Obsah Úvod Syndrom Prader-Willi Proč vzniká syndrom Prader-Willi? Jak lze syndrom Prader-Willi zjistit? Co je příčinou projevů syndromu Prader-Willi?
Jaké jsou typické příznaky? Obličej Tělesná stavba Snížené svalové napětí Obezita Malý vzrůst Pohlavní vývoj Duševní schopnosti a chování k okolí Jiné zdravotní problémy
Jak můžeme dětem se syndromem Prader-Willi pomoci? Ovlivnění nadváhy Zlepšení růstového tempa Léčba chybějícího nebo nedostatečného pohlavního vývoje
3
Péče o dítě se syndromem Prader-Willi v jednotlivých věkových obdobích Od narození do 2 let věku Věk 2 až 5 roků Věk 6 až 11 let Věk 12 až 18 let Dospělost
Nejčastější otázky spojené se syndromem Prader-Willi Lékaři specialisté, s nimiž se rodiče a jejich děti mohou setkat Slovo závěrem Literatura Poznámky Klinická kritéria pro syndrom Prader-Willi Kalorický tahák
4
Syndrom Prader-Willi Rady pro rodiče, děti a blízké okolí doc. MUDr. Jiřina Zapletalová Ph.D. Dětská klinika LF UP a FN Olomouc
Zvláštní poděkování patří paní prim. MUDr. Markétě Havlovicové z Ústavu bilogie a lékařské genetiky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol a rodinám Kubcovým a Vaníčkovým, které poskytly fotografie Klárky a Terezky. Tuto brožurku podpořila firma Pfizer
5
Pro více informací navštivte:
www.rustovyhormon.cz Sdružení rodičů dětí se syndromem Prader-Willi:
www.prader-willi.cz
6
Úvod Syndrom Prader-Willi V roce 1956 byla švýcarskými endokrinology Praderovou, Labhartem a Willim popsána skupina dětí, které měly shodné tělesné znaky: nadváhu, malý vzrůst, nedokonalý pohlavní vývoj, snížený svalový tonus a lehkou duševní zaostalost. Tento soubor příznaků byl později nazván syndrom Prader-Willi. Jeho četnost se udává 1:10 000–16 000 živě narozených dětí. V běžné populaci se tedy vyskytuje přibližně u 60 lidí z jednoho milionu. V současné době se dá syndrom Prader-Willi dobře diagnostikovat na základě kombinace typických projevů a průkazu chromozomální odchylky již záhy po narození. Některé jeho příznaky lze i úspěšně léčit. Děti se syndromem Prader-Willi obvykle vyžadují větší zdravotní péči, protože vzhledem ke svým různorodým problémům vyhledávají lékaře častěji než ostatní. Daleko vyšší nároky jsou ale kladeny na jejich nejbližší okolí. Vyšší trpělivost a pochopení všech členů rodiny jsou předpokladem toho, aby pacienti se syndromem Prader-Willi mohli prožít svůj život stejně šťastně jako ostatní. Pro účinnou pomoc je zapotřebí syndromu Prader-Willi dobře porozumět. K tomu by měla sloužit tato knížka.
7
Syndrom Prader-Willi Proč vzniká syndrom Prader-Willi? Každá buňka lidského těla obsahuje 46 chromozomů a každý z nich se skládá z velkého množství genů, které v sobě nesou speciální genetickou informaci. Polovinu genů získává dítě od matky a polovinu od otce. Geny určují nejen tělesné znaky jedince, ale také jeho duševní schopnosti. Na celém světě neexistují dva lidé, kteří by měli svou genetickou „výbavu“ úplně stejnou. Pokud se i nepatrná část genu při splynutí mateřské a otcovské buňky ztratí nebo je gen nějakým způsobem změněn, pozbývá své funkce. Nese-li gen významnou genetickou informaci, může její absence vést k odlišnému tělesnému nebo duševnímu vývoji. Díky rozvoji nových genetických metod se na počátku 80. let podařilo zjistit, že nejčastější příčinou syndromu Prader-Willi je absence genů části dlouhého raménka 15. chromozomu (15q11–13).
Jak lze syndrom Prader-Willi zjistit? U některých dětí jsou projevy syndromu hodně nápadné, takže lékař může pojmout podezření již při běžném vyšetření. Rozhodující pro konečné určení, zda se o syndrom Prader-Willi jedná, je podrobné vyšetření chromozomů z bílých krvinek (lymfocytů), které se dají jednoduše získat odběrem krevního vzorku. Toto vyšetření se provádí na genetickém pracovišti. Speciálními metodami se zjistí, zda jsou chromozomy úplné nebo některá část chybí, případně má odlišnou strukturu. Pro syndrom Prader-Willi je charakteristické absence malé části 15. chromozomu. Jedno spolehlivé vyšetření pro potvrzení diagnózy stačí.
Co je příčinou projevů syndromu Prader-Willi? Důležitou úlohu při vzniku charakteristických tělesných i psychických projevů sehrává porušená funkce střední části mozku nazvývané mezimozek (hypotalamus). Je to oblast, která ovlivňuje duševní rozpoložení (náladu), kontroluje pocity, jako je hlad, žízeň, bolest, ale i tělesnou teplotu (termoregulaci). V hypotalamu se také tvoří důležité látky, které regulují činnost dalšího mozkového orgánu – podvěsku mozkového (hypofýzy). Z něj se do krevního oběhu uvolňují hormony, které vazbou na své cílové orgány řídí nejrůznější tělesné funkce: růst, pohlavní dospívání, činnost štítné žlázy nebo nadledvinek.
8
Jaké jsou typické příznaky? Tělesné znaky syndromu Prader-Willi nejsou u všech dětí nápadné a některé příznaky se mohou objevit dříve, jiné později.
Obličej Terezka ve svých 2,5 letech
Šestnáctiměsíční Klárka Klárka v 10 měsících
Pacienti se syndrom Prader-Willi mají některé rysy podobné: například úzké čelo a drobnou dolní čelist. Jejich oči mají obvykle „mandlový“ tvar a rty jsou úzké, někdy s koutky obrácenými směrem dolů. Děti se syndromem Prader-Willi mají často blond vlasy a světlou kůži, která špatně snáší sluníčko.
Tělesná stavba Do 1. až 3. roku věku jsou děti zpravidla drobné, někdy i nižší hmotnosti než jejich vrstevníci. Brzy začínají nápadně rychle přibývat. Podkožní tuk se jim hromadí především v oblasti břicha, hýždí a stehen. Paže mohou mít naopak štíhlé a drobné ruce i nohy. U některých dětí bývá pozorováno vybočení páteře (tzv. skolióza). 9
Jaké jsou typické příznaky? Snížené svalové napětí (hypotonie) Tento významý příznak může být odhalen dokonce již před narozením. Maminky, které porodily děťátko se syndromem Prader-Willi, vesměs udávají, že v těhotenství hůře cítily pohybu plodu. Po narození jsou děti hodně „poddajné“ (hypotonické), slabě pláčou a hůře sají mateřské mléko. Potíže s kojením zpravidla vedou k tomu, že během prvního roku života hůře prospívají. Svalový tonus se sice postupně zlepšuje, ale nedostatek svalové síly je stále významný a podílí se na pomalejším pohybovém vývoji. Děti obvykle pevně sedí až v dokončeném 1. roce věku. I vývoj samostatné chůze bývá o něco opožděný. Pacienti zůstávají mírně hypotoničtí až do dospělosti. Snížení svalové hmoty a síly může mít vliv i na jejich celkový zdravotní stav. Menší výkonnost dýchacích svalů může omezovat osoby se syndromem Prader-Willi v aktivní tělesné činnosti. Terezka – první den svého života (51 cm, 2800 g)
Terezka v pěti letech
10
Jaké jsou typické příznaky? Obezita Nadváha je nejtypičtějším příznakem. Vzniká často v útlém dětství. Jak již víme, její hlavní příčinou je nekontrolovatelná chuť k jídlu, která vzniká poruchou řídícího centra v mezimozku a která nutí děti přejídat se. Neustálá posedlost jídlem přetrvává celý život. Celou situaci zhoršuje skutečnost, že osoby se syndromem Prader-Willi vyžadují (vzhledem ke své tělesné stavbě a pohybové aktivitě) až o polovinu menší přísun energie než běžná populace. Jak si můžeme ověřit, že má naše dítě nadváhu? Vzhledem k tomu, že množství tuku si nemůžeme většinou změřit sami, používají se k posouzení stupně obezity různé indexy vycházející z poměru hmotnosti a tělesné výšky. V poslední době se nejčastěji užívá tzv. BMI (body mass index), který si můžete vypočítat ze vzorce: BMI = tělesná hmotnost (kg) /výška (m)2. Je-li hmotnost vašeho dítěte 62 kg a měří 165 cm, vychází BMI = 62:1,652 = 62:2,7 23. Hodnoty BMI u dětí od 6 let plynule stoupají (viz graf č. 1 a 2), v dospělosti jsou za normu považovány hodnoty 20–25. Hodnoty větší než 30 svědčí pro nadváhu, která je spojena s vysokými zdravotnímy riziky. U malých dětí využíváme spíše vztah tělesné výšky a hmotnosti. Chcete-li znát Váš BMI, můžete využít internetových stránek www.rustovyhormon.cz.
Terezka ve svých sedmi letech
11
Jaké jsou typické příznaky? G r a f č . 1 : Vztah věku a BMI u chlapců běžné populace. Dolní a horní čára vyznačuje normální rozmezí BMI u chlapců
Věk (roky) kg
cm 55
60
65
70
75
80
85
90
95
cm
HMOTNOSTNĚ VÝŠKOVÝ POMĚR
16
90 75 50 25
14
10
percentily
97
18
12 10 8 6
29 28 27 26 90
25 24
75
23 22
50
21 25
20 19
percentily
kg/m2 (BMI)
4
10
18 17 16 15 14 13
BMI
12
BMI =
11
0
1
2
3
4
5
6
7
8
hmotnost (kg) [ výška (m)2]
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Věk (roky)
12
Jaké jsou typické příznaky? G r a f č . 2 : Vztah věku a BMI u dívek běžné populace. Dolní a horní čára vyznačuje normální rozmezí BMI u dívek
Věk (roky) cm 55
kg
60
65
70
75
80
85
90
95
cm
HMOTNOSTNĚ VÝŠKOVÝ POMĚR
16
90 75 50 25
14
10 3
percentily
97
18
12 10 8 6
kg/m2 (BMI)
4
29 28 27
97
26 25
75
23 22
50
21 20
25
19
10
18 3
17 16 15 14 13
BMI
12
BMI =
11
0
1
2
3
4
5
6
7
8
[ výška (m)2]
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Věk (roky)
13
hmotnost (kg)
percentily
90
24
Jaké jsou typické příznaky?
150
chlapci
hmotnost (kg)
G r a f č . 3 : Vztah hmotnosti a věku chlapců a dívek běžné populace ( ) a neléčených chlapců a dívek se syndromem Prader-Willi ( ).
100
50
0 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Věk (roky) dívky
hmotnost (kg) 150
100
50
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Věk (roky)
Jaké komplikace nadváha dětem se syndromem Prader-Willi přináší? Děti se nerady liší od svých vrstevníků a odlišná tělesná stavba s mnoha kilogramy navíc poutá nežádoucí pozornost okolí, a tím často vyřazuje pacienty se syndromem Prader-Willi z kolektivu stejně starých jedinců. Výrazná nadváha je také důvodem k omezení nejrůznějších běžných dětských činností spojených se zvýšenou fyzickou zátěží. Tím se dítě dostává do bludného kruhu, který vede k dalším hmotnostním přírůstkům a k jeho 14
Jaké jsou typické příznaky? další izolaci. Obezita závažného stupně bývá příčinou nejen ortopedických vad (plochých nohou, vad páteře, bolestí kloubů,… ), ale i cukrovky II. typu, nemocí srdce a cév, které mohou vést k dechové nedostatečnosti a v krajním případě i k srdečnímu selhání.
Malý vzrůst Při narození se tělesná délka u dětí se syndromem Prader-Willi obvykle neliší od ostatních novorozenců. U některých z nich ale můžeme pozorovat snížené růstové tempo již během raného dětství a téměř všem chybí typický růstový výšvih během dospívání. V dospělosti dosahují ženy se syndromem Prader-Willi tělesné výšky kolem 145–150 a muži kolem 152–162 centimetrů, což je téměř o 20 centimetrů méně než je průměrná výška běžné populace, jak je patrné z grafu č. 4. 190.0 180.0 170.0 160.0 150.0 140.0 130.0 120.0 110.0 100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0
chlapci
centimetry
95 N 50 N 95 5N 50 5
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Věk (roky) 190.0 180.0 170.0 160.0 150.0 140.0 130.0 120.0 110.0 100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0
dívky
centimetry
95 N 50 N 95 5N 50 5
G r a f č . 4 : vztah tělesné výšky chlapců a dívek běžné populace ( ) a neléčených chlapců a dívek se syndromem Prader-Willi ( ). 0
2
4
6
8
10
12
14
Věk (roky)
15
16
18
20
22
24
Jaké jsou typické příznaky? Proč děti se syndromem Prader-Willi rostou jinak než ostatní děti? Tělesný růst je významně regulován především růstovým hormonem, který se tvoří v předním laloku podvěsku mozkového. Jeho přímý účinek na růst kostí je zprostředkován „růstovým faktorem podobným inzulinu“ (IGF-I). V současné době je již jednoznačně potvrzeno, že příčinou růstové poruchy u pacientů se syndromem Prader-Willi je porušená funkce hypotalamu, který má přímý vliv na tvorbu hormonů v podvěsku mozkovém. Bylo prokázáno, že děti se syndromem Prader-Willi mají hladinu růstového hormonu i IGF-I významně nižší.
Mezimozek (hypotalamus) Růstový hormon ovlivňuje kromě tělesného růstu i další významné děje: přibývání svalové hmoty, zabraňuje nadměrné tvorbě a ukládání tuku, pomáhá budovat pevnost kostí a příznivě působí na hladinu některých tukových látek v krvi.
Podvěsek mozkový (hypofýza)
Pohlavní vývoj Normální funkce hypotalamu hraje důležitou roli i při pohlavním dospívání (pubertě). Na počátku puberty se v pohlavních žlázách (vaječnících u dívek a varlatech u chlapců) začínají tvořit pohlavní hormony. Vlastní impulz k této tvorbě vychází právě z hypotalamu a je zprostředkován dalšími hormony tvořenými v přední části podvěsku mozkového. Vlivem pohlavních hormonů dochází k typickým tělesným změnám. U dívek začíná ve věku mezi 9. až 13. roky růst prsních žláz, usazuje se tuk na typických místech a na vrcholu dospívání se dostaví první menstruace. Chlapci začínají dospívat o něco později: mezi 10. až 14. rokem u nich dochází ke zvětšování varlat, penisu, rostou jim vousy, hrubne hlas a přibývá svalové hmoty. U chlapců i u dívek se na typických místech objevuje ochlupení. Zvyšuje se růstové tempo. Věkově pacienti se syndromem Prader-Willi do puberty obvykle nevstupují, protože jim chybí důležité impulzy z hypotalamu, které přes podvěsek mozkový ovlivňují činnost pohlavních žláz. U některých chlapců může být již po narození patrný menší penis a s přibývající nadváhou se může ještě více zanořovat do tukové vrstvy v podbřišku. Jejich šourek v podbřišku bývá plošší a často neobsahuje varlátka, která bývají na cestě jejich přímého sestupu. 16
Jaké jsou typické příznaky? Mužské pohlavní hormony se z malé části u chlapců, ale i dívek, tvoří i v nadledvinách, proto se u pacientů se syndromem Prader-Willi v době očekávané puberty (a někdy i o něco dříve) objevuje pouze ochlupení kolem genitálu a v podpaží.
Duševní schopnosti a chování k okolí Syndrom Prader-Willi je obvykle spojen s mírně sníženým duševním výkonem. Děti mají dobré čtecí schopnosti, prostorové vidění a dlouhodobou paměť, například výborně a rychle skládají puzzle a snadno se naučí i hry na počítači. Slabší výkon podávají v matematice a mají horší krátkodobou paměť. Pacienti se syndromem Prader-Willi mají někdy potíže s přizpůsobením se novému prostředí. Typické je u nich střídání nálad a stavy vzdoru s projevy agresivity namířenými proti okolí i proti sobě. Velmi často jsou tyto jejich projevy vázány na omezování příjmu potravy, kterému se odmítají podřídit. Aby získaly jídlo, jsou někdy schopné i lhát a krást.
Jiné zdravotní problémy Pacienti se syndromem Prader-Willi mají často sníženou pevnost kostí. Tento příznak se dá zjistit speciálním zobrazovacím vyšetřením, tzv. změřením kostní hustoty (denzity). Jde o nebolestivé vyšetření podobné rentgenovému. Častým jevem bývá také vadné držení těla, které může vyústit až do esovitého zakřivení páteře, tzv. skoliózy. Ta se může zhoršovat se vzrůstající váhou. Společně s plochýma nohama a vbočenými koleny může být další příčinou omezené pohyblivosti a bolestí pohybového aparátu. Poruchy řízení tělesné teploty (termoregulace) mohou vést u malých dětí se syndromem Prader-Willi k problémům s udržením tělesné teploty. U starších dětí mohou způsobit sníženou kožní citlivost ke změnám okolní teploty a být příčinou častých opařenin nebo naopak omrzlin. V souvislosti se zvýšeným prahem pro vnímání bolesti mají tendenci poškozovat si kůži (nejčastěji štípáním) a způsobovat si tak podlitiny. Podobně můžeme pozorovat i vytrhávání vlasů, trhání kůžiček kolem nehtů, někdy až do krve.
17
Jak můžeme dětem se syndromem Prader-Willi pomoci? V současné době ještě nelze žádným léčebným postupem nahradit chybějící genetickou informaci. Můžeme ale s úspěchem řešit některé jednotlivé problémy, které syndrom provázejí. Předpokladem zdárného výsledku léčby je nezbytná spolupráce mezi lékaři a rodinou.
Ovlivnění nadváhy Obezita je to, co pacienty se syndromem Prader-Willi a jejich rodiny trápí nejvíce. Příčinou je stoupající chuť k jídlu, která záhy střídá období „nechutenství“ typické pro nejútlejší věk. Děti nejsou schopny si příjem jídla regulovat, jsou stále „při chuti“ a není výjimkou, že jedí vše, na co přijdou. Obvykle se snaží získat jídlo v co největším množství a všemi prostředky. Potraviny je proto nezbytné umístit na místech pro děti nedostupných, případně na lednice i spižírny umístit zámky, a tak předcházet „krádežím“ jídla. Děti se syndromem Prader-Willi mají velký nepoměr mezi příjmem a výdejem energie, je proto velmi dobré vést je k pravidelnému pohybovému režimu – vhodné jsou ativity, které nevyžadují velkou fyzickou zátěž a dítě hned zpočátku neodradí (plavání, jízda na kole nebo i rychlá chůze spalují přebytečný tuk a posilují svaly!). V boji s nadváhou musí být dítěti se syndromem Prader-Willi hlavním spojencem jeho rodina, která se musí často obrnit proti jeho záchvatům hněvu až zuřivosti, pokud je mu jídlo odepřeno. Lékaři nebo dietní sestry by měli být rodičům nápomocni při sestavování jídelníčku. U některých dětí se přechodně osvědčila lázeňská léčba, kde jsou podřízeny speciálnímu dietnímu a pohybovému režimu. Klasická motivace ke zhubnutí (např. v období dospívání) s cílem být štíhlejší, pohyblivější a přitažlivější u pacientů se syndromem Prader-Willi zpravidla chybí. Přestože je to někdy velmi obtížné, musí rodiče správné stravovací návyky v dítěti pěstovat již od raného dětství. Je dobré stanovit si hned zpočátku určitá pravidla a zásady, které musí důsledně dodržovat celá rodina.
Terezka při svých 2. narozeninách
18
Jak můžeme dětem se syndromem Prader-Willi pomoci? Zlepšení růstového tempa Mnoho let se soudilo, že malá výška je neodmyslitelným osudem všech pacientů se syndromem Prader-Willi a není ji možno nijak ovlivnit (přitom bylo známo, že růstová porucha těchto dětí je podobného typu jako u dětí, které nedokážou z různých důvodů růstový hormon v hypofýze tvořit). Teprve v posledních dvou desetiletích se začal i u dětí se syndromem Prader-Willi užívat růstový hormon a dnes je již jednoznačně prokázáno, že růstový hormon dokáže nejen významně urychlit růstové tempo, ale i příznivě ovlivnit abnormální tělesné složení (snížit podíl tělesného tuku a naopak zvýšit svalovou hmotu), a tím zlepšit tělesnou i duševní činnost. Kde se může dítě syndromem Prader Wili růstovým hormonem léčit? Od konce roku 2001 bylo v České republice doporučeno podávání růstového hormonu i u dětí se syndromem Prader-Willi. Léčba je plně hrazena z prostředků zdravotního pojištění a provádí se na vybraných pracovištích dětské endokrinologie (zpravidla při dětských klinikách), které mají s léčbou růstovým hormonem dostatek zkušeností. V naší republice je těchto míst v současné době třináct. Kontakty na jednotlivá pracoviště těchto pracovišť můžete nalézt na internetových stránkách www.rustovyhormon.cz. Růstový hormon se podává ve formě každodenních podkožních injekcí. Je to látka bílkovinné povahy a v případě, že by byla podána do zažívacího traktu (např. ve formě kapek nebo tablet), kyselé žaludeční štávy by ji znehodnotily. Injekce hormonu jsou téměř nebolestivé díky speciálním injekčním perům, která se každý naučí snadno ovládat. Podání růstového hormonu večer těsně před spaním kopíruje jeho přirozenou tvorbu, která je nejvydatnější právě v tuto dobu. Aby byla léčba co nejúčinnější, neměly by se injekce vynechávat. Léčba růstovým hormonem je vždy dobrovolná a rozhodnutí o zahájení léčby je vždy výsledkem domluvy mezi rodiči a lékařem.
19
Jak můžeme dětem se syndromem Prader-Willi pomoci? Aplikace růstového hormonu Růstový hormon se podává ve formě injekcí. Zacvičení na aplikaci provádí většinou zkušená sestra nebo lékař. Když se rodina učí, už se obvykle ukáže, do jaké míry se dítě bude samo na léčbě podílet. S věkem bude spoluúčast dítěte určitě stoupat. Žádné dítě bychom neměli do samostatného injektování nutit, nemá-li do něj chuť. Čím aktivněji se bude dítě na léčbě podílet, tím pro něj bude přirozenější a také bude stoupat jeho sebevědomí a nezávislost.
Kdy se léčba růstovým hormonem ukončuje? Tvorba růstového hormonu nekončí v lidském těle s ukončením tělesného růstu, ale pokračuje (avšak v menší míře) i v dospělosti. S ohledem na jeho významný vliv na tělesnou stavbu, kostní hmotu a psychiku by bylo zákonité pokračovat v léčbě malými dávkami i v době po ukončení růstu. Zkušenosti s podáváním růstového hormonu dospělým pacientům se syndromem Prader-Willi nejsou ale zatím prověřeny.
Léčba chybějícího nebo nedostatečného pohlavního vývoje U chlapců a děvčat se syndromem Prader-Willi je porušena hormonální regulace na úrovni hypotalamu, což vede ke snížení nebo úplnému ustání činnosti jejich pohlavních žláz. Chybějící pohlavní hormony lze nahradit příslušnými léky a díky nim je možné chybějící pohlavní zrání dokonale navodit a udržet. Léčby se není třeba obávat. Podobně jako u růstového hormonu je léčba pohlavními hormony tzv. „léčbou náhradní“, při které se tělu dodávají látky, které si samo nedokáže vytvořit a bez kterých by tělesný vývoj nebyl přiměřený. Podávání pohlavních hormonů (estrogenů u dívek a androgenů u chlapců) musí být zahájeno v odpovídajícím věku a musí napodobovat přirozenou hormonální tvorbu. Léčbu obvykle vede dětský endokrinolog, u dívek případně dětský gynekolog.
20
Jak můžeme dětem se syndromem Prader-Willi pomoci?
