Presidio Ospedaliero di Livorno

Istituto Toscano Tumori-Livorno-Italy

Aprile

Jasná perspektiva role inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) EGFR Federico Cappuzzo Istituto Toscano Tumori Ospedale Civile Livorno-Italy

Piano Generale di Emergenza Presidio Ospedaliero di Livorno Viale Alfieri 36


Molekulární události u karcinomu plic Jiné Dlaždicový karcinom

FGFR amplifikace

Adenokarcinom

FGFR mutace

Neznámo

EGFR Neznámo

DDR2

KRAS PIK3CA

BRAF ERBB2

ALK ROS

RET MEK 1 MET amplifikace PIK3CA

Fusion Onkogeny


1.linie léčby pro metastatický NSCLC v roce 2013

Stratifikace podle EGFR, ALK a histologie

EGFR Mut+

ALK+

EGFR TKI

Crizotinib

EGFR WT nedlaždicový

platinový dublet + bevacizumab nebo platina + pemetrexed +/- bevacizumab

EGFR WT dlaždicový

Platinový dublet

16 14

14 Medián PFS (měsíce)


Medián PFS ve studiích v 1.linii léčby u EGFR Mut+ NSCLC

14.1

13.7

13 11.8

12

10.8

10.4

10

9.5 8

8

8.4

6.3

6

5.1

6.3 5.3

5.4

4.6

4 2 0 EURTAC

FIELT JO22903

WJTOG3405: stádium IIIB/IV

SLCG

Erlotinib

CALGB IPASS 30406 OPTIMAL

FirstSIGNAL

WJTOG 3405

Gefitinib

EURTAC NEJSG 002

IPASS OPTIMAL

FirstSIGNAL

WJTOG 3405

NEJSG 002

Platinový dublet (chemoterapie)

Rosell, et al. ESMO 2012; Horiike, et al. ESMO 2012; De Greve, et al. ASCO 2011; Rosell, et al. N Engl J Med 2009; Jänne, et al. J Clin Oncol 2012 Chen, et al. Ann Oncol 2013; Mok, et al. N Engl J Med 2009; Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010


Pacienti s neznámým stavem EGFR mutace nebo EGFR WT onemocněním


Switch maintenance léčba s EGFR TKI SATURN studie fáze III Nepředléčený NSCLC, pokročilé stádium n=1 949

Erlotinib 150mg/den

4 cykly platinového dubletu v 1.linii

Bez progrese n=889

Progrese

1:1 Placebo

Progrese

Povinný odběr vzorku nádoru

Stratifikační faktory:

Ko-primární cíle:

• EGFR imunohistochemie (IHC) (positivní vs negativní vs neurčité)

• PFS u všech pacientů

• Stádium (IIIB vs IV)

Sekundární cíle:

• Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) (0 vs 1)

• OS u všech pacientů a pacientů s EGFR IHC+ nádory, OS a PFS u EGFR IHC– nádorů; analýza biomarkerů; bezpečnost; doba do progrese symptomů; kvalita života

• Chemoterapeutický režim (cis/gem vs karbo/doc vs jiné) • Anamnéza kouření (současný vs bývalý vs nekuřák) • Region

• PFS u pacientů s EGFR IHC+ nádory

Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

Odpověď na 1.linii léčby CR/PR

SD

1.0

1.0 Erlotinib (n=184)

Pravděpodobnost OS


SATURN: Prospěch v celkovém přežití (OS) u erlotinibu vs placeba v populaci se stabilizací nemoci

Erlotinib (n=252)

0.8

Placebo (n=210)

0.8

Placebo (n=235)

0.6

HR=0,94 (0,74–1,20) Log-rank p=0,6181

0.6

HR=0,72 (0,59–0,89) Log-rank p=0,0019

0.4

0.4

0.2

0.2 12,0 12,5

0 0 3

6

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Doba (měsíce)

0

9,6 0 3 6

11,9 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Doba (měsíce)

Erlotinib je jediným EGFR TKI registrovaným pro udržovací léčbu OS je měřeno od zahájení randomizace do udržovací léčby

Coudert, et et al. al. Ann Ann Oncol Oncol 2011 2011 Coudert,


Přehled registrovaných léčebných možností ve 2.linii léčby v EU 27 zemí

Pacienti s neznámým stavem EGFR mutace nebo EGFR WT

Chemoterapie

EGFR TKI

Docetaxel

Erlotinib

Pemetrexed


TITAN a HORG: studie fáze III erlotinib vs chemoterapie PD during first-line chemoterapie

TITAN1 nepředléčený NSCLC, stádium IIIB/IV

4 cykly standardního platinového dubletu v 1.linii léčby

Odběr vzorku

Bez progrese

Erlotinib 150mg/den (n=203) Progrese

R

Pemetrexed/docetaxel* (n=221) SATURN

Primární cíl: OS

2./3. linie

HORG2

Erlotinib 150mg/den (n=166)

• Stádium IIIB/IV NSCLC

• 1–2 předchozí režimy chemoterapie ECOG PS 0–2

R Pemetrexed (n=166) Primární cíl: doba do progrese

*Pemetrexed nebo docetaxel podle rozhodnutí zkoušejícího

1. Ciuleanu, et al. Lancet Oncol 2012; 2. Vamvakas, et al. ASCO 2010

TITAN1

HORG2

1.0

1.0 Erlotinib (n=203)

Pravděpodobnost OS


Srovnatelné OS ve 2.linii léčby u erlotinibu vs chemoterapie v celkové populaci

0.8

Erlotinib (n=166)

Chemoterapie* (n=221)

0.8

Pemetrexed (n=166)

HR=0,96 (0,78–1,19) 0.6

p=0,916 0.6

p=0,7299

0.4

0.4

0.2

0.2

0

5.3 5.5

0

6

1-roční přežití 35,7% erlotinib 38,5% pemetrexed

0 12 18 24 30 36 42 48 Doba (měsíce)

*Pemetrexed nebo docetaxel podle rozhodnutí zkoušejícího

54

0

7,9

8,9

6

12

18

24

30

36

42

48

Doba (měsíce)


TITAN

1.0

Erlotinib (n=75) Pravděpodobnost OS


Srovnatelné OS u EGFR WT populace

0.8

Chemoterapie (n=74) HR=0,85 (0,59–1,22)

0.6 0.4 0.2

4,4

6,6

0 0

3

6

9

12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Doba (měsíce)

Ciuleanu, et al. Lancet Oncol 2012


Příznivý bezpečnostní profil erlotinibu vs chemoterapie ve studiích fáze III TITAN1 Chemoterapie (n=213)

HORG2

Erlotinib (n=196)

Pemetrexed (n=166)

Erlotinib (n=166)

%

Vše

Gr3/4

Vše

Gr3/4

Gr2

Gr3

Gr4

Gr2

Gr3

Gr4

Leukopenie

NR

NR

NR

NR

7.8

2.4

–

0.6

–

–

Neutropenie*

4

4

<1

<1

5.4

5.4

1.2

1.2

–

–

Anémie*

6

2

<1

–

21.1

1.2

–

6.6

0.6

–

Trombocytopenie*

NR

NR

NR

NR

3.0

1.8

1.8

1.2

–

–

Febrilní neutropenie

NR

NR

NR

NR

0.6

–

–

–

–

–

Kožní vyrážka

5

–

50

5

–

–

–

11.4

4.8

0.6

Průjem

2

–

18

3

1.8

0.6

–

1.2

0.6

–

Astenie*

6

1

2

–

13.9

1.6

1.2

6.6

0.6

–

*Statisticky signifkantní rozdíl mezi rameny ve studii HORG

Gr = grade; NR = nehlášeno



TAILOR: erlotinib vs docetaxel ve 2.linii léčby u pacientů s EGFR WT onemocněním (Itálie) REVIDOVANÉ SCHÉMA STUDIE • Pokročilý/metastatický NSCLC • Relaps nebo progrese po platinovém dubletu v (neo)adjuvantním režimu nebo v 1.linii léčby metastaického NSCLC • EGFR WT onemocnění* • ECOG PS 0–2

fázeIII, multicentre, open-label

Erlotinib 150mg/den (n=109)

R

Nebyl crossover

1:1

Docetaxel 75mg/m2 d1 ã 21 dnů NEBO 35mg/m2 d1,8,15 ã 28 dnů (n=110)

Primární cíl

Sekundární cíle

Stratifikační faktory

• OS

• PFS

• Centrum

• ORR

• ECOG PS

• QoL

• Progrese nebo relaps

• Safety

• Režim v 1.linii

*Pacienti s EGFR Mut+ onemocněním (mutace exonu 19 nebo 21) byli léčeni erlotinibem ORR = objective response rate; QoL = quality of life

• Adekvátnostof histological sample Garassino, et al. ASCO 2012


Provedení studie TAILOR • Design studie – Nepovolený crossover – Změna statistického plánu • Výběr pacientů – Vyřazování pacientů (702 registrovaných; 219 v hodnocené populaci-ITT) • Data léčebné odpovědi – Schéma hodnocení a výsledky léčebných odpovědí nekonzistentní s jinými studiemi fáze III • Hlášení dat – Hlášeny pouze sekundární cíle – Primární cíl (OS) zatím není k dispozici

Docetaxel Erlotinib (n=94) (n=92) % % CR

4.3

0

PR

9.6

2.2

1.0 p-value

0.002 SD

27.6

20.6

PD

58.5

77.2

RR (CR + PR)

13.9

2.2

0.004

DCR (CR + PR + SD)

41.5

22.8

0.007

Docetaxel (n=110) Pravděpodobnost PFS


TAILOR: Nejlepší odpověď a PFS (ITT populace)

0.8

Erlotinib (n=109)

HR=0,69 (0,52–093) 0.6

Log-rank p=0,014

0.4

0.2

2,4

0 0

1

2

2,8 3

4

5

6

7

Doba (měsíce)

Martelli, et al. AIOM 2012


TAILOR bezpečnost Grade 3/4 nežádoucí příhody

Docetaxel (n=104)

Erlotinib (n=107)

Nausea a zvracení

3

1

Astenie

8

6

Alopecie (všechny stupně)

29

2

Dermatologické toxicity

0

14

Průjem

2

3

Neurologické

8

1

Neutropenie

27

1

Febrilní neutropenie

4

0

% Nehematologické toxicity

Hematologické toxicity

Garassino, et al. ASCO 2012


Studie fáze III 2.L erlotinib vs chemo Data studie TAILOR v kontextu dalších studií TITAN

Erlotinib je významnou léčebnou možností ve 2.linii, bez ohledu na stav mutace EGFR

TAILOR HORG ESMO1

NCCN2

Dle doporučených postupů 1. Peters, et al. Ann Oncol 2012 2. NCCN guidelines v2 2013


Další potenciální léčebné možnosti


RADIANT: studie fáze III erlotinib v adjuvanci Erlotinib

 Stádium Ib–IIIa

NSCLC  Kompletní resekce  EGFR IHC+ a/nebo

EGFR FISH+  Bez radioterapie

Max 4 cykly standardní platinové adjuvantní chemoterapie (nepovinné)

2

Po dobu 2 let

R

 n=1 223 (278+945)

Primární cíl

Stratifikační faktory

 Přežití bez nemoci (DFS) u

 Země

všech pacientů

150mg/den

1

Placebo po dobu 2 let

 Histologie (adenokarcinom vs non-adenokarcinom)  Rozsah nemoci (IB vs II vs IIIA)

Sekundární cíle  OS u všech pacientů, DFS a OS

u EGFR Mut+, bezepčnost, analýza biomarkerů

 Adjuvantní chemoterapie (yes vs no)  EGFR FISH status (positivní vs negativní)  Stav kouření (současný/bývalý vs nekuřák)

Sledování (Follow-up)  Každých 6 měsíců po dobu 5 let, poté

jednou ročně FISH = fluorescenční in situ hybridizace

Studie OSI-774-302 PI: Dr K Kelly (USA) Dr F Shepherd (Canada)


Hypotetický model pro získanou rezistenci a pokračování léčby EGFR TKI

Nádorová zátěž

EGFR TKI

Úvodní odpověď

Stop

Progrese Vzplanutí nemoci

Znovuzahájení léčbyEGFR TKI

Druhá odpověď

Senzitivní buňky

Rezistentní buňky

Adaptováno podle Oxnard, et al. Clin Cancer Res 2011 a Sequist, et al. Sci Transl Med 2011


EGFR TKI po progresi: povzbudivá data účinnosti n Revize databáze instituce1

78

Retrospektivní analýza záznamů Japonských pacientů2 Retrospektivní analýza záznamů Japonských pacientů3

335

64

Přístup po porgresi

Výsledek

Chemo + erlotinib vs chemo

ORR a PFS prospěch s pokračováním erlotinibu

Gefitinib vs bez gefitinibu

OS prospěch s pokračováním gefitinibu

EGFR TKI vs chemoterapie

OS prospěch s pokračováním EGFR TKI

Tento přístup vyžaduje validaci v prospektivních klinických studiích 1. Goldberg, et al. ASCO 2012 2. Namba, et al. ESMO 2012; 3. Nishie, et al. J Thorac Oncol 2012


Souhrn • Úvodní léčba je dnes založena na EGFR, ALK a histologii • Erlotinib je nejlepší úvodní léčbou pro pacienty s klasickými EGFR mutacemi • Erlotinib prokázal účinnost v oblasti maintenance léčby • Erlotinib zůstává důležitou léčebnou modalitou ve 2.linii léčby bez ohledu na biologické charakteristiky

Presidio Ospedaliero di Livorno

Recommend Documents