálního klinického nálezu a osoby pacientky. e-mail: [email protected] Literatura 1. Abrahámová J, Povýšil C, Horák J. Atlas nádorů prsu. 1. vyd. Praha: Grada Publishing; 2000. 2. Becker HD, Hohenberger W, Juninger T, Schlag PM. Chirurgická onkologie. Praha: Grada Publishing; 2005. 3. Coufal O, Faith V. Chirurgická léčba karcinomu prsu. Praha: Grada Publishing; 2011. 4. Caudle A, Hunt K, Kuerer H. Multidisciplinary Considerations in the Implementation of the Findings from the American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z0011 Study: A - Practice Changing Trial. Ann Surg Oncol 2011;8 2407-2412. 5. Duda M, Hartl P, Hartlová M, Strážnická J. Záchovné operace u karcinomu prsu. Rozhl Chir 1997;76(6):605-608. 6. Duda M, Žaloudík J, Ryska M, Dušek L. Chirurgická léčba solidních nádorů v České republice. Rozhl Chir 2010;89(10):588-593. 7. Gatěk J, Hnátek L, Dudešek B, et al. Biopsie sentinelové uzliny u karcinomu prsu v klinické praxi. Rozhl Chir 2008;87:180-185. 8. Giuliano AE, Hunt K, Ballman K, et al. Axillary Dissection vs. No Axillary Dissection in Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis a Randomized Clinical Trial. Jama 2011;305(6): 69-575. 9. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. Ann of Surg 2011 Advance Access a. mammaria interna 1-12. 10. Kaufmann M, Morrow M, Minckwitz G. Locoregional Treatment of Primary Breast Cancer. Cance. 2010;116:1184-91. 11. Kaufman M, von Minckwitz G, Bear D, et al. Recommendation for an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: new perspectives 2006. Ann Oncol 2007;18:1927-1934. 12. Konopásek B, Petruželka L. Karcinom prsu. 1. vyd. Praha: Galén; 1997. 13. Krag D, Anderson S, Julian T, et al. Sentinel-lymph-node resecti-

on compared with conventional axillary lymph-node dissection in clinically node-negative patient with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomized phase 3 trial. Lancet Oncology 2010;11:927-933. 14. Lyman G, Giuliano A, Somefield M, et al. American society of clinical oncology guideline recommendation for sentinel node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:7703-7720. 15. Neoral Č, Bohanes T. Biopsie sentinelové uzliny. Praha: Galen; 2012. 16. NIH Consensus Conference Treatment of Early-Stage Breast Cancer JAMA.1991;265:391-395. 17. Norton J, et al. Surgery Basic Science and Clinical Evidence. New York: Springer Verlag; 2001. 18. Pavlišta D. a kol. Neinvazivní karcinomy prsu. Praha: Maxdorf; 2008. 19. Schwartz G, Giuliano A, Veronesi U, et al. Proceedings of the consensus conference on the role of sentinel lymph node biopsy in carcinoma of the breast April 19-22, 2001 Philadelphia Pennsylvania. Cancer 2002;94:2542-2551. 20. Schwartz G, Hortobagyi G. Proceedings of the Consensus Conference on Neoadjuvant Chemotherapy in Carcinoma of the Breast, April 26-28 2003 Philadelphia Pennsylvania. The Breast 2004;10: 273-294. 21. Schwartz G, Veronesi U, Clouhg K, et al. Proceedings of the Consensus Conference on Breast Conservation, April 28 to May 1, 2005, Milan, Italy. Cancer 2006;10:242-250.

ROLE BIOLOGICKY CÍLENÉ LÉČBY V ADJUVANTNÍM PODÁNÍ U NEMALOBUNĚČNÉHO KARCINOMU PLIC KOLEK V. Klinika plicních nemocí a tuberkulózy, FN a LFUP Olomouc Úvod Optimálním řešením časných fází nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) je operace, nicméně více než polovina nemocných má i v této fázi prokazatelné mikrometastázy v krvi nebo jiných orgánech, které snižují šanci dlouhodobého přežití. Polovina operovaných pacientů s časným stadiem NSCLC na karcinom nakonec zemře. Cílem adjuvantní léčby je zničení mikrometastáz, prodloužení času bez známek nemoci (DSF) a prodloužení celkového přežívání (OS) nemocných. Po operaci se v praxi podává adjuvantní chemoterapie (ACHT), která byla poprvé vyhodnocena britskou metaanalýzou NCSLC-CG-MA v r. 1995. U nemocných léčených kombinací s cisplatinou (CDDP) bylo zjištěno relativní snížení rizika úmrtí o 13 % a absolutní benefit pro 5leté přežívání 5 %.


57

Abstrakta přednášek a posterů NSCLC-CG-MA byla podnětem pro další tzv. „velké adjuvantní studie“ v letech 2003-2006, které randomizovaně hodnotily použití ACHT u NSCLC. Studie měly podobný design a rovněž byly vyhodnoceny metaanalýzami. Metaanalýza LACE (Lung Adjuvant Cisplatine Evaluation) ukázala snížení rizika úmrtí o 11 % a absolutní zlepšení 3letého a 5letého přežívání bylo 3,9 % a 5,4 %. ACHT zlepšila OS i DSF u stadií II a IIIA. Výsledky u stadia IB nebyly jednoznačné a výsledky u stadia IA ukázaly horší přežívání s ACHT než bez ní. Byl zjištěn lepší efekt při použití vinorelbinu v kombinaci s CDDP při srovnání s jinými cytostatiky a benefit u PS 0-1 na rozdíl od vyššího PS. Největší metaanalýza zahrnula 13 souborů nemocných ve stadiu I až III, léčených ACHT do roku 2007. OS bylo sledováno u 7 334 pacientů a DFS bylo sledováno u 6 396 pacientů. Také v této metaanalýze bylo potvrzeno zlepšení přežívání u nemocných s ACHT.

58

Současný stav Na základě uvedených metaanalýz je ACHT považována za standardní postup léčby časných fází NSCLC a je preferována kombinace vinorelbinu s cisplatinou. U všech studií s CDDP se však projevila nižší tolerance. Vyskytovaly se toxické reakce st. 3-4 (asi u třetiny pacientů) i úmrtí na ACHT (1 %). Plánovanou dávku dokončilo asi 50 % pacientů a při delším sledování (medián 7,5 let) se ukázalo, že nemocní léčení CDDP umírají častěji na jiné než nádorové příčiny, a benefit ACHT pro OS se tak ztrácí. Snížení toxicity a zvýšení dávkové intenzity lze dosáhnout podáním karboplatiny (CBDCA). Je však otázkou, jaká je aktivita této ACHT. Studie fáze III s CBDCA byla provedena v kombinaci s paklitaxelem u pacientů ve stadiu IB. Post hoc analýza ukázala dlouhodobý benefit pouze u nádorů od 4 cm v průměru. Další práce s CBDCA jsou jen studie fáze II, ale signalizují lepší toleranci a dobrou efektivitu. Jiným trendem omezení vedlejších účinků je podání ACHT u selektovaných pacientů dle exprese prediktivních biomarkerů, jakými jsou ERCC1, RRM1, TS, BRCA1, mRNA a další. Biologická léčba První studie s podáváním biologické léčby přinesly velmi rozpačité výsledky vzhledem k ovlivnění přežívání. Ve studii JBR.19 byl gefitinib randomizovaně podáván po ACHT v dávce 250 mg/den u molekulárně neselektované populace po dobu 2 let a ve srovnání s placebem byl výsledek negativní. Studie byla předčasně ukončena a ani po retrospektivním vyhodnocení KRAS a EGFR mutací nebyl zjištěn signifikantní vliv na přežívání (HR u KRAS+

1,51, HR u EGFR+ 1,58). Výsledek nebyl jednoznačně vysvětlen a vzniká otázka, zda je, či není, biologická léčba primárně kurativní. První studie však nezastavují další výzkum a očekávají se závěry řady dalších prací s biologicky cílenou léčbou. Lepší trend přežívání 2 let u nemocných po operaci s adenokarcinomem a EGFR mutacemi (HR 0,62) naznačilo zkoumání databází operovaných pacientů a podobný výsledek měla studie hodnotící přežívání 150 pacientů stadia IIIA-N2. Běží studie ADJUVANT srovnávající gefitinib se standardní ACHT a dále několik podobně koncipovaných studií s erlotinibem. Předběžné výsledky studie fáze II u pacientů s mutacemi EGFR léčených erlotinibem po ACHT ukázaly dvouleté přežití bez nemoci u 94 % při velmi dobré toleranci léčby. Robustní studie RADIANT u pacientů hodnocených dle IHC pozitivity EGFR, genové exprese dle FISH a přítomnosti mutací EGFR a KRAS vyhodnotí přežívání téměř tisíce pacientů zřejmě v roce 2016. Běží také několik studií fáze III s inhibitory angiogeneze. Bevacizumab je podáván s ACHT a poté do progrese nebo v kombinaci s erlotinibem. Je také třeba zmínit adjuvantní podávání vakcín po provedení resekce, např. u pacientů s MAGE-A3 genovou expresí. Závěr Biologicky cílená adjuvantní léčba u NSCLC zatím hledá své vyhraněné postavení. Probíhající studie by měly odpovědět na otázku, zda jde o cestu k větší efektivitě a lepší tolerabilitě v rámci personalizace tohoto léčebného postupu. Poděkování Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NT/13569. e-mail: [email protected]

NEOADJUVANTNÍ TERAPIE U RESEKABILNÍCH METASTÁZ CRC KRŠKA Z, HOSKOVEC D, DYTRYCH P. I. chirurgická klinika VFN a 1. LF UK, Praha Jednoznačný konsensus indikace a realizace neodjuvantní terapie (NT) u resekabilních metastáz CRC stadia IV není. Na jedné straně je evidentní redukce počtu mikrometastáz v játrech po NT, ovšem ke stejné redukci by spekulativně mělo dojít i při adjuvantní pooperační chemoterapii (Wakai, 2012).


Abstrakta přednášek a posterů V první řadě je ale nutno analyzovat pojem resekabilita, která je vysoce expert-dependentní, a to nejen pro samotného chirurga, ale i pro indikujícího onkologa či gastroenterologa; zde je evidentní leak v podcenění či neznalostech rozšiřujících se technických možností, zvyšujících resekabilitu (např. ALPPS). Dále, při akceptaci mírného trendu k méně rozsáhlým výkonům (při očekávání dalších zákroků) lze pojem resekability opět rozšířit bez ovlivnění radikality.

vzniku sekundárních nádorů je 5-10 % během 20 let. Riziko vzniku je vyšší, pokud byli pacienti léčeni radioterapií, alkylačními cytostatiky, inhibitory topoizomerázy nebo antracykliny. Vysoké riziko je také u pacientů s genetickými syndromy. Literární údaje uvádějí, že více jsou ohroženi pacienti, kteří byli onkologicky léčeni ve věku nad 10 let. Cílem naší práce byla retrospektivní analýza dat pacientů se sekundárními nádory po léčbě dětských solidních nádorů.

Přes uvedené řada schémat doporučuje NT u vícečetných nálezů (více než 4 či 5), u bilobárního výskytu a nepříznivé lokalizace. Naopak při solitární metastáze do velikosti 2-3 cm je preferován primární chirurgický výkon. NT by měla být indikována pouze po projednání v multidisciplinárním týmu, jehož členem je zkušený HB chirurg, který zváží technické aspekty a možnosti operace, riziko odložení výkonu, riziko chemobioterapií indukovaného poškození jater a jeho vlivu na operaci. Tým posoudí současně i celkový stav pacienta a další aspekty možné léčby (metastasis first surgery, sekvenční výkon, kombinovaný výkon atd.). Určení přesného postavení neoadjuvantní terapie u kolorektálního karcinomu se synchronními či metachronními metastázami lze očekávat od budoucích randomizovaných studií.

Metodika a výsledky Na ambulanci pozdních následků Kliniky dětské hematologie a onkologie sledujeme 2 805 pacientů. V období 1979-2011 jsme sekundární nádor prokázali u 62 pacientů. 2 pacienti měli 2 sekundární nádory a 1 pacientka 3 sekundární nádory. Sekundární nádor jsme u 34 pacientů (55 %) diagnostikovali pro klinické obtíže, u 28 pacientů (45 %) na základě pravidelných kontrol zobrazovacími metodami. Pacienti byli primárně léčeni pro Hodgkinův lymfom 24x, nádory CNS 12x, nehodgkinský lymfom 7x, neuroblastom 4x, Ewingův sarkom 3x, další diagnózy 12x. Poměr chlapců a dívek byl 34: 28 (55 % vs. 45 %). Medián věku v době léčby první nádorové diagnózy byl 8,7 let. Všichni pacienti byli léčeni chemoterapií – alkylační cytostatika mělo 48 pacientů (77 %) a antracykliny 32 pacientů (48 %). 50 pacientů (86 %) mělo radioterapii. U 36 pacientů (58 %) vznikl nádor v ozařované oblasti. 4 pacienti měli genetický syndrom – 3x Li-Fraumeni syndrom, 1x von Hippel Lindaova nemoc. Medián vzniku prvního sekundárního nádoru byl 12,1 let od ukončení léčby prvního onkologického onemocnění. Medián věku v době stanovení dignózy sekundárního nádoru byl 25 let. Nejčastější sekundární nádory byly dle očekávání karcinomy štítné žlázy 22x, dále karcinomy v jiných lokalizacích 9x, nádory CNS 8x, sarkomy měkkých tkání 7x, další diagnózy 16x. Během prvních pěti let vznikl sekundární nádor u 10 pacientů (16 %) (nejčastěji akutní lymfoblastická leukémie 3x, CNS nádory 2x), do 10 let vznikl SN u 18 pacientů (29 %) (karcinom ŠŽ 5x, nádory měkkých tkání 4x), do 20 let vznikl SN u 19 pacientů (30 %) (karcinom ŠŽ 9x, poradiační meningeom 4x). Ve sledovaném souboru žije v kompletní remisi onemocnění 39 pacientů (63 %), 17 pacientů (27 %) zemřelo na progresi základního onemocnění a 6 pacientů (10 %) žije s nádorovým onemocněním.

Prezentována data ze souborů, guide lines, studií a prací: ESMO 2012, NCCN 2011, 2012, NCI, NICE, EORTC Intergroup trial 40983, Wiesner M. et al, 2010, Hebbar M. 2009, Arnold D. 2012, Inoue Y. 2012, Jones RP. 2012, Adam R. 2012. e-mail: [email protected]

SEKUNDÁRNÍ NÁDORY PO LÉBĚ DĚTSKÝCH SOLIDNÍCH NÁDORŮ – ZKUŠENOSTI KLINIKY DĚTSKÉ HEMATOLOGIE A ONKOLOGIE PRAHA KRUSEOVÁ J, GANEVOVÁ M, RADVANSKÁ J, BAŠEOVÁ J, MALIŠ J, STARÝ J. Klinika dětské hematologie a onkologie Praha Úvod V současné době vyléčíme až 80 % pacientů s dětskými nádory. Dvě třetiny těchto pacientů mají alespoň jeden z pozdních následků onkologické léčby. Mezi nejzávážnější patří sekundární nádory – SN. Kumulativní riziko

Závěr Výsledky naší retrospektivní analýzy odpovídají publikovaným údajům pediatrických onkologických skupin


59

Abstrakta přednášek a posterů COG a SIOP. Aktuálně uvádíme data pouze od pacientů, kteří zůstali v našem sledování, ale řada pacientů již u nás dispenzarizována není, proto je nutná spolupráce s dospělými onkologickými pracovišti, aby v případě záchytu sekundárního nádoru dala zpětnou vazbu i na pracoviště KDHO. Vzhledem k závažnosti a dlouhému mediánu vzniku sekundárních nádorů je nezbytná dlouhodobá dispenzarizace těchto pacientů na specializovaných pracovištích. e-mail: [email protected]

TESTOVÁNÍ CHEMOSENZITIVITY CIRKULUJÍCÍCH A DISEMINOVANÝCH NÁDOROVÝCH BUNĚK U GASTROINTESTINÁLNÍCH TUMORŮ LIBERKO M,1,3 KOLOŠTOVÁ K,1 GŰRLICH R,2 BOBEK V.1,2 Oddělení nádorové biologie, 3. LF UK Praha Chirurgická klinika 3. LF UK a FNKV Praha 3 Radioterapeutická a Onkologická klinika 3. LF UK a FNKV Praha 1

2

60

Úvod Přímým propojením primárního nádoru a metastáz je zpravidla cirkulující a/nebo diseminovaná nádorová buňka, která v průběhu nádorové transformace získává schopnost uvolnit se z nádorového ložiska a šířit se tělesnými tekutinami. Proces transformace buněk je součástí tzv. epiteliálně-mezenchymální tranzice, procesu, který je základem vzniku nových nádorových buněčných populací. Nádorové buňky izolované z krve jsou cirkulující nádorové buňky (CTC), nádorové buňky izolované z kostní dřeně, z peritonea (peritoneální výplach), z ascites nebo pleurálních výpotkú, jsou známé pod pojmem diseminované nádorové buňky (DTC). Tyto buňky vykazují změněnou schopnost proliferace a citlivost k léčivům. Cílem naší práce je v jednotlivých případech nádorového onemocnění detekovat, separovat a kultivovat CTC/DTC za účelem testování chemorezistence in vitro pomocí real-time monitorování buněčné proliferace (xCELLigence, Acea, San Diego). Metody Do studie byli zařazeni pacienti (n=16) podstupující chirurgický zákrok v dutině břišní z důvodu podezření,

nebo předchozí diagnostiky nádorového onemocnění (kolorektální karcinom, karcinom rekta, karcinom pankreatu). V průběhu operace (před zahájením případné resekce) jim byla odebrána periferní krev (PB) (7 ml), intraperitoneální tuk (AT) a peritoneální laváž (PL) (min. 50 ml). Bezprostředně po odběru byly vzorky zpracovány a nádorové buňky izolovány pomocí imunomagnetické separace (PB, PL) a přímé kultivace (PB, PL, AT). Získané buňky byly kultivovány in vitro do bodu dosažení konfluence. Následně byly buňky testovány pomocí xCELLigence – přístroje na citlivost k chemoterapeutikům (cisplatina, gemcitabine, 5-Fu), a to po dobu 24 hodin až 7 dnů. Nová metodika umožňuje při takovém testování kombinovat léčiva v čase paralelně a taky postupně. Výsledky Získaná data podporují myšlenku individualizované onkologické péče a poukazují na rozdíly v citlivosti buněk, porovnávajíce in vitro kultury nádorových buněk z PB a PL. Bylo prokázáno, že kultivací nádorových buněk v prostředí intraperitoneální tukové tkáně (preadipocytů, adipocytů) se populace nádorových buněk stávají více chemorezistentní. Molekulární mechanismy tukem indukované rezistence by mohly do budoucna pomoci identifikovat další potenciální cíle směrované léčby. Práce byla podpořena ME 10045 KONTAKT/MŠMT a Ligou proti rakovině ČR. e-mail: [email protected]

POZDNÍ NÁSLEDKY LÉČBY HODGKINOVA LYMFOMU MARKOVÁ J. Interní hematologická klinika FN Královské Vinohrady a 3. LF UK, Praha Incidence Hodgkinova lymfomu (HL) je v ekonomicky vyspělých zemích 2,9/100 000 obyvatel. Více než 70 % pacientů je v době diagnózy ve věku 17-35 let, častěji onemocní muži. Pokroky v léčbě HL patří k největším úspěchům moderní onkologie. Moderními léčebnými strategiemi je vyléčeno 85-95 % pacientů. Do popředí začaly vystupovat pozdní následky léčby, především kardiotoxicita a sekundární malignity, na které 15 let po skončené terapii umírá více pacientů než na HL. Závažná je též plicní toxicita, poruchy fertility (azoo-


Abstrakta přednášek a posterů spermie, amenorea), poruchy funkce štítné žlázy, imunosuprese s infekčními komplikacemi, psychosociální problémy. Mezi další komplikace patří poškození měkkých tkání (svalů, orgánů gastrointestinálního traktu), kostí a neurologické komplikace. Naše současné znalosti o pozdní toxicitě léčby HL se zakládají na sledování pacientů, kteří byli léčeni terapeutickými modalitami, které se již delší dobu nepoužívají. Cílem výzkumu je najít takovou terapii, která by zajistila maximální kontrolu tumoru při minimalizaci akutní a dlouhodobé toxicity. e-mail: [email protected]

KRYODESTRUKCE JAKO ALTERNATIVA LOKÁLNÍ LÉČBY MALÝCH NÁDORŮ PRSU PAVLIŠTA D, DANEŠ J.

největší úbytek byl pozorován 6 měsíců po výkonu. U 12 pacientek nebylo možné po roce fibroadenomy identifikovat, u ostatních se výrazně zmenšily. Celková průměrná redukce objemu fibroadenomů po kryodestrukci byla 80 %. U jedné pacientky došlo k chladovému poranění, které si nevyžádalo další intervenci. Kosmetický efekt byl výborný a bylo s ním spokojeno 98 % pacientek. Závěr Kryodestrukce je efektivní a bezpečná ambulantní metoda lokální léčby fibroadenomů prsu, která má výborné kosmetické výsledky. Výsledky dalších studií účinků kryodestrukce ukáží, bude-li možné použít tuto metodu i k léčbě karcinomů prsu. e-mail: [email protected]

PERSONALIZED THERAPY OF NSCLC IN CLINICAL PRACTICE

1. LF UK a VFN v Praze Úvod Lokální destrukce nádorů je dlouho známá alternativa chirurgické léčby. Její hlavní výhodou je především minimální zátěž pro pacienta, což je přínosné hlavně u interně velmi rizikových nemocných, u kterých je kontraindikovaná celková anestezie. Kryodestrukce má na rozdíl od ostatních metod lokální destrukce (kauterizace, elektrovaporizace, laservaporizace) velkou výhodu v tom, že je téměř bezbolestná, protože chlad má i analgetické účinky. Největší překážka kryodestrukce – sonda, která umožní ochlazovat i tkáně uložené hluboko v těle a nepoškodí kůži, byla v důsledku technického pokroku odstraněna. Principem metody je opakované ochlazení (zmrazení) nádoru na teplotu minus 40-60 stupňů Celsia pomocí tekutého dusíku. Takto nízké jsou teploty extra- i intracelulární změny tkání. Odumřelé buňky pak vyvolají resorbční reakci. Materiál a metodika Do této prospektivní multicentrické studie bylo zařazeno 60 pacientek s histologicky verifikovaným fibroadenomem prsu do velikosti 30 mm. Kryodestrukce byla provedena v lokální anestezii, pod ultrazvukovou kontrolou ve dvou mrazících cyklech. Follow-up bylo 13 měsíců. Výsledky U všech pacientek došlo k redukci objemu fibroadenomů,

PIRKER R. Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Austria Systemic therapy is well established in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Patients with advanced NSCLC receive palliative chemotherapy, patients with stage III NSCLC receive chemotherapy as part of multimodality therapy, and patients with completely resected NSCLC are candidates for adjuvant chemotherapy. A better understanding of the molecular pathogenesis of NSCLC has resulted in therapeutic advances. Smoking-associated cancers have been found to be molecularly different from cancers of never-smokers. Customized chemotherapy and targeted therapies have opened new therapeutic possibilities and are based on biomarkers that determine those patients who will benefit from treatment.(1) Pemetrexed has shown better efficacy than gemcitabine in patients with non-squamous cell NSCLC, whereas gemcitabine has been superior to pemetrexed in patients with squamous NSCLC.(2) Molecular tumor features such as DNA repair enzymes have been studied as potential biomarkers for customized chemotherapy(3, 4) but cannot yet be recommended for clinical practice. Targeted therapies have focused on the inhibition of


61


62

growth factor receptor signaling end of angiogenesis. (1, 5) Blockade of the epidermal growth factor receptor (EGFR) by monoclonal antibodies or tyrosine kinase inhibitors has been studied in phase III trials.(5) Cetuximab added to first-line chemotherapy improved clinical outcome including survival compared to chemotherapy alone in patients with advanced NSCLC(6, 7) and this benefit of cetuximab has recently been shown to be limited to patients with high EGFR expression in their tumors.(8) Necitumumab is currently evaluated in phase III trials in patients with advanced NSCLC. Erlotinib has been established as second-line and maintenance therapy.(1) Treatment with tyrosine kinase inhibitors (gefitinib, erlotinib, afatinib) until disease progression has been shown to be superior to first-line chemotherapy in terms of progression-free survival and quality of life in patients with advanced NSCLC and EGFR-activating mutations in their tumors.(9-14) Both gefitinib and erlotinib have been approved for the first-line therapy in patients with EGFR-activating mutations. Crizotinib has shown efficacy in patients with ALK-positive tumors(15, 16) and is currently approved for second-line treatment in these patients.

4. Filipits M, Pirker R, Dunant A, et al. J Clin Oncol 2007;25:2735-40. 5. Pirker R, Filipits M. Crit Rev Oncol Hematol 2011;80:1-9. 6. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Lancet 2009;373:1525-31. 7. Pujol JL, Lynch T, Rosell R, et al. Eur J Cancer 2009;7(Suppl):S508. 8. Pirker R, Pereira JR, von Pawel J et al. Lancet Oncol 2012;13:33-42. 9. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. NEJM 2009;361:947-57. 10. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. NEJM 2010;362:2380-8. 11. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Lancet Oncol 2010;11:121-8. 12. Zhou C, Wu YL, Cheng G, et al. Lancet Oncol 2011;12:735-42. 13. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239-46. 14. Yang JC-H, Schuler MH, Yamamoto N, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500). 15. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. N Engl J Med. 2010;363: 1693-703. 16. Shaw A, et al. ESMO 2012 (Abstract LBA1). 17. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 18. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. J Clin Oncol 2009;27: 1227-1234.

Angiogenesis inhibitors have also been studied.(1) Bevacizumab added to first-line chemotherapy improved clinical outcome compared to chemotherapy alone in patients with advanced non-squamous cell NSCLC(17, 18) and has been approved in combination with first-line chemotherapy for these patients. However, several other angiogenesis inhibitors failed to improve clinical outcome in patients with advanced NSCLC.

SCHEITHAUER W.

In conclusion, treatment of lung cancer has become more personalized in recent years. Further progress is expected through novel targeted therapies and customized chemotherapy. Finally, these new treatments might also improve outcome in patients with completely resected NSCLC and in patients with locally advanced NSCLC. e-mail: [email protected] References 1. Pirker R, Filipits M. Curr Pharm Des 2009;15:188-206. 2. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. J Clin Ocol 2008; 26:3543-3551. 3. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. NEJM 2006;355:983-91.

CONTROVERSIES OF ANTI-VEGF AND ANTI-EGFR TREATMENT STRATEGIES IN mCRC PATIENTS

Dept.of Internal Medicine I & CCC, Medical University Vienna, Austria Biologicals, including the antiangiogenetic drugs bevacizumab (Bev) & aflibercept, the anti-epidermal-growth factor-receptor antibodies cetuximab & panitumumab, and the very recently approved multikinase inhibitor regorafenib have undoubtedly enriched our therapeutic armentarium in the management of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Bevacizumab as a chemotherapy combination partner implicates the following advantages: (1) effectiveness invariable of KRAS mutational status, (2) synergistic activity when combined with fluoropyrimidines, oxaliplatin or irinotecan, (3) significant benefit in progression-free/overall survival (PFS/ OS) in the first-line (FU/IFL) and second-line line setting (E3200-, TML- and BEBYP trial), (4) incommon (severe) adverse events & definitively no potentiation of chemotherapy-associated toxicities, (5) as well as a convenient dose schedule (every 2 or every 3 weeks). The borderline potential of Bev to increase objective response rates of chemotherapeutic regimens is relativated by subgroup analyses in patients with wildtype KRAS in 3 randomised


Abstrakta přednášek a posterů phase III trials: in the pivotal AVF 2107g trial (IFL ± Bev), PACCE trial (FOLFOX + Bev ± panitumumab) and the MACRO trial (XELOX + Bev until PD vs. x6 followed by Bev maintenance treatment), objective response rates ranging from 56 % to 60 % have been described. Similarly, rather outstanding response activitiy (73-78 %) and potential curative resection rates have been noted in several phase II studies of patients with mCRC liver-only metastases. Anti-EGFRs are only active in KRAS wildtype, require a continuous infusional 5-FU backbone chemotherapeutic regimen, and are associated with (therapeutically desirable) skin toxicity as well as an increase in certain cytotoxic adverse reactions such as diarrhea. The reported, superior response activity and potential to improve PFS & OS in the first- and third-line setting compared to chemotherapy alone are appreciated, but balancing activity & treatment tolerance, they might be reserved for later lines of treatment, i.e., after Bev failure. The definitive answer, which biological agent is the best chemotherapy combination partner in KRAS wildtype mCRC, will be given upon presentation of the outcome of the German/Austrian FIRE-3 trial (FOLFIRI + Bev vs. FOLFIRI + cetuximab; n=750) during the next ASCO Meeting in June 2013. e-mail: [email protected]

LOKÁLNÍ LÉČBA „CARCINOMA IN SITU“ (CIS) STRNAD P. Gynekologicko-porodnická klinika FN Motol a 2. LF UK Karcinom prsu in situ nebo má svou duktální (DCIS) a lobulární (LCIS) variantu, která patří společně s atypickou lobulární hyperplazií do komplexu tzv. lobulární neoplazie (LN). Lobulární CIS – lobulární neoplazie Lobulární CIS byl poprvé popsán v roce 1941 (Foote a Stewart) a jako léčba byla doporučována prostá mastektomie. LCIS bývá diagnostikován patologem nejčastěji jako náhodný nález v biopsii provedené z jiných důvodů. Jeho incidenci je proto obtížné exaktně stanovit. Podle různých retrospektivních histopatologických studií je odhadována mezi 0,5-3,6 % všech benigních biopsií.

V 70. letech minulého století bylo doporučováno k mastektomii připojit biopsii či segmentální resekci kontralaterálního prsu (Rosen). Nicméně již od roku 1978 začal Haagensen se spolupracovníky razit termín „lobulární neoplazie“ a obhajovat minimální chirurgickou intervenci. Dalším pozorováním se zjistilo, že riziko vývoje invazivního karcinomu v průběhu 20 let po diagnóze LCIS se pohybuje okolo 25 %. Kuriózní však je, že 65 % těchto karcinomů bylo histotypem duktálních a oba prsy byly postiženy přibližně stejným dílem. LCIS se vyskytuje typicky multicentricky (90 % případů) a bilaterálně (70 %). To znamená, že LCIS (lobulární neoplazie) je spíše markerem vysokého rizika vývoje karcinomu (25 %) v obou prsech než typickou premaligní lézí. Z chirurgického hlediska to znamená, že pro odstranění rizika je zapotřebí provedení oboustranné mastektomie. V porovnání s rizikem recidivy invazivního karcinomu a při věku pacientek, které jsou obecně o 5-15 let mladší než ženy s duktální lézí, považuji tento postup za dosti agresivní, indikovaný pouze při prokázané genetické mutaci. V současné době probíhají diskuse o dalším postupu při nálezu LCIS z jehlové biopsie. Názory se různí, optimisté ve svých studiích nenalezli význam chirurgické exstirpace pro upstaging low-grade LCIS a čisté atypické lobulární hyperplazie. Nicméně většina autorů nalezla v resekátech po jehlové biopsii lobulární neoplazie různé formy DCIS až invazivní karcinomy s frekvencí 3-16 %, takže jednoznačně doporučují následnou chirurgickou intervenci. Vzhledem k tomu, že jehlová biopsie je prováděna pro podezřelý nález na zobrazovacích metodách a získaný vzorek není samozřejmě reprezentativní, potom dle mého názoru je i při nálezu LCIS následná chirurgická invaze nezbytná. U žen se známou lobulární neoplazií doporučujeme jejich pečlivé sledování, eventuálně ve spolupráci s onkology nějaký typ chemoprevence. Duktální CIS – intraduktální karcinom DCIS je maligní intraduktální proliferace, která zatím plně neprojevila maligní fenotyp, tzn. invazi. Jedná se o heterogenní skupinu s rozsáhlým spektrem genetických abnormalit a biologických vlastností. Patogeneze progrese v invazivní typ není jasná a podle dosud známých histopatologických kritérií ji neumíme předvídat. Nicméně, DCIS je typická prekurzorová léze, ze které se vyvine přibližně u 30 % žen invazivní karcinom v průběhu 5-10 let od biopsie. Recidivy se tvoří v místě původní


63


64

léze, nebo alespoň v příslušném kvadrantu prsu. Intraduktální karcinom nepřekračuje bazální membránu duktu, může se však šířit intraduktálně na poměrně velkou vzdálenost od místa vzniku.

Silverstein nalezl v souboru žen, které prodělaly konzervativní chirurgický výkon, 8letý interval bez lokální recidivy 93 % ve skupině 1, 84 % ve skupině 2 a 61 % ve skupině 3.

Diagnostika Do doby screeningu byla diagnóza možná jen u velkých hmatných DCIS, kterých je naprosté minimum. DCIS se často manifestuje jako shluky mikrokalcifikací bez detekovatelné formace. Zavedení screeningové mamografie přineslo ohromný vzestup záchytu DCIS především díky mikrokalcifikacím. V roce 2011 bylo screeningem v České republice zachyceno 2 959 karcinomů, z čehož bylo 9,7 % ve stadiu CIS, což je v souladu se zahraničními údaji. Další zlepšení diagnostiky přineslo zavedení stereotakticky asistované vakuové biopsie s možností aplikace lokalizačního klipu do centra léze. Úloha magnetické rezonance, mamární duktoskopie či duktální laváže v diagnostice DCIS má roli spíše experimentální.

Při sledování frekvence lokálních recidiv (LR) na základě velikosti léze léčené jen chirurgicky, byla po 10letém sledování nalezena 11% frekvence LR u nádorů menších 10 mm oproti 48% frekvenci LR u nádorů nad 10 mm (Ottesen). Francouzská studie nenalezla rozdíl recidiv podle velikosti primární léze, referuje však o významném vlivu radioterapie, která redukovala frekvenci recidiv na 11 %, respektive na 13 % u lézí větších 10 mm (Cutulli).

Klasifikace a prognóza Starší rozdělení DCIS rozlišovalo dvě kategorie: higha low-grade, především podle přítomnosti či nepřítomnosti tzv. „komedo nekrózy“. Komedo nekróza je spojena s vyšším maligním potenciálem, těmto lézím často chybí exprese hormonálních receptorů a mívají vyšší proliferační index a overexpresi HER2 onkogenu. U low-grade DCIS léčeného pouze exstirpací kolísala frekvence lokálních recidiv okolo 6 % a u high-grade lézí stoupala frekvence recidiv až na 32 % (MacDonald). V současnosti převládá dělení podle jaderného gradingu na G1-3 (EORT). Silverstein navrhl pragmatický skórovací index (Van Nuys prognostic index – VNPI) pro určení rizikového potenciálu DCIS, viz tabulka 1. Tabulka 1: Van Nyus prognostický index Parametr/skupina

1

2

3

Klasifikace (jaderný grade, komedo nekróza)

grade 1-2, bez nekózy

grade 1-2, s nekrózou

grade 3, s/bez nekrózy

Resekční okraje

 10 mm

1-9 mm

< 1 mm

Velikost DCIS

< 15 mm

16-40 mm

> 40 mm

Věk

> 60 let

40 – 60 let

< 40 let

Jako nejdůležitější rizikový znak se však jeví stav resekčních okrajů exstirpovaného vzorku. Tento faktor je o to významnější, že chirurgický výkon probíhá téměř „na slepo“, chirurg se řídí nálezem na mamografii a k lézi zavedeným vodičem. Lokalizační vodič se může při zavádění nebo při pohybech pacientky ohnout, zalomit, či centrum léze minout. V těchto případech je nutno k dosažení žádoucích okrajů odstranění většího objemu tkáně prsu, což má své estetické konsekvence bez vlivu na onkologickou bezpečnost. V případech, kdy je DCIS označen lokalizačním mikroklipem, můžeme ke klipu deponovat radiofarmakum a tuto oblast resekovat za pomoci gamasondy (metoda ROLL). Výhodou je, že odpadá riziko dislokace, označeno je přesně centrum léze a více šetříme zdravou tkáň prsu. Jedna z provedených metaanalýz o vztahu resekčních okrajů k riziku lokální recidivy nalezla jako určitý práh spolehlivosti okraj velikosti 2 mm (vzdálenost okraje léze od linie řezu). Okraj nad 2 mm měl frekvenci LR 5,8 %, zatímco okraj jen 1 mm měl LR v 10,4 %. Nejnižší frekvence recidiv byly při velikosti okraje nad 5 mm (3,9 %) v 5letém intervalu sledování (Dunne). Z uvedených skutečností vyplývá, že chirurgický přístup k DCIS by měl být identický jako k invazivnímu karcinomu. Nejlepší výsledky v kontrole nemoci má samozřejmě mastektomie, u které je desetiletý interval bez recidivy až 98,2 % oproti 89,7 % u konzervativního výkonu. Mastektomie bez výkonu v axile byla původním řešením při diagnóze DCIS. V současné době bývá mastektomie indikována u velkého postižení, při rozsahu DCIS 4-5 cm a více, při multifokálním výskytu léze nebo při šíření přes kvadrant prsu. Vedle prosté mastektomie


Abstrakta přednášek a posterů je možno volit tzv. skin-sparing výkon nebo subkutánní mastektomii s dokonalým ošetřením subareolárních terminálních duktů. Otázka okamžité nebo odložené rekonstrukce prsu po radikálních výkonech zůstává otevřená, nicméně při současné úrovni zobrazovacích metod by argument o špatné lokální kontrole po okamžité rekonstrukci již neměl platit. Prs šetřící výkony DCIS je lokální onemocnění, kterému chybí základní atributy malignity, což jsou invaze do stromatu a vzdálené metastázy. Proto by logicky měla dostačovat lokální léčba bez ohledu na počet dalších re-excisí pro dosažení adekvátních okrajů. U nehmatných nonkomedo lézí bývají recidivy jen okolo 2 %. Kontroverze provázejí i otázku následné radiační léčby po konzervativním chirurgickém výkonu. Americká studie NASBP B-17 prokázala statisticky významnou redukci frekvence LR z 32 % u žen léčených jen chirurgicky oproti 16 % frekvenci recidiv u žen s následnou radioterapií (folow-up 12 let). Při rozhodování o radioterapii pomáhá VNPI. V případech, ve kterých dosahuje VNPI index 3-4, u low-grade lézí, malých nonkomedo lézí mnoho autorů doporučuje možnost vynechání radioterapie. Počet takovýchto případů je až 30 % a vcelku se shoduje s uváděnou frekvencí, kdy DCIS jako low-grade léze bez jakékoli léčby nezíská invazivní fenotyp. Ve skupině s VNPI 5-7 je riziko lokální recidivy až 17 % a ženy budou profitovat z radioterapie, při indexech 8-9 je očekávána LT v 8 letech až 60 % a v těchto případech by mělo být zvažováno radikální řešení – mastektomie. Biopsie sentinelové uzliny Čistý DCIS nemá potenciál lymfangionvaze, to znamená, že vyšetřování regionálních lymfatických uzlin nemá význam. Nicméně francouzská studie nalezla v případech DCIS až 13 % postižení sentinelové uzliny, což je frekvence postižení obdobná jako u invazivních karcinomů stadia T1 (do 20 mm). To však znamená, že pod původní diagnózou DCIS se skrýval invazivní či mikroinvazivní karcinom. V současné době je indikováno vyšetření sentinelové uzliny u velkých a hmatných DCIS, při velikosti nebo ploše mikrokalcifikací na mamografii nad 40 mm, u high-grade DCIS a při rozsáhlém intraduktálním šíření, kdy je indikována mastektomie. Stává se, že i patolog při prokrájení vzorku může ložisko invaze minout, a potom pozitivní nález v sentinelové uzlině znamená přítomnost invazivního karcinomu, který je zapotřebí adekvátně zaléčit.

Souhrn Lokální léčba DCIS nemůže být uniformní, je nutno ji řešit individuálně dle konkrétních histopatologických výsledků biopsie a s přihlédnutím k názoru pacientky. Další možnosti pro léčbu i prevenci otevírá rozvíjející se genetická analýza a studium genetických abnormalit u DCIS. e-mail: [email protected] Literatura 1. Foote FW, Steward FW. Lobular carcinoma in-situ: A rare form of mammary carcinoma. Am J Pathol 1941;17:491-505. 2. Rosen PP, Braun DW Jr, Lyngholm G, Urban JA, Kinne DW. Lobular carcinoma in-situ of the breast: Preliminary results of treatment by ipsilateral mastectomy and contralateral breast biopsy. Cancer 1981;47:813-819. 3. Haagensen CD, Lane N, Lattes R, Bodian C. Lobular neoplasia (so-called lobular carcinoma in situ) of the breast. Cancer 1978;47:813-819. 4. MacDonald HR, Silverstein MJ, Mabry H. Local control in ductal carcinoma in-situ treated by excision alone: incremental benefit of larger margins. Am J Surg 2005;190(4):521-525. 5. Silverstein MJ. The University of Southern California/Van Nuys prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Am J Surg 2003;186(4):337-343. 6. Ottesen GL, Graversen HP, Blichert-Toft M, Christensen IJ, Andersen JA. Carcinoma in situ of the female breast. 10 years follow-up results of a prospective nationwide study. Breast Cancer Res Treat 2000;62(3):197-210. 7. Cutuli B, Cohen-Solar-le Nor C, deLafontan B. Breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ of the breast: The French Cancer Centers´ experience. Int J Rad Oncol Biol Phys 2002;53(4): 868-879. 8. Dunne C, Burke JP, Morrow M, Kell MR. Effect of margin status on local recurrence after breast conservation and radiation therapy for ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 2009;27(10):1615-1620.

RADIOTERAPIE PŘI MINIMÁLNÍM POSTIŽENÍ AXILÁRNÍCH UZLIN U KARCINOMU PRSU ŠLAMPA P. Klinika radiační onkologie LF MU, Masarykův onkologický ústav, Brno Indikace ozáření regionální lymfatické oblasti u pacientek s karcinomem mamy se řeší mezi radiačními onko-


65

Abstrakta přednášek a posterů logy řadu let a kritéria zařazení radioterapie se zvláště u minimálního postižení axilárních uzlin, tj. 1-3 pozitivní uzliny, v historii různě mění, někdy i zásadně. Tyto změny souvisejí se zavedením nových operačních technik do klinické praxe (minimalizace rozsahu disekce axily, exstirpace sentinelové uzliny, vytvoření nomogramů k určení disekce axily aj.), nových postupů při makroa mikroskopickém vyšetření a hodnocení preparátů (izolované nádorové buňky – ITC, mikro- a makrometastáza) a také s moderním vývojem ozařovacích systémů (3D plánování, fixační systémy aj.).

66

V 90. létech minulého století se radioterapie oblasti celé axily, podklíčku a nadklíčku indikovala při postižení více než 3 axilárních uzlin, přičemž minimální počet vyšetřených uzlin měl být celkem 10-12. Prováděla se disekce celé axily. Začátkem tohoto století se zavádí do chirurgické praxe disekce jen 1. a 2. etáže axilárních uzlin s cílem snížit riziko pooperačních lymfedémů. Také indikace ozáření svodných lymfatik při postižení 1-3 uzlin se specifikuje. Indikací je extrakapsulární šíření metastatického postižení, lymfangioinvaze, neúplná disekce axily atd. Mění se cílové objemy radioterapie – ozařuje se jen 3. etáž axily, podklíček a nadklíček. Postupně však přibývá prací, které dokumentují význam ozáření svodných lymfatických oblastí i při postižení 1-3 uzlin v axile na lokální kontrolu (90 % vs. 79 %) i na celkové přežití (87 % vs. 74 %) (Kim SI a kol., IJROBP, 2011). V rámci kongresu americké onkologické společnosti ASCO v r. 2011 Buchholz v edukační knize z kongresu uvádí výsledky metaanalýzy (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group), která potvrzuje snížení rizika regionální recidivy a prodloužení celkového přežití. Nicméně přínos pooperačního ozáření svodných lymfatických oblastí považuje za nízké, neboť dlouhodobé riziko lokální a regionální recidivy je pouze 12-15 %. Závěrem své práce uvádí konsensus americké onkologické společnosti (ASCO) a radioterapeutické společnosti (ASTRO) ve smyslu stále otevřené otázky při určení indikace radioterapie axily při minimálním postižení uzlin. Výroční zpráva z kongresu však na základě výsledků randomizovaných studií fáze III jednoznačně potvrzuje snížení četnosti regionálních recidiv a vzdáleného rozsevu při zařazení ozáření lymfatických oblastí při nálezu 1-3 pozitivních uzlin u pacientek s časným nádorem prsu. Standardy NCI pokládají radioterapii u minimálního postižení uzlin v axile za nejasnou otázku, nicméně ozáření svodné lymfatické oblasti může být přínosné v lé-

čebných výsledcích. Dále tyto standardy uvádějí zvýšení rizika lymfedému horní končetiny 2-10 % po disekci na 13-18 % po disekci s adjuvantní radioterapií v oblasti axily a nadklíčku. Většina léčebných standardů doporučuje v případě pozitivní sentinelové uzliny doplnit disekci axily. Přibližně u jedné poloviny až dvou třetin pacientek následný axilární disekát pro pozitivní sentinelovou uzlinu už žádné metastázy neobsahuje. Nabízí se tedy otázka, zda je doplňování disekce opravdu vždy nutné. Objevují se práce, které se zabývají stanovením predikce postižení dalších uzlin a potřeby provedení disekce na základě dalších charakteristik primárního nádoru, jako jsou velikost, multicentricita, lymfangioinvaze apod. Byla zveřejněna řada vícerozměrných prediktivních modelů, z nichž nejznámější je tzv. nomogram MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center z r. 2003). Na základě vlastních dat byl vytvořen i nomogram MOÚ, který ukazuje poměrně dobrou přesnost (Coufal O., Postgraduální medicína, 2012). Probíhající studie AMAROS (After Mapping of the Axilla: Radiotherapy Or Surgery) má za cíl srovnat výsledky u pacientek s pozitivním nálezem sentinelové uzliny, u kterých následuje disekce axilární oblasti nebo radioterapie. Nábor pacientek byl ukončen v r. 2010, celkem bylo v 35 centrech zařazeno do studie 4 827 pacientek. Celkové výsledky zatím nejsou známé, jsou publikovány jen dílčí závěry, které neprokazují rozdíl mezi oběma skupinami pacientek léčených disekcí nebo radioterapií. Indikace radioterapie regionálních uzlin po disekci uzlin dle MOÚ (odpovídají americkým kritériím NCCN a evropským standardům ESMO): Za adekvátní axilární disekci se považuje odstranění uzlin I. a II. etáže v počtu 6 vyšetřených uzlin (některá kritéria uvádějí počet 10 uzlin). Většina autorů považuje disekci axily za diagnostický výkon a netrvá striktně na počtu 6 či 10 vyšetřených uzlin. Pokud je provedena kompletní disekce axily (I., II. etáž), není doporučena radioterapie na oblast celé axily. Ozáření celé axily se zvažuje při neadekvátní disekci axily. Dále se k radioterapii indikuje podle stavu regionálních uzlin: • v případech 4 a více pozitivních uzlin se provádí ozáření oblasti apexu axily a oblastí nadklíčkových a podklíčkových uzlin; • v případech 1-3 pozitivních uzlin se provádí ozáření oblasti apexu axily a oblastí nadklíčkových a podklíčkových uzlin při přítomnosti rizikových faktorů:


Abstrakta přednášek a posterů věk pod 50 let, stupeň diferenciace nádoru G3, pozitivní okraj chirurgického preparátu, lymfangioinvaze, velikost tumoru nad 5 cm, event. individuální zvážení ozáření apexu axily, nadklíčkových a podklíčkových uzlin; • při negativních uzlinách se radioterapie na oblast regionálních lymfatických uzlin neprovádí. V případě léčby pokročilého stadia onemocnění neoadjuvantní chemoterapií a následným chirurgickým zákrokem se adjuvantní radioterapie řídí předléčebnou TNM klasifikací, tzn. v případě předléčebné pozitivity nálezu na svodných lymfatických uzlinách se indikuje ozáření lymfatických oblastí i při negativním nálezu uzlin z disekce axily. Závěrem lze stanovit, že při indikaci ozáření regionálních lymfatických uzlin u časného karcinomu prsu s minimálním postižením axilárních uzlin (1-3 uzliny) existují určitá pravidla, nicméně je v mnoha případech nutné zvážit řadu faktorů individuálního charakteru. U vysoce rizikových pacientek (lymfangioinvaze, estrogen negativní, léze větší než 4 cm) je ozáření svodné lymfatické oblasti (3. etáž, infra- a supraklavikulární uzliny) po disekci indikované a není-li provedena disekce, pak je doporučené ozáření celé regionální svodné lymfatické oblasti (Šlampa P. a kol. Radiační onkologie v praxi, 2011). Výhledově mohou být nomogramy odhadu postižení uzlin vodítkem při rozhodování také o cílových objemech při radioterapii. V případě nálezu pouze izolovaných nádorových buněk (ITC) v uzlině (i v sentinelové) lze individuálně zvážit vynechání nejen disekce axily, ale i ozáření (samozřejmě nejsou-li přítomny další rizikové faktory). Tato práce byla financována z institucionální podpory výzkumné organizace poskytnuté MZ ČR. e-mail: [email protected]

VIZE PERSONALIZOVANÉHO SCREENINGU PLICNÍCH KARCINOMŮ VOTRUBA J, PETRUŽELKA L, KOLEK V. VFN UK Praha Plicní rakovina reprezentuje stále 12,3 % všech nových diagnostikovaných případů rakoviny. Onemocnění má

vyšší incidenci u mužů (i když indicence u žen na úkor mužů v poslední době stoupá). Kouření cigaret je dobře dokumentovanou příčinou plicní rakoviny a asi 90 % případů tohoto onemocnění je kouřením přímo způsobeno. Byla také jasně dokumentována závislost počtu vykouřených cigaret/den, hloubky inhalace a věku kuřáka na vznik plicní rakoviny. V posledních několika letech je vyvíjeno maximální úsilí o to, aby se diagnostika bronchogenního karcinomu zkvalitnila a zejména zrychlila. Pokud totiž onemocnění zachytíme v jeho pozdní fázi, jak je u nás a i ve světě zatím obvyklé, je pětiletá úmrtnost kolem 85 %. Vysvětlení tohoto špatného přežívání je pravděpodobně v rozsahu onemocnění při diagnostice. V době diagnózy má totiž jen 20 % pacientů lokalizovanou chorobu, zatímco 25 % má již rozšíření do regionálních uzlin a 55 % má vzdálené metastázy. I v případě, kdy je nádor radiologicky lokalizován, je pětileté přežití jen 30-40 %. U pacientů, u kterých byla provedena radikální léčba plicní rakoviny, je vyšší riziko vzniku druhého primárního tumoru. Chronická obstrukční plicní nemoc je také asociována se zvýšeným rizikem rozvoje plicní rakoviny, u mužů je FEV 1 nižší než 70 % spojeno s 2,23x zvýšeným rizikem a u žen je to 3,94x vyšší riziko.(1) Výsledky NLST prokázaly 20% snížení mortality u pacientů zařazaných do screeningu pomocí low dose spiral CT oproti skupině pacientů sledovaných pomocí skiagramu hrudníku. Tato velká studie změnila dlouholetý nihilismus ve vztahu k časné diagnostice plicní rakoviny. Námi navrhovaná studie sekundární screeningové strategie chce užít pravidelná CT s nízkou dávkou záření u skupiny pacientů po kurativní léčbě bronchogenního karcinomu stadia T12N0 s konkomitantní CHOPN stadia II a horšího. Předpokládáme, že u pacientů v proaktivní kohortě u těchto vysoce rizikových pacientů budeme schopni zachytit vyšší procento dalších primárních tumorů ve srovnání se skupinou sledovanou dle současných standardů léčby. Předpokládáme také, že u proaktivně sledované skupiny pacientů dojde ke snížení úmrtnosti na plicní rakovinu o minimálně 25 %. Kolektiv autorů se bude ucházet o grantové prostředky k realizaci projektu v letech 2013-2016. e-mail: [email protected]


67

Abstrakta přednášek a posterů Literatura 1. Wasswa-Kintu, et al. Relationship between reduced forced expiratory volume in one second and the risk of lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Thorax 2005;60:570-5. Review.

SÚČASNÉ MOŽNOSTI PREVENCIE FEBRILNEJ NEUTROPENIE V ONKOLÓGII WAGNEROVÁ M.

Autorka sa zaoberá v svojej prezentácii aj postupom pri rozhodovaní o primárnej profylaxii a tiež upozorňuje na režimy vyvolávajúce epizódy febrilnej neutropenie s vyššou pravdepodobnosťou, ako je 20 %. V závere prezentácie upriamuje pozornosť aj na liečbu opakovaného výskytu febrilnej neutropenie.

VOÚ a. s. Košice Jednou z najčastejších komplikácií protinádorovej chemoterapie je febrilná neutropenia. Podľa typu protinádorovej liečby možno predpokladať jej dĺžku ale aj hĺbku.

68

Diagnostické vyšetrenie pri epizóde febrilnej neutropenie, ako aj vyhodnotenie jej závažnosti, je základom úspešného zvládnutia problému.

Febrilná neutropenia sa definuje ako horúčnatý stav s teplotou vyššou ako 38,3-38,5 st C jednorázove, alebo 38,0 st C, ktorá trvá dlhšie ako 1-6 hodín, alebo 38,4 st C s trvaním aspoň 24 hodín. Takáto teplota je vždy spojená s koncentráciou neutrofilou menej ako 0,5x109 l. Febrilná neutropenia je aj nezávislým rizikovým faktorom vzniku infekčných komplikácií, čo predstavuje pre onkologického pacienta vážne ohrozenie. V posledných rokoch prebehlo niekoľko významných klinických štúdií a metaanalýz, ktoré dali podnet k vzniku nových odporúčaní pre prevenciu, ale aj liečbu, febrilnej neutropenie. Tak v roku 2006 bolo vydané odporúčanie EORTC a ASCO, v roku 2010 ESMO a IDSA a v roku 2011 to bolo odporúčanie NCCN, ktoré pamätá aj na seniorov s onkologickým ochorením. Prevencia febrilnej neutropenie pomáha zabezpečiť dodržanie dávkovej intenzity aplikovanej chemoterapie, ktorá sa významnou mierou odzrkadľuje na prežívaní. Febrilná neutropenia vyžaduje liečbu širokospektrálnymi antibiotikami, antimykotikami a v niektorých indikovaných prípadoch aj leukocytárnymi rastovými faktormi. Profylaktická aplikácia širokospektrálnych antibiotík u asymptomatických pacientov v hlbokej leuko- alebo neutropenii je indikovaná len v určitých klinických situáciach.

e-mail: [email protected] DIAGNOSTICKÝ DEFICIT I. A II. TYPU A DŮSLEDKY PRO ONKOTERAPII ŽALOUDÍK J. LF MU Brno, KOC Jihlava a ÚVN Praha Úvod a teoretická východiska Solidní zhoubné nádory prvního, případně druhého klinického stadia, omezené jen na orgán svého vzniku bez průkazu metastáz by po radikálním lokálním odstranění teoreticky už neměly pacienty hubit metastazováním a progresí onemocnění. Nicméně se tak v míře odlišné u různých onkologických diagnóz neděje. Různá, ale nemalá část těchto nemocných s původně relativně časným záchytem nemoci na nádorové onemocnění do pěti let umírá. Znamená to, že rozsah onemocnění byl podhodnocen. Buď nebyl řádně došetřen, nebo šlo o subklinickou diseminaci, kterou současné rutinní diagnostické postupy nedokázaly zachytit. Tento rozpor mezi primární diagnózou relativně časného, lokálně limitovaného klinického stadia onemocnění a jeho pozdější vzdálenou progresí lze pracovně označit jako diagnostický deficit I. typu (DD1). Nemocní se solidními zhoubnými nádory čtvrtého, prokazatelně již diseminovaného stadia, kteří nebyli léčeni žádnou specifickou protinádorovou terapií, by nepochybně měli po jisté době na nádorové onemocnění zemřít. Nicméně se tak v různé, byť jen malé, míře během pětiletého i delšího sledovaného období kupodivu neděje. Tyto případy dlouhodobějšího soužití onkologicky nemocných s pokročilými zhoubnými nádory dosud neumíme ve skupině neléčených pacientů nikterak vytipo-


Abstrakta přednášek a posterů vat či předpovědět a takovou situaci lze pracovně nazývat diagnostickým deficitem II. typu (DD2). Je jistě škoda, že obě situace a oba tyto typy diagnostických deficitů nejsou v současné onkologii předmětem většího zájmu jak ve výzkumu, tak v klinické praxi, neboť rozbor příčin DD1 by nepochybně vedl ke zlepšení kvality diagnostiky i racionální léčby a analýzy případů DD2 pak patrně k hlubšímu poznání nádorové biologie i míry heterogenity chování klasifikačně zdánlivě shodných nádorů. Je třeba zdůraznit, že diagnostický deficit zpravidla neznamená lékařské pochybení či zanedbání diagnostických standardů, ale více je dán nedostatečnou úrovní našeho medicínského poznání. Zdrojem pokroku v onkologii však nemusí být jen srovnávání zprůměrovaných výsledků ve velkých souborech, ale také komparace méně četných situací i extrémů s hledáním příčin nečekaných nebo dosud neznámých odlišností. Metodika Pro popis a porovnání míry diagnostických deficitů I. a II. typu bylo v této studii využito údajů populačního Národního onkologického registru České republiky z let 2003-2007, dostupných v softwarovém systému SVOD. Analýza byla provedena pro 14 častých diagnóz solidních zhoubných nádorů s tisícovou roční incidencí, tedy C15, C16, C18, C20, C23-24, C25, C34, C43, C50, C53, C56, C61, C64 a C67. Analýza byla omezena věkem do 60 let, aby pravděpodobnost příměsi komorbidit, terapii limitujících či jiných život ohrožujících nenádorových onemocnění byla nižší než ve věkově nediferencované populaci zahrnující i senium. Data NOR jsou rutinně korigována validačním procesem tak, aby údaje o případech a onkologických onemocněních a jejich průběhu byly potvrzeny jednak histologickou verifikací typu zhoubného nádoru, a jednak údaji z registru zemřelých. Předpokládáme-li, že vážnější život ohrožující stavy a komorbidity zpravidla rozhodnou o úmrtí do 1-2 let, zaslouží z hlediska sledování další nečekané progrese původně časného nádoru nebo neočekávaného přežívání s nádorem pokročilým pozornost až období od 2 do 5 let, případně delší. Ačkoli by bylo možno DD1 i DD2 exaktně vyčíslit procentem přežívajících dvou-, tří-, čtyř- nebo pětileté období, jde v této studii spíše o celkovou orientaci o objemu nemocných, kteří v daném pětiletém období buď nečekaně relabují (DD1), nebo neočekávaně dlouho přežívají (DD2), a hodnoty jsou proto uváděny spíše rámcově pro srov-

nání mezi 14 nejčastějšími onkologickými diagnózami. V případě lokalizovaných klinických stadií I a II byly hodnocené počty nemocných se zhoubnými nádory (ZN) jícnu, žaludku, žlučových cest a pankreatu stovkové, u ostatních 10 diagnóz pak tisícové. Ve skupině ZN prsu a hrdla děložního byly zařazeny pouze případy klinického stadia I, neboť klinické stadium II ZN prsu zde zčásti znamená, na rozdíl od ostatních sledovaných ZN, už také přítomnost uzlinových metastáz, stadium II ZN cervixu podle FIGO pak již propagaci mimo orgán vzniku nádoru. Přesto u ZN prsu mohlo být hodnoceno plných 5 496 případů klinického stadia I, u ZN cervixu pak 1 920 případů. Neléčených nemocných v klinickém stadiu IV bylo samozřejmě pro hodnocení k dispozici daleko méně, přesto však šlo o soubory o minimálně několika desítkách, ovšem také soubory stovkové a mnoho set případů neléčených nádorů bylo možno hodnotit třeba u ZN plic a pankreatu. Za hodnocené pětileté období z let 2003-2007 jsou tedy nepochybně k dispozici reprezentativní vzorky případů nejčastějších ZN. Delší, třeba desetileté období z let 1998-2007, by tyto počty sice zdvojnásobilo, ale analýza by byla zase zatížena větším šumem z interkurencí a stárnutí sledovaného souboru. Výsledky Nejvyšší DD1 s více než 50 % zemřelými na zdánlivě časně diagnostikované nádory během pěti let vykazují ZN jícnu, žlučových cest a pankreatu. Mezi 30-40 % se pohybuje pětileté úmrtí nemocných se zdánlivě časnými stadii ZN žaludku a plic. V intervalu 10-20 % se vyskytují ZN tlustého střeva, konečníku a močového měchýře, do 10 % pak ZN ledvin, vaječníků a prostaty. Zcela minimální úmrtnost nemocných s časnými stadii nádorů do 5 % lze nalézt u ZN prsu, cervixu a maligního melanomu. Podíl nemocných neléčených a dlouhodobě žijících s pokročilým onemocněním čtvrtého klinického stadia je podle očekávání nejvyšší u ZN prostaty a dosahuje 20-30 %. Nezanedbatelných 10-15 % nemocných přežívá několik let také s neléčeným pokročilým ZN prsu nebo maligním melanomem, nejvýše do 10 % jsou to nemocní se ZN ledvin a vaječníků. U ZN cervixu, močového měchýře, tlustého střeva a rekta, ovšem i žlučníku a žlučových


69

Abstrakta přednášek a posterů cest, je to jen kolem 5 %. Nemocných přežívajících s neléčeným pokročilým ZN pankreatu, žaludku, jícnu a plic několik let je podle očekávaní naprosté minimum, snad do 2-3 %, nejde však přesto o množiny nulové. Diskuse K nejpřesněji diagnostikovaným nádorům s minimálními oběma diagnostickými deficity typu I i II patří především ZN prsu, hrdla děložního a maligní melanom, nejhůře jsou na tom podle předpokladu ZN pankreatu, žlučových cest, jícnu a žaludku. Z hlediska racionální onkoterapie by se tedy měla adjuvantní, případně neoadjuvantní chemoterapie soustředit především na nádory z vysokým DD1 s vědomím pravděpodobného podhodnocení stadia a v zájmu zlepšení léčebných výsledků.

70

Je proto s podivem, že ze sledovaných 14 diagnóz je adjuvantní chemoterapie rutinně prováděna a různými studiemi, grémii či koncily doporučována pouze u ZN prsu, kde je ovšem DD1 zjevně nejnižší a první stadium zde s vysokým stupněm jistoty vskutku znamená lokalizovaný nádor. Srovnáním 3 218 žen léčených adjuvantní chemoterapií a 2 278 žen, které podstoupily jen lokální léčbu bez chemoterapie, nelze v datech populačního registru NOR z let 2003-2007 navíc prokázat v pětiletém přežití naprosto žádný rozdíl. U četných diagnóz s vysokým DD1 se naopak soudí, že adjuvantní chemoterapie přínosná není, ač z logiky věci by však hledání účinné adjuvance bylo potřebnější než právě u časných forem ZN prsu, které jsou patrně ve většině systémově nadléčovány (overtreatment). Určitou limitací rychlejšího pokroku v omezování podhodnocených a nadhodnocených diagnóz jsou nejspíš i narůstající mezioborové hranice a bariéry, které příliš rozdělují mamologické, gastroenterologické, urologické či gynekologické specialisty v hledání a řešení diagnostických a terapeutických problémů, které jsou nádorovému bujení společné. Závěr Je třeba více analyzovat příčiny vysokého DD1, zvláště u některých typů zhoubných nádorů, a snažit se jej redukovat, a to jak důsledným dodržováním diagnostických algoritmů, tak zejména i hledáním nových a přesnějších metod diagnostiky. Je ovšem nezbytné také věnovat více pozornosti systémové léčbě diagnóz s vysokým DD1

od jejich samého počátku, neboť zde medikamentózní léčba dosud prakticky nijak nepřispívá. Na druhé straně výjimečné případy dlouhodobého přežití s neléčeným nádorem, tedy z kategorie DD2, mohou být při soustředěnější výzkumné pozornosti zdrojem nových poznatků o biologii nádorového onemocnění i nových faktorů, které ovlivňují koexistenci zhoubného nádoru s organismem. Není-li nemocný s nádorovým onemocněním z nějakého důvodu specificky léčen, nemělo by to znamenat, že nemá být dispenzarizován a průběh jeho nemoci sledován jak v zájmu nemocného, třeba pro profylaxi komplikací, tak i pro hlubší vědecké poznání nádorových chorob. Poděkování Trvalé díky autora a stálý datový odkaz patří celé nenahraditelné struktuře NOR, vedeného od roku 1977 dosud, Ústavu zdravotnických informací Praha, zejména pak autorům a udržovatelům systému SVOD z Institutu biostatistiky a analýzy Masarykovy univerzity Brno. e-mail: [email protected]

NEUROONKOLOGICKÁ SEKCE PĚT LET EXISTENCE REGISTRU DoIT V ČR KALITA O,1 KRAMÁŘ F,2 STRENKOVÁ J,3 MUŽÍK J.3 Neurochirurgická klinika FN a LF UP Olomouc Neurochirurgická klinika 1. LF UK, IPVZ a ÚVN Praha 3 Institut biostatistiky a analýz LF a PřF MU Brno 1

2

Úvod Cílem této prezentace je opětovné představení neuroonkologického registru DoIT, zhodnocení pětiletého fungování, plnění předběžných cílů a zamyšlení se nad jeho dalším směřováním. Na počátku bylo vědomí neuspokojivých výsledků léčby neuroonkologických pacientů. I přes jednoznačný pokrok v diagnostických metodách (MRI, fMR, MRS, PET/ CT), peroperační monitoraci (SSEP, MEP, awake kranio-


Abstrakta přednášek a posterů tomie, peroperační MRI), operačních technikách (ALA), přes zlepšení technik radioterapie (IMRT) a zavedení fungující chemoterapie do léčebné strategie mozkových nádorů se prognóza pacientů zlepšila jen zcela minimálně. Např. doba přežití pacientů s nejmalignějším nádorem mozku, Glioblastoma Multiforme WHO gr. IV., se za 20 let zvýšila o cca 2 měsíce. Většina prací zabývajících se léčbou gliálních nádorů považuje za základní nedostatek absenci validních dat. Dosud existující registry nám dávaly základní informace o výskytu primárních, mozkových nádorů (incidence, délka přežití, typ léčby). Naším cílem bylo vytvořit klinický registr, který by zajistil organizaci sběru dalších dat. Nešlo o nahrazení stávajících registrů, ale získání dalších informací o této vzácné onkologické entitě. Nově vytvořený registr si dal za cíl hlouběji zhodnotit jak chirurgickou (typ, radikalita, komplikace operace, reoperace), tak onkologickou (typ, komplikace) léčbu. Stávající registry užívaly klasifikaci WHO 2007, která je založená pouze na histologickém obraze. Jak bylo zjištěno na podkladě cytogenetického, molekulárně-genetického vyšetření, je možná další stratifikace nitrolebních nádorů a DoIT obsahuje i tato data. Mimo sběr dat bylo předběžným cílem registru najít další prognostické, prediktivní markery a terapeutické cíle. Metoda Koncepce se tvořila v letech 2005-2006 a inspirací byl obdobný německý registr. Záštitu nad DoIT převzala neurochirurgická společnost JEP a informace o jeho vytvoření byla přednesena na Staškových dnech v březnu 2006. Správcem DoIT se stal Institut biostatistiky a analýz LF a PřF MU Brno, který měl a má s obdobnými registry největší zkušenosti. Jako první cíl sledování byly určeny neuroepiteliální nádory mozku, s výhledem na rozšíření registru na další nitrolební tumory. Při zahájení fungování registru bylo snahou zajistit spolupráci co největšího počtu neurochirurgických pracovišť v ČR, s následným zapojením onkologických center. Byla zajištěna organizace sběru dat o léčbě, stavu nádoru a průběhu dispenzarizace nemocného (klinické /KS, PS/ a obrazové vyšetření /MRI, PET/CT, CT). Byl hodnocen histologický typ, subtyp TU, recidivy TU, upgrading TU, výsledky cytogenetického a molekulárně genetického vyšetření, operace (typ a radikalita), onkologické léčby a fo-

llow-up. Do března 2007 běžela zkušební fáze, po které se spustil ostrý režim. Byla ustanovena pozice centrálního koordinátora zodpovědného za organizaci projektu a spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz LF a PřF MU Brno. Za daná centra byli vybráni koordinátoři, kteří byli odpovědní za organizaci vkládání dat jednotlivých pacientů. Podstatné bylo zajištění spolupráce mezi kliniky a komplementem (laboratoře). Z toho vyplynula nutnost vytvořit kooperující neuroonkologické týmy. Výsledky a závěr Registr je zaměřen na vzácnou onkologickou entitu, a proto je nutná spolupráce center zkušených v léčbě neuroonkologických pacientů. Za úspěch považujeme, že se za pět let existence registru zapojilo 10 center. V současnosti je v registru 1 535 pacientů, z toho 649 validních. Jako nevalidní jsou označeni pacienti, u kterých chybí definované informace (např. pravidelné klinické a obrazové kontroly). Registr zachycuje jak vývoj klinického stavu pacienta (QoL), tak vývoj nádorů po operaci a onkologické léčbě. Umožňuje sledovat vývoj, upgrading, recidivy nádorů, jejich operace, se zhodnocením histologického, cytogenetického a molekulárně genetického nálezu a porovnáním s původními nálezy. Za největší problémy považujeme: nedostatečné zadávání pacientů (aktivita center), nedostatečné vkládání dat z dispenzarizace (počet validních pacientů, spolupráce v rámci centra), chybění pooperačních, časných MRI k zhodnocení radikality operace, chybění výsledků cytogenetických a molekulárně genetických vyšetření (omezený přístup některých center k laboratorním technikám), omezený přístup některých center k cytogenetickým a imunohistochemickým laboratorním metodám a chybění plánovaného druhého čtení histologických a MRI nálezů (verifikace nálezů). Registr DoIT představuje ojedinělou sbírku informací o neuroonkologických pacientech a nyní po pěti letech přichází období hodnocení získaných dat. Pro validitu údajů je podstatný důraz na pravidelné doplňování údajů u stávajících pacientů. Otázkou je další směřování DoIT registru. Jako nejlepší se jeví možnost prohloubení spolupráce aktivních center a k tomu směřuje i program nyní ustanovené neuroonkologické sekce onkologické společnosti JEP (Biobanking). e-mail: [email protected]


71

Abstrakta přednášek a posterů GLIOBLASTOMA MULTIFORME – NAŠE ZKUŠENOSTI A AKTUÁLNÍ LÉČEBNÉ MOŽNOSTI LAKOMÝ R,1 FADRUS P,2 ŠLAMPA P,1 SLABÝ O,1 ŠÁNA J1, POPRACH A1, KŘEN L,2 LŽIČAŘOVÁ E,1 SMRČKA M,2 VYZULA R.1 Masarykův onkologický ústav a LF MU Brno Fakultní nemocnice Brno a LF MU Brno

1 2

72

Úvod Glioblastoma multiforme (GBM) je nejčastější a nejmalignější primární nádor mozku u dospělých. Prognóza pacientů s glioblastomy je stále špatná a za posledních 20 let se zlepšila relativně málo. Je to dáno především biologickým chováním tohoto typu nádoru, jeho lokalizací a stále omezenou účinností jednotlivých léčebných modalit. Při použití dnešní standardní multimodalitní léčby („Stuppův režim“), zahrnující maximální resekční výkon následovaný chemoradioterapií s temozolomidem, se medián přežití pacientů s glioblastomy pohybuje mezi 12-15 měsíci a méně než 10 % pacientů se dožívá 5 let.(1) U pacientů starších 70 let nebo pacientů v horším klinickém stavu bývá častěji indikována méně intenzivní léčba (samotná radioterapie, nebo chemoterapie, nebo jejich sekvenční podání). Během posledních desetiletí bylo hodně prostoru věnováno prognostickým a prediktivním faktorům. Snad nejlépe a v relativně vysoké shodě mezi jednotlivými týmy a pracovišti ve světě jsou zdokumentovány klinické prognostické faktory jako věk v době diagnózy, výkonnostní stav dle Karnofského nebo WHO, rozsah resekce a další. Zatím se ale nedaří dostatečně identifikovat molekulární faktory, které mají jasný vztah k prognóze onemocnění a predikci léčebné odpovědi. Dosud nejvýznamnějším prognostickým a potenciálně prediktivním laboratorním faktorem je stav metylace promotoru genu pro MGMT (O6-Methylguanine-DNA-methyltransferáza), problémy se standardizací vyšetřovací metody však zatím brání jeho využití v běžné klinické praxi.(2) Dalším zajímavým prognostickým faktorem může být mutace genu pro IDH1 (isocitrátdehydrogenáza 1). Nevýhodou však je nízká četnost mutací u glioblastomů (kolem 10 %).(3) Dnešní výzkum zaměřený na primární léčbu glioblastomu se snaží „Stuppův režim“ překonat. Zkoušejí se alternativní režimy adjuvantního temozolomidu. Na ASCO 2011 byly prezentovány dlouho očekávané výsledky klinické studie fáze III – RTOG 0525 s dose-dense režimem

temozolomidu, bohužel s negativními výsledky ve srovnání se standardní léčbou a navíc s vyšší toxicitou. Zajímavé je, že podávání adjuvantního (udržovacího) temozolomidu déle jak 6 měsíců (povoleno do 12 měsíců) nemělo vliv na prodloužení délky života. Více jak 6 měsíců bylo léčeno cca 37 % pacientů. Důležité také je, že tato velká studie (833 pacientů) poprvé v prospektivním hodnocení potvrdila významnou prognostickou úlohu metylace MGMT genu, i když byla prokázána pouze u cca 30 % pacientů.(4) Další možností, jak zlepšit aktuální léčebné výsledky, je posílení standardní terapie o nový preparát z oblasti cílené léčby. Metody založené nejčastěji na monoklonálních protilátkách a tyrosinkinázových inhibitorech v monoterapii nebo v kombinaci se standardním způsobem léčby se zkoušejí jak u nově diagnostikovaných glioblastomů, tak i v léčbě recidiv. Nejčastěji se jedná o léčiva zaměřená proti mechanismům angiogeneze, signálním drahám receptorů pro růstové faktory, m-TOR, proteinkináze C a integrinům. V tomto směru dosud nejnadějnějších výsledků dosáhl bevacizumab, který je v USA a ve Švýcarsku schválen k léčbě rekurentních high-grade gliomů, v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií.(5-7) Začlenění bevacizumabu do první linie léčby ke konkomitantní chemoradioterapii s temozolomidem je nyní předmětem probíhajících klinických studií fáze III (AVAglio, RTOG 0825).(8,9) Mezi další perspektivní látky se dnes řadí inhibitor integrinů αvβ3 a αvβ5 – cilengitid.(10) Výsledky z klinické studie fáze II u pacientů s přítomnou metylací MGMT jsou velmi povzbudivé, očekáváme výsledky ze studie fáze III (CENTRIC). Zkušenosti s dalšími preparáty cílenými na VEGFR (cediranib), EGFR (cetuximab, gefitinib, erlotinib), PDGFR (imatinib), m-TOR (everolimus, temsirolimus), proteinkinázu Cβ2 (enzastaurin) jsou zatím málo uspokojivé. Souhrn aktuálních poznatků v léčbě glioblastomu V roce 2012 platí, že k základním příznivým prognostickým faktorům stále patří makroskopicky totální resekční výkon, věk pod 50 let, ECOG PS 0-1 a přítomná metylace promotoru genu pro MGMT. Pro pacienty do 70 let v dobré kondici je standardní pooperační léčbou konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní (udržovací) chemoterapie s temozolomidem po dobu 6 měsíců. (1) Pozitivní vliv prodlouženého podávání temozolomidu po konkomitantní chemoradioterapii (do 12 měsíců nebo do progrese) nebo dose-dense režimu na celkové


Abstrakta přednášek a posterů přežití zatím nebyl potvrzen klinickými studiemi fáze III.(4) U pacientů starších jak 70 let je dnes předními odborníky doporučováno volit léčebnou strategii dle stavu metylace MGMT. Dle výsledků recentních velkých studií je u metylovaných pacientů vhodnější dát přednost temozolomidu v monoterapii (lepší výsledky jak radioterapie), u nemetylovaných pacientů naopak použít radioterapii (zvážení hypofrakcionačních režimů).(11,12) Stále problematické je standardní vyšetřování metylace MGMT (potíže s metodikou). Nadějí pro zlepšení výsledků pooperační léčby může být bevacizumab. Jeho přidáním ke standardní konkomitantní chemoradioterapii s temozolomidem můžeme prodloužit čas bez progrese onemocnění o cca 4,4 měsíce (10,6 versus 6,2 měsíce s placebem) a 1leté přežití (72 % versus 66 %). Zásadní však budou data o celkovém přežití, která budou pravděpodobně k dispozici v roce 2013.(8) Léčba rekurentních glioblastomů je pořád velkým problémem. Vliv reoperací a reiradiací typu stereotaktické radioterapie nebo radiochirurgie na celkové přežití je diskutabilní, a proto jsou tyto metody vyhrazeny pro vysoce selektované případy. Lépe na tom není ani chemoterapie. Základem pro rekurentní glioblastomy jsou stále deriváty nitrosourey. Ke standardnímu použití dose-dense režimů s temozolomidem chybějí data z velkých klinických studií, byť výsledky studií fáze II jsou zajímavé. Z cílené léčby má relativně nejlepší data bevacizumab, bohužel jde jen o data ze studií fáze II. (5-7) K dnešnímu datu je bevacizumab schválen FDA v USA a ve Švýcarsku pro léčbu rekurentních glioblastomů, v EU zatím ne. Ostatní preparáty z oblasti cílené léčby se zatím neprosadily. Naše zkušenosti s chemoradioterapií u glioblastomu Závěry vyplývající z analýz Stuppovy studie byly impulsem k retrospektivnímu hodnocení našeho souboru pacientů s glioblastomy, kteří byli indikováni ke standardní multimodalitní léčbě. Cílem byla charakteristika souboru, popis potenciálních klinických a laboratorních prognostických faktorů a vliv použité léčby na základní parametry přežití. Do souboru byli zařazeni všichni pacienti starší 18 let s histologicky potvrzeným glioblastomem, kteří v období od ledna 2003 do prosince 2009 zahájili po chirurgickém zákroku konkomitantní chemoradioterapii s temozolomidem s následným záměrem podání 6 cyklů adjuvantní (udržovací) chemoterapie. Téměř všichni pacienti byli operováni na Neurochirurgické klinice Fa-

kultní nemocnice Brno, následná léčba pak probíhala v Masarykově onkologickém ústavu.(13,14) Výsledky naší kolektivní práce budou prezentovány na kongresu. Závěr Samotná problematika vzniku a dalšího vývoje glioblastomu je natolik složitá, že nemůže být vyřešena jednou léčebnou metodou. Vedle resekčního výkonu a radioterapie budeme v budoucnu pravděpodobně kombinovat moderní cílenou léčbu se standardní cytostatickou léčbou, což se již odráží v designu aktuálně probíhajících a připravovaných klinických studií. Nové možnosti pravděpodobně nabídne i imunoterapie a genová léčba. Léčebná strategie, zvláště pooperační, by měla být určena multidisciplinárním týmem zpravidla ve složení – neurochirurg, radiační a klinický onkolog, radiodiagnostik, patolog a neurolog. e-mail: [email protected] Literatura 1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med, 2005;352(10):987-996. 2. Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al. Correlation of O6 - methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation with clinical outcomes in glioblastoma and clinical strategies to modulate MGMT activity. J Clin Oncol, 2008;26:4189-99. 3. Sanson M, Marie Y, Paris S, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 Codon 132 mutation is an important prognostic biomarker in gliomas. J Clin Oncol, 2009;27:4150-4154. 4. Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. RTOG 0525: A randomized phase III trial comparing temozolomide (TMZ) with a dose-dense (dd) schedule in newly diagnosed glioblastoma (GBM). J Clin Oncol, 2011;29, abstract 2006. 5. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol, 2007;25(30):4722-4729. 6. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab Alone and in Combination With Irinotecan in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol, 2009;27(28):4733-4740. 7. Cloughesy TF, Prados MD, Wen PY. A phase II, randomized, non-comparative clinical trial of the effect of bevacizumab (BV) alone or in combinationwith irinotecan (CPT) on 6-month progressionfree survival (PFS6) in recurrent, treatment-refractory glioblastoma (GBM). J Clin Oncol, 2008;26,Suppl,p.91. 8. Chinot OL, Wick W, Saran F, et al. AVAglio: A phase III trial of bevacizumab added to standard radiotherapy and temozolomide


73


74

in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol, 2011;29, abstract TPS136. 9. Radiation Therapy Oncology Group 0825, American College of Radiology. Phase III double-blind placebo-controlled trial of conventional concurrent chemoradiation and adjuvant temozolomide plus bevacizumab versus conventional concurrent chemoradiation and adjuvant temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma [online]. September 29, 2009. Cited 2010-01-20. Available from: http://www.rtog.org/members/ protocols/0825/0825.pdf. 10. Chamberlain M. Cilengitide: does it really represent a new targeted therapy for recurrent glioblastoma? J Clin Oncol, 2009;27:1921. 11. Wick W, Platten M, Meisner C, et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012;13(7):707-15. 12. Malmström A, Gronberg BH, Marosi C, et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy for patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012;13(9):916-26. 13. Lakomý R, Fadrus P, Šlampa P, Svoboda T, Křen L, Lžičařová E, Belanová R, Šiková I, Poprach A, Schneiderová M, Procházková M, Šána J, Slabý O, Smrčka M, Vyzula R, Svoboda M. Výsledky multimodální léčby glioblastoma multiforme: Konsekutivní série 86 pacientů diagnostikovaných v letech 2003–2009. Klinická onkologie, 2011;24(2):112-120. 14. Lakomy R, Sana J, Hankeova S, Fadrus P, Kren L, Lzicarova E, Svoboda M, Dolezelova H, Smrcka M, Vyzula R, Michalek J, Hajduch M, Slaby O. MiR-195, miR-196b, miR-181c, miR-21 expression levels and MGMT methylation status are associated with clinical outcome in glioblastoma patients. Cancer Sci, 2011;102(12):2186-90.

MikroRNA JAKO BIOMARKERY A TERAPEUTICKÉ CÍLE U HIGH-GRADE GLIOMŮ SLABÝ O,1,2 ŠÁNA J,1,2 LAKOMÝ R,1 KŘEN L,3 FADRUS P,4 SMRČKA M,4 VYZULA R.1 Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče, Brno 2 Středoevropský technologický institut (CEITEC), Masarykova univerzita, Brno 3 Ústav patologie, Fakultní nemocnice Brno, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 4 Klinika neurochirurgie, Fakultní nemocnice Brno, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 1

High-grade gliomy jsou vysoce maligní primární nádory mozku vznikající transformací podpůrných gliálních buněk. I přes optimální průběh léčby zahrnující radikální resekci následovanou chemo- a/nebo radioterapií zůstává prognóza pacientů velmi špatná. Hlavní příčinou je častá chemo-radiorezistence těchto nádorů, která se klinicky projevuje časnou progresí onemocnění po ukončení onkologické léčby, nebo ještě v jejím průběhu. Hlavními cíli translačního výzkumu gliomů jsou proto jednak predikce léčebné odpovědi a jednak snaha o vývoj nových terapeutických přístupů umožňujících překonání rezistence. Významnou roli v chemo-radiorezistenci hrají nádorové kmenové buňky, a tedy i signální dráhy spojené s udržováním kmenových vlastností těchto buněk. Výzkum gliomových kmenových buněk (GSCs) potvrdil jejich asociaci s časem do progrese a celkovým přežíváním pacientů. Nedávno bylo zjištěno, že biologické vlastnosti GSCs mohou být efektivně regulovány pomocí mikroRNA (miRNA), krátkých endogenních molekul RNA, které post-transkripčně regulují genovou expresi. MiRNA byly v mnoha případech popsány jako deregulované u gliomů a expresní hladiny některých z nich korelují s odpovědí na léčbu a celkovým přežíváním pacientů. Sdělení bude zaměřeno na současné poznatky o zapojení miRNA do biologie GSCs a prezentaci výsledků našeho výzkumu v této oblasti. Tato práce byla podpořena granty Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví České republiky NT135144/2012 a NT11214-4/2010; projektem „CEITEC – Central European Institute of Technology“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) a Institucionálními zdroji pro Podporu výzkumných organizací poskytnutou Ministerstvem zdravotnictví České republiky v roce 2012. e-mail: [email protected]

PALIATIVNÍ SEKCE MUZIKOTERAPIE V ONKOLOGII ASCHERMANNOVÁ A. Hudba prezentovaná jako léčebná procedura, využití léčivé síly zvuku, která vyvolává harmonii těla a duše.


Abstrakta přednášek a posterů Působí celostně, uvolňuje napětí, odstraňuje stresy, slouží k tréninku paměti, celkovému uklidnění. Je zdrojem zlepšení vzájemné komunikace a sociální interakce. V oblasti péče o onkologicky nemocné, u kterých je velice důležitá komplexní péče, má svou roli v oblasti psychosociální podpůrné péče. V rámci přednášky bude i představení technik muzikoterapie a ukázky. e-mail: [email protected]

kované metody využívající elektrostimulace, myostimulace či neuromodulace atd. Jedná se o miniinvazivní, ale také invazivnější postupy zevní či vnitřní stimulace. Kromě již zmíněných stimulačních technologií jsou prezentovány také další techniky s použitím řady pomůcek. Závěr Současná komplexní RHB a FT pánevního dna s využitím nových sofistikovaných technologií představuje efektivní postup v péči o nemocné s dysfunkcí pánevního dna. Vzhledem ke stále rostoucímu výskytu těchto obtíží v běžné populaci je velmi potřebné rozšiřovat centra pro léčbu poruch pánevního dna.

SOUČASNÝ POHLED NA REHABILITACI (RHB) PÁNEVNÍHO DNA


KOLOMBOVÁ J,1 KOLOMBO I.2

NAŠE PŘEDPOKLADY V PSYCHOTERAPII VÁŽNĚ ONKOLOGICKY A JINAK VÁŽNĚ NEMOCNÝCH PACIENTŮ

Rehabilitační oddělení Klaudiánova nemocnice Mladá Boleslav 2 Centrum robotické chirurgie Nemocnice Na Homolce Praha 1

Úvod a cíl Komplexní rehabilitace a fyzikální léčba (FT) doznaly v uplynulých letech významného pokroku a staly se nedílnou součástí péče o nemocné, kteří trpí dysfunkcí pánevního dna. V minulosti se péče zaměřovala především na problémy spojené s inkontinencí. V současnosti je RHB standardním postupem také u řady dalších stavů, mezi které patří například syndromy chronické pánevní bolesti či sexuální dysfunkce. Cílem prezentace je seznámit se současnými možnostmi a poskytnout přehled nových trendů v RHB a FT pánevního dna. Materiál a metodika V 1. linii léčby jsou využívány neinvazivní postupy zaměřené na trénink a posílení ochablých svalových skupin, či naopak na uvolnění kontraktur a spasmů v přetěžovaných oddílech pánevního dna. Důraz je kladen na edukaci nemocných s využitím léčebného tělocviku a po zvládnutí autotopognózie pod odborným vedením vyškoleného personálu pak s převedením nemocných do samostatně aplikované a prováděné LTV. Pro složitější situace se v 2. linii terapie aplikují sofisti-

KUNERTOVÁ O. Gaudia proti rakovině Teorie, kterými se řídíme, a předpoklady, které máme v souvislosti s naší prací, souvisejí nutně s tím, co v terapii se svými klienty děláme, o co usilujeme a čeho si všímáme. Předpoklady jsou zhuštěné příběhy, které považujeme za realitu, sebenaplňující se proroctví. Některé jsou přístupnější diskusi, jiné méně, některých si ani nejsme vědomi. Nemůžeme se jich zbavit, nemůžeme z nich vystoupit, můžeme je pouze reflektovat, abychom se jimi neřídili slepě a nezavádělo nás to do slepých uliček. Některé předpoklady se nicméně jeví být pro naši praxi užitečnější než jiné, což je samozřejmě opět „jenom“ předpoklad můj a autorů, z nichž při přemýšlení o své práci čerpám, jako je například Gianfranco Cecchin, Humberto Maturana, Steve de Shazer, Kurt Ludewig a další (respektive mých předpokladů o jejich myšlenkách). Je pro terapii prospěšnější považovat nemoc za trest, za chybu ve vztahu k tělu, nebo za téma jako každé jiné? V rámci přednášky představím některé oblíbené terapeutické předpoklady a pokusím se nastínit, jak si představuji, že se odrážejí v práci s pacienty, které považujeme za psychosomatické, a nastíním předpoklady, kterými se řídíme při své práci s onkologicky a jinak vážně nemocnými pacienty a proč si v Gaudii proti rakovině myslíme, že má psychoterapie takto nemocných smysl.


75

Abstrakta přednášek a posterů V rámci workshopu přinesu cvičení sloužící k reflektování vlastních terapeutických předpokladů a práci s nimi. e-mail: [email protected] PŘEDNÁŠKA O DOBROVOLNICTVÍ V DOMOVĚ SV. KARLA BOROMEJSKÉHO FRÝDECKÁ M.

76

• Dobrovolník – součást pracovního týmu Domova Nenahrazuje práci personálu, ale doplňuje ji. Pomáhá v různých oblastech (přímo u pacientů, v areálu zahrady, při kulturních akcích, různé jiné služby, např. tlumočení, překlady, poradenství). • Stálí a pravidelní dobrovolníci a jednorázové firemní dobrovolnické akce • Metodika práce s dobrovolníky (koordinátorka dobrovolníků, spolupráce s Hestií, národním dobrovolnickým centrem). • Role dobrovolníka (zvyšování kvality služby, snížení zátěže kladené na personál, k tomu musí být dobrovolník veden a řízen profesionálním zástupcem Domova a integrován do činnosti zařízení). • Postup při přijímání a zapojení dobrovolníka (schůzka, osobní pohovor o motivaci, seznámení se zařízením, s personálem, s předpisy (poučení pro kontakt s odsouzenými ženami, které u nás pracují), sjednáno pojištění dobrovolníka, koordinátor je styčná osoba, která má přehled o docházce a činnosti dobrovolníka atd. • Smysl dobrovolnické práce (dobrovolníci nepřinášejí Domovu peníze, ale vytvářejí nové a potřebné hodnoty).

chylek v metabolismu, ke zvýšenému obratu nutričních substrátů, glukoneogenezi, inzulinové rezistenci, lipolýze a proteinovému katabolismu. Změny jsou způsobeny především zvýšenou tvorbou prozánětlivých cytokinů. V případě tumorů zažívacího traktu dochází k dysfagii (orofaciální oblast, jícen) a poruchám vstřebávaní nutrientů, a to v závislosti na vyřazeném úseku zažívacího traktu. K malnutrici výrazně přispívá i nádorové a případné metastatické postižení jater, u karcinomu slinivky břišní bývají časté exokrinní i endokrinní dysfunkce. Příčinami malnutrice u onkologicky nemocných jsou jednak zvýšené energetické nároky pro růst nádoru, jednak snížený příjem tekutin i energetický příjem v důsledku nádorové anorexie a poruch zažívacího traktu (tumory v této oblasti, paliativní zkraty apod). Snížení chuti k jídlu a pití, či vznik jiných okolností vedoucích k malnutrici jsou způsobeny i samotnou protinádorovou léčbou a jejími nežádoucími účinky (emetické účinky chemoterapie, postradiační enteritida, mukositidy, operační zákroky apod.). Cílem nutriční podpory u onkologicky nemocných je především překlenutí období sníženého perorálního příjmu v důsledku protinádorové léčby a ovlivnění nádorové kachexie. Nutriční podporu v onkologii lze podle těchto hledisek rozdělit na dvě základní skupiny – podpůrnou a paliativní. e-mail: [email protected]

INTERAKCE ŠKODLIVÝCH LÁTEK S ORGANISMEM, JEJICH OSUD V NĚM A VYBRANÉ PROJEVY

S. M. Konsoláta Mgr. M. Frýdecká e-mail: [email protected]

NESMĚRÁK K.

METABOLICKÉ ZMĚNY U PACIENTŮ PŘI ONKOLOGICKÉ LÉČBĚ

III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu VFN a 1. LF UK v Praze

V první části bude příspěvek zaměřen na toxikokinetické fáze interakce xenobiotik s živým organismem (absorpce, distribuce, metabolismus a exkrece). V druhé části příspěvku bude podán přehled základních toxikodynamických procesů, tj. jak působí xenobiotika na živé organismy, s přihlédnutím ke genotoxickým a kancerogenním účinkům.

Během onkologického onemocnění dochází k řadě od-


Přírodovědecká fakulta UK

KOTRLÍKOVÁ E.


Abstrakta přednášek a posterů OTOKY U PACIENTŮ S POKROČILÝM NÁDOROVÝM ONEMOCNĚNÍM

vin) vzniká při poruše transportu lymfy v lymfatickém systému a jejím nahromaděním v podkoží.

SLÁMA O.

U pacientek po operacích prsu a uzlin v podpaží se setkáváme s tzv. sekundárním lymfedémem. Podkladem ke vzniku takového otoku je jednak typ a rozsah chirurgického výkonu (množství odstraněných lymfatických uzlin), jednak následná onkologická léčba zahrnující radioterapii.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav Brno Otoky končetin a trupu se vyskytují u více než 60 % pacientů v pokročilých a konečných stadiích nádorových onemocnění. Negativním způsobem ovlivňují funkční zdatnost a kvalitu života: vedou k omezení hybnosti, mohou působit bolest, svědění, poruchy spánku. Ve velmi pokročilých stadiích někdy dochází k rozvoji generalizovaného otoku (anasarka) s prosakováním intersticiální tekutiny nebo lymfy přes kůži (lymforea). Z praktického hlediska bývají otoky děleny na intersticiální otoky a lymfedém. Příčinou otoků bývá nejčastěji kombinace jednoho nebo více následujících faktorů: omezená mobilita, hypalbuminemie, kardiální a renální insuficience, anemie, ascites a sekundární hyperaldosteronimus, retence tekutin navozená léky (např. NSA a kortikoidy), žilní insuficience. Lymfedém bývá způsoben lymfo-venózní stázou spojenou s imobilitou (např. při paraplegii končetin) a lymfatickou obstrukcí při nádorovém postižení lymfatických uzlin, nebo v důsledku předchozí protinádorové léčby (dislekce uzlin v axile nebo pánvi, radioterapie). Obecnou zásadou léčby otoků v kontextu paliativní péče je snaha o objasnění hlavní příčiny otoku a jeho kauzální ovlivnění. Budou prezentovány možnosti a limity diuretické léčby, substituce albuminu, role polohování, kompresivních postupů, lymfatických masáží, lymfatické drenáže a ostatních postupů fyzioterapie. Budou diskutovány některé méně časté metody paliativní léčby otoků (např. zavedení stentu do dolní duté žíly, nebo drenáž končetinového lymfedému jehlou do intersticia). e-mail: [email protected]

SOUČASNÉ MOŽNOSTI TERAPIE LYMFEDÉMU PO OPERACÍCH PRSU VONDRUŠKOVÁ M, ŠONKOVÁ M, BARKMANOVÁ J. Lymfologická ambulance Onkologické kliniky 1. LF UK, VFN a ÚVN Lymfedém (lymfatický otok s vysokým obsahem bílko-

Výskyt sekundárního lymfedému u pacientek po operacích pro nádory prsu se podle odborné literatury pohybuje mezi 5-35 %. Tento vysoký rozptyl je dán zkoumáním rozdílně početných souborů pacientek s různými typy léčby. K objevení se lymfatického otoku dochází jen vzácně ihned po operaci, většinou za několik měsíců až let od operačního výkonu. Nejčastěji vídáme lymfedém končetiny asi jeden a půl roku po chirurgickém výkonu. V našem sdělení se zabýváme klasickými postupy při léčbě lymfedému horní končetiny a prsu, ale i tzv. tapingem. Přednáška je doplněna obrazovou dokumentací z naší praxe. e-mail: [email protected]

MOBILNÍ HOSPIC – MOŽNOSTI A LIMITY PRÁCE S PACIENTEM V TERÉNU ZÁVADOVÁ I, KRUTSKÁ A. Domácí hospic Cesta domů V závěru života preferuje až 90 % onkologicky i neonkologicky nemocných podle dosud provedených studií péči v domácím prostředí. S tím, jak se stav nemocného zhoršuje, se ale tato preference snižuje na 50 %. Důvodů je několik. Těmi nejdůležitejší jsou jednak nedostatečná informovanost nemocného a jeho rodiny o závažnosti stavu a prognóze, jednak velmi omezená dostupnost kvalitní paliativní péče v terénu. Přitom 80 % umírajících nemocných potřebuje obecnou paliativní péči a jen kolem 20 % má komplexní symptomy vyžadující specializovanou paliativní péči. Domácí hospic Cesta domů s 11letou zkušeností takovou péči nabízí nemocným na území hlavního města Prahy. Základními předpo-


77

Abstrakta přednášek a posterů klady, které umožňují péči doma, jsou spolupracující poučený nemocný a jeho rodina, přítomnost pečující osoby 24 hodin denně a těsná kooperace s ošetřujícím lékařem specialistou a praktickým lékařem. Náš mobilní hospic nabízí zdravotnické služby (lékař, zdravotní sestra/bratr) v režimu 24/7/365, sociální poradenství, psychologa, kaplana, odlehčující služby i dobrovolníky, kteří jsou schopni pomoci pečujícím i nemocným. Máme k dispozici půjčovnu kompenzačních pomůcek od polohovacích postelí až po koncentrátor kyslíku. Nově spolupracujeme s centrem sociálních služeb v Praze 2, které provozuje 4 paliativní lůžka zajištěná naším mobilním hospicovým týmem. Přednesená kasuistika má ilustrovat komplexnost péče i úskalí, se kterými se může mobilní hospic setkat. e-mail: [email protected]

PACIENTSKÁ SEKCE 78

POSKYTOVÁNÍ SOCIÁLNÍCH SLUŽEB DVOŘÁKOVÁ A. Oddělení koncepce sociálních služeb MPSV Oddělení koncepce sociálních služeb vytváří mj. koncepce poskytování sociálních služeb s ohledem na zajištění a realizaci systému kvality v sociálních službách, vytváří koncepci zajištění dostupnosti sociálních služeb a zpracovává národní strategii rozvoje služeb, podílí se na koncepčním řešení problematiky sociálně zdravotního pomezí v oblasti poskytování sociálních služeb, zajišťuje metodické vedení správních orgánů v oblasti registrací poskytovatelů sociálních služeb a realizuje správní řízení v případech odvolání proti rozhodnutí krajských úřadů, poskytuje metodickou podporu krajům, obcím a poskytovatelům sociálních služeb.

občané využít při řešení životních situací souvisejících s onkologickým onemocněním. e-mail: [email protected]

DÁVKOVÁ POMOC POSKYTOVANÁ OSOBÁM SE ZDRAVOTNÍM POSTIŽENÍM JIRKOVÁ K. Odbor nepojistných dávkových systémů MPSV Úřady práce poskytují občanům část sociální ochrany, která je označována jako sociální pomoc. Jedním z mnoha nástrojů sociální ochrany jsou dávky. Aby mohly nepojistné dávkové systémy plnit svůj účel, musejí reagovat v průběhu času na měnící se potřeby společnosti jako celku i jejích jednotlivých členů. 1. leden 2012 byl dnem významných změn, které zasáhly mnoho oblastí, které spoluvytvářejí sociální ochranu. K tomuto dni rovněž došlo ke změně kompetence v oblasti poskytování nepojistných sociálních dávek. Od 1. ledna 2012 všechny nepojistné dávky poskytují krajské pobočky Úřadu práce České republiky. Prvním dnem kalendářního roku 2012 nabyly účinnosti změny několika právních předpisů, na základě kterých jsou poskytovány nepojistné sociální dávky, řada právních předpisů zanikla. Účinnosti nabyl i zákon č. 329/2011 Sb. o poskytování dávek osobám se zdravotním postižením a o změně souvisejících předpisů, ve znění pozdějších předpisů. Prezentace seznámí účastníky konference s dávkovou pomocí poskytovanou osobám se zdravotním postižením, kdo o ně může žádat, kde a jak se žádost uplatňuje, kdo o nároku rozhoduje. Cílem je poskytnout informace, které občanům mohou pomoci při řešení těchto životních situací. e-mail: [email protected]

Prezentace seznámí účastníky s druhy a formami poskytovaných sociálních služeb a s problematikou úhrady nákladů za poskytované služby definované zákonem č. 108/2006 Sb., o sociálních službách. Poskytne přehled toho, jaké služby a za jakých podmínek mohou občané využít.

PREZENTACE ČESKÉ SPRÁVY SOCIÁLNÍHO ZABEZPEČENÍ

Cílem je poskytnout praktické informace, které mohou

Česká správa sociálního zabezpečení

PROVAZNÍKOVÁ R.


Abstrakta přednášek a posterů Česká správa sociálního zabezpečení je největší a zcela výjimečnou institucí státní správy ČR spravující agendu 8,5 milionů občanů. Do její působnosti patří oblast sociálního zabezpečení − důchodové a nemocenské pojištění a lékařská posudková služba. Do kompetence ČSSZ spadá výplata dávek důchodového a nemocenského pojištění, výběr pojistného na sociální zabezpečení a příspěvku na státní politiku zaměstnanosti. V souvislosti s nepříznivým zdravotním stavem vyplácí ČSSZ invalidní důchody a nemocenské za účelem finančně zabezpečit občany v období, kdy kvůli nemoci (dočasné pracovní neschopnosti) nemohou vykonávat práci a ztratí dočasně výdělek. Součástí ČSSZ je také činnost lékařské posudkové služby, která pro účely důchodového pojištění posuzuje stupně invalidity, jež mají vliv na pracovní schopnost občanů. Lékařská posudková služba vypracovává posudky nezbytné pro poskytnutí nepojistných dávek a pro další systémy sociálního zabezpečení. Prezentace seznámí přítomné s podmínkami nároku na invalidní důchod, kdo o něj může požádat, kde a jak se žádost uplatňuje, jaké doklady je nutné k žádosti předložit, kdo rozhoduje o invaliditě a jak se stanovuje její stupeň. Zaměří se také na podmínky nároku na nemocenské, jak dlouho je lze vyplácet a z čeho se vyměřuje jejich výše, jaké jsou možnosti vycházek dočasně práceneschopných pojištěnců, kdo a kdy provádí kontroly dodržování léčebného režimu. Cílem je poskytnout praktické informace, které občanům mohou pomoci při řešení životních situací.

mení pracovníků pacientských organizací s metodami, které mohou uplatnit, aby z daných finančních zdrojů podporu získali. Dotkneme se také zákonů, plánování fundraisingových aktivit, plánu výběru vhodných dárců a strategie k jejich oslovení. e-mail: [email protected]

ABSTRAKTA POSTERŮ THE PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF CIRCULATING TUMOUR CELLS DETECTION IN LUNG CANCER PATIENTS BENEDIKOVA A,1 KLEIN J,2 SROVNAL J,1 SKALICKY P,2 SZKORUPA M,2 MLCUCHOVA D,1 HAJDUCH M.1 Laboratory of Experimental Medicine, Institute of Molecular and Translational Medicine, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacky University and Faculty Hospital Olomouc 2 Department of Surgery, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacky University and Faculty Hospital Olomouc 1

Neziskovky.cz, o. p. s.

Background Lung cancer is one of the leading causes of cancer death and has become an increasingly urgent worldwide health problem. Assessment of the circulating tumour cells (CTCs) in patients with this highly malignant disease could prevent aggressive surgery in patients with metastatic spread. We tested the hypothesis that the presence of CTCs is a negative prognostic factor in patients with lung cancer.

Získávání finančních zdrojů pro neziskové organizace se řídí psanými (zákony) i nepsanými, ale přesto důležitými pravidly. Velký význam má etický přístup a jeho propojení směrem k dárcům, cílovým skupinám i samotné organizaci. Fundraising není nahodilou činností. Téměř všechny aktivity organizace souvisejí s fundraisingem. Od strategie organizace se odvíjí i strategie získávání zdrojů a strategie posilování značky organizace – dlouhodobé práce na interní i externí komunikaci. Cílem vystoupení je představení základních možností čerpání finančních prostředků z různých zdrojů a sezná-

Material and methods This was a prospective study to test the presence of CTCs in peripheral blood, pulmonary blood and bone marrow in 108 lung cancer patients (75 males, 33 females; mean age 66.2 years, ranging from 29 to 82 years) at the time of surgery using real-time RT-PCR for carcinoembryonic antigen (CEA), epidermal growth factor receptor 1 (EGFR), lung-specific X protein (LUNX) and hepatocyte growth factor receptor (c-met). Absolute gene expressions of tested markers were correlated with clinical/ pathological characteristics and overall survival.


JAK PŘEŽÍT V DOBĚ FINANČNÍ NESTABILITY ŠEDIVÝ M, PRCHALOVÁ H.


79

Abstrakta přednášek a posterů Results A significant association between c-met expression level in the pulmonary blood and clinical stage (p<0.044) and lymph node involvement (p<0.0023) was found. C-met marker also showed significantly higher positivity ratio in the peripheral (p<0.034) and pulmonary (p<0.04) blood in patients with histologically proven lymph node metastases in comparison with negative lymph nodes patients. 82 lung cancer patients followed up for more than 1 year were involved into the overall survival analysis. 27 of them (32.9 %) died, the overall survival median was 19.8 months. The lung cancer patients with the presence of CTCs in the peripheral blood or the bone marrow using c-met had significantly shorter overall survival and higher hazard ratio (p<0.024; HR=4.39 [95% CI: 1.58-12.22], resp. p<0.008; HR=5.08 [95% CI: 1.79-14.43]). In addition, patients with the presence of CTCs detected in bone marrow using CEA and/or c-met had significantly shorter overall survival (p<0.025; HR=3.08 [95% CI: 1.26-7.5]).

80

Conclusion The present study demonstrates that the presence of CTCs is a negative prognostic factor in lung cancer patients. CTCs detection using PCR based methods can identify patients with advance disease for whom radical surgery is of small benefit. Prospective studies should confirm usefulness of this method for the selection of patients for radical surgery. This work was financially supported by CZ1.05/2.1.00/01.0030 and IGA UP LF_2012_017. e-mail: [email protected]

SROVNÁNÍ EGFR-TKI A CHEMOTERAPIE V PRVNÍ LINII LÉČBY EGFR M+ PACIENTŮ S POKROČILÝM STADIEM NSCLC FIALA O,1 PEŠEK M,2 FÍNEK J,1 BENEŠOVÁ L,3 BORTLÍČEK Z,4 MINÁRIK M.3 Onkologické a radioterapeutické odd. LF UK a FN Plzeň, Plzeň 2 Klinika TRN LF UK a FN Plzeň, Plzeň 3 Centrum aplikované genomiky solidních nádorů (CEGES), Genomac výzkumný ústav, Praha 4 Institut biostatistiky a analýz MU, Brno 1

Úvod Cílená léčba založená na inhibici EGFR tyrosinkináz (EGFR-TKI) představuje jednu z moderních možností léčby pacientů s pokročilým stadiem NSCLC. Bylo prokázáno, že aktivační mutace genu EGFR predikují dobrý efekt této cílené léčby. Představují tak velmi dobrý biomarker, který je možné užít v reálné klinické praxi pro výběr optimální prvoliniové léčby. Výsledky klinických studií ukazují významně vyšší efektivitu léčby EGFR-TKI ve srovnání s chemoterapií v první linii léčby pacientů s pokročilým NSCLC, kteří jsou nositelé aktivační mutace genu EGFR (EGFR M+). Cíle Retrospektivní porovnání účinnosti a bezpečnosti léčby EGFR-TKI a chemoterapie v první linii u EGFR M+ pacientů s pokročilým stadiem NSCLC v podmínkách běžné klinické praxe. Studie byla primárně zaměřena na srovnání: DCR, PFS a toxicity. Metody Soubor pacientů čítá celkem 54 pacientů s pokročilým stadiem NSCLC (IIIB, IV) s prokázanou aktivační mutací genu EGFR. 23 pacientů bylo léčeno EGFR-TKI a 31 pacientů bylo léčeno chemoterapií (různými schématy) v první linii. Genetické testování bylo provedeno metodou PCR. Léčebná odpověď byla hodnocena pomocí kritérií RECIST, pro srovnání DCR byl užit Fischerův exaktní test. Pro srovnání přežití pacientů (PFS, OS) byl užit log rank test. Výsledky DCR u pacientů léčených EGFR-TKI činila 95,6 % vs. 70,9 % u pacientů léčených chemoterapií (p=0,032). Medián PFS u pacientů léčených EGFR-TKI byl 7,2 měsíce vs. 2,5 měsíce u pacientů léčených chemoterapií (p<0,001). Medián OS byl 14,5 měsíce vs. 21,4 měsíce, ale rozdíl nebyl statisticky signifikantní (p=0,729). EGFR-TKI byla spojena s vyšším výskytem kožní vyrážky a průjmu; chemoterapie byla spojena s vyšším výskytem útlumu krvetvorby, nevolnosti a zvracení. Závěr Výsledky provedené studie ukázaly vyšší DCR a delší PFS u pacientů léčených EGFR-TKI v první linii. Rozdíl v OS nebyl prokázán, zejména z důvodu vysokého cross-overu. Srovnání toxicity léčby rovněž favorizuje cílenou léčbu. Naše studie ukazuje velký význam aplikace modelu personalizované onkologické léčby v klinické pra-


Abstrakta přednášek a posterů xi. Výsledky studie dokumentují, že nasazení EGFR-TKI v první linii je jednoznačně optimální volbou systémové léčby u pacientů s pokročilým stadiem NSCLC, kteří jsou nositelé aktivační mutace genu EGFR. e-mail: [email protected]

NOVÉ MOŽNOSTI MONITOROVÁNÍ PACIENTŮ S KASTRAČNĚ REZISTENTNÍM KARCINOMEM PROSTATY POMOCÍ CIRKULUJÍCÍCH NÁDOROVÝCH BUNĚK JANČÍKOVÁ M,1 MIKULOVÁ V,1 SOUKUP V,2 ČAPOUN O,2 HANUŠ T,2 HONOVÁ H,3 ZIMA T.1 Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a 1. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha 2 Urologická klinika Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a 1. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha 3 Onkologická klinika Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a 1. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha 1

Úvod Karcinom prostaty je jedním z nejrozšířenějších nádorových onemocnění mužů v České republice. Velmi špatnou prognózu mají pacienti, u nichž se vyvine pokročilé stadium tohoto onemocnění nazývané kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC). Pacienti s CRPC progradují i přes chemickou či chirurgickou kastraci a většina z nich umírá s metastatickým poškozením kostí. Právě na probíhající metastatický proces nás může upozornit přítomnost cirkulujících nádorových buněk (CTC) v krvi pacientů. CTC proto mohou být využity k monitorování průběhu onemocnění.

specifický antigen (PSA), prostatický specifický membránový antigen (PSMA) a receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Přítomnost alespoň jednoho z nich v koncentraci vyšší než 0,3 ng/μl byla hodnocena jako CTC pozitivita. Vyhodnocení probíhalo na přístroji Agilent Bioanalyser 2100. První odběr byl u každého pacienta proveden před začátkem chemoterapie, druhý pak po skončení prvního cyklu. Výsledky V současné době je ve studii zařazeno 19 pacientů, z nichž 12 již podstoupilo i opakovaný odběr. Při prvním odběru bylo téměř 100 % pacientů pozitivních na PSA, z toho 70 % pacientů pozitivních i na další marker (90 % PSMA, 10 % EGFR). Při opakovaném odběru vykázalo 80 % pacientů výrazný pokles sledovaných hodnot, z toho bylo 35 % hodnoceno jako CTC negativní. Oproti tomu u 20 % pacientů jsme ani po terapii pokles hodnot nezaznamenali. Závěr Heterogenita CTC u pacientů s CRPC ukazuje na existenci různých podtypů tohoto onemocnění. Rozdílné výsledky po léčbě naznačují, že pomocí CTC bychom mohli identifikovat pacienty, kteří z klasické terapie neprofitují. Tyto výsledky vztažené k dlouhodobějšímu sledování klinického stavu jednotlivých pacientů přinesou cenné informace o možnostech využití CTC v monitorování pacientů s CRPC. Tato práce vznikla za podpory GA UK 539512 a IGA MZ NT 12205-5. e-mail: [email protected]

Cíl Podrobnější možnosti sledování průběhu choroby u pacientů s CRPC by měly pomoci k personalizaci terapie i s ohledem na širokou škálu nových léčebných postupů vyvíjených pro boj s karcinomem prostaty.

MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKA U REKURENTNÍCH GLIOBLASTOMŮ

Metodika Izolace CTC proběhla z 5 ml periferní krve pomocí kitu ProstateCancerSelect (Adnagen). Ze získané frakce CTC byla pomocí kitu ProstateCancerDetect (Adnagen) izolována mRNA. Reverzní transkripcí a následnou multiplex PCR jsme zjišťovali přítomnost exprese vybraných epiteliálních a tumor-asociovaných genů: prostatický

Laboratoř experimentální medicíny, Ústav molekulární a translační medicíny, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci 2 Neurochirurgická klinika, Lékařská fakulta Univerzita Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci

KNEBLOVÁ M,(1) KOUDELÁKOVÁ V,(1) TROJANEC R,(1) KALITA O,(2) CAHOVÁ D,(1) MLČOCHOVÁ S,(1) HAJDÚCH M.(1) 1

Glioblastom (GBM) je nejčastějším a nezhoubnějším ná-


81

Abstrakta přednášek a posterů dorem mozku u dospělých. Prognóza nemocných s GBM je velmi nepříznivá. I přes použití veškeré vhodné terapie, která zahrnuje radikální resekci nádoru, radioterapii a chemoterapii, je medián doby přežití pacientů od diagnózy 12-15 měsíců. Díky invazivní povaze nádoru dochází k následné progresi nebo rekurenci již léčených nádorů. Na vývoji a progresi GBM se klíčovým způsobem podílejí molekulárně genetické změny, které zapříčiňují abnormální proliferaci, invazi, angiogenezi a také rezistenci nádoru na komplexní onkologickou léčbu. Molekulárně genetické změny vznikající při progresi či recidivě GBM po předchozí komplexní léčbě mohou podat velmi důležité informace o biologických změnách, které jsou vyvolány selekčním tlakem terapie. Tyto změny mohou být příčinou vzniku rezistence vůči léčbě a mohou přispívat k budoucímu relapsu onemocnění. Jejich identifikace tak může napomoci při rozpoznání pacientů primárně rezistentních, k optimalizaci léčebného protokolu, pro nalezení nových terapeutických cílů a k navržení cílené terapie.

82

Cílem naší práce je identifikace molekulárně genetických změn odehrávajících se při progresi onemocnění vedoucí k rekurenci GBM. Ze skupiny téměř 150 pacientů s GBM byl vybrán soubor 16 pacientů s nejlepší prognózou a následnou rekurencí onemocnění. Skupina byla z ⅓ tvořena ženami (4/16), ze ⅔ muži (12/16), medián věku pacientů byl 55 let (31-79), medián doby celkového přežití 607 dní (310-1819), medián doby přežití do progrese 330 dní (157-819), Karnofského skóre nad 70. Analyzovány byly párové vzorky tkání jak po první operaci, tak po relapsu, metodou fluorescenční in situ hybridizace na parafínových řezech tkání. Zkoumán byl status genů EGFR, p53, RB1, MDM2, chromozomálních oblastí – 1p36.3, 9p21.3, 19q13 a počet kopií chromozomů 7, 10 a 13. Pomocí PCR byl stanoven metylační stav promotoru MGMT a pomocí PCR s následnou restrikční analýzou byly detekovány mutace genu IDH1. Pilotní statistická analýza ukázala, že při relapsu GBM došlo k akumulaci prognosticky nevýhodných molekulárně genetických změn jako amplifikaci genu EGFR, zvýšení počtu kopií genu MDM2, snížení počtu kopií genu RB1 a chromozomální oblasti 9p21.3. U pacientů s rekurencí GBM je plánováno genetické a expresní profilování pomocí DNA microarray, které by mohlo ukázat na význam dalších molekulárně genetických markerů. Vzhledem k omezenému počtu párových nádorových vzorků GBM se do budoucna jeví jako nadějný přístup

i vytvoření in vivo zvířecího modelu rekurentního GBM. Poděkování za podporu výzkumu patří grantům: NT13581, MPO Tip FR-TI1/525 (561100011), Biomedreg CZ. 1.05/2.1.00/01.0030. e-mail: [email protected]

VNÍMÁNÍ NEMOCI V SOUVISLOSTI S MÍROU PROŽÍVANÉ SMYSLUPLNOSTI U PACIENTEK S ONKOLOGICKÝM ONEMOCNĚNÍM KOCIÁNOVÁ L. Katedra Psychologie FF UP Olomouc Úvod Diagnóza onkologického onemocnění se sebou vždy přináší šok z vlastní zranitelnosti a ztrátu jakési sebekontroly. Některé studie (Miller 1981; Wainstock, 1991) uvádějí, že u pacienta nedochází k narušení pouze psychické a tělesné oblasti, ale toto onemocnění způsobuje také ztráty v oblasti spirituální. Přechod jedince do role pacienta jej uvádí do personální a existenciální krize, kdy je nucen podřídit dosavadní způsob života léčebnému režimu. Nakolik se bude podílet na své léčbě, spolupracovat se zdravotnickým personálem a jaké pocity z dané diagnózy bude prožívat, záleží na tom, jakou mentální reprezentaci onemocnění si vytvořil. Dle Leventhalova Common-sense modelu 3 můžeme definovat pět dimenzí pacientova pojetí nemoci: vnímání příznaků, časový průběh, důsledky, příčiny a možné ovlivnění onemocnění. Cíl Hlavním cílem studie bylo zjistit existenci a těsnost vztahu mezi mírou prožívané smysluplnosti a jednotlivými dimenzemi tvořícími základ pro pojetí nemoci u onkologických pacientek. Metodika V rámci výzkumu byly použity dva dotazníky: ESK škála a dotazník IPQ. Výsledky Byl potvrzen vztah mezi čtyřmi dimenzemi dotazníku IPQ a mírou prožívané smysluplnosti – možné ovlivnění nemoci (r = 0,33), léčba nemoci (r = 0,47), porozumění nemoci (r = - 0,31), prožívání nemoci (r = - 0,299).


Abstrakta přednášek a posterů Závěr Vyšší korelační koeficient u dimenzí možného ovlivnění nemoci a léčby nemoci odpovídá výsledkům dosavadních výzkumů (Längle A, Orglerová Ch, Kundi M, 2001), ze kterých vyplynulo, že vyšší CS u ESK škály posiluje vlastní sebedůvěru, spokojenost a snahu pacientek o integraci do léčebného procesu a překonávání překážek, čímž dává základ pro vlastní zapojení se do léčby a celkově zvyšuje důvěru v personál. Negativní vztah dimenze porozumění nemoci a prožívaného naplnění v životě lze vysvětlit jednou z funkcí smyslu života. Smysl života se podílí na vytváření určitého kognitivního rámce, jež je pro nás usnadněním při orientaci ve světě. Tento kognitivní rámec může být rozšiřován pouze informacemi, zkušenostmi shodujícími se s tímto rámcem jako celkem. Oblast negativního prožívání nemoci je v rozporu s dosažením vysokého celkového skóre v ESK škále, neboť takovýto člověk je spíše pozitivního ladění a svět považuje za zvládnutelný a srozumitelný. e-mail: [email protected]

VYŠETŘENÍ GENU HER2 U KARCINOMU PRSU PŘI SELHÁNÍ FLUORESCENČNÍ IN SITU HYBRIDIZACE KOUDELÁKOVÁ V,1 BERKOVCOVÁ J,1 TROJANEC R,1 RADOVÁ L,1 EHRMANN J,2 KOLÁŘ Z,2 MLČŮCHOVÁ D,1 MELICHAR B,3 HAJDÚCH M.1 Laboratoř experimentální medicíny, Ústav molekulární a translační medicíny, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a FN Olomouc, Olomouc 2 Laboratoř molekulární patologie, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a FN Olomouc, Olomouc 3 Onkologická klinika, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a FN Olomouc, Olomouc 1

Vyšetření genu HER2 je nedílnou součástí rutinní diagnostiky pacientů s karcinomem prsu, které je nezbytné pro indikaci trastuzumabu. Běžnou praxí je screeningové vyšetření overexprese HER2 proteinu pomocí imunohistochemie a následná verifikace hraničně pozitivních či nejasných výsledků fluorescenční in situ hybridizací (FISH), která identifikuje počet kopií genu HER2. V letech 20072012 bylo do Laboratoře experimentální medicíny doporučeno 3 696 pacientů s karcinomem prsu na vyšetření

HER2 pomocí FISH. U 5,4 % (198/3 696) nebylo možné vyšetření FISH vyhodnotit. Příčinou neúspěšné hybridizace je špatná kvalita DNA způsobená nesprávnou manipulací se vzorkem, nejčastěji nesprávnou fixací preparátu. Pro vzorky, u nichž není možné vyšetření FISH kvalitně zhodnotit, byla v naší laboratoři zavedena metodika 3 duplexních real-time PCR (qPCR). Tyto PCR reakce porovnávají počet kopií genu HER2 s třemi referenčními geny gcs-1, dck, epn2, lokalizovanými na chromozomech 2, 4 a 17. Metoda je schopná zachytit pozitivitu při 5% obsahu DNA s vysokým počtem kopií HER2 genu (ověřeno na buněčných liniích CALU3 a MDA-MB-231). Metoda byla validována na sérii 181 pacientských vzorků, které byly paralelně vyšetřeny pomocí IHC (HercepTest), FISH (PathVysion) a qPCR. Sensitivita metody byla 97,8 %, resp. 94,6 % při porovnání qPCR s FISH, resp. IHC. Specificita metody byla 100 %, resp. 98,5 % při porovnání qPCR s FISH, resp. IHC. K dnešnímu datu bylo vyšetřeno 198 vzorků karcinomu prsu, u nichž FISH selhala. Pomocí qPCR bylo možné HER2 status určit u 69,2 % z nich, u 30/137 pacientů (21,9 %) byla nalezena amplifikace HER2, u 78,1 % (107/137) byl nalezen fyziologický status HER2 genu. Stanovení počtu kopií genu HER2 pomocí qPCR je dostatečně citlivá a specifická metoda, která je použitelná pro diagnostiku karcinomu prsu, a to především u vzorků, u nichž selhala metoda FISH. Tato práce je podpořena granty: GAČR 303/09/H048, IGA LF_2012_017 a BIOMEDREG CZ.1.05/2.1.00/01.0030. e-mail: [email protected]

VÝŽIVA V PALIATIVNÍ ONKOLOGII: VÝSLEDKY TRANSVERZÁLNÍ PILOTNÍ STUDIE SLOVÁČEK L,1,2 ZÍTKOVÁ K3, SLOVÁČKOVÁ B.4 Klinika onkologie a radioterapie FN a LF UK Hradec Králové 2 Ambulance paliativní onkologické péče KOC FN Hradec Králové 3 Lékařská Fakulta UK Hradec Králové 4 Psychiatrická klinika FN a LF UK Hradec Králové 1

Úvod Malnutrice je jeden z klinických projevů zhoubného novotvaru (ZN). Plně vyjádřený klinický obraz malnutrice


83

Abstrakta přednášek a posterů je označován jako kachexie (ztráta hmotnosti, anorexie, svalová atrofie, astenie). Projevy nádorové kachexie trpí až 80 % nemocných s pokročilým či metastazujícím ZN. Nejvyšší incidence malnutrice je zaznamenána u ZN hlavy a krku, plic, žaludku, jícnu, pankreatu, žlučových cest, nejnižší riziko malnutrice u ZN prsu a hematoonkologických onemocnění. Cíle pilotní studie: • Zhodnotit úroveň celkové QoL nemocných zařazených do pilotní studie; • Zhodnotit nutriční riziko nemocných zařazených do pilotní studie; • Asociace mezi typem ZN a nutričním rizikem; • Asociace mezi protinádorovou léčbou a nutričním rizikem; • Asociace mezi QoL a nutričním rizikem; • Asociace mezi věkem a nutričním rizikem; • Asociace mezi vzděláním a nutričním rizikem; • Asociace mezi pohlavím a nutričním rizikem.

84

Pacienti a metodika Šetření pilotní, prospektivní, transverzální. Data získaná v průběhu 2011-2012 od 50 pacientů hospitalizovaných na Klinice onkologie a radioterapie FN a LF UK v Hradci Králové, podstupujících paliativní onkologickou léčbu. Všechny dotazníky byly respondenty vyplněny za asistence autora studie, proto byla návratnost 100 %. Počet žen: 35, počet mužů: 15. Průměrný věk všech pacientů: 62,4 roku. Věkové rozmezí všech pacientů: 27-89 let. Průměrný věk žen: 63,3 roku. Věkové rozmezí žen: 2889 let. Průměrný věk mužů: 60,5 roku. Věkové rozmezí mužů: 27-80 let. Žádný z respondentů v době hodnocení neměl indikovanou nutriční intervenci (dietoterapie, enterální, parenterální). Rozdělení pacientů dle typu ZN: urogenitální trakt 12, gastrointestinální trakt 19, prs 3, dýchací cesty 6, orofaciální oblast 4, ostatní 6. Vzdělání: učňovské/základní: počet mužů: 10, počet žen: 15, středoškolské: počet mužů: 3, počet žen: 19, vysokoškolské: počet mužů: 2, počet žen: 1. Performance Status (ECOG): průměrný ECOG 0,38, medián ECOG 0, rozpětí ECOG 0-2. Metodika Dotazník kvality života EQ-5D – mezinárodní generický dotazník QoL/5 objektivních ukazatelů (dimenze kvality života) fyzického a psychického zdraví – výstupem EQ-5D skóre – nabývá hodnot 0-1, 0 – nejhorší zdrav. stav, 1 – nejlepší zdrav. stav, subjektivní ukazatel (subjektivní zdravotní stav) – vizuální analogová škála se stupnicí

0 až 100 – výstupem EQ-5D VAS – nabývá hodnot 0-100, 0 – nejhorší zdravotní stav, 100 – nejlepší zdravotní stav. Dotazník nutričního rizika pro onkologické pacienty. Nottinghamský screeningový dotazník pro neonkologické pacienty. Vyhodnocení získaných dat: analýza rozptylu ANOVA, párový t-test, deskriptivní analýza u dotazníku EQ-5D, software STATISTICA Base 7,1 version, hladina statistické významnosti p<0,05. Hlavní výsledky pilotní studie 1. Kvalita života respondentů Objektivní ukazatel: průměrný EQ-5D skóre 72,0, medián EQ-5D skóre 71, rozpětí EQ-5D skóre 36-98. Subjektivní ukazatel: průměrný EQ-5D VAS 64,5 %, medián EQ-5D VAS 70 %, rozpětí EQ-5D VAS 30-90 %. Závěr: kvalita života respondentů je na velmi dobré úrovni /EQ-5D skóre >70, EQ-5D VAS >60/. 2. Nutriční riziko Průměrné skóre Dotazníku nutričního rizika 1,64, medián skóre Dotazníku nutričního rizika 2, rozpětí skóre Dotazníku nutričního rizika: 0-4. Závěr: respondenti nejsou v nutričním riziku (průměrné skóre 1,64, součet celkového skóre pro závažné nutriční riziko je 4). Průměrné skóre Nottinghamského screeningového dotazníku 4,1, medián skóre Nottinghamského screeningového dotazníku 4, rozpětí skóre Nottinghamského screeningového dotazníku: 2-8. Závěr: respondenti nejsou v nutričním riziku. Je doporučen monitoring nutričního stavu v časovém odstupu (průměrné skóre 4,1, součet celkového skóre pro nutriční riziko je 5 a více). Diskuse • Kvalita života respondentů je na velmi dobré úrovni (EQ-5D skóre >70, EQ-5D VAS >60). • U respondentů nebylo zaznamenáno závažné nutriční riziko. • Nebyla prokázána statisticky významná asociace mezi: ZN a nutričním rizikem, protinádorovu léčbou a nutričním rizikem, QoL a nutričním rizikem, věkem a nutričním rizikem, vzděláním a nutričním rizikem, pohlavím a nutričním rizikem. Limitace studie: heterogenní skupina onkologických nemocných, relativně malý soubor respondentů (N=50), časově omezený sběr dat.


Abstrakta přednášek a posterů Plán Studie charakteru longitudinálního šetření (doba trvání cca 1-1,5 roku). Do hodnocení budou zahrnuti pacienti s nutričně rizikovými diagnózami. Cílem studie bude zhodnotit nutriční stav na začátku, v průběhu a po ukončení protinádorové léčby, včetně vyhodnocení případné indikované nutriční intervence s dopadem na celkový výsledek protinádorové léčby. Závěr Malnutrice vede k řadě komplikací: • Snižuje toleranci k protinádorové terapii. • Alternuje imunitní systém (buněčnou imunitu). • Snižuje odolnost vůči infekcím. • Zpomaluje hojení ran. • Snižuje úroveň celkové QoL. • Zvyšuje rizika institucionalizace, prodloužení doby hospitalizace, zvýšení mortality, zvýšení nákladů na léčbu. Terapie malnutrice je nezbytnou součástí komplexní protinádorové léčby ZN. Musí probíhat paralelně s protinádorovou léčbou z důvodu dosažení maximálního léčebného efektu. Prezentovaná pilotní studie poukazuje na nenáročnost zhodnocení nutričního stavu onkologických pacientů, včetně dopadu na jejich celkovou QoL. Podpořeno: Výzkumným projektem MZdr. ČR No. 00179906, Specifickým vysokoškolským výzkumem UK Praha č. 53251 a PRVOUK 37/06. e-mail: [email protected]

OKULTNÍ NÁDOROVÉ BUŇKY U PACIENTŮ S KOLOREKTÁLNÍM KARCINOMEM – NEGATIVNÍ PROGNOSTICKÝ FAKTOR SROVNAL J,1 BENEDÍKOVÁ A,1 VYSLOUŽIL K,2 SKALICKÝ P,2 KLEMENTA I,2 DUDA M,2 VRÁNA D,3 MELICHAR B,3 CWIERTKA K,3 RŮŽKOVÁ V,1 RADOVÁ L,1 HAJDÚCH M.1 Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice LF UP a FN Olomouc, Ústav molekulární a translační medicíny 2 I. chirurgická klinika LF UP a FN Olomouc 3 Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc 1

Úvod Detekce okultních nádorových buněk u solidních nádorů metodou RT-PCR v reálném čase je relativně novou metodou představující potenciálně účinný nástroj v klinické onkologii, který svým přínosem v oblasti ultrastagingu znamená zpřesnění diagnostiky. Cílem předkládané práce je objasnit prognostickou hodnotu přítomnosti okultních nádorových buněk u pacientů s kolorektálním karcinomem. Metody Do studie bylo zařazeno 256 pacientů operovaných pro kolorektální karcinom. Metodou real-time RT-PCR byly na míru exprese karcinoembryonálního antigenu (CEA) a cytokeratinu 20 (CK20) vyšetřeny vzorky periferní krve a kostní dřeně v den operace a měsíc po operaci. Naměřené hodnoty exprese testovaných markerů byly korelovány s klinicko-patologickými charakteristikami a s parametry přežití. Výsledky Medián sledování souboru 191 pacientů s kolorektálním karcinomem klinického stadia I-III činil 62,5 měsíců, medián přežití 81,0 měsíců. Pozorovali jsme silnou závislost mezi přítomností okultních nádorových buněk a klinickým stadiem při využití Coxovy regresní analýzy. Pacienti s kolorektálním karcinomem a přítomností okultních nádorových buněk v periferní krvi při operaci za využití CEA jako markeru měli podstatně kratší celkové přežití (p<0,06, HR=1,984 [95%CI: 1,101-3,575]). Při využití markeru CK20 v kontrolních vzorcích krve měsíc po operaci měli pacienti s přítomností okultních nádorových buněk také kratší celkové přežití (p<0,055; HR=1,857 [95%CI: 1,005-3,432]). Obdobně bylo pozorováno výrazně kratší přežití také u pacientů s přítomností okultních nádorových buněk v kostní dřeni měsíc po operaci za využití markeru CEA (p<0,02, HR=2,368 [95%CI: 1,212-4,627]). Závěr Výsledky naší pokračující studie potvrzují, že přítomnost okultních nádorových buněk je negativním prognostickým faktorem u pacientů s kolorektálním karcinomem. Metodou PCR lze takto identifikovat pacienty s přítomností okultních nádorových buněk a kratším přežíváním, na které se může cíleně zaměřit adjuvantní terapie. Práce na tomto projektu je podporována granty MPOTIP


85

Abstrakta přednášek a posterů FR-TI1/525, IGA UP LF_2012_017 a CZ.1.05/2.1.00/01.0030 email: [email protected]

MOLEKULÁRNÍ ANALÝZA ROZLIŠENÍ BIOLOGICKÉ PODSTATY PRIMÁRNÍCH A SEKUNDÁRNÍCH GLIOBLASTOMŮ MULTIFORME STANĚK L,1 DUNDR P,1 VAJTR D,2 LÍSOVÁ S,1 HÁJKOVÁ N,1 JAKŠA R,1 ŠÁMAL F,3 PRŮŠA R,4 ZIMA T.5 Ústav patologie VFN a 1. LFUK, Praha Ústav soudního lékařství a toxikologie VFN a 1. LFUK, Praha 3 Odd. neurochirurgie KNTB, Zlín 4 Ústav lékařské chemie a klinické biochemie 2. LF UK a FNM, Praha 5 Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1. LFUK, Praha 1

2

86

Glioblastoma multiforme je jeden z nejmalignějších nádorů mozku s poměrně vysokou incidencí. Histologicky tento nádor vychází z buněk astrocytů a je zpravidla lokalizován v mozkových hemisférách. Většina glioblastomů vzniká de novo (primární glioblastoma multiforme; grade IV). Méně časté jsou sekundární astrocytomy vznikající z anaplastického astrocytomu (grade III), či z difuzního astrocytomu (grade II) přes anaplastický astrocytom. Léčebně se v současné době využívají chirurgické, radioterapeutické a chemoterapeutické postupy. Pomocí molekulárně biologických a cytogenetických metod lze identifikovat celou řadu genetických alterací, které souvisejí se vznikem a rozvojem nádoru a odpovědí na terapii. Na základě těchto genetických změn lze podat molekulárně genetický podklad rozdílu mezi primárním a sekundárním glioblastomem. Jak ukazují studie, jsou některé alterace spojeny s horší prognózou nádoru, což znamená, že znalost molekulární podstaty rozlišení těchto dvou entit má prognostický a do budoucna potenciálně i prediktivně terapeutický význam. Cílem naší pilotní studie byla molekulárně biologická a cytogenetická analýza pacientů s diagnostikovaným primárním a sekundárním glioblastoma multiforme. Analyzovány byly signální dráhy HER1, HER2 (EGFR, K-ras, B-raf; HER2/neu); angiogenní faktory (VEGF); apoptické dráhy (p53) a gen pro tyrosin-fosfatázu PTEN. Sna-

hou bylo podat souhrnný obraz molekulární podstaty těchto dvou vývojových entit, se zaměřením na možné prognostické a prediktivní aspekty. Studovaná nádorová tkáň byla fixovaná ve formalínu, zalitá do parafínu, prokrájená a obarvená HE. Imunohistochemicky byla provedena detekce NOS-I, p53, VEGF a nestinu pomocí primárních protilátek (Chemikon, Lifespan Biosciences a Abcam) a barevná reakce sekundární protilátkou s použitím chromogenního substrátu di-amino-benzidinu (DAB). Molekulární analýza VEGF, K-ras a EGFR byla provedena pomocí Real-Time-qPCR za použití kitů VEGFA Primer Assay (Qiagen); Therascreen KRAS PCR Kit (Qiagen); Cobas EGFR Mutation Test (Roche); analýza B-raf pomocí reverzní hybridizace za použití kitu BRAF StripAssay (Vienna Lab, Pentagene). Pro cytogenetická vyšetření HER2/neu, p53 a PTEN (FISH) byly použity sondy Vysis LSI HER-2/neu/CEP 17 Probe Kit (Abbott Molecular) a HER2IQ FISH pharmDx (Dako), Vysis LSI TP53/CEP 17 Probe Kit (Abbott Molecular) a Vysis LSI PTEN/CEP 10 FISH Probe Kit (Abbott Molecular). Výsledky ukázaly na rozdíl mezi primárním a sekundárním glioblastoma multiforme. U primárních glioblastomů byla imunohistochemicky prokázána overexprese p53, exprese VEGF (50 %) a vysoká exprese neuronální NOS (80 %). Cytogeneticky byla prokázána amplifikace genu TP53 a ojedinělá amplifikace genu HER2/neu. Neprokázali jsme polysomii CEP 17. Byla prokázána ztráta funkce genu PTEN. Molekulárně biologická analýza ukázala na zvýšenou expresi (10x vyšší) VEGF oproti sekundárním glioblastomům. Mutace v genu EGFR byla detekována v exonech 18 a 19 (inzerce v exonu 18; delece v exonu 19), mutace v genu K-ras byla u jednoho ze dvou případů primárního glioblastomu (Gly12Cys (GGT›TGT)). Mutace v genu B-raf (V600E) nebyla detekována. U sekundárních glioblastomů byla imunohistochemicky prokázána nízká exprese p53 (<10 %), srovnatelná exprese neuronální NOS (70 %), zvýšená exprese VEGF (20 %) a exprese nestinu (prokazující progenitorové oligodendrogliomové buňky). Cytogeneticky nebyla nalezena amplifikace genu TP53 a genu HER2/neu, ani změny ve funkci genu PTEN, Byla však prokázána polysomie CEP17. Molekulárně biologická analýza ukázala nízkou


Abstrakta přednášek a posterů expresi VEGF oproti primárním glioblastomům. Mutace genu EGFR, K-ras a B-raf nebyly detekovány (WT). Klinické výsledky ukázaly, že doba přežití pacientů s primárním GBM byla delší (21 měsíců a 24 měsíců) (primární vysoce buněčný GBM, s nediferencovanými pleomorfními elementy, ložisky nekrózy, glomeruloidní vaskulární hyperplazií, s expresí proliferačního markeru Ki-67 v 15 až 20 %), ve srovnání s pacienty se sekundárním GBM (přežití 11 měsíců). Předoperační CT vyšetření prokázalo menší perifokální edém u primárního GBM a větší kolaterální edém sekundárního GBM. V předkládané pilotní studii jsme potvrdili analýzou výše zmíněných genů, že primární a sekundární glioblastomy jsou z molekulárně genetického a cytogenetického (změny v genech p53 a PTEN) hlediska dvě odlišné entity, které mají poněkud rozdílné biologické chování a odlišení těchto dvou typů může mít prognosticko-terapeutický význam. U primárních glioblastomů jsme prokázali mutační změny genu EGFR, které mohou vyvolat zvýšení buněčné proliferace, růst nádoru a angiogenezi, což jsme potvrdili zvýšenou expresí VEGF. Zastižené genetické změny nevylučují využití jako prediktivní markery v případě cílené biologické léčby (anti-EGFR a anti-VEGF terapie), jejich význam bude však nutné hodnotit na podkladě analýzy většího souboru pacientů.

rabilní primární tumor ledviny s metastázami. Tyto nádory vyžadují systémovou léčbu. S rozšiřujícím se využitím ultrasonografie nálezů přibývá malých („smal renal tumours”), nebo suspektních expanzí ledvin. V současné době je biopsie nádorů ledvin považována za mandatorní také u stavů před zahájením aktivní surveillance u malých nádorů, dále před ablací malých nádorů, nebo u cyst typu Bosniak IIF a III. Biopsie umožní určit histologický subtyp a grading a při využití molekulárních imunohistochemických (p53,Ki67, VEG aj.), nebo genetických (ztráta 9p apod.) markerů poskytuje též prognostickou informaci. Výtěžnost biopsií u nádorů ledvin je 80-90 %. e-mail: [email protected]


DOŠLO PO TERMÍNU UZÁVĚRKY INDIKACE BIOPSIE U NÁDORŮ LEDVIN (Lékařská sekce) HANUŠ T. Urologická klinika VFN A 1. LF UK Praha Mezi klasické absolutní indikace biopsie tumorů ledvin patří: suspektní metastáza ledviny, lymfom nebo neopePrague ONCO Journal • Leden 2013

87

Announcement Held under the auspices of: Ministry of Health of Czech Republic

Mayor of the Capital City of Prague

Parliament of the Czech Republic CHAMBER OF DEPUTIES

Contact: We Make Media, s. r. o. Jeseniova 55, 130 00 Prague 3 Czech Republic Phone: +420 274 003 333 Fax: +420 274 003 330 [email protected]

We cordially invite you to 26th European Congres on Surgical Infectio n, taking place in idea l conference location in heart of Europe: 8th – 11th of May, 20 Prague, Czech Repu 13, blic Prague Marriott H otel V Celnici 8, CZ-11 , 00 www.marriott.com 0, Prague 1 Further informatio n will be gradually publicat ed on www.sis-prague201 3.eu

Topics: 1. Appendicitis an d diverticulitis - diagnosis, therap y and antibiotics 2. Infectious diseas es - echinococcosis and clostridium di fficile 3. Abdominal seps is and complicated intraabdominal in fections 4. SSI 5. Diabetes and wou nd infection 6. Diabetic foot - gl ycemic control 7. Vascular graft in fections 8. Soft tissue and sk in infection

První anonce. 5. pražské mezioborové onkologické kolokvium. Informace budou pr b žn zve ej ovány na

Recommend Documents