U děvčat se začíná malými dávkami přirozených estrogenů, které se během 2–3 let postupně zvyšují až na dávky, které odpovídají denní hormonální produkci v dospělosti. Během této „úvodní fáze“ dochází k rozvoji druhotných pohlavních znaků (růstu prsů, objevení se ochlupení v podpaží a kolem genitálu). Po přidáním dalšího hormonu – progesteronu (gestagenu) se u dívek objeví první menstruace (menarche). Léčba potom pokračuje kombinací obou hormonů (buď podle rozpisu nebo přímo kombinovaným preparátem) a zabezpečuje pravidelný menstruační cyklus. Přípravků s obsahem ženských pohlavních hormonů je několik a existují v různých formách. Nejčastějšími jsou tabletky, ale v poslední době lze použít i náplasti, ze kterých se hormon vstřebává skrz kůži. U chlapců je situace trochu odlišná. Velmi často je nutné již během raného věku operačně „stáhnout“ nesestouplá varlata do šourku. Ne vždy se jejich správné umístění podaří, zvláště pokud jsou umístěna vysoko v třísle nebo dokonce v dutině břišní. V tomto případě je lepší varle odstranit. Mimo šourek by totiž bylo vystaveno vyšší teplotě (teplota v šourku je nižší než teplota tělesná), na kterou je tkáň varlete mimořádně citlivá a reaguje závažnými změnami, jež mohou končit i zhoubným bujením. Při „navození“ puberty se mužské pohlavní hormony (nazývané odborně androgeny) podávají rovněž ve „vzestupné“ dávce, kterou přesně určí lékař. Jsou obvykle ve formě tablet nebo tzv. zásobních (depotních) injekcí, které se podávají v delším časovém intervalu (3–5 týdnů). Během léčby se mění vzhled genitálu: zvětšuje se penis, šourek, přibývá ochlupení kolem genitálu a v podpaží. Současně hrubne hlas, začínají růst vousy, někdy se objevuje akné. U chlapců může být interval mezi počátkem léčby a podáváním „dospělých“ dávek pohlavních hormonů kratší než u dívek. Léčba je samozřejmě nutná i v dospělosti a neměla by být přerušována. Zabezpečuje nejen udržení přiměřeného rozvoje pohlavních znaků, ale hormony mají svůj významný vliv např. i na pevnost kostí nebo na látkovou výměnu.
21
Péče o dítě se syndromem Prader-Willi v jednotlivých věkových obdobích Od narození do 2 let věku Porodní délka i hmotnost dětí se syndromem Prader-Willi může být o něco nižší než u ostatních novorozenců. Nápadné je u nich snížené svalové napětí, odborně nazývaná svalová hypotonie, která je obvykle příčinou mírně opožděného pohybového vývoje a může se projevit i určitými problémy při pití. Tyto děti v raném věku neprojevují zájem o jídlo a jejich sání může být slabé nebo úplně chybět. Někdy je nutné na přechodnou dobu podávat dítěti mléko nebo jinou výživu speciální cévkou přímo do žaludku. Pohybový vývoj je nutno kontrolovat ve speciálních ordinacích dětské neurologie a svaly posilovat speciálním cvičením pod odborným dohledem. Svalová hypotonie se během prvního roku částečně upravuje a zrychluje se pohybový vývoj. Rovněž problémy s krmením ustupují a dítě začíná postupně vyrovnávat svou hmotnost. Přestože je obezita v tomto věku neobvyklá, rodiče by neměli dítě překrmovat, ani z radosti, že konečně začalo normálně jíst. Výška a hmotnost by měly být porovnávány se speciálními tabulkami, protože některé děti se syndromem Prader-Willi mohou již během prvního roku života nápadněji zaostávat v růstu. Téměř polovina dětí se syndromem Prader-Willi může mít šilhavost (strabismus) a vyžaduje péči očního lékaře. Nemocnost nebývá četnější něž u dětí běžné populace.
Typická hypotonie u dětí s Prader-Willi
Klárka ve 3 měsících (4 900 g)
22
Péče o dítě se syndromem Prader-Willi v jednotlivých věkových obdobích Věk 2 až 5 roků V tomto věku se u dětí se syndromem Prader-Willi zpravidla dokončuje pohybový vývoj, mezi 2. a 3. rokem již bezpečně chodí. Vývoj řeči může být rovněž o něco opožděn a poruchy výslovnosti si často vyžádají péči specialisty (logopeda). Začíná se objevovat charakteristický příznak neustálého hladu. Pokud není důsledně dodržován dietní režim, dítě velmi rychle přibývá na hmotnosti. Nadváha je nápadnější u pacientů, kteří mají ve věku 2–5 let již pomalejší růstové tempo. Již v tomto věku je nutné vést dítě k pravidelnému pohybovému režimu. Dětem je pohyb blízký, a pokud si na něj zvyknou a stane se jejich denní potřebou, bude jejich dobrým společníkem v boji s narůstající obezitou. Navíc dokáže zaměstnat a odpoutat myšlenky od jídla. Děti jsou od přírody soutěživé a zapojení do kolektivních her s jejich vrstevníky jim brání v izolaci, k níž mají pacienti se syndromem Prader-Willi často sklon. Tendence děti izolovat od ostatních a zaujímat k ním ochranářský (protektivní) postoj mají často i rodiče ve snaze usnadnit jim život a minimalizovat okolní „škodlivé vlivy“. Děti se syndromem Prader-Willy jsou většinou milé, přátelské a vstřícné. Postupně se u nich ale objevují některé změny nálad – tvrdohlavost, záchvaty vzteku a problémy s přizpůsobením se jakékoliv změně. U některých je pozorován zvláštní jev – poškozování kůže. Děti k němu vede snížená citlivost vůči bolesti. Je vhodné neponechávat dítě samo a preventivně mu zajistit nějakou rukodělnou činnost – malování, modelování apod. U chlapců by se měl v tomto věku vyřešit nedokonalý sestup varlat jejich stažením do šourku. Pokud není úprava polohy možná, je lépe varle odstranit.
Terezka ve svých 2,5 letech
23
Klárka ve 2 letech u moře, 4 měsíce léčby růstovým hormonem
Péče o dítě se syndromem Prader-Willi v jednotlivých věkových obdobích Věk 6 až 11 let Nástup do školy je výraznou změnou v životě každého dítěte. U pacientů se syndromem Prader-Willi bývá jednou z nejvýznamnějších událostí, protože tím velmi často dochází k prvnímu osamostatňování se dítěte od rodiny. Školní výkon dětí se syndromem Prader-Willi je často nerovnoměrný: jejich verbální (slovní) schopnosti jsou lepší než schopnosti rozpoznávací. Většina dětí neumí obecně uplatnit nabyté zkušenosti. Jejich horší krátkodobá paměť vede ke slabším výkonům v matematice. Hůře se na delší dobu soustředí, což může ještě více negativně ovlivňovat jejich školní výsledky. Pobyt ve škole může být poznamenán jejich emoční labilitou – pokud se dítěti okamžitě nevyhoví, následují výbuchy hněvu. Většině školáků se syndromem Prader-Willi je z těchto důvodů doporučována pedagogicko-psychologická péče. Někdy je nutné opakování třídy, výjimkou není ani přeřazení dítěte do speciální školy. Duševní schopnosti pacientů se syndromem Prader-Willi jsou na hranici mírného duševního zaostávání. Úroveň jejich mentálních schopností hodnocená tzv. inteligenčním kvocientem (IQ) se pohybuje kolem 80 (průměrná hodnota IQ je v běžné populaci kolem 100). Děti se syndromem Prader-Willi vyžadují v tomto věku velkou trpělivost okolí. Pedagogové ve škole i v mimoškolních aktivitách, kterých se dítě účastní, by měli být o problematice syndromu Prader-Willi dobře informováni, zvláště proto, že posedlost jídlem v tomto věku dosahuje vrcholu. Pobyt dítěte mimo rodinu je pro něj často rizikový, obstarává si potraviny veškerými způsoby: bere je spolužákům, je schopno vzít si jídlo z odpadkového koše, ve školních jídelnách dojídá po ostatních dětech. Je odhodláno získat si jídlo jakýmkoliv způsobem, i krádeží.
Devítiletá Terezka ve škole, půl roku od zahájení léčby růstovým hormonem
24
Péče o dítě se syndromem Prader-Willi v jednotlivých věkových obdobích
Terezka ve věku 11 let. Návštěva ve FN Motol, 2 roky od zahájení léčby.
Okolí si musí uvědomit, že dítě samo za tuto slabost nemůže, a musí se snažit mu pomoci – omezit na minimum jeho nekontrolovatelný kontakt s potravou. V některých případech je vhodná i rodinná terapie psychologem nebo psychiatrem, v krajním případě i pokus o medikamentózní tlumení výbuchů vzteku a agresivity plynoucích z odnímání potravy. I v tomto věku by měli rodiče i pedagogové podporovat pohybové aktivity dítěte. Při každém pohybu navíc (i při prosté chůzi po rovině nebo do schodů, plavání, hodinách tělocviku, míčových hrách) je vydávána energie a dochází ke spalování nebo alespoň omezení nárůstu tukových zásob. U silně obézních dětí a u dětí s ortopedickými problémy je vhodná konzultace se specialistou (dětským endokrinologem, ortopedem) o míře povolené fyzické zátěže. Děti se syndromem Prader-Willi mají sníženou tvorbu slin, a tím větší sklon ke kazivosti zubů. Doporučena je pravidelná stomatologická péče a dohled na hygienu dutiny ústní (ústní vody, žvýkací gumy bez obsahu cukru apod.).
25
Péče o dítě se syndromem Prader-Willi v jednotlivých věkových obdobích Věk 12 až 18 let Období puberty je více či méně komplikovaným obdobím pro každé dítě. Nedostatek sebedůvěry u pacientů se syndromem Prader-Willi pramení ze sílícího pocitu odlišnosti od stejně starých jedinců a vede k jejich uzavírání se do sebe, což dále zhoršuje komunikaci dospívajících s okolím. Zatímco se jejich vrstevníci začínají částečně osamostatňovat, u adolescentů se syndromem Prader-Willi to není jednoduché a ve většině případů dokonce nemožné. Cílem výchovných procesů by mělo být pokračování v nácviku praktických úkonů spojených s běžným životem (dokonalá sebeobsluha, doprava veřejnými prostředky, komunikace s okolím, obsluha jednoduchých přístrojů, orientace v prostoru…) a posilování sebeovládání. Díky své malé výšce a nepřítomnosti pohlavních znaků vypadají děti mladší než skutečně jsou a jejich okolí má tendence s nimi jako s mladšími zacházet. I u běžné populace je pro období dospívání běžné častější střídání nálad, zvýšená psychická citlivost a zranitelnost. U pacientů se syndromem Prader-Willi může podávání pohlavních hormonů na přechodnou dobu zhoršit jejich náladovost, sklon k nervozitě a „záchvatům“ zuřivosti. Jde o přechodný stav, který se časem upraví. Jejich rodiče a okolí by na něj ale měli být připraveni. Udržení tělesné hmotnosti přínáší i adolescentům velké potíže především proto, že společné stravování je v tomto věku přirozenou sociální aktivitou. Nejen „krádeže“ jídla, ale také peněz k jeho obstarání nejsou v tomto věku výjimkou. Tělesné cvičení by mělo být každodenní rutinou. Dospívající se začínají připravovat na své budoucí povolání. Jeho výběr bývá omezený schopnostmi pacienta a lokálními možnostmi. Vždy je vhodná konzultace s psychologem, případně s výchovným pracovníkem školy, do které pacient dochází. Není žádoucí zvolit zaměstnání, při kterém se pacient bude dostávat do styku s jídlem. Pacienti se syndromem Prader-Willi obvykle nezahajují předčasně svůj sexuální život. Naopak navazují ve věku adolescence spíše „romantické“ vztahy s opačným pohlavím a i v dospělosti je u nich pohlavní styk spíše výjimkou.
26
Péče o dítě se syndromem Prader-Willi v jednotlivých věkových obdobích Dospělost Přechod z dětství do dospělosti není u pacientů se syndromem Prader-Willi všeobecně spjat s jejich osamostatněním. Těsná vazba na rodiče zpravidla trvá po celý život. Již v pozdní adolescenci se u většiny pacientů se syndromem Prader-Willi projevují komplikace dlouhodobé nadváhy. K těm nejzávažnějším patří vznik cukrovky (obvykle 2. typu) a kardiovaskulární problémy, zejména vysoký tlak (hypertenze). U extrémně obézních pacientů může dojít k poruchám dýchání (zejména ve spánku), a tím ke sníženému okysličení organismu. Hladina krevního cukru a krevní tlak by měly být sledovány již od dětství. K častým steskům patří i problémy s pohybovým systémem. I přes léčbu pohlavními hormony se u mužů i žen objevuje snížená pevnost kostí (osteoporóza), která může vést k opakovaným zlomeninám a být tak příčinou jejich ještě horší pohyblivosti. Prevencí je pravidelné cvičení a konzumace stravy bohaté na vitamín D, vápník a jiné minerály (odtučněné mléčné výrobky), případně jejich dodání ve formě tablet. Důležitá je péče o kůži, která bývá často postižena hnisavými procesy v důsledku opakovaného dráždění štípáním nebo drobným zraňováním. V kožních záhybech bývají často ložiska plísní, které může zhoršovat současně probíhající onemocnění cukrovkou. Pečlivá tělesná hygiena musí být součástí každodenní péče. U žen se doporučují pravidelné kontroly gynekologem. Přestože je nepravděpodobné, že by otěhotněly, měly by být gynekologem poučeny o „bezpečném sexu“ i s ohledem na možnost nákazy pohlavní chorobou. Celé dětství, dospívání a konečně i dospělost pacienta se syndromem Prader-Willi je ve znamení boje s nutkavým pocitem chuti na jídlo. Ubránit se mu je obvykle velmi těžké. Bez vytrvalé systematické pomoci okolí se v tomto boji zvítězit nedá. Komplikace, které nadváha přináší, včetně psychických problémů pramenících z odlišného vzhledu, musí mít na paměti všichni, kteří jsou součástí světa, v němž se pacienti se syndromem Prader-Willi pohybují.
27
Nejčastější otázky spojené se syndromem Prader-Willi Nejčastější otázky spojené se syndromem Prader-Willi Je syndrom Prader-Willi opravdu nemoc v pravém slova smyslu? Podobně jako u každého „syndromu“ jde o soubor příznaků, které mohou být u jednotlivých pacientů různě vyjádřeny. Může být syndrom Prader-Willi zjištěn ještě před narozením? Syndrom Prader-Willi lze zjistit již během těhotenství. Speciálním genetickým vyšetřením plodové vody, vzorku placenty (klků) nebo pupečníkové krve je možno chromozomální odchylku odhalit. Tento nález bývá ale spíše náhodný. Někdy může podezření na přítomnost syndromu upozornit matka tím, že hůře cítí pohyby plodu. Mohou mít pacienti se syndromem Prader-Willi děti? Po pravdě řečeno, jde spíše o výjímečný stav. Většina mužů a žen se syndrommem Prader-Willi nemá potřebu uzavírat partnerské vztahy a zakládat rodinu. U pacientů s alespoň částečně zachovanou hormonální tvorbou je možný nejen spontánní rozvoj druhotných pohlavních znaků (genitálu, ochlupení, prsních žláz), ale i dozrávání zárodečných buněk (spermií a vajíček), které jsou nutné pro početí. Je možné syndromu Prader-Willi předejít? Za vznik syndromu Prader-Willi nemůže ani otec ani matka. Ztráta části chromozomu je zcela náhodným jevem, není závislá ani na věku rodičů nebo jejich zdravotním stavu. Rodina, ve které se narodilo dítě se syndromem Prader-Willi, nemá zvýšené riziko narození dalšího dítěte s touto odchylkou.
28
Nejčastější otázky spojené se syndromem Prader-Willi Kdo zajiš t’uje odbornou péči o děti a dospívající? Kromě pravidelných návštěv v ordinaci praktického lékaře pro děti a dorost, jehož postavení v péči o dítě se syndromem Prader-Willi a spolupráce s jeho rodinou jsou nezastupitelné, dochází dítě podle potřeby rovněž k lékařům do specializovaných ordinací. Neurolog sleduje pohybový vývoj v raných věkových obdobích. Od předškolního věku dítě se syndromem Prader-Willi pravidelně navštěvuje endokrinologickou ordinaci. Dětský endokrinolog sleduje jeho růstové tempo, hmotnost a později i pohlavní vývoj. Spolupracuje s praktickým lékařem, případně jinými odborníky – specialisty (ortopedem, kožním lékařem…). Osvědčuje se i kontakt rodiny s dětským psychologem, případně psychiatrem. Kdy je vhodné začít s léčbou růstovým hormonem? Léčbu růstovým hormonem doporučí dětský endokrinolog obvykle v době, kdy se růstové tempo dítěte začíná opožďovat. Tato doba není u všech dětí stejná. Pro hodnocení růstové rychlosti a tělesné výšky jsou využívány speciální grafy (percentily), které umožňují srovnat tyto parametry s věkově specifickou normou. Může naše dítě navštěvovat i normální školu? Před nástupem do školy je dítěti obvykle doporučeno nejen vyšetření školní zralosti, ale také podrobné psychologické vyšetření. Dětský psycholog by měl rodiče informovat o schopnostech dítěte, a tím i o možnosti jeho zařazení do normálního nebo speciálního školního zařízení. Výhodné jsou třídy, které nenavštěvuje velký počet žáků a pedagog má na každé dítě dost času, aby se mu mohl individuálně věnovat. Jaké může mít dítě pohybové aktivity? Každý pohyb je užitečný. Doporučovány nejsou pouze silové a vytrvalostní sporty, které by dítě zbytečně vyčerpávaly, a tím ho od sportovních aktivit odrazovaly. Doporučuje se pravidelné plavání, jízda na kole, turistika, míčové hry…
29
Nejčastější otázky spojené se syndromem Prader-Willi Moje dítě dostalo cukrovku, je nutná léčba inzulinem? Příčinou cukrovky u syndromu Prader-Willi nebývá klasický nedostatek inzulinu, ale naopak snížená citlivost tkání k inzulinu. Diabetes mellitus 2. typu (jak se tento druh cukrovky nazývá) je naopak spojen s vysokou hladinou inzulinu. Účinná je léčba tabletami, které umožňují lepší využití inzulinu, a dietou s vyloučením jednoduchých cukrů. Může mít léčba růstovým hormonem nějaké vedlejší účinky? Podáním růstového hormonu se nahrazuje něco, co si organismus nedokáže sám v dostatečné míře vytvořit. Samotný „lék“ – růstový hormon se vyrábí speciální metodou a je zcela totožný s vlastním růstovým hormonem. Z tohoto hlediska je léčba zcela bezpečná. Při léčbě růstovým hormonem je nutné sledovat hladinu krevního cukru. Pacienti se syndromem Prader-Willi mají díky nadváze zvýšený sklon ke vzniku cukrovky tzv. 2. typu. Zkušenosti ze zemí, kde již mají s touto léčbou letité zkušenosti, však zvýšený výskyt cukrovky neprokázaly. Mohou mít pacienti se syndromem Prader-Willi nějaké neočekávané potíže?
?
U dětí i u dospělých se mohou vyskytnout potíže v souvislosti s celkovou anestezií (narkózou), která je nutná u některých lékařských zákroků. Mohou se z ní hůře „budit“ a ještě i několik následných dnů mohou být zvýšeně unavení a pospávat. Proto je nutné před plánovanou anestezií upozornit lékaře specialistu, který ji bude provádět, že se jedná o pacienta se syndromem Prader-Willi.
??
Někdy bývají popisovány krátké stavykrátkodobé zástavy dechu, které se u dětí a dospělých s Prader-Willi syndromem vyskytují během hlubokého spánku. Jsou způsobeny zvětšením lymfatické tkáně v horních dýchacích cestách a závažnější průběh mohou mít především u pacientů s velkou nadváhou. V odborné literatuře byly popsány případy zvětšení lymfatické tkáně u pacientů s nadměrnou produkcí růstového hormonu. Proto bývá doporučováno před zahájením léčby růstovým hormonem vyšetřit děti s Prader-Willi syndromem specialistou na krční-ušní a nosní choroby, který případně doporučí odstranění zbytnělé lymfatické tkáně (tzv. adenoidní vegetace). 30
Lékaři specialisté Lékaři specialisté, s nimiž se rodiče a jejich děti se syndromem Prader-Willi mohou setkat
Diabetolog Dermatolog Endokrinolog Genetik Gynekolog Logoped Otorinolaryngolog Oftalmolog Obezitolog Ortoped Pedopsycholog Pedopsychiatr Urolog
31
– lékař pečující o pacienty s cukrovkou – kožní lékař – specialista na choroby žláz s vnitřní sekrecí (podvěsek mozkový, štítná žláza, pohlavní žlázy…). Někdy bývá současně lékařem pečujícím o pacienty s cukrovkou. – specialista na vrozené vady – lékař specializující se na choroby reprodukčních orgánů dívek a žen – specialista na vady řeči a jejich léčbu – specialista pro choroby uší, nosu a krku – specialista pro choroby oční – lékař zabývající se obezitou (nadváhou) – lékař se zaměřením na choroby pohybového aparátu – dětský psycholog – dětský psychiatr – specialista na nemoci ledvin a vývodných močových cest
Slovo závěrem Slovo závěrem
Syndrom Prader-Willi je geneticky významnou afekcí, z jejíž incidence vyplývá, že je ročně diagnostikováno 3–9 nových případů. Od doby popsání této genetické jednotky uplynulo již více než 45 let. V průběhu tohoto období byl zaznamenán významný pokrok jak v klinické klasifikaci, diagnostice, tak také v posledních několika letech i v možném terapeutickém ovlivnění. Jedinci postiženi syndromem Prader-Willi jsou většinou velmi milí, přívětiví a oblíbení. Při dodržování dietních opatření a nyní též s pomocí růstového hormonu se výrazně zlepšuje jejich začlenění do společnosti. Protože syndrom Prader-Willi vzniká v 98 % případů na podkladě de novo mutací, lze rodinu většinou uklidnit dobrou genetickou prognózou. Pro pacienty samé se otevírají nové možnosti ovlivnění jejich reprodukčních schopností využitím technik asistované reprodukce a prenatální preimplantační diagnostiky.
prim. MUDr. Markéta Havlovicová Ústav bilogie a lékařské genetiky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol
32
Pro děti léčené růstovým hormonem pravidelně vydáváme časopis Pepinovy noviny. Všechna čísla můžete najít na internetových stránkách:
www.rustovyhormon.cz Pokud máte zájem o zasílání Pepinových novin na Vaši adresu, napište prosím Pepinovi na jeho adresu:
[email protected]
33
Literatura
Eiholzer U, Prader-Willi Syndrome, 2001, Karger, Vol. 3. Eiholzer U, ´l Allemand D, Zipf WB, Prader-Willi Syndrome as a Model for Obesity, 2003, Karger. Lindgren AC, Hagenäs L, Müller J et al, Effects of growth hormone treatment on growth and body composition in Prader-Willi syndrome: A preliminary report, 1997, Acta Paediatr Supply. Wollmann HA, Schult U, Grauer ML, Ranke MB. Reference values for height and weight in Prader-Willi syndrome based ona 315 patients. Eur J Pediatr (1998). Keder LS, Growth Hormone and Prader-Willi syndrome, 2001. Holm a kol., Consensus diagnostic criteria, Pediatries, 1993. P. Bláha, J. Vignerová a kol.: VI. celostátní antropologický výzkum dětí a mládeže 2001. Čes.-slov. Pediat. 2003, ročník 58, č. 12, str. 766–770. Grafy tělesné délky a výšky byly konstruovány na základě dat VI. CAV 2001, grafy hmotnostně-výškového poměru a BMI na základě dat V. CAV 1991. © SZÚ, UK PřF, P. Bláha, J Vignerová, 2004. J. Riedlová, J. Kobzová, L. Krejčovský, M. Brabec, grant IGA MZ ČR č. NJ 6792-3/2001.
34
Poznámky ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................... ............................................................................................................................................... ............................................................................................................................................... ............................................................................................................................................... ............................................................................................................................................... 35
Poznámky ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. 36
Poznámky ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................... ............................................................................................................................................... ............................................................................................................................................... ............................................................................................................................................... ............................................................................................................................................... 37
Poznámky ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................. 38
