Potravinové interakce v rámci antibiotické terapie

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA

Potravinové interakce v rámci antibiotické terapie

Bakalářská práce v oboru Nutriční terapeut

Autor práce Vedoucí práce

Mgr. Tereza Daňková PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D.

Abstrakt Tato bakalářská práce se zabývá především potravinovými interakcemi v rámci antibiotické léčby a významem probiotik ve vztahu s antimikrobiální terapií. Tato dvě témata a související okolnosti jsou teoreticky popsány v první části. Vyhodnocení dotazníkového průzkumu je věnována druhá část práce. První část teoretické práce se zabývá charakteristikou jednotlivých antibiotických skupin se zaměřením na konkrétní potravinové interakce. Následující úsek stručně pojednává o střevní mikroflóře, dále o vlastnostech probiotik a jejich roli v organismu. Především se věnuje významu probiotik v souvislosti s antimikrobiální léčbou. Cílem praktické části této práce bylo pomocí dotazníkové metody zhodnotit zejména povědomí dotazovaných o některých potravinách nevhodných v průběhu jejich antibiotické terapie a posoudit jejich představy o významu probiotik ve vztahu s antimikrobiální terapií.

Klíčová slova Potravinové interakce s antibiotiky, Probiotika, Význam probiotik ve vztahu s antimikrobiální terapií.

Abstract This bachelor´s thesis primarily deals with food interaction in the frame of antibiotic treatment and the importance of probiotic in the relation to antimicrobial therapy. These two themes and the related circumstances are writen theoretically in the first part. The questionnaire suvey is given the second part of this thesis. The first part of this thesis deals with the characteristic of the separated antibiotic groups in the relation to the paticular food interaction. The following section briefly deals with intestinal flora afterwards about the characteristic of probiotic and their role in the organism. Primarily it is about the importance of probiotic in the relation to antimicrobial treatment. The aim of the practical part of this thesis was thanks to the questionnaire method mainly to evaluate knowledge of the asked people about some inconvinient food in the duration of their antibiotic therapy and to consider their ideas about the importance of probiotic in the relation to antimicrobial therapy. .

Keywords Food-antibiotic interactions, Probiotics, Importance of probiotic in the relation to antimicrobial therapy.

Prohlášení Prohlašuji, ţe jsem svou bakalářskou práci zpracovala samostatně s pouţitím uvedených literárních zdrojů.

V Brně dne 16.1.2014................................................................................Mgr. Tereza Daňková

Poděkování Na tomto místě bych ráda poděkovala panu PharmDr. Ondřeji Zendulkovi, Ph.D. za odborné vedení, podnětné připomínky a cenné rady, které mi pomohly při zpracování této bakalářské práce. Velké díky patří i MVDr. Halině Matějové za pomoc při sběru dat dotazníkovou metodou. V neposlední řadě děkuji svojí rodině za velkou podporu v průběhu studia.

Obsah 1

Úvod ....................................................................................................................................8

2

Antibiotická farmakoterapie a výživa .............................................................................9 2.1

Peniciliny a cefalosporiny ........................................................................................9 2.1.1 Neţádoucí účinky ovlivňující stav výţivy ..................................................10 2.1.2 Vliv výţivy na antibiotickou farmakoterapii ...............................................10 2.1.3 Dispenzační minimum .................................................................................12

2.2

Makrolidy ...............................................................................................................13 2.2.1 Neţádoucí účinky ovlivňující stav výţivy ..................................................13 2.2.2 Vliv výţivy na antibiotickou farmakoterapii ...............................................14 2.2.3 Dispenzační minimum .................................................................................17

2.3

Aminoglykosidy .....................................................................................................18 2.3.1 Neţádoucí účinky ovlivňující stav výţivy ..................................................19 2.3.2 Vliv výţivy na antibiotickou farmakoterapii ...............................................19

2.4

Tetracykliny ............................................................................................................21 2.4.1 Neţádoucí účinky ovlivňující stav výţivy ..................................................22 2.4.2 Vliv výţivy na antibiotickou farmakoterapii ...............................................23 2.4.3 Dispenzační minimum .................................................................................24

2.5

Chinolony ...............................................................................................................26 2.5.1 Neţádoucí účinky ovlivňující stav výţivy ..................................................27 2.5.2 Vliv výţivy na antibiotickou farmakoterapii ...............................................28 2.5.3 Dispenzační minimum .................................................................................31

2.6

Kombinace sulfametoxazol/trimetoprim ................................................................32 2.6.1 Neţádoucí účinky ovlivňující stav výţivy ..................................................33 2.6.2 Vliv výţivy na antibiotickou farmakoterapii ...............................................34 2.6.3 Dispenzační minimum .................................................................................35

Ostatní antimikrobiální látky užívané v praxi .....................................................................36 2.7

Metronidazol...........................................................................................................36 5

2.8

Nitrofurantoin .........................................................................................................37

2.9

Klindamycin ...........................................................................................................37

2.10 Linezolid .................................................................................................................38 3

Probiotika ve vztahu s antibiotickou terapií .................................................................40 3.1

Přirozená střevní mikroflóra ...................................................................................40 3.1.1 Sloţení střevní mikroflóry ...........................................................................40 3.1.2 Ontogeneze ..................................................................................................41 3.1.3 Význam střevní mikroflóry v těle................................................................42 3.1.4 Vliv antibiotik na střevní mikroflóru ...........................................................43

3.2

Probiotika ...............................................................................................................46 3.2.1 Prebiotika a synbiotika ................................................................................46 3.2.2 Charakteristika probiotik .............................................................................47 3.2.3 Význam a pouţití probiotik .........................................................................50 3.2.4 Význam probiotika v souvislosti s antibiotickou léčbou .............................51

PRAKTICKÁ ČÁST ..............................................................................................................56 4

Cíl práce ...........................................................................................................................56

5

Metodika ..........................................................................................................................56 5.1.1 Vyšetřovaný soubor .....................................................................................57 5.1.2 Zpracování dat .............................................................................................57

6

Výsledky ...........................................................................................................................58 6.1

Obecná charakteristika vyšetřovaného souboru .....................................................58

6.2

Vyhodnocení otázek související s antibiotickou terapií .........................................59

6.3

Vyhodnocení otázek týkajících se probiotik ..........................................................69 6.3.1 Vyhodnocení vzorku respondentů (celkem 310) bez skupiny zdravotníků a

studentů LF MU ................................................................................................................69 6.3.2 Vyhodnocení samostatné skupiny zdravotníků a studentů LF MU (celkem 167) 7

72

Shrnutí ..............................................................................................................................75

6

8

Závěr .................................................................................................................................83

9

Použitá literatura.............................................................................................................85

10 Seznam zkratek ...............................................................................................................95 11 Seznam příloh ..................................................................................................................96 11.1 Dotazník na téma antibiotika versus potraviny ......................................................97 11.2 Edukační leták ......................................................................................................101 11.3

Tab. 4: Klinicky významné potravinové interakce s antibiotiky..........................103

7

1 Úvod Interakce potravin s různými antibiotiky (skupinami antibiotik) nejsou v dnešní době příliš známou problematikou. Těmto interakcím se nepřikládá velká váha, i kdyţ svým charakterem mohou významně ovlivnit průběh léčby nebo zvýšit riziko neţádoucích účinků. Vzhledem k existenci relativně velkého počtu interagujících potravin je nutné těmto interakcím předcházet a upozorňovat na ně pacienty v souvislosti s jejich antibiotickou terapií. Téma probiotik je v současnosti sice značně populárním tématem, avšak v kontextu s antibiotickou léčbou je jejich význam diskutován spíše v řadách odborné veřejnosti, která se účinkem suplementovaných probiotických kultur v této souvislosti zabývá podrobněji. Jejich podáváním

v průběhu

antimikrobiální

terapie

lze

významně

předejít

antibiotiky

indukovanému narušení přirozené mikroflóry střeva či výrazně sníţit projevy dysmikrobie. Preventivní uţívání probiotik má velký význam především u oslabených a geriatrických pacientů. Nejenom na základě výsledků této práce je zapotřebí zvýšit povědomí jak laické, tak odborné společnosti o existenci nevhodných potravin a významu probiotik ve spojitosti s antimikrobiální léčbou.

8

2 Antibiotická farmakoterapie a výživa 2.1 Peniciliny a cefalosporiny Jedná se o β-laktamová antibiotika, jejichţ základní chemickou strukturu tvoří βlaktamový kruh. Ve 40. letech minulého století byl penicilin poprvé izolován z plísně rodu Penicillium a následně se stal nejpouţívanějším léčivem proti bakteriální infekci. Aţ do dnešní doby jsou povaţovány za vysoce účinná, širokospektrá a netoxická antibiotika [1; 2]. Peniciliny a cefalosporiny se od sebe liší pouze v počtu atomů β-laktamového kruhu, kde cefalosporiny mají místo pětičlenného kruhu obsahujícího síru kruh šestičlenný [3].

Mechanismus účinku: β-laktamová antibiotika působí na úrovni syntézy buněčné stěny bakterií, do které v posledním stupni zasahují a následně ji inhibují. Buněčná stěna grampozitivních bakterií je tvořena peptidoglykanem. β-laktamová antibiotika interferují s enzymem transpeptidázou, inhibují ho a tím brání závěrečnému zpevnění peptidoglykanu. Narušením syntézy buněčné stěny dojde k morfologickým změnám, její deformaci a následné smrti celé bakteriální buňky. Dalším mechanismem je antibiotikem vyvolaná katalýza bakterii vlastních autolyzinů, které se podílí na autodigesci a lýze buňky. Na nemnoţící se bakterie β-laktamová antibiotika působí bakteriostaticky, ale u rychle proliferujících bakterií vykazují rychle nastupující baktericidní účinek [3].

Spektrum: Antimikrobní spektrum u základních penicilinů zahrnuje výlučně grampozitivní bakterie (penicilin V). Avšak širokospektré peniciliny (ampicilin, amoxicilin) působí i vůči gramnegativním bakteriím. Peniciliny jsou často kombinovány s inhibitory β-laktamáz1 ( kys. klavulanová), coţ rozšiřuje jejich antibakteriální spektrum o rezistentní kmeny bakterií. Cefalosporiny pokrývají široké spektrum běţných patogenních bakterií jak grampozitivních, tak gramnegativních. Přičemţ u obou skupin β-laktamových antibiotik platí, ţe čím více se rozšiřuje antibakteriální spektrum, tím více klesá účinnost proti grampozitivním mikroorganismům [3; 4]. 1

β-laktamázy jsou enzymy produkované bakteriemi za účelem degradace molekuly antibiotika v místě βlaktamového kruhu

9

2.1.1 Nežádoucí účinky ovlivňující stav výživy Působení antibiotika můţe vyvolat určité změny přirozené mikroflóry (především střeva), coţ v některých případech má za následek gastrointestinální poruchy. Velmi částým neţádoucím účinkem u β-laktamových antibiotik je průjem, nauzea, bolest břicha, pocit plného ţaludku, stomatitida a glositida. Méně často se objevuje zvracení, flatulence, nechutenství, dysgeuzie a xerostomie. Vzácným, ale velmi specifickým neţádoucím účinkem je pseudomembranózní kolitida, která se projevuje silnými vodnatými průjmy, enterorhagií a prudkými bolestmi břicha. Jedná se o zánět tlustého střeva, který je často následkem léčby širokospektrými antibiotiky. Ve střevě s narušenou mikroflórou dochází k přemnoţení některých bakterií (Clostridium difficile) a často i k produkci bakteriálních toxinů. Mívá různě těţký průběh, v těţkých případech vyţaduje intenzivní péči – základem je vysazení antibiotika a symptomatická léčba (hydratace) [5; 6].

2.1.2 Vliv výživy na antibiotickou farmakoterapii Interakce na úrovni: 2.1.2.1 Absorpce léčiva (betalaktamů): U některých penicilinů (penicilin V) dochází k ovlivnění absorpce potravou. Náplň ţaludku můţe zpomalit vstřebávání léčiva do krve, avšak neovlivňuje rozsah absorpce. Proto je vhodné uţívat antibiotikum nalačno (1 hodinu před jídlem či 2 hodiny po jídle). Podání s jídlem se doporučuje z důvodu eliminace zaţívacích obtíţí způsobených antibiotickou terapií [7; 4]. Farmakokinetika neboli osud léčiva v organismu kaţdé molekuly antibiotika závisí na jeho fyzikálně-chemických vlastnostech - např. rychlost absorpce amoxicilinu stravou není ovlivněna vůbec [8]. Naopak cefuroxim-axetil2 dosahuje optimální biologické dostupnosti při aplikaci bezprostředně po jídle, coţ můţe být vysvětleno příznivým vlivem kyselejšího prostředí ţaludku postprandiálně na hydrolýzu proléčiva a zvýšenou resorpcí samotného cefuroximu ze zaţívacího traktu jak zpomaleným vyprazdňováním ţaludku, tak celkově delší pasáţí střevem. Léčivo zůstane delší dobu v kontaktu se střevní sliznicí a dosahuje maximální moţné absorpce. Za účelem zvýšené vstřebatelnosti se doporučuje podávat cefuroximaxetil optimálně 10 – 15 minut po jídle. Léčiva sniţující aciditu ţaludku a uţívání cefuroximaxetilu nalačno zpomalují jeho resorpci z gastrointestinálního traktu [4; 9]. 2

Cefuroxim-axetil – proléčivo pro perorální aplikaci cefuroximu (cefalosporin 2. generace)

10

2.1.2.2 Distribuce léčiva (betalaktamů) : Při léčbě ceftriaxonem, cefalosporinovým antibiotikem 3. generace pro parenterální podání, u pacientů s kontinuálními infuzemi TPV (totální parenterální výţivy) obsahujícími kalcium je třeba brát v úvahu, ţe intravenozně aplikované kalcium můţe vyvolat vznik precipitátů s antibiotikem. Výskyt soli ceftriaxonu s kalciem v krevním řečišti, především u novorozenců do 1. měsíce ţivota, můţe mít fatální ţivot ohroţující následky [4; 10]. Infuze s kalciem a intravenózní aplikace ceftriaxonu by měla být podána minimálně s osmačtyřiceti hodinovým rozestupem [5]. Cefazolin, ceftriaxon, cefoperazon jsou cefalosporiny pro parenterální aplikaci, které se aţ z 85 % váţou na plazmatickém bílkoviny, především na albumin. Při hypoalbuminémii u malnutričních pacientů dochází ke změnám distribuce molekul antibiotika. Vzhledem ke sníţené kapacitě bílkovin vázat léčivo vzroste koncentrace volného antibiotika v séru, a taktéţ se sníţí celkový eliminační poločas léčiva. Změnou farmakokinetiky léčiva je alterována i jeho účinnost. Proto by dle nutričního stavu pacienta měl být upraven dávkovací reţim těchto cefalosporinů [5; 11]. 2.1.2.3 Metabolismu léčiva (betalaktamů): Některé

parenterálně

aplikované

cefalosporiny

(cefoperazon)

vykazují

tzv.

disulfiramovou reakci. Molekuly léčiva mají vysokou afinitu k metaloenzymu aldehyddehydrogenáze. Jeho navázáním dojde k inhibici enzymu, pozastavení oxidace acetaldehydu a k jeho hromadění v organismu. Reakce je charakterizována bolestmi hlavy, návaly horka, zrudnutím, pocením, tachykardií, nauzeou a zvracením. Proto je konzumace alkoholických nápojů i jakýchkoli doplňků stravy v podobě ethanolových roztoků v průběhu léčby a 5 dní po jejím ukončení striktně vyloučena [3; 4; 12]. Při dlouhodobé terapii cefoperazonem byl pozorován pokles hladiny vitamínu K, coţ s velkou pravděpodobností souvisí s potlačením střevní mikroflóry, která za normálních podmínek tento vitamín syntetizuje. Také se uvádí, ţe cefoperazon, díky svojí struktuře, respektive díky postrannímu řetězci N-methylthiotetrazolu, zasahuje do syntézy protrombinu v játrech.

Vyšší

riziko

deplece

vitamínu

Ka

vzniku

hypoprotrombinémie

hrozí

u podvyţivených pacientů s nízkým příjmem vitamínu K, u pacientů dlouhodobě závislých na parenterální výţivě bez přidaného vitamínu K a u stavů spojených s malaabsorbčními syndromy. V těchto případech při dlouhodobé terapii cefoperazonem by měl být monitorován protrombinový čas a případně suplementován vitamín K, aby se zamezilo vzniku koagulapatií doprovázených krvácením [13; 14; 15]. 11

2.1.3 Dispenzační minimum Variabilita fyzikálně-chemických vlastností samotné molekuly antibiotika má vliv jak na jeho farmakokinetiku, tak na charakter vztahu s jednotlivými sloţkami jídelníčku. V tomto směru je skupina β-laktamových antibiotik natolik indiferentní, ţe nelze jednoduše a paušálně shrnout pravidla uţívání v závislosti na stravovacím reţimu a všeobecně identifikovat interakce s různými potravinami pro celou skupinu. Dispenzační minimum je uvedeno zvlášť u kaţdého léčivého přípravku v SPC (souhrnný údaj o přípravku), přičemţ pokyny k dávkování deklaruje kaţdý výrobce dle svého uváţení. Jednotlivá dispenzační minima léčivých přípravků se stejným antibiotikem se mohou lišit (např. Ospen®: Lék se má užívat 1 hodinu před jídlem (spolknout, nežvýkat) a zapít sklenkou vody./ V-penicilin®: perorálně, nalačno nebo společně s jídlem). O farmakokinetice léčivého přípravku totiţ

nerozhoduje pouze léčivá látka jako taková, ale velkou roli hrají i pouţité pomocné látky či léková forma přípravku [4].

12

2.2 Makrolidy Makrolidová skupina antibiotik nese jméno opět podle struktury svojí molekuly. Sestávají se z vícečetného laktonového kruhu, tzv. makrolidu. Jednotliví zástupci jsou klasifikováni dle počtu uhlíků v laktonovém kruhu. První makrolidové antibiotikum erytromycin bylo izolováno z plísně Streptomyces erythreus. Makrolidy jsou dnes široce uţívaná antibiotika především v ambulantní péči a jsou lékem volby u pacientů s přecitlivělostí na β-laktamová antibiotika. Také se pouţívají jako alternativa při léčbě infekcí vyvolaných mikroorganismy, u kterých vznikla rezistence vůči penicilinu. Avšak v důsledku neúčelného opakovaného uţívání a masivní preskripce především v komunitní praxi rezistence na makrolidy dnes výrazně narůstá [1; 2; 3].

Mechanismus účinku: Antibiotický efekt, který vykazují makrolidová antibiotika spočívá v inhibici proteosyntézy. Makrolidy se reverzibilně váţí na 50S podjednotku ribozomu a brání tak jeho posunu na mRNA. Inhibicí syntézy bílkovin bakterií působí primárně bakteriostaticky. Stejně tak jako β-laktamová antibiotika se řadí mezi antibiotika s účinkem nezávislým na koncentraci. Stačí udrţet hladinu antibiotika nad minimimální inhibiční koncentrací citlivých patogenů alespoň 50 % dávkovacího reţimu [1; 3].

Spektrum: Makrolidy zahrnují středně široké antimikrobní spektrum – jak grampozitivní, tak gramnegativní bakterie. Působí i proti intracelulárním mikrobům jako jsou mykoplasmata, chlamydie a legionely, čímţ jejich rozsah účinnosti přesahuje spektrum účinnosti penicilinů. Klaritromycin se v kombinaci s jinými antibiotiky uţívá k léčbě ţaludečního vředu vyvolaného Helicobacterem pylori [2; 3].

2.2.1 Nežádoucí účinky ovlivňující stav výživy Makrolidová antibiotika jsou vzhledem k ostatním skupinám antibiotik poměrně dobře snášena. Avšak často se vyskytují gastrointestinální poruchy průjmového charakteru, které jsou pravděpodobně důsledkem vazby makrolidů na receptor pro motilin. Motilin je gastrointestinální peptid a při stimulaci jeho receptoru dochází k prokinetickému efektu. Tohoto primárně neţádoucího účinku makrolidů se začalo vyuţívat jako vedlejšího účinku ke stimulaci motility zaţívacího traktu, především k urychlení vyprazdňování ţaludku [1; 16; 17]. Při léčbě vředové choroby bylo prokázáno, ţe prokinetický efekt klaritromycinu 13

při eradikaci Helicobacter pylori výrazně zvýšil účinnost antibiotické terapie [18]. Avšak po chirurgických zákrocích v kolorektální oblasti zvýšená motilita gastrointestinálního traktu při profylaxi makrolidovými antibiotiky nevykázala výrazný efekt na prevenci ileu a včasné obnovení peristaltiky střev [19]. Z dalších hlášených neţádoucích účinků ovlivňujících zaţívání se uvádí nauzea, zvracení, sníţená chuť k jídlu, bolesti břicha a dyspepsie. Tyto neţádoucí účinky se vyskytují poměrně často, ale jsou obvykle mírné intenzity a jsou v souladu s bezpečnostím profilem makrolidových antibiotik. Méně často se vyskytují kandidové infekce v dutině ústní, gastroesofageální reflux, sucho v ústech, zácpa či flatulence. Vzácně se můţe projevit změna chuti (vnímání kovové či hořké pachuti) a reverzibilní změna zbarvení zubů a jazyka. Akutní pankreatitida či pseudomembranózní kolitida můţe mít mírný aţ velmi akutní průběh, ale jejich výskyt je málo pravděpodobný. Jelikoţ se některá makrolidová antibiotika (klaritromycin, azitromycin) metabolizují v játrech, objevily se v některých případech abnormality v jaterních testech, především zvýšení jaterních transamináz. Méně často se vyskytuje poléková hepatitida či cholestáza. U pacientů s poruchou jaterních funkcí je třeba dbát zvýšené opatrnosti, aby se předešlo vzniku jaterního selhání [4; 5].

2.2.2 Vliv výživy na antibiotickou farmakoterapii Interakce na úrovni: 2.2.2.1 Absorpce léčiva (makrolidů) Absorpce většiny makrolidových antibiotik není stravou nijak ovlivněna. Proto mohou být makrolidy podávány nezávisle na jídle [5]. Náplň ţaludku jen mírně zpoţďuje nástup absorpce, avšak její rozsah nijak neovlivňuje [20]. Vyjímkou je však jinak bezproblémový spiramycin, u kterého uţití spolu se stravou sniţuje jeho biologickou dostupnost, proto je nutné ho podat s minimálně 1 hodinovým odstupem od jídla [4]. Současná konzumace alkoholických nápojů během terapie erytromycinem vykazuje sniţení

absorpce

erytromycinu

z gastointestinálního

traktu

[5],

přičemţ

současně

byl pozorován zvýšený efekt alkoholu. Erytromycin totiţ urychluje vyprazdňování ţaludku a zároveň brzdí střevní tranzit. Tím sniţuje ―first-pass― metabolismus alkoholu ţaludeční sliznicí, prodluţuje dobu absorpce alkoholu ve střevě a zvyšuje tak celkovou koncentraci alkoholu v krvi v čase [21]. Avšak tato interakce erytromycin-alkohol nemá dnes z klinického hlediska jiţ ţádný význam, protoţe erytromycin, jako první makrolidové antibiotikum, 14

se v současné praxi pro systémovou terapii jiţ nepouţívá. V České republice jsou registrovány pouze dermální přípravky obsahující erytromycin, kde k absorpci do krve nedochází [4]. Při léčbě klaritromycinem byl téţ pozorován prohloubený sedativní účinek poţitého alkoholu, zřejmě díky stejnému mechanismu jako v případě erytromycinu [5]. 2.2.2.2 Distribuce léčiva (makrolidů) Jediný roxitromycin se z klinicky pouţívaných makrolidových antibiotik významně váţe na plazmatické bílkoviny (z 80-96 %). Proto při poklesu celkové bílkoviny v krvi (především kyselých alfa1-glykoproteinů) by pravděpodobně mohlo dojít ke změně farmakokinetiky léčiva. V tomto případě je pro zachování účinnosti antibiotické terapie nezbytné monitorovat hladiny roxitromycinu a eventuelně upravit schéma dávkovacího reţimu [4]. 2.2.2.3 Metabolismu léčiva (makrolidů) Klaritromycin,

azitromycin

a

erytromycin

jsou

metabolilizovány

v játrech

přes enzymatický monooxygenázový systém cytochromu P450, konkrétně přes enzym CYP3A4. Dochází zde k hydroxylaci molekuly a vzniku hydrofilnějšího OH-metabolitu. Všechna tři makrolidová antibiotika jsou jednak substrátem tohoto enzymu, ale klaritromycin a erytromycin na něj působí i jako inhibitory. To znamená, ţe sniţují metabolickou aktivitu a rychlost oxidačních reakcí, které na enzymu probíhají, a mohou tak zvyšovat hladiny xenobiotik, které jsou substráty enzymu CYP3A4. Na druhou stranu v roli subsrátu jejich metabolismus můţe být stejně tak ovlivňován ostatními inhibitory či induktory příslušného enzymu [22]. Konkrétně bylina běţně se vyskytující v mírném pásu třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) je známá jako silný induktor tohoto enzymu. Při současné konzumaci dochází ke zrychlení metabolismu a eliminace antibiotika z organismu. Tím klesá jeho eliminační poločas a doba působení v organismu. Při vzniku subterapeutických hladin klaritromycinu můţe dojít ke sníţení účinnosti terapie. Proto by v průběhu léčby makrolidovými antibiotiky (především klaritromycinem) měly být vyloučeny z běţného jídelníčku jakékoliv čaje z této byliny a veškeré přípravky obsahující extrakty z třezalky. Svými vlastnostmi je známá jako protistresová, anxiolytická bylina a často se z tohoto důvodu pouţívá proti úzkosti, stresu a nespavosti. Běţně se přidává do různých uklidňujích směsí, a proto, aby nebyla narušena účinnost terapie makrolidovým antibiotikem, je nutné zvýšit pozornost při konzumaci různých i polykomponentních přípravků a čajů doporučovaných „pro dobrou náladu―.

15

Další činitel, který teoreticky ovlivňuje metabolismus klaritromycinu a azitromycinu je grapefruit. V tomto případě působí opačně, a to jako inhibitor enzymu CYP3A4. Při konzumaci tohoto citrusového ovoce či dţusu z něj v průběhu terapie klaritromycinem (azitromycinem) můţe dojít ke zpomalení jeho eliminace a ke zvýšení jeho sérových hladin nad minimální toxickou hladinu, které se můţe projevit vystupňovanými neţádoucími projevy (zaţívací obtíţe, bolest hlavy, koţní výsev atd). Avšak tato interakce se v praxi neprokázala, coţ potvrzuje klinický experiment zkoumající vliv konzumace grapefruitové šťávy v průběhu klaritromycinové terapie. Uvádí pouze prodlouţení doby dosaţení Cmax (maximální koncentrace) klaritromycinu v krvi a popírá veškeré další změny farmakokinetických parametrů oproti kontrolní skupině [23]. Metylxantinový alkaloid theofylin se přirozeně vyskytuje v čajovníku čínském (Thea sinensis) a s velkou pravděpodobností se také metabolizuje přes enzym CYP3A4. Dalo by se uvaţovat, ţe popíjením velkého mnoţství zeleného čaje v době léčby klaritromycinem dojde k interakci teofylin-klaritromycin, zpomalí se eliminace theofylinu a zvýší se např. jeho diuretický účinek. Avšak ve skutečnosti, s ohledem na velmi nízký příjem theofylinu z čaje, je tato interakce velmi málo pravděpodobná. Klinicky významná interakce mezi metylxantiny a makrolidy na úrovni biotransformace připadá v úvahu snad jen při současně podávaném theofylinu u astmatiků [4; 24]. V souvislosti s hledáním příčiny protinádorového účinku resveratrolu a dalších polyfenolických

látek

obsaţených

v červeném

víně

byla

objevena

skutečnost,

ţe mechanismus účinku pravděpodobně spočívá v inhibici některých enzymů cytochromu P450. Dle této teze se enzymy cytochromu účastní aktivace prokarcinogenů v rámci procesu nádorového bujení. Inhibiční efekt resveratrolu byl prokázán především u enzymu CYP3A4, kde ve srovnání například právě s grapefruitovýmn dţusem byl výrazně vyšší. Při nadměrné konzumaci

červeného

vína

v průběhu

antibiotické

léčby,

v případě

podávaného

klaritromycinu či azitromycinu, by mohla být zvýšená jejich hladina [25]. 2.2.2.4 Exkrece léčiva (makrolidů) Některé

dostupné

studie

uvádějí,

ţe

makrolidová

antibiotika

jsou

jednak

substrátem (erytromycin, klaritromycin, azitromycin), ale i inhibitorem (roxitromycin, klaritromycin) P-glykoproteinu [5; 26; 27; 28]. P-glykoprotein (Pgp) je transmembránový kanál představující eneregeticky závislou efluxní pumpu, která přenáší substráty ven z buňky a účastní se tak exkrece xenobiotik [1; 6]. Eliminace makrolidových antibiotik jako substrátů Pgp můţe být potenciálně ovlivněna inhibitory tohoto transmembránového proteinu. Inhibicí 16

dojde ke zpomalení exkrece antibiotika z buňky a k prodlouţení jeho eliminačního poločasu. Klinicky by se interakce na této úrovni mohla projevit zvýšením nebo prodlouţením terapeutického účinku nebo zvýrazněním neţádoucích účinků makrolidů [4]. Piperin, piperidinový alkaloid obsaţený v černém pepři (Piper nigrum) byl in vitro zkoumán na vzorku lidských jaterních mikrozomů a výsledky experimentu vykázaly inhibiční vliv piperinu na enzym CYP3A4 i Pgp [29]. Další obdobný in vitro experiment byl proveden s čerstvým česnekem (Allium sativum) i přípravků z něj a byl prokázán inhibiční vliv na některé enzymy cytochromu P450, mezi něţ patří i CYP3A4. Přičemţ inhibiční vliv na Pgp byl pouze velmi mírný [30]. Oba tyto případy by teoreticky mohly mít vliv na zvýšení plazmatických hladin některých z makrolidových antibiotik. Na druhou stranu makrolidová antibiotika v roli inhibitora Pgp mohou působit četné interakce s ostatními léčivy [26; 31].

2.2.3 Dispenzační minimum Skupina makrolidových antibiotik je všeobecně spojována v souvislost s CYP3A4, avšak přes tento enzym se metabolizuje fakticky snad jen klaritromycin a s menší pravděpodobností azitromycin. Tato antibiotika jsou často preskribována v ambulantních praxích při profylaxi či eradikaci běţných infekcí a předepisující lékař by měl vzít v úvahu moţné interakce na úrovni tohoto enzymu s léčivy či ostatními látkami, které nějakým způsobem zasahují do chodu CYP3A4. U ostatních makrolidových antibiotik, které nejsou metabolizovány přes cytochrom nehrozí ţádná závaţná potravinová či jiná interakce a jejich způsob uţívání z hlediska adherence pacienta k léčbě je obecně nenáročný.

17

2.3 Aminoglykosidy Aminoglykosidová antibiotika patří mezi nejstarší, avšak navzdory jejich poměrně závaţným neţádoucím účinkům, stále jěště relativně široce pouţívaná nemocniční antibiotika. Prakticky vůbec se neresorbují ze zaţívacího traktu, a proto se aplikují výlučně parenterálně (především intravenózně). Skutečnosti, ţe se aminoglykosidová antibiotika nevstřebávají z trávicího traktu, je moţné vyuţít při perorálním podání neomycinu například k vymícení bakteriální kolonizace u zánětlivých onemocněních střev či před operačním zákrokem střeva. Základem struktury aminoglykosidů je hexózové jádro, na němţ jsou glykosidicky navázány

aminocukry.

Aminoglykosidy

se

získávají

z

kultur

Streptomyces

a Mikromonospora. Na základě provedeného antibiogramu se pouţívají především k eradikaci problémových bakterií (klebsiela, proteus, pseudomonas aeruginosa atd.) a v komplikovaných případech, kde selhala léčba jiným méně toxickým antibiotikem. Širšímu uţívání však brání vysoké riziko nefrotoxicity a ototoxicity [1; 3].

Mechanismus účinku: Aminoglykosidy jsou přijímány bakteriemi prostřednictvím aktivního transportního systému pro bazické oligopeptidy. Samotné aminoglykosidy v bakteriální buňce nasedají na 30S podjednotku ribozomu a brání tak proteosyntéze na úrovni translace. Vzhledem k potenciálním závaţným neţádoucím účinků aminoglykosidů se uţívají pouze v nezbytných případech a po provedení stanovení citlivosti na aminoglykosidy. Optimalizace a monitoring dávkování společně se snahou střídání antibiotik v terapii pravděpodobně přispívá k velmi pomalému vývoji rezistence na aminoglykosidy. Narozdíl od β-laktamů jejich účinek závisí na koncentraci. Cílem dávkování aminoglykosidů je dosáhnout maximální koncentrace v krvi, tak aby byl poměr mezi plazmatickou koncentrací aminoglykosidů a minimální inhibiční koncentrací patogenu minimálně 4:1[1].

Spektrum: Stále hojné uţívání aminoglykosidových antibiotik vděčí mimořádně rychlému baktericidnímu účinku. Jejich antibakteriální účinnost je primárně dána centrálním kruhem deoxystreptaminu. Antimikrobní spektrum zahrnuje velkou škálu především gramnegativních bakterií. Avšak anaerobní mikroorganismy jsou vůči nim rezistentní. Jejich hydrofilní 18

charakter brání snadnému průniku biologickými membránami do buněk tkání a tělních tekutin. Distribuční objem představuje asi pouze 25 % celkové tělesné hmotnosti. Další překáţkou pro působení aminoglykosidů je kyselé a hypoxické prostředí zánětu. Často se vyuţívá synergického účinku s β–laktamy. Tato kombinace vykazuje benefit především pro rozšíření bakteriálního spektra účinnosti (pokrývá pak i grampozitivní bakterie) a pro snadnější průnik aminoglykosidového antibiotika do bakteriálních buněk (β–laktamové antibiotikum primárně naruší buněčnou stěnu bakterie) [1; 2].

2.3.1 Nežádoucí účinky ovlivňující stav výživy Aminoglykosidy mají pověst antibiotik s poměrně častými neţádoucími projevy. Všichni zástupci ze skupiny aminoglykosidů totiţ vykazují výraznou ototoxicitu, nefrotoxicitu a neurotoxicitu. Jeden z faktorů, který zvyšuje riziko toxicity je dehydratace. Proto během terapie je nutné zajistit patřičnou hydrataci a produkci moči. Vzhledem k parenterálnímu podání se neţádoucí účinky postihující gastrointestinální trakt vyskytují pouze zřídka a jsou mírné intenzity. Je moţné očekávat nauzeu, zvracení, průjem, zvýšenou salivaci nebo stomatitidu. Jelikoţ jsou aminoglykosidová antibiotika vylučována aţ z 98 % močí, neovlivňují tolik bakteriální syntézu vitamínu K (menachinonu) jako jiné antimikrobiální látky [4; 32].

2.3.2 Vliv výživy na antibiotickou farmakoterapii Jelikoţ aminoglykosidová antibiotika se podávají pouze parenterální cestou, jen s malou pravděpodobností bude osud léčiva v organismu ovlivňován stravovacím reţimem. Spíš neţ s dietou lze pozorovat určitou souvislost s celkovým výţivovým stavem. Některé studie například uvádějí, ţe aminoglykosidová antibiotika zasahují do metabolismu vitamínu B6 a poukazují na spojitost mezi nefrotoxicitou aminoglykosidů (gentamicinu) a mnoţstvím pyridoxinu, respektive jeho aktivní formy pyridoxal-5-fosfátu (PLP), v těle. Na základě dostupných poznatků lze totiţ předpokládat protektivní vliv PLP proti toxickému působení aminoglykosidů na ledviny, aniţ by nějakým způsobem ovlivňoval účinnost terapie. Z výsledků studií také vyplývá, ţe přítomná hypovitamninóza vitamínu B6 u pacientů léčených aminoglykosidy zvyšuje riziko poškození ledvin. Samotná terapie aminoglykosidy zvyšuje spotřebu PLP v levinách, proto je v těchto případech nezbytná suplementace pyridoxinu v průběhu léčby [33; 34; 35].

19

Další interakci spíše na farmaceuticko-technologické úrovni lze zmínit znehodnocení současně podaného vitamínu B1 (thiaminu) během infuze Amikinu® (amikacin) reaktivním hydrogensiřičitanem sodným, který je součástí lékové formy infuze Amikin® [4]. Aminoglykosidy v infuzích jsou obsaţeny většinou ve formě sodných solí, proto je nutné brát v úvahu mnoţství přijatého sodíku u pacientů na dietě s omezeným příjmem sodíku (pacienti trpící retencí vody, pacienti s chronickým renálním selháním, dialyzovaní pacienti apod.) V těchto případech je naprosto nezbytné přesně monitorovat příjem Na+. Příjem samotného sodíku z jedné infuze antibiotika můţe být aţ 425 mg, přičemţ příjem Na+ v rámci neslané diety, kterou takto postiţení pacienti dodrţují, by měl být do 350 mg za den [4].

20

2.4 Tetracykliny Z mikrooorganismů rodu Streptomyces byla v 50. letech vyizolována první tetracyklinová antibiotika. Tetracykliny první generace byly metabolickými produkty těchto mikroorganismů (oxytetracyklin, tetracyklin), avšak další generace byly uţ jen jejich semisyntetické deriváty. Jejich základní struktura, jak uţ název napovídá, je systém čtyř anelově vázaných šestičlenných cyklů. Dnes je z celé rozsáhlé skupiny tetracyklinů u nás registrovaným antibiotikem pro perorální podání pouze doxycyklin (Doxybene®, Deoxymykoin®). V ambulantních praxích je díky jeho specifickému antimikrobiálnímu spektru a relativně dobré snášenlivosti často předepisován. Omezením je rychlý rozvoj rezistence bakteriálních kmenů a konkrétní charakter některých neţádoucích účinků doxycyklinu. V roce 2008 vstoupil na trh nový tetracyklin pro parenterální podání, tigecyklin (Tygacil®) [1; 3; 2].

Mechanismus účinku: Tetracykliny zasahují do bakteriální proteosyntézy, kde svojí vazbou na 30S podjednotku ribozomu brání vzniku nového proteinového řetězce a tím znemoţňují veškerý chod bakteriální buňky. Jedná se o tzv. bakteriostatická antibiotika nezávislá na koncentraci, nýbrţ na čase expozice. Cílem dávkování je udrţení dostatečně velké plochy pod křivkou účinných koncentrací (AUC3), které jsou vyšší neţ minimální inhibiční koncentrace citlivých patogenů (MIC). Postantibiotický efekt tetracyklinů je klinicky významný (cca 16 hodin).

Spektrum: Jedná se o širokospektrá antibiotika, kdy se jejich bakteriostatická účinnost týká všech mikroorganismů citlivých na penicilin a navíc některých gramnegativních patogenů, anaerobů či sporulujících bakterií. Avšak jejich klinické pouţití je vymezené, tetracykliny jsou totiţ antibiotika volby při infekcích vyvolaných mykoplazmaty, chlamydiemi, brucelami, ricketsiemi a boréliemi. Od zavedení tetracyklinů do praxe se vyvinula u velkého počtu bakteriálních kmenů rezistence. Rezistence vůči jednomu konkrétnímu antibiotiku znamená rezistenci vůči celé skupině (tzv. kompletní paralelní rezistence), přičemţ existuje více mechanismů jejího vzniku. V dnešní době je rezistence na tetracykliny limitujím faktorem pro pouţití v praxi.

3

AUC (area under the curve) – plocha pod křivkou je plocha vymezená křivkou koncentrace vs. čas

21

U stafylokoků, streptokoků, pneumokoků, enterokoků či E.coli lze počítat s přibliţně 50% rezistencí na tetracykliny [1; 3; 6]. Nový tigecyklin vykazuje širší spektrum účinnosti – zahrnuje jednak základní shodné spektrum s doxycyklinem, ale jeho hlavním atributem je eradikace zlatého stafylokoka rezistentního na meticilin (MRSA). Tigecyklin díky svému rozšířenému spektru účinnosti a schopnosti překonat některé z mechanismů rezistence na tetracykliny je povaţováno za „vzácné― antibiotikum uţívané pouze u komplikovaných infekcí a po pečlivém uváţení s ohledem na správnou antibiotickou politiku [4].

2.4.1 Nežádoucí účinky ovlivňující stav výživy Díky svojí chemické struktuře tetracyklinová antibiotika snadno vytvářejí cheláty s dvojmocnými a trojmocnými kationty. Nejenomţe jsou tyto komplexy pak antibioticky neúčinné, ale na základě těchto komplexotvorných vlastností se ukládají do tkání s vysokým obsahem vápníku (kosti, zuby), z čehoţ plynou jejich nejvýraznější neţádoucí účinky. Interferují s růstem kostních tkání a negativně ovlivňují jak vývoj kostí, tak zubů. Tetracykliny procházejí placentou a přestupují i do mateřského mléka. Výrazně zpomalují osteogenezi a negativně působí na rostoucí zuby. Dochází k hypoplazii zubní skloviny a nevratné diskoloraci zubů (zabarvují se ţlutě aţ hnědě). Vzhledem k těmto skutečnostem jsou tetracykliny v průběhu celého těhotenství, kojení a u dětí do 8 let věku kontraindikovány. Dle FDA (Federal Drug Administration) kategorizace léků z hlediska bezpečnosti u těhotných ţen tetracykliny spadají do kategorie D4. Pro tetracykliny je typickým neţádoucím účinkem fototoxicita. Mohou vyvolat fotodermatitidu, která se projevuje patologickým zarudnutím kůţe (hyperpigmentací) a poškozením nehtů (onycholýzou). Pacient by se v průběhu léčby tetracyklinovým antibiotikem měl chránit před přímým slunečním zářením. Jelikoţ tetracykliny dráţdí sliznice trávicího traktu, mohou se vyskytnout zaţívací obtíţe různé povahy jako je nauzea, tlak v podbříšku, zvracení, anorexie, průjem či problémy s polykáním. Mimo to tetracyklinová antibiotika také inhibují účinky střevních a pankreatických enzymů. Na základě toho lze očekávat i přechodný stav malabsorbce v průběhu léčby antibiotikem. Pro jejich široké spektrum účinnosti svým bakteriostatickým účinkem negativně působí i na přirozenou bakteriální mikroflóru. Stejně tak jako ve střevě, tak i v dutině ústní či vagíně můţe dojít k přemnoţení patogenních bakterií, kvasinek či plísní. 4

Kategorie D – Existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích můţe být lék podán.

22

Oslabení přirozené mikroflóry a následné osídlení necitlivými mikroorganismy se v dutině ústní projevuje od lehkého zánětu sliznic aţ po závaţnou bolestivou kvasinkovou infekci, která můţe velmi výrazně znemoţnit příjem pestré stravy. Ve sřevě pak můţe dojít aţ ke střevní superinfekci tzv. pseudomembranózní kolitidě, coţ je závaţný ţivotohroţující stav provázený silnými průjmy a vysokými horečkami [3; 4; 36; 37].

2.4.2 Vliv výživy na antibiotickou farmakoterapii Interakce na úrovni: 2.4.2.1 Absorpce léčiva (tetracyklinů) Po perorálním podání se doxycyklin prakticky zcela absorbuje. Jeho absorpce není signifikantně ovlivněna současným poţitím jídla. Výjimkou jsou však potraviny a nápoje obsahující dvoj- a trojmocné kationty, jako jsou ionty vápníku, hořčíku, hliníku či ţeleza. Současným příjmem by vyvázáním kationtů na tetracyklin došlo k tvorbě nerozpustných komplexů a jeho absorpce z gastrointestinálního traktu by byla výrazně sníţena. Jedná se především o mléko, mléčné výrobky a ovocné šťávy s obsahem vápníku. Pozornosti by neměly unikout ani doplňky stravy obsahují uvedené kationty, antacida uţívaná na pálení ţáhy, laxativa obsahující hořečnaté soli či černé uhlí a Smecta® k léčbě průjmu. Mezi uţitím doxycyklinu a konzumací příslušných potravin a ostatních přípravků by měl být alespoň 2-3 hodinový interval [4; 38]. Z důvodu případného sníţení absorpce doxycyklinu se v průběhu léčby doporučuje dodrţovat abstinenci alkoholu. Experimenty provedené na mladých lidech, kde byl zkoumán vliv alkoholu konzumovaný v různých typech alkoholických nápojů na rychlost absorpce doxycyklinu, zaznamenaly zpoţdění vstřebávání doxycyklinu o 2-3 hodiny pouze u nekvalitního levného červeného vína. Naproti tomu konzumace whisky či dobrého kvalitního vína absorpci nijak neovlivnila. Za zpomalení absorpce pravděpodobně zodpovídá kyselina octová obsaţená v levné červeném víně, nikoliv však dle tohoto experimentu přítomnost alkoholu [39]. 2.4.2.2 Distribuce léčiva (tetracyklinů) Doxycyklin se z 80-90 % váţe na plazmatické bílkoviny. U případné malnutrice a sníţení bílkoviny v séru dojde ke změnám koncentrace antibiotika v čase. Bude narušena rovnováha volný-vázaný doxycyklin. Zpočátku sice bude jeho koncentrace v séru vyšší neţ u normonutričního pacienta, ale jelikoţ se volná frakce eliminuje rychleji, nebude udrţena dostatečná antibiotická koncentrace po nezbytnou dobu expozice [4]. 23

2.4.2.3 Metabolismu léčiva (tetracyklinů) V SPC doxycyklinu je uvedeno, ţe některé induktory jaterních enzymů, jako jsou rifampicin, karbamazepin, barbituráty, fenytoin či alkohol (chronický abusus), mohou urychlovat eliminaci doxycyklinu a tím sniţovat koncentraci potřebnou pro antibiotickou terapii. Dle v SPC uvedených induktorů by se mohlo jednat o enzymy CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 a CYP2E1. Dostupná studie sice potvrzuje indukční vliv některých antiepileptik na metabolismus doxycyklinu (karbamazepin, fenylhydantoin), ale nespecifikuje konkrétní enzym CYP, na kterém indukce probíhá [40]. Ovšem z dalšího experimentu vyplývá, ţe tetracykliny jsou údajně substrátem a inhibitorem CYP3A4 [41]. Hypoteticky by se tedy dalo uvaţovat o indukčnímu vlivu třezalky nebo naopak inhibičnímu vlivu grapefruitové šťávy nebo červeného vína na enzym CYP3A4, coţ by se, stejně tak jako u makrolidových antibiotik, projevilo na změně hladin antibiotik. Avšak na základě nedostatečných informací jsou tyto interakce klinicky velmi málo pravděpodobné. 2.4.2.4 Exkrece léčiva (tetracyklinů) Během léčby bylo zaznamenáno zvýšené vylučování kyseliny askorbové močí. Zvýšená exkrece vitamínu C je pravděpodobně z důvodu tetracyklinem znemoţněné zpětná reabsorpce v distálních tubulech ledvin. Tento fakt však má zpravidla jen malý klinický význam [42]. Vzhledem k negativnímu vlivu doxycyklinu na bakteriální mikroflóru střeva by při dlouhodobé terapii mohlo dojít ke snížené produkci vitamínu K bakteriemi tlustého střeva. U predisponovaných pacientů (poruchy hemokoagulace) je nezbytné monitorovat funkci koagulačních faktorů (INR test). Potenciálním koagulopatickým komplikacím lze předejít profylaktickým podáváním probiotik [43]. Tetracykliny se vylučují převáţně ţlučí do stolice a pouze menší část močí. Přesto však při anurii můţe docházet k hromadění potenciálně toxických metabolitů, a proto je nutné zajistit dostatečnou hydrataci a produkci moči [4; 41].

2.4.3 Dispenzační minimum Neţádoucím

účinkům

tetracyklinů

lokalizovaných

převáţně

v oblasti

gastrointestinálního traktu lze předejít dostatečným příjmem tekutin při uţití léku a uţíváním léku po jídle. V průběhu terapie se doporučuje nekonzumovat alkohol a dodrţet 2-3 hodiny odstup od mléka, mléčných výrobků či jiných přípravků obsahujích dvoj- či trojmocné kationty. Vzhledem k neţádoucímu vlivu antibiotika na střevní mikroflóru je vhodné

24

v průběhu terapie uţívat některá probiotika. Přičemţ by jich mělo být uţito zhruba v polovině dávkovacího reţimu antibiotika [4; 5].

25

2.5 Chinolony Jedná se o skupinu chemoterapeutik5, která je v současné době tvořena pouze novějšími fluorochinolony. Chemicky jsou odvozeny od kyseliny 4-chinolon-3-karbonové, přičemţ chemická struktura fluorochinolonů se od první generace liší pouze substitucí fluoru na 6. pozici chinolonového jádra. Výchozí látka první generace tzv. nefluorovaných chemoterapeutik byla kyselina nalidixová, která se dostala na trh teprve před pár desítkami let a byla pouţívána výhradně k terapii infekcí močových cest. Dnes je povaţována uţ za obsolentní. Z důvodu úzkého spektra antibakteriální účinnosti i vzniklé vysoké rezistence u 1. generace chinolonů byla nahrazena za účinnější a odolnější skupinu fluorochinolonů. Chinolonová antibiotika jsou členěna do čtyř generací, kde se vzestupně zlepšují jednak antimikrobní účinky, ale i farmakokinetické vlastnosti jednotlivých zástupců[1].

Mechanismus účinku: Společný mechanismus účinku u této skupiny chemoterapeutik spočívá v inhibici syntézy bakteriální DNA. Přímým působením inhibují bakteriální DNA-gyrázu. Gyráza neboli topoizomeráza II je enzym, jehoţ funkcí je v průběhu replikace DNA správné smotání (uspořádání) bakteriální DNA, tak aby se dlouhé vlákno DNA do bakterie přesně vešlo. Chinolony jako inhibitory gyrázy tomu zabraňují, a tak způsobují rychlou buněčnou smrt bakterie [3]. Tato

skupina

baktericidních

chemoterapeutik

patří

mezi

antibiotika

(jako

aminoglykