Prinsip Toksikologi: Studi tentang Keracunan

Prinsip Toksikologi: Studi tentang Keracunan Ref. Elizabeth Casarez Department of Pharmacology and Toxicology University of Arizona

26/01/2016

Prinsip Dasar Toksikologi Sumengen Sutomo

1

Mempelajari efek toksin pada organisme hidup • Efek – ada perubahan dari kondisi normal – tergantung kosentrasi komponen aktif, target, dan waktu

• Toksin/racun – agen mampu menghasilkan respons – berupa gangguan pada sistem biologis 26/01/2016


2

Lanjutan slide 2 • Organisme hidup – lokasi target jaringan berair – dapat menyimpan bahan kimia, dan – enzym

26/01/2016


3

Apa toksin? • semua bahan kimia adalah racun; • tidak ada yang bukan racun; • tingkat keracunan dan penyembuhan berbeda tergantung dosis.

26/01/2016


4

Dosis Jumlah bahan kimia masuk kedalam tubuh Ukuran mg bahan kimia/kg BB Berat= mg/kg Dosis tergantung * * * * *

konsentrasi lingkungan karakteristik toksin frekuensi ekspose lama ekspose cara masuk

26/01/2016


5

Apa Respon? Tingkat respon (reaksi) tergantung dosis dan organisme • Perubahan dari kondisi normal menjadi tidak normal; • Terjadi pada molekul, sel, organ, dan memberikan gejala tertentu

26/01/2016


6

Lanjutan slide 6 • Gejala tidak normal bersifat – – – – –

lokal vs. sistemik reversible vs. iirreversible segera vs. perlahan bertingkat vs. sekaligus tingkat kerusakan sama vs. semua kerusakan tidak sama

26/01/2016


7

Hubungan dosis-respon: Dosis racun naik, respon naik. 4

RESPON 0-1 NO AEL 2-3 Linear Range 4 Maximum Response

3

DOSIS MENENTUKAN EFEK BIOLOGIS

2

0 26/01/2016

1

DOSIS


8

LD50 • Jumlah respon bertahap bila dilihat dari data populasi. • Proporsi kumulatif respon di gambarkan dengan dosis dan angka bervariasi • Pada respon kematian disebut dosis letal , 50% dari populati: LD50 • Toksin berbeda bisa dibandingkan dosis letal 26/01/2016


9

LD50 bahan kimia Chemical Ethyl Alcohol Sodium Chloride Ferrous Sulfate Morphine Sulfate Strychnine Sulfate Nicotine Black Widow Curare Rattle Snake Dioxin (TCDD) Botulinum toxin 26/01/2016

LD50 (mg/kg) 10,000 4,000 1,500 900 150 1 0.55 0.50 0.24 0.001 0.0001 Prinsip Dasar Toksikologi Sumengen Sutomo

10

Cara masuk toksin dalam tubuh • Rute dan lokasi – – – –

Ingesgtion : melalui saluran pencernakan Inhalasai: melalui pernapasan, paru-paru Permukaan kulit (Dermal/Topical ) Injection melalui suntikan • intravenous, • intramuscular, • intraperitoneal

26/01/2016


11

Lanjutan slide 11 • Efektifnes cara masuk toksin dalam tubuh berurutan: – – – – – –

Intravenous Inhalasi Ip Im Ingest topical

26/01/2016


12

Waktu lama paparan Akut < 24 jam 1 paparan Subakut 1 ml dosis berulang Subakut 1-3bl dosis berulang Kronik > 3bl dosis berulang Waktu lama, jumlah recun dalam tubuh terakumulasi, terdistribusi, bahkan dapat mengalami mekanisme pembuangan 26/01/2016


13

ADME: Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, dan Exskresi • Begitu organisme hidup terpapar toxin, kemudian masuk ke dalam tubuh dan ke lokasi target dalam bentuk aktif untuk dapat memberikan efek.

26/01/2016


14

Lanjutan slide 14 • Badan mempunyai daya tahan: – Membrane untuk menghambat: pasif dan memfasilitasi difusi; aktif tranportasi – Biotransformasi enzym, antioxidants – Mekanisme eliminasi

26/01/2016


15

Absorpsi: kemampuan bahan kimia masuk darah dan mencapai keseimbangan dengan jaringan (darah berada pada keseimbangan dalam tisu) • Inhalasi—gas terisap masuk paru alveoli terus ke darah. Permukaan alveolar yang besar, aliran darah lebih banyak, dan lebih mudah masuknya racun ke darah. 26/01/2016


16

Lanjutan slide 16 • Masuk melalui saluran pencernakan— absorpsi melalui makanan dalam lambung (asam), usus (waktu kontak lama, permukaan luas--villi; merupakan alat transportasi ke lokasi lain) – Efek pertama melalui dan dipengaruhi oleh fungsi liver/hati (bisa modifikasi)

• Penyerapan melalui kulit (dermal-absorption stratum corneum), melalui dermis; kondisi dan lokasi pada kulit.

26/01/2016


17

Distribution: proses di mana bahan kimia(racun) mengalami translokasi dalam tubuh • Darah membawa racun dari tempat di mana bereaksi, menyimpan, transformasi organ, dan kemampuan eliminasi. • Kecepatan distribusi tergantung: – Aliran darah – Karakteristik toksin (afinity pada jaringan, dan koefisien partisis)

• Distribusi bisa berubah setiap waktu 26/01/2016


18

Lanjutan slide 18 Penyimpanan dan keterikatan (Binding) • Penyimpanan pada jaringan adipose. DDT (lipophylic tersimpan dalam lemak). • Kecepatan mobilisasi lemak, pembakaran (starvation) mempercepat konsentrasi dalam darah

26/01/2016


19

Lanjutan slide 19 • Penyimpanan pada tulang—bahan kimia seperti Calcium--Fluoride, Lead, Strontium • Pengikatan pada protein plasma • Ini dapat diletakan pada komponen jaringan dalam tubuh. • Hanya bagian eksresi bebas dari pengaruh jelek. 26/01/2016


20

Target Organ: efek racun tergantung kosentrasi komponen aktif yang ada pada target organ dalam waktu cukup lama • Tidak semua organ menerima efek sama, tergantung: – suceptibilitas pada target organ – kosentrasi komponen aktif

• HATI-aliran darah tinggi, dan oksidasi 26/01/2016


21

Lanjutan slide 21 • GINJAL-aliran darah tinggi, kosentrasi kimia • PARU-aliran darah tinggi, lokasi paparan • SYARAF (Neurons) –tergantung oksigen kerusakan yang irreversible • MYOCARDIUM-tergantung oksigen • BONE MARROW, mukosa internal dan terbagi cepat

26/01/2016


22

Lokasi Target: Mekanisme • Efek racun terjadi pada molekul, sel, organ, dan organisme • Molekul, kimia berinteraksi dengan – proteins – lemak – DNA 26/01/2016


23

Lanjutan slide 23 • Sel, kimia dapat – – – – –

mempengaruhi penerimaan dan pengikatan mempengaruhi fungsi membrane mempengaruhi produksi energi dari sel membentuk ikatan biomolekul mengganggu homeostatis (Ca)

26/01/2016


24

Exskresi : Toksin dikeluarkan dari tubuh melalui beberapa jalan • Saluran air kencing – Produk yang larut dalam darah oleh ginjal disaring kemudian dikeluarkan melalui saluran air kencing

• Penguapan – Komponen berupa uap air dikeluarkan melalui pernapasan 26/01/2016


25

Lanjutan slide 25 • Exskresi melalui fecal • Komponen dapat di ekskresi oleh hati dan dikeluarkan melalui bile. Bile menyalurkan ke usus kecil dan mengeluarkan feces – lendir (milk) – keringat – cairan (saliva)

26/01/2016


26

Lanjutan slide 26 • Tujuan—membuat racun lebih larut air dan mudah dikeluarkan – Mengurangi daya larut lemak --> mengurangi jumlah pada target – Meningkatkan ionisasi --> meningkatkan ekskresi --> Mengurangi toksisitas • Bioaktivasi –Biotransformasi menghasilakn pembentukan reaksi metabolisme 26/01/2016


27

Biotransformasi (Metabolisme) • Dapat mempengaruhi efek dengan cepat membersihkan dari komponen beracun • Dapat terjadi di setiap tempat selama perjalanan komponen dari absorpsi dampai exskresi

26/01/2016


28

Lanjutan slide 28 Bahan kimia Ethanol

Tanpa Metabolisme 4 mgg

Dengan Metabolisme 10mL/jam

Phenobarbital 5 bulan

8 jam

DDT

Hari-minggu

26/01/2016

infinity Prinsip Dasar Toksikologi Sumengen Sutomo

29

Biotransformasi • Organ tubuh penting dalam biotransformation – HATI (tinggi) – PARU, GINJAL, SALURAN PENCERNAKAN (sedang) – LAINYA (rendah)

• Cara Biotransformasi * Fase I—membuat toksin lebih larut air * Fase II---menyalurkan ke jaringan dalam tubuh (conjugation) 26/01/2016


30

Kerentanan Individu --bisa bervariasi 10-30 tingkatan respons terhadap toksin pada populasi

• Genetik spesies; Variasi jenis; variasi individu; ( ekplorasi antara mamal melalui mekanisme yang sama)

26/01/2016


31

Lanjutan slide 31 • Gender (gasoline nephrotox pada tikus laki saja) • Umur—muda (old too) – Melalui mekanisme exksresi – Melalui biotransformasi enzymes – Melalui hambatan darah pada otak

26/01/2016


32

Suseptibiliti • Umur -tua – Perubahan saluran pencernakan, exskresi , fungsi metabolism, gemuk badan

• Status nutrisi • Kondisi kesehatan • Ekpose yang lalu/sekarang – additive – antagonistic – synergistic 26/01/2016


33

Kesimpulan Toksikologi: • Exposure + Hazard = Risk • Semua bahan kimia dapat beracun • Dosis menentukan response • Jalanan, lama dan frekuensi paparan, dosis kimia

26/01/2016


34

Lanjutan slide 34 • ADME – – – –

Absorsi Distribusi Metabolisme Exsskresi

• Efek tergantung dari kosentrasi komponen aktif bahan kimia, berada di mana, dan lokasi dan waktu • Bioactivasi: komponen metabolisme reaktif • Variasi individu organisme berefek ADME 26/01/2016


35

Prinsip Toksikologi: Studi tentang Keracunan

Recommend Documents