GYÓGYÍTÁS
Primer és szekunder prevenció régi és új trombocitaaggregáció-gátló szerekkel Rendelkezünk terápiás alapelvekkel a már kialakult atherotrombózisos klinikai manifesztációinak akut és krónikus gyógyszerelésére vonatkozólag. Ez utóbbiak gyógyszerkincsükben csak kis különbségeket mutatnak a szekunder prevencióban alkalmazható (és alkalmazandó) gyógyszerekkel összehasonlítva, és egészen más elvek érvényesülnek az elsődleges (primer) prevenció során. Az egyébként is bonyolult képet tovább módosítja, hogy adott esetben igen eltérő evidenciákkal rendelkezünk – már csak történelmi okokból is – az egyes különválasztott klinikai manifesztációk (MI, stroke, PAD) kezelésére. Blaskó György DEOEC, Gyógyszerügyi Szervezés és Management
A
trombocitafunkciók több ponton befolyásolhatók gyógyszerekkel. A trombocitaaggregációt gátló gyógyszerek korszerű formáinak hatásmechanizmusa elég jól ismert, és többet tudunk a régi, jól bevált aszpirinről is. A trombociták aggregációját erős (trombin, kollagén) és gyengébb (ADP, adrenalin, szerotonin, thromboxan A2, PAF stb.) agonisták indukálják: közös a hatásmechanizmusukban az, hogy receptorokon keresztül kötődnek a trombocitákhoz, elindítanak egy intracelluláris signalling mechanizmust, melynek végeredményeképpen a membrán GP IIb/IIIa. komplex kifordul, és olyan konformációváltozáson megy keresztül, hogy képes megkötni a fibrinogént. Ez a fibrinogén α-láncán lévő Arg-Gly-Asp (RGD) szekvencián keresztül történik. A megkötött fibrinogén képezi ezután két trombocita között a hidat az aggregáció kezdetén. Bizonyos gyógyszerek és vegyületek megakadályozzák a fibrinogén kötődését a GPIIb/IIIa. komplexhez: lehetnek a komplex ellen termelt antitestek, peptidil- vagy nonpeptidil RGD-származékok. A gyógyszereket hatásmechanizmusuk alapján csoportosítottuk, de tekintettel kell lenni arra, hogy az egyes csoportok tagjai között azok klinikai jelentőségét tekintve igen nagy különbségek vannak. Az akut és krónikus kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris kórképekben klinikai-
lag az alábbi gyógyszercsoportok a legfontosabbak: – Acetilszalicilsav (aszpirin), NSAID-ok. – Phosphodiesterase-gátlók (dipyridamole stb.). – Thienopyridinek (clopidogrel, ami a ticlopidin követő gyógyszere). A trombocitaműködéseket gátló gyógyszereket, kifejlesztés alatt álló molekulákat, vagy már régebben ismert és használt, de a trombocita működésekre újabban megismert hatással rendelkező szereket két nagy csoportba osztjuk: 1. Nem-specifikus gátlószerek, melyek bár többféle induktorral kiváltott aggregációt gátolnak, hatásukat nem specifikusan hatva fejtik ki: – Phosphodiesterase-gátlók. – Adenil cyclase-aktivátorok. – Phospholipase A2-gátlók. – Cyclooxygenase-gátlók. – Ca-antagonisták. – Membránstabilizálók. 2. Receptorokon keresztül érvényesülő aggregációgátlók: – GPIIb/IIIa. receptorblokkolók. – ADP-receptorblokkolók (P2Y12blokkolók). – Trombin receptorgátlók. – TXA2-, PGH2-, PGD2-receptorantagonisták. – PAF-antagonisták. – Szerotonin-antagonisták.
CYCLOOXYGENASE INHIBITOROK. ASZPIRIN. A cyclooxygenase felelős az arachidonsav oxidálásáért, és így a prostaglandin-anyagcsere elindításáért és végül az igen erős
aggregáció-induktor és vasoconstrictor hatású thromboxan A2 (TXA2) keletkezéséért. Az arachidonsav a membrán foszfolipidek normál alkotórésze, amely az enzim hatására instabil prostaglandin endoperoxidokká (PGG2, PGH2) alakul. A PGH2 a thromboxane synthase révén alakult TXA2vé. Az aszpirin és a nem-szteroid gyulladásgátlók a cyclooxygenase aktív centrumában lévő szerin irreverzibilis acetilálódását végzik el. Hasonló mechanizmus megy végbe az endothel-sejtekben is, de itt a PGH2-vé történő arachidonsav-konverzió után, egy izomeráz reakció miatt másfelé forduló gyűrűzáródás miatt prostacyclin (PGI2) alakul ki. A két végtermék biológiailag ellentétes hatású, de igen rövid életidejű anyag. Az acetilszalicilsav (aszpirin, ASA) és a nem-szteroid típusú gyulladáscsökkentők (NSAID) gátolják a cyclooxygenaset (COX) és így mind az endothelsejtekben, mint a trombocitákban gátolják a PGI2 és TXA2 képződését. A trombociták élettartama 9-10 nap, és mivel a gátlás irreverzibilis, a gátlás a trombocita egész élettartama alatt érvényesül (egyszeri dózis után csak újonnan képződött trombocitákban nem lép fel). Mivel a simaizomsejtek és az endothel-sejtek tartalmaznak sejtmagot, képesek új cyclooxygenase szintézisére: így az enzim turnovere e sejtekben sokkal gyorsabb. Ez tette lehetővé az ún. mini dózisú aszpirin-kezelés bevezetését, lehetséges a TXA2-szintézis teljes gátlása anélkül, hogy a PGI2-szintézist is teljesen gátoljuk Közvetett antitrombotikus hatása, hogy az endothelben
MAGYAR ORVOS | 41
GYÓGYÍTÁS
gátolt PGI2-szintézis hatására nő az nitrogén-oxid (NO)-termelődés, ami antiaggregációs hatású. Magas dózisban az aszpirin csökkenti a trombingenerációt és fokozza kicsit a fibrinolízist is. Az LDL-t megvédi az oxidációtól, ezért azt a makrofágok kevésbé veszik fel és építik be az atheroszklerotikus plakkba. Az ASA „szöveti szelektivitása” a vegyület „preszisztémás” deacetilálódásának köszönhető. Az orálisan adott ASA 80%-a felszívódik a vékonybélbe, ahol részben, majd később a májban deacilezés történik. Az orális dózisnak csak 40–50%-a éri el a szisztémás keringést: így az ér-endotheliumot is csak a dózis fele éri el. Ugyanakkor a trombociták, amik a portális rendszerben is keringenek, a teljes dózissal találkoznak. Ez a 50%-os orális biológiai hozzáférhetősége az ASA-nak független a dózistól (legalábbis 30 és 1200 mg között). A mini dózisú ASA-kezelésnél elég 30 mg-ot adni naponta: ez a release-reakciót teljesen gátolja, míg a primer, ADP-indukált aggregációt és a kontrakciót nem. Az alacsony dózisoknál a mellékhatások is csekélyek. Nem közömbös az NSAID-ok szedésének sorrendje: molekulaszerkezeti okokból, ha előbb aszpirint szed a beteg és utána NSAID-ot, az aszpirinhatás kimutatható, míg, ha először egyéb NSAID-ot szed és ezután aszpirint, ez utóbbi hatása elmarad! Egy újabb cyclooxygenase-t is felfedeztek: a COX-2, indukálható izoenzim, de ez kevésbé ubiquiter, mint a konstitutív COX-1. Gyulladás, citokinek, tumor promoterek, növekedési faktorok növelik expresszióját. A CD40 signallingot nem befolyásolják a COX-gátlók. Az aszpirin felszívódása gyors, és 80%-a a bélcsatorna első harmadában megtörténik. Maximális plazmakoncentrációját kb. 15 perc múlva éri el, plazma-felezési ideje 6 óra, de teljesen csak 24 óra múlva ürül ki. Rektálisan, kúpban alkalmazva felszívódása sokkal lassúbb. Igen gyorsan metabolizálódik szalicilursavvá a gasztrointesztinális traktusban található esterase enzimek által. A mini dózisú aszpirin-kezelés kapcsán adott napi 20–40 mg naponta elnyomja a TXA2 szintézist, de az endothel PGI2 metabolitja, a dinor-6-keto-PGF1α 80%-a kimutatható. Plazmafehérjékhez erősen kötődik, így más gyengébben kötődő gyógyszereket onnan leszoríthat, hatásukat a toxicitásig fokozva. Az alacsony dózisú kezelés kevesebb mellékhatással jár. Mivel az ASA gátolja a lipoxygenase-t is (mind a trombocitákban, mind a leukocitákban), és így minden eicosanoid-képződést, ez magyarázza anti-inflammatorikus, antipiretikus és analgetikus hatásait. A szöveti cyclooxygenase-gátlás magyarázza
42 | MAGYAR ORVOS
a mucosa-vérzéseket, mucosa-károsodásokat, a nephropathiat és ún. aszpirin-szenzitív asztma kialakulását. Teljes gyulladáscsökkentő hatása csak napi 5 gramm (!) dózis körül alakul ki, ami igen nehezen, vagy nem tolerálható.
ASZPIRINREZISZTENCIA, NON-RESZPONZIÓ Relatív gyakran előfordul, hogy aszpirint szedő betegek trombocita-aggregométerrel mérve nem mutatnak gátolt trombocitaaggregációt (laboratóriumi non-reszponzió). Ez elsődlegesen 25–54%-a lehet a betegeknek. Ezen a csoporton belül kb. 33%, akinél ez a non-reszponzió a tartós kezelés folyamán jön létre: egyesek közülük dózisemelésre gátolt aggregációt mutatnak, de kb. 8%-uk komplett non-reszpondernek tekintendő. A jelenséget csak részben tudjuk magyarázni: főleg azzal, hogy az aszpirin a COX2-t kb. 140-szer kevésbé gátolja, mint a COX1-et, és sok betegnek van aktív, indukált COX2-aktivitása instabil anginában, TIA-ban stb.
ASZPIRIN A TROMBOEMBÓLIÁS ESEMÉNYEK SZEKUNDER PREVENCIÓJÁBAN MI/ischaemia. Ez a terület, ahol az aszpirinnel végzett tartós kezelések az elsőként választott, legolcsóbb kezelések voltak. Hat nagy, placebo-kontrollált vizsgálatot végeztek MI után a betegeknél (AMIS, Aspirin Myocardial Infarction Study), ahol 4524 beteg vagy placebót, vagy 1 gramm aszpirint kapott minimum 3 évig. Sajnos a mortalitásban különbség nem volt, volt egy trend, hogy újabb MI kevesebb fordult elő, viszont a gasztrointesztinális vérzések szignifikánsan megszaporodtak. A másik 5 vizsgálatban is csak trend mutatkozott a mortalitás csökkenésére. Áttekintve még 139 vizsgálatot, az Antiplatelet Trialist kooperációban több mint. 100 000 beteg adatait értékelték ki, ezek közül 70 000 magas rizikójú volt, mert már átestek stroke-on, MI-on, volt már instabil vagy stabil anginájuk, TIA-juk, vagy claudicatiojuk. A kezelés következtében a nem-végzetes MI és stroke 1/3-ával csökkent, míg a vaszkuláris halálozás 1/6-dal. Ezek az adatok kb. 36 megelőzött vaszkuláris eseményt mutatnak 1000 betegenként 2 év alatt, és – ha nem is mindegyik vizsgálat volt egyenlően magas színvonalú – már a betegszám alapján is evidenciát mutatnak arra, hogy relatíve széles dózisban adható aszpirin kialakult coronaria-betegségben, szekunder profilaxis céljából. A kardiovaszkuláris események primer prevenciójára is hatékonynak bizonyult: a Physicians Health Study alacsony rizikójú, a HOT-vizsgálat a magas rizikójú, a SAPAt, a krónikus stabil anginás és SPAF-vizsgá-
lat a pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél mutatott 12–20% mortalitás-, illetve 5–22% rizikócsökkenést! Egyéb szerekkel összehasonlítva: a clopidogrel az összesített kemény végpontokban 1 éves szedés után 8,7%-kal hatékonyabbnak bizonyult, továbbá a CAPRIE alcsoport-analízisekből az is következett, hogy minél több rizikófaktora volt betegnek, a clopidogrel annál hatékonyabb volt, és ugyanez a jelenség érvényesült a CABGon átesett, a hiperlipidémiás, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél is. A CARS-vizsgálatban kumarinnal összehasonlítva, illetve azzal kombinációban az aszpirin a kemény végpontokat csak kombinációban és >2 INR-értékeknél mutatta. A TIMI-7-vizsgálók mutattak rá, hogy azoknál a betegeknél, akiket prehospitálisan legalább 6 hónapig aszpirinnel kezeltek kisebb valószínűsége volt a MI-ra és instabil anginára, mint a kezeletlen, frissen diagnosztizált betegnél. E „védő” hatás természete még nem világos.
CEREBRÁLIS ISCHAEMIA/STROKE-PREVENCIÓ A korai vizsgálatok olyan betegeknél, akik TIA-n átestek, és utána különböző ideig, különböző dózisokban aszpirint kaptak, csak kevés mutatott igazán jótékony hatást. 145 vizsgálatot néztek át az Antiplatelet Trialist’s-kooperációban, ebből csak 12 volt a stroke-kal, TIA-val kapcsolatos. Ez kb. 10 000 beteget jelentett átlagosan 33 hónapos kezelési idővel: eredményeik szerint a nem-végzetes stroke-ok száma 17%-kal csökkent igen szignifikánsan, továbbá csökkent a mortalitás is. 22% RRR minden vaszkuláris esemény tekintetében igen fontos eredmény volt, ami azt jelentette, hogy 1000 kezelt beteg esetén 3 év alatt 38 esemény előzhető meg. Érdekes, hogy az eredmények TIA-ban és komplettált stroke-ban azonosak voltak. Ami a dózist illeti, mind az angol, holland és svéd vizsgálatok és az International Stroke Trial azt mutatták, hogy 30 és 1200 mg között hatékony az aszpirin. Az alacsony dózisok sokkal kevesebb mellékhatással járnak. Hasonló eredményeket mutatott a 21 000 beteget magában foglaló Chinese Acute Stroke Trial is.
PERIFÉRIÁS ARTÉRIÁS (OBLITERATÍV) ÉRBETEGSÉG PAD Ebben a betegségben az aszpirin-kezelés helyzete még nem eldöntött. Carotis endarterectomia után, amikor magas a perioperatív stroke-rizikó, a Carotid Endarteretomy Trial 2849 betege 81 mg-tól 1200 mg-ig több dózist kapott 3 hónapig, és a stroke, MI és a halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt az alacsony dózist (81–320
GYÓGYÍTÁS
mg) szedőknél, összehasonlítva a magas dózist kapókkal. A magas dózisú aszpirin-kezelés egyedül trombangitisz obliteransban (Winiwarter–Bürger-kór) indokolt (napi 1500–3000 gramm). A perifériás obliteratív érbetegség krónikus szekunder profilaxisa céljából nem alkalmazzák. Napi 4–6 gramm feletti ASA-dózisok toxikus tüneteket okozhatnak, amik a metabolikus acidosis képét mutatják, nem ritkán súlyos vesekárosodás jeleivel. Szalicilát-túlérzékenység, haemorrhagiás diathesisek súlyos és középsúlyos formái, 3 év alatti kor, aktív gasztroduodenális ulcus, illetve vérző erózió, vérző haemorrhoidealis nodusok, súlyos máj- és vesekárosodás, terhesség. Adása fokozott óvatosságot igényel asztma bronchiale, glucose-6-foszfát dehydrogenase-hiány esetén. Gyermekek vírusbetegségeire adva gyakrabban lép fel Reye-szindróma! Ha tromboprofilaxis során adva tervezett műtét szükséges, a műtét időpontja előtt egy héttel kell elhagyni és más, már tárgyalt tromboprofilaxist kell kezdeni. Fokozottan vonatkozik ez a CABG-műtétre, ami önmagában is olyan trombocitakárosodásokat okoz, hogy még acetilált trombociták megléte is fokozottan vérzésveszélyes lehet. A DDAVP és az aprotinin csökkentik az aszpirin okozta vérzéseket. Az alacsony dózisú, de naponta szedendő kezelési formák növelik a compliance-ot.
EGYÉB NEM-SZTEROID TÍPUSÚ GYULLADÁSGÁTLÓK Az ide tartozó gyógyszerek, mint az indomethacin, butazon, ibuprofen, naproxen etodolac, ditazol, diclofenac, diflunisal, flurbiprofen, naproxen, tolmetin, tribuzon, proquazon, nifluminsav, tiaprofensav, nifluminsav, piroxicam, tenoxicam stb. gyakran mint aszpirinszerű anyagokat említik, mert in vivo és in vitro ahhoz hasonlóan – de nem azonosan – gátolják a prostaglandin-képződést. Reverzibilis gátlószerei a COX-1-nek.
trombin-, PAF-, ADP-indukált aggregációra kevésbé hatnak. Alkalmazásukkor kiderült, hogy a ciklikus prostaglandin endoperoxidok szintjét fokozzák a trombocitákban (PGG2, PGH2): ezek az anyagok szintén képesek a trombociták aktiválására. Emberben a steal-fenomenon nem érvényesül, míg a magas endoperoxid-szint okozta aktiváció végeredményben hatástalanná tette a szelektív inhibitorokat. Indikációk: Minden trombocita aktivációval járó kórkép: Raynaud-phenomenon, perifériás obliteratív atheroszklerózis, hepatorenális-szindróma, diabéteszes nefropátia, effort anginák. Sajnos a nagy klinikai vizsgálatok kiábrándító eredményeket hoztak, azonban feltehető, hogy más indikációkra még hatékonynak mutatkozhat. Lásd még PAD kezelése! Dazoxiben 100 mg/tbl. Egyszeri 200 mgos adagja a thromboxan plazma-koncentrációt 90%-kal csökkenti, biológiai fél-életideje 5–6 óra.
SZEROTONIN RECEPTOR-ANTAGONISTÁK A trombocita sejtmembránján találhatók S2-receptorok, amik szerotonin-specifikusak. A ketanszerin kompetitív antagonistája az S2-receptoroknak (lásd antihipertenzívumok), és korán felismerték a trombociták szerotoninerg mechanizmusaiban játszott szerepét, de mint aggregációgátló, nem terjedt el. Csökkenti a kapacitás- és rezisztenciaerek tónusát, és ezzel a vérnyomást. Terápiás dózisban α1-adrenoceptor, histamin-1 és dopamin receptor-blokkoló hatása is van. Gátolja a szerotonin-indukált bronchoconstrictiót is. Nem-specifikus egyéb antiszerotoninok: cyproheptadin, metergolin, methysergid, chlorpromazin. Specifikusabb a ketanserin: Sufrexal. Kezdő adagja: napi 2x20 mg, ami hatástalanság esetén 2x40 mg-ra emelhető. Kontraindikáció a súlyos májlézió, pozitív májfunkciós próbák.
TERÁPIÁS INDIKÁCIÓK THROMBOXAN SYNTHASE-INHIBITOROK A thromboxan synthase (TXA-S) -gátlók kifejlesztésének célja az volt, hogy a TXA2 képződését szelektíven gátolni lehessen anélkül, hogy a PGI2-képződés csökkenne. A bazális PGI2-szintézis fenntartása a cél. A „steal”-jelenség miatt lehetőség volt arra, hogy még el is lehetne tolni az egyensúlyt a PGI2-szintézis irányába. Állatkísérletekben számos modellen sikerrel vizsgálták (reocclusio gátlás, t-PA-szintézis fokozás, reperfúzió stb.). Hatékonyan gátolják az arachidonsav indukált aggregációt, de a
Hipertónia-betegségben, Raynaud-szindrómában, perifériás obstruktív atheroszklerózisban, karcinoid-szindrómában.
ADP-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK Az ADP-receptoron keresztül ható ADPanalógok, adenozin-antagonisták, valamint ADP-t eltávolító enzimrendszerek (apyrase, CK/CPK stb.) között még gyógyszerek nincsenek. Kb. 800–1000 ADP-receptor van egy trombocitán. A purinerg P1-receptorok az adenozinra, a P2-receptorok főleg ATP-re és kisebb
mértékben ADP-re affin receptorok. A P2receptorok két csoportja közül a P2X (1-től 7-ig) ion-csatornákhoz kötött – a trombocita P2X1 egy Ca-csatorna), míg a P2Y-receptorok (1-től 14-ig) közül a mi szempontunkból fontosak G-fehérjékhez kötöttek, ezek közül is a P2Y12AC adenil cyclase-hoz. Újabban a kép változott: kiderült, hogy a P2X1 receptornak főleg az ATP, és nem az ADP az antagonistája: a receptor aktivációja növeli a trombocitába a Ca++-beáramlást, alakváltozáshoz vezet, amit aggregáció nem követ; ez a P2Y12-aktiváció után bekövetkező intracelluláris signalling-ot követő Ca++-felszabadulás, citoszkeletális változások, a contarctilis rendszer összehúzódása, GPIIb/IIIa. expresszió, majd release reakció után komplettálódik.
A THIENOPYRIDINE TÍPUSÚ TICLOPIDINE ÉS CLOPIDOGREL A P2Y12 IRREVERZIBILIS INHIBITORAI A ticlopidine fél-életideje steady stateben négy nap, biológiai hasznosulása táplálékkal 20%-kal javul, jó a felszívódása, és az antiaggregációs hatás a kezelés elhagyása után még 3-4 napig kimutatható. A clopidogrel gyorsan metabolizálódik, 75 mg dózis utáni felezési ideje steady stateben 300–400 óra. 45% vizeletben, a többi faecessel ürül ki. Egyik vegyület sem hat in vitro. In vivo, az aktív metabolitjaik aktívak, de a két vegyület aktív metabolitja nem ugyanaz. Újonnan megismert hatása a clopidogrelnek az endothel-sejteken érvényesül: az endothel-sejteken lévő CD40L-receptor aktiválódás egy sor proinflammatorikus citokin, interleukinek expresszióját váltja ki (Il-1, Il-6, Il-12, γ-interferon, Il-8, kemokin monocita chemoattractant fehérje), a RANTES, ICAM-1, VCAM-1, valamint TNFα, és a matrix-metalloproteinase 1-23-7-8-9-10-11-12-13 enzimekét, valamint a véralvadás szöveti faktoráét. E receptor gátlása, e folyamatok csökkentése-megszüntetése által hozzájárul a plakk-stabilizáláshoz. Topol és munkatársai igazolták, hogy a clopidogrel a CD40 signallingot jelentős mértékben gátolja, míg az aszpirin nem. Egyesek szerint ezzel az endothel hatással magyarázható minden atherotrombózisban végzett klinikai vizsgálat clopidogrel szuperioritása az aszpirin felett. Az ex vivo aggregációgátlás nem teljes (50–65%), teljes aktivitást kb. 3 nap után mutatnak: ez a clodogrel terhelő, 4–600 mg-os dózisának alkalmazásával (pl. stentbeültetésnél) 30 percre csökkenhet. A ticlopidin mellékhatásai közül a feltehetően immunológiai eredetű neutropénia (igen ritkán, ellenőrizetlen esetekben agranulocitózis, trombocitopénia), továbbá
MAGYAR ORVOS | 43
GYÓGYÍTÁS
igen elvétve a hemolitikus anémia, trombotikus trombocitopéniás purpura (Moschowitz-szindróma) posztoperatív esetekben a vérzéses szövődmények emelendők ki. Kismértékben emeli a koleszterin-szintet. Ritkák a gasztrointesztinális mellékhatások, idiosynchrasias tünetek, hányinger, hasmenés, urticariák, májfunkciós próbák pozitivitása, cholestasisra utaló jelek. A clopidogrel mellékhatásai lényegesen enyhébbek, ezért a másik gyógyszernél az első három hónapban 2 hetente kontrollált vérképellenőrzés szükségtelen. Bármilyen eredetű haemorrhagiás diathesis, vérzésre hajlamosító szervi léziók, eróziók, haemorrhagias cerebrovaszkuláris esemény akut szakasza, megnyúlt vérzési idővel járó vérképzőszervi megbetegedések, súlyos májkárosodás, leuko-, és trombocitopénia, agranulocitózis az anamnézisben, terhesség ellenjavallatot jelent. Sebészeti beavatkozás előtt 1 héttel a kezelést abba kell hagyni. Ticlopidine-kezelt beteg akut sebészeti teendője esetén 0,5–1 mg/kg methyl-prednisolon adandó iv. Ennek hatására a vérzési idő ismeretlen okból ugyan, de megrövidül. Károsodott májfunkciójú betegnél alkalmazása sűrűbb ellenőrzést és fokozott óvatosságot igényel.
CORONARIA STENT-BEÜLTETÉS A MATTIS-vizsgálat magas rizikójú betegeinek stentelése kapcsán bizonyult a ticlopidin jobbnak az aszpirinnél a szubakut reocclusio prevenciója tekintetében, de később egyre több vizsgálat (FANTASTIC, ISAR) mutatott rá arra, hogy a thienopyridineket az aszpirinnel kombinációban a legcélszerűbb alkalmazni. Az 1990-es évekre ez standardkezelés lett stent-beültetés után. A retrospektív analízise az EPISTENT-vizsgálatnak is azt mutatta, hogy azok a betegek, akik a study előtt az abciximab-adás előtt fél évig ticlopidint szedtek, előnyben voltak a vizsgálat végén a kemény végpontokat illetően. A CLASSICSban ticlopidint a clopidogrellel hasonlították össze, ami egyértelműen az utóbbi jobb hatékonyságát és biztonságosságát igazolta. Az ISA-, FANTASTIC- és MATTIS-vizsgálatok azt is igazolták, hogy a thieno-pyridin + aszpirin kombináció jobb, mint az orális antikoagulálás + aszpirin ebben a beavatkozásban. A többi, most nem részletezhető vizsgálat elvégzése után került sor a clopidogrelnek az aszpirinnel történő együttadására a CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) vizsgálatban, amit az akut coronaria-intervencióban (lásd előbb) a CUREPCI követett. A 12 562 magas rizikójú CURE-populációhoz tartozó betegek fele csak aszpirint, másik fele aszpirint + clopidog-
44 | MAGYAR ORVOS
relt kapott, ami szignifikánsan 20% relatív rizikócsökkenéssel járt hosszú távon a kemény végpontok (CV-halál, nem-végzetes MI, stroke) tekintetében. A CURE-PCIban az akut intervenció után részesültek a betegek aszpirin-, illetve kombinációs kezelésben. Végeredményben az a következtetés, hogy jelenleg akut coronaria-intervenciót követően feltétlenül a clopidogrel + aszpirin a választandó kezelés, és a CREDOvizsgálat azt is hozzátette, hogy a kezelést legalább egy évig ajánlatos folytatni.
CEREBROVASZKULÁRIS BETEGSÉGEK SZEKUNDER PROFILAXISA A ticlopidint agyi keringési zavarban adjuk: számos nagy vizsgálat (CATS, TASS) után végül is megállapítható volt, hogy a stroke-ra magas rizikójú betegek szekunder stroke-profilaxisára jobbnak bizonyult az aszpirinnél. Csökkenti a fibrinogénszintet (ami a Northwick Park study szerint független rizikótényezője a kardio- és cerebrovaszkuláris betegségeknek). Szalicilát-intoleratia esetén az első választandó szerek egyike az aszpirin a kardio- és cerebrovaszkuláris területen! E nagy vizsgálatban A1 evidenciát kaptunk arra nézve, hogy a szer jótékony hatása legalább 6 évig követhető. A clopidogrellel végzett CAPRIE -vizsgálat alcsoport-analízise mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknek előtte 6 hónapon belül TIA-ja, vagy stroke-ja volt, egyértelműen hatékonyabb az aszpirinnél. A farmakoökonómiai analízisek alkalmazása óta éppen a cerebrovaszkuláris betegségekben, amik tartósan hátrányos helyzetet, élethosszig tartó ápolást, rehabilitációt stb. igényelnek, nem mindegy, hogy az elkerült események száma és ára mennyi, ez alatt a kezelés mennyibe kerül, és mi az ára a minőséghez illesztett, megnyert életéveknek, mi az ára egy elkerült eseménynek, és hány beteget kell kezelni ahhoz, hogy egy ischaemiás eseményt elkerüljünk (NNT). Ezek az adatok természetes különbözhetnek országonként, függően az egészségügyi szolgáltatások árától, de az eddigi értékelések szerint Európában ezek a kórházi tartózkodási költségektől függetlennek látszanak. Tehát az igazi különbségek a rehabilitációban és az ismételt események diagnózisának és kezelésének költségeiben vannak. Mindezek alapján a jelenlegi evidenciákon alapuló, kialakult álláspont, hogy minden betegnél, akiknek TIA, TIA-ekvivalens, vagy stroke-ja van az első választandó szer az aszpirin, illetve az elhúzódóan felszabaduló dipyridamole + aszpirin-kombináció; azoknak azonban, akik bármilyen ok-
ból intoleránsak ezekre, vagy aszpirin nonresponderek, illetve aszpirin-rezisztensek, már első vonalbeli kezelésként clopidogrelt kell ajánlani (korábban is ticlopidint szedő, panaszmentes beteget clopidogrelre állítani nem kell).
PAD A ticlopidinnel ebben az indikációban végzett (STIMS, STAI) vizsgálatok eredményei szerint perifériás obliteratív atheroszklerózisban szenvedő, claudicatio intermittensre panaszkodó betegnél a ticlopidin hatékonyabb volt az aszpirinnél. Külön indikációs terület a diabétesz retinopátia, ahol a placebóval szemben volt hatékony. A CAPRIE-vizsgálat alcsoportanalízise során is kiderült, hogy a PAD-betegek bármilyen egyéb ischaemiás eseményét a clopidogrel szignifikánsan jobban előzi meg az aszpirinnél. Az azonban még ismeretlen, hogy az egyéb perifériás okkluzív érbetegségben alkalmazott gyógyszerekkel összevetve (lásd fent) a clopidogrel hatékonysága milyen. Összefoglalva: az atherotrombózis bármilyen lokalizációjú, ischaemiás eseményének szekunder prevenciójára alkalmas trombocita aggregációgátlók közül eddig komplex módon csak az aszpirin és a clopidogrel hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálták egy nagy, összevont multicentrikus tripla vak-vizsgálatban: ez volt a CAPRIE. Ennek eredményei és az Antiplatelet Trialist’s Collaboration metaanalízise szerint 1000 kezelt betegévre vonatkoztatva az aszpirin 19, míg a clopidogrel 26 ischaemiás esemény megelőzésére szolgált, miszerint a biztonságossági, mellékhatásprofil eredmények a clopidogrelt sokkal jobbnak mutatták. Súlyos mellékhatása a thienopyridineknek a TTP (ticlopidinnél 1:5000, clopidogrel esetében 1:15 000 kezelt beteg az előfordulása: eddig 20 esetet közöltek). A ticlopidin-indukált TTP-eseteknél kimutatható volt az immune-mediált deficiencia a von Willebrand-faktorthasító enzimben (ADAMTS-13), ami azt mutatja, hogy a szövődmény egyidejűleg fennálló, korábban nem ismert genetikai deficienciával kapcsolatos. További probléma lehet akut kezelések igénye esetén, hogy – irreverzibilis inhibitorok lévén – nem lehet őket gyorsan kivonni a keringésből azonnali invazív eljárás, műtét szükségessége esetén. A nagy atherotrombotikus rizikóval rendelkező betegek aszpirin + clopidogrel kombinációs kezelésének legalább 3 éven át történő gyógyszerszedéssel tervezett vizsgálata, a CHARISMA-vizsgálat jelenleg is tart, és eredménye 2007 körül várható. Ez igen nagy fontosságú, a PAD-ra fóku-
GYÓGYÍTÁS
CAMP FOSZFODIESZTERÁZ-GÁTLÓK
1. ábra. Rupturált plakk, melyben a lument teljesen elzáró trombocita-dugó látható
szált egyéb clopidogrel-vizsgálat mellett is, mert egyre inkább egyértelmű, hogy az atherotrombózis ischaemiás eseményeinek hatékony prevenciója érdekében ezeket a gyógyszereket tartósan – akár élethossziglan – kellene szedni, de ezt csak további vizsgálatok tehetik evidenciává és magas szintű ajánlássá. A legújabb thienopyridin, a prasugrel (tetrahydrothienopyridine) eddig tapasztalt biztonságossága azonos a clopidogrelével, azonban a várható evidenciákat eredményező nagy vizsgálatokat még csak mostanában indították el.
TROMBIN-RECEPTOR A trombin inhibitorok nemcsak a trombin prokoaguláns funkcióit gátolják, de gátolják a trombin-indukált trombocitaaggregációt, a XIII faktor-mediált keresztkötések kialakulását a fibrinhálóban, a PGI2-termelést gátolják az endothelben stb. Argatroban, Efegatran szintetikus arginin analógok, illetve a hirudin trombin-kötő helyét utánzó szekvenciák igen hatékony gátlói a trombin-indukált aggregációnak, míg alig befolyásolják az egyéb agonistával indukált aggregációt. Hasonló hatású a hirudin, illetve a hirulog is.
TERMÉSZETES ANYAGOK, AMIK GÁTOLJÁK A TROMBOCITAAGGREGÁCIÓT Számos alkaloida, növényi és állati extraktum, termék stb. ismeretes, melyről leírták, hogy a trombocita-működéseket és a trombocita-érfal kölcsönhatásokat befolyásolja. Ezek közül egyesek a népi gyógyászatban is használatosak. A teljesség igénye nélkül: a. Természetes flavonoidok: dracaenone, hispidulin stb. A hispidulin a cAMPszintet emeli a trombocitákban, a morusin, az oxydihydromorusin és a kuwanon C, a TXA2- és a HPETE-képződést gátolja, feltehetően a TX-synthase és a lipoxygenase egyidejű gátlásával. b. Allicin: a fokhagyma trombocitaaggregáció-gátló alkaloidja, ami az arachidon-
2. ábra. A trombocita-dugó 10 másodperc (!) alatt alakul ki
sav anyagcserére semmilyen hatást nem gyakorol. c. Szelén: a glutathion peroxidase kofaktora: ez az enzim a prostacyclin sythtaset védi meg a peroxidok okozta inaktiválódástól, stabilizálja a PGI2-szintézist. Önmagában is képes az aggregációt gátolni, de a szívre gyakorolt protektív hatása régóta ismert (vö. nutritiv eredetű szelénhiányos állapotok, a kínai Keshan-kardiomiopátia). d. Omega-3 telítetlen zsírsavak. Ismert triglicerid- és koleszterinszint-csökkentő antilipémiás hatásuk mellett a hemosztázisra az alábbi hatásaik vannak: úgy módosítják a trombociták prostaglandin-anyagcseréjét, hogy az eicosapentaen-savból (EPA) és docosahexaen-savból (DHA) álló omega-3 telítetlen zsírsavkeverék metabolizmusa során a sejtben hatástalan TXA3 képződik, ugyanakkor az endothel-sejtekben ugyanezen anyagok a prostacyclinnél ugyan kevésbé aktív, de még mindig eléggé hatékony PGI3 keletkezését eredményezik, eltolva így az egyensúlyt az aggregáció gátoltságának irányába: ez magyarázza az eszkimók megnyúlt vérzési idejét, akik táplálékukkal nagy mennyiségű omega-3 telítetlen zsírsavat vesznek fel. E zsírsavak kompettálnak a membránban a lipoxygenase enzimmel is, és így a leukotrien B4-képződés is gátlódik. Az EPA-szubsztitúció LTB5 képződését eredményezi, ami biológiailag sokkal kevésbé aktív. Hozzá kell még tennünk, hogy az EPA serkenti az EDRF (NO) képződését és felszabadulását az endothel-sejtekből, ami szintén igen hatékony (de labilis) aggregációt gátló ágens. Az omega-3 telítetlen zsírsavak klinikai alkalmazására is sor került ellenőrzött körülmények között: a PTCA utáni korai restenosisok megakadályozásában még az aszpirinnél is hatékonyabbnak mutatkozott.
Legfontosabb jellemzőjük, hogy a cAMPnak 5’-AMP-tá történő lebomlásának gátlásával emelik az intracelluláris cAMP-szintet, de egyéb hatásaik is vannak. Az ide tartozó gyógyszerek közül legismertebbek a metilxanthinok (papaverin, drotaverin, aminophyllin, pentoxyphyllin), a milrinone, pelrinone, anagrelid, továbbá a dipyridamole és a cilostazol. A magas cAMPszint minden agonistával szemben gátolja a trombocitaaggregációt. Ezek mellett a dipyridamole fokozza az endogén eicosanoid-felszabadulást az endothel-sejtekből, gátolja az adenozin felvételét és lebomlását az endothel-sejtekben, mert gátolja az adenozin transzporter fehérjét (az adenozin az adenil-cikláznak a hatékony stimulátora). A dipyridamole terápiás plazmaszintje 2– 6 µmol/l. Az adenozin anyagcserére kifejtett hatása is komplex: feltehetően mind a trombocitára, mind az endothelre gyakorolt antitrombotikus hatások összegződnek. A dipyridamolt az artériás trombózisok, atherotrombotikus kórképek főleg cerebrovaszkuláris manifesztációnak szekunder prevenciójára (amennyiben az acetilszalicilsav nem adható (pl.ESPS-2), hemolitikus, urémiás szindrómában (HUS), trombocitémia eseteiben, preeclampsiában, érsebészeti műtétek után a graft védelmére, továbbá homocystinuria eseteiben alkalmazzák gyógykezelésre. Diagnosztikus célból echo-kardiográfiás és Th201 miokardium scanning-vizsgálatoknál az ischaemiás elváltozások jobb vizualizálására használják gyógyszeres provokáció után. Kardiovaszkuláris szekunder prevenció: Két nagy vizsgálatban – a PARIS I. és IIben – vizsgálták a hatását a MI szekunder prevenciójára. Az első vizsgálatban aszpirinnel együttadva, csak aszpirines kontrollcsoporttal, a másik vizsgálatban MI után a 4. héttől szedették aszpirinnel együtt, placebóval szemben. A korábbi, alacsonyabb dózisokat alkalmazó vizsgálatok eredményei szerint egyértelműen nem bizonyosodott be, hogy a vizsgált túlélési és balkamra-funkciós paraméterekre jobb hatást gyakorolt volna az aszpirinnél, de kombinációkban még ma is elterjedten alkalmazzák. Cerebrovaszkuláris ischaemiás események szekunder prevenciójára: A retard tabletta kidolgozása után a 90-es években az ESPS-2-vizsgálatban magas dózisú dipyridamolt + alacsony dózisú aszpirint adtak 6602 betegnek, és hatását a stroke szekunder prevenciójában additívnak találták, a relatív rizikócsökkentés 37% volt a kombinációs csoportban. A Cochrane-csoport utánvizsgálatai szerint azonban plusz hatása nincs az aszpirinhez képest A fejfájás volt a leggyakoribb mellékhatás, egyébként
MAGYAR ORVOS | 45
GYÓGYÍTÁS
3. ÁBRA. AZ ANTIAGGREGÁCIÓS SZEREK TÁMADÁSPONTJAI Aktivált trombocita
Clopidogrel Ticlopidine
Kapcsolódás a szomszéd trombocitával
TXA2 ADP Gp IIb/IIIa. fibrinogén receptor
IV Gp IIb/IIIa. Inhibitorok
Aszpirin
COX
Thrombin Serotonin Epinephrine Collagen
aktiválódás degranuláció Adhezív fehérjék trombospondin fibrinogén p−selectin vWF
Trombocta agonisták
Alvadási faktorok
Gyulladás−faktorok
factor V factor XI PAI−1
platelet factor 4 CD 154 (CD 40 ligand) PDGF
ATP szerotonin kalcium magnézium
TXA, thromboxane; PDGF, platelet−derived growth factor.
4. ÁBRA. A PLAVIX VALAMENNYI INDIKÁCIÓJÁBANKÖLTSÉGHATÉKONY, ILLETEVE KÖLTSÉGMEGTAKARÍTÓ KEZELÉS többlet költség
kérdéses
$$ $$
FELHASZNÁLHATÓ IRODALOM
elvetendő „megéri az árát” CAPRIE
CAPRIE high risk
CRED PCI− CURE CURE
kisebb hatékonyság
többlet hatékonyság
domináns terápia
kérdéses alacsonyabb költségek
$ biztonságossági profilja jó. Próbálták hemodializált betegek graft-elzáródásának gátlására, az SMP-proliferáció gátlása miatt. A Cilostazol a rekurrens cerebrális infarktus prevenciójában: A Cilostazol Stroke Prevention Study (CSPS)-ban napi 100 mg-ot adtak 1–5 évig: rekurrens stroke a betegek 5,7%-ánál fordult elő, ami 42% RRR-t jelentett. Sajnos csak ez az egy nagyobb vizsgálat ismert cilostazollal. Cilostazol PAD-ban: több kisebb betegszámot magában foglaló vizsgálat történt claudicatio intermittensben (egy placebó-kontrollált vizsgálat), melyek után az FDA regisztrálta az USA-ban a cilostazolt Fontaine II stádiumú betegek kezelésére. A dipyridamole dózisa diagnosztikus célból egyszerre 300 mg p. os. Trombocitaaggregáció gátlására napi 2x200 mg, amely 600
46 | MAGYAR ORVOS
a szer elhagyandó és 50 mg iv. aminophyllin adandó. GPIIb/IIIa.-receptor-antagonisták, a fibrinogén-receptor antagonistái: ezen gyógyszercsoport szinte mindegyike –1-2 kivétellel – orálisan nem szedhető és bár trombocitaaggregáció-gátló hatásuk vitathatatlan, tartós krónikus szedésükkel klinikai vizsgálatot még nem publikáltak. Összefoglalva: A prevenciós terápiás eljárások közül az antitrombotikus kezelés az egyik legfontosabb és legelterjedtebb: pontos kivitelezéséről a Magyar Stroke Társaság, a Magyar Thrombosis és Haemostasis Társaság, valamint a Magyar Kardiológusok Társasága együttes terápiás útmutatót bocsátott ki, ami nagymértékben azonos elveket vall az USA hasonló társaságainak kétévente a Chestben publikált konszenzus nyilatkozataival. Ezek az útmutatók a társaságok honlapján hozzáférhetők: www. haemostasis.hu. Ezeket az ajánlásokat átvették az illetékes szakmai kollégiumok, és végül 2005 júliusban miniszteri rendelet formájában jelentek meg. 2008-ig érvényesek, be nem tartásuk szankcionálható.
mg-ig növelhető. A graftok védelmére acetilszalicilsavval kombinálva napi 100–400 mg. Homocysteinuria esetén elegendő az acetilszalicilsav mellé napi 1–3x75 mg. Hemolitikus urémiás szindrómában napi 4–8x75 mg adandó. A cilostazol dózisa 150–200 mg folyamatosan 2–6 hétig, illetve tartósan. Mellékhatásai közül a fejfájás, palpitatio és hasmenés emelendő ki. Kontraindikációk, figyelmeztetések: Hemodinamikailag instabil miokardiális infarktus, instabil angina pectoris (rontja bal kamrai funkciókat), hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia, excesszív vérzés, orális antikoagulálás, ha a protrombin-INR-érték a terápiás tartományban van, hipotónia, tovább trombocitopénia. Amennyiben szedése során anginás panaszok alakulnak ki,
1. Annual Update 2003. Drugs for Hematological Disorders. Drugs of the Future. 2003;28:699–731. 2. Aude Y. W., Mehta J. L.: Nonplatelet-mediated effects of aspirin. Drugs of Today. 2002;38:501–507. 3. Bauer S. M.: ADP receptor antagonists as antiplatelet therapeutics. Expert Opinion on Emerging Drugs. 2003;8:93–101. 4. Bhatt D. L., Lincoff A. M., Abciximab. In: New therapeutic agents in thrombosis and thrombolysis (Sasahara A. A., Loscalzo J. Eds.). pp. 349–369, Marcel Dekker. New York. 2003. 5. Bhatt D. L., Topol E. J.: Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature Review. 2003;2:15–28. 6. Cambria-Kiely J. A., Gandhi P. J.: Possible mechanism of aspirin resitance. J. Thrombosis and Thrombolysis. 2002;13:40–56. 7. Catella-Lawson F., Reilly M. P., Kapoor S. C. et al.: Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. New Engl. J. Med. 2001;345:1809–1817. 8. Curtin R., Cox D., Fitzgerald: Clopidogrel and Ticlopidine In. Platelets (Michelson A. D. Ed.). pp. 787–801., Academic Press. Amsterdam–New York. 2002. 9. Dalby M., Montalescot G., Baldit Sollier C. et al.: Eptifibatide provides additional platelet inhibition in non-ST-elevation myocardial infarction aptients already treated with aspirin and clopidogrel J. Amer. Coll. Cardiol. 2004;43:162–168. 10. Hervey P. S., Goa K. L.: Extended release dipyridamole/aspirin Drugs. 1999;58:469–475. 11. Moake J. L., Willerson J. T.: Inhibitors of von Willebrand Factor Binding to Plarelet Glycoprotein Ib. In: New therapeutic agents in thrombosis and thrombolysis (Sasahara A. A., Loscalzo J. Eds.) pp. 413–429., Marcel Dekker, New York, 2003. 12. Patrono C.: Pharmacology of antiplatelet agents In: Thrombosis and haemorrhage (Loscalzo J., Schafer A. L. Eds.). pp. 929–939. Lippincott W&Wilkins Philadelphia. 2003. 13. Sharis P. J., Loscalzo J.: Thienopyridines: ticlopidine and clopidogrel. In: Thrombosis and haemorrhage (Loscalzo J., Schafer A. L. Eds.). pp. 431–449. Lippincott W&Wilkins Philadelphia. 2003.
APRÓHIRDETÉS ahhoz, hogy az elbírálásban részt vevők megismerhessék a pályázati anyagot. Bérezés és szállás megbeszélés tárgya. Valamennyi pályázatot dr. Szakács Ferenc főigazgató címére (3301 Eger, Széchenyi u. 27–29.) kérjük benyújtani. Bővebb felvilágosítást a (0636) 410-313-as telefonszámon lehet kérni. Óbuda-Békásmegyer Egészségügyi Közhasznú Társaság (1032 Budapest, Vörösvári u. 88–96., telefon: (061) 388-6924) keres bőrgyógyász, gégész és ortopéd szakorvosokat. Bérezés: megegyezés, illetve Kjt. szerint. Jelentkezni dr. Regős János ügyvezető igazgatónál a fenti címen, illetve telefonszámon lehet. A Heves Megyei Önkormányzat Markhot Ferenc Kórház-Rendelőintézet főigazgatója pályázatot hirdet az alábbi szakmákban: – Sürgősségi betegellátó osztályra sürgősségi betegellátó szakorvos, intenzíves szakorvos, belgyógyász szakorvos, illetve szakvizsga előtt álló kollégák részére (kiemelt bérezés!); – Pszichiátriai Gondozóba pszichiáter szakorvos és szakvizsga előtt álló orvosok részére; – Neurológiai osztályra neurológus szakorvos, neurológiai szakvizsga előtt álló orvos vagy rezidens részére (kiemelt bérezés!); – Infektológiai osztályra infektológus szakorvos, illetve szakvizsga előtt álló részére; – I. Pszichiátriai osztályra pszichiáter szakorvos és szakvizsga előtt álló orvosok részére; – Sebészeti és Érsebészeti osztályra sebész szakorvos, illetve szakvizsga előtt álló orvosok részére. A pályázathoz csatolandó: orvosi diploma fénymásolata, szakorvosi bizonyítvány fénymásolata, OONYI- és MOK-tagsági igazolvány, érvényes erkölcsi bizonyítvány. Kérjük csatolni valamennyi pályázó hozzájárulását ahhoz, hogy az elbírálásban
részt vevők megismerjék a pályázati anyagot. Bérezés megbeszélés tárgya, szálláslehetőség az orvos- és nővérszálló garzon lakrészeiben biztosított. Valamennyi pályázatot dr. Szakács Ferenc főigazgató címére (3301 Eger, Széchenyi u. 27–29.) kérjük benyújtani. A feltételekkel kapcsolatban bővebb felvilágosítást a (0636) 410-313as telefonszámon dr. Kőszegi Gábor orvosigazgatótól lehet kérni. A Kiskunhalasi Semmelweis Kórház Kht. (6400 Kiskunhalas, Dr. Monszpart L. u. 1.) felvételt hirdet az alábbi vezetői állások betöltésére: – pszichiátriára vezető főorvos, – intézetvezető főgyógyszerész. Pályázati feltételek: legalább 5 év folyamatos szakmai gyakorlat. Előny: vezetői gyakorlat, tudományos tevékenység. Csatolandó: részletes szakmai önéletrajz, végzettséget igazoló okmányok másolata, OONY-, illetve MOK-tagsági igazolvány másolata, 3 hónapnál nem régebbi erkölcsi bizonyítvány, hozzájárulás a pályázati anyag elbírálásában részt vevők betekintési jogához. Bérezés és lakásmegoldás: megegyezés szerint. Pályázat benyújtásának határideje: 2007. március 1. Pályázatok benyújtása, érdeklődés: dr. Kiss József főigazgatónál a fenti címen.
Pécs családi házas övezetében 2050 fős degressziómentes, felnőtt háziorvosi praxis, újonnan épített különálló rendelővel együtt, nyugdíjba vonulás miatt eladó. Telefon: (0672) 551-317. Pest megyei kisvárosban jó adottságú 1600 fős felnőtt háziorvosi praxis eladó. Telefon: (0630) 225-1348 (16 óra után). Zalaegerszegen jó adottságú, 1900 fős felnőtt háziorvosi körzet praxisjoga eladó. Telefon: (0630) 979-7312. 1600 fős felnőtt háziorvosi praxis Dél-Pesten családi házas környezetben eladó. Telefon: (0630) 221-7317.
BÉRLET.. Budapest XV. kerületében 10 éve működő magánklinikán rendelési idők bérelhetők. Fogorvosi, ultrahangos, munkaegészségügyi, ambulánsműtői lehetőség adott. Telefon: (061) 307-0051, (0620) 943-1848.
EGYÉB.. Olajpumpás nőgyógyászati vizsgálóasztal, kolposzkóp, hőlég eladó. Telefon: (0620) 950-7421.
PRAXIS.. Budapesttől 60 km-re, Ceglédbercelen 1700 fős felnőtt praxis betegség miatt sürgősen eladó! Rendelő, lakás biztosítva! Telefon: (0653) 378-430, (0630) 853-8752. Hajdúszoboszlón 1600 fős, felnőtt háziorvosi praxis eladó. Érdeklődni este 19 órától. Telefon: (0630) 525-3974. Budapesten, a Rózsadombon felnőtt háziorvosi praxis eladó. Telefon: (0630) 922-0749.
STA 290-1 típusú, 260 literes gőzsterilizáló, mely kb. 900 üzemórát működött, kitűnő állapotban eladó. Telefon: (0670) 457-9556, (0642) 281-711. Erzsébet körút frekventált részén eladó egy elegáns I. emeleti, erkélyes, rendelőnek is alkalmas 103 m2-es lakás. Irányár: 300 000 Ft/m2. Telefon: (0620) 268-1731.
Kongresszusi naptár 15. „Fülészeti Microchirurgia” kurzus Időpont: 2007. január 17. Helyszín: Fül-orr-gégészeti és Fej-nyaksebészeti Klinika, Pécs
VII. Gasztroenterológiai Továbbképző Tanfolyam 2007. február 16., Helyszín: Hotel Sofitel Atrium, Budapest
XIV. Miskolci Kardiológiai Nap Időpont: 2007. január 19. Helyszín: MAB Székház, Miskolc
,,Marketing, public relations és reklám az egészségügyben” X. Országos Konferencia Időpont: 2007. február 22., Helyszín: Hunguest Hotel Platánus, Budapest
Magyar Pszichiátriai Társaság XIII. Vándorgyűlése Időpont: 2007. január 24. Helyszín: Egyetemváros, Miskolc
17. Füvészkerti Urológus Napok, Urofarsang 2007 Időpont: 2007. február 23. Helyszín: Európa Kongresszusi Központ, Budapest
II. Budapesti Bőrgyógyászati Továbbképző Tanfolyam Időpont: 2007. január 26. Helyszín: Európa Kongresszusi Központ, Budapest
III. Nemzetközi Artériás Stiffness Szimpózium és a Magyar Artériás Stiffness Társaság I. Kongresszusa Időpont: 2007. február 23–24. Helyszín: Thermal Hotel Margitsziget, Budapest
Hepatológia 2007. Időpont: 2007. február 7. Helyszín: Budapest
MEDTEC kiállítás és konferencia Időpont: 2007. február 27–március 1. Helyszín: Messe Stuttgart, Németország
48 | MAGYAR ORVOS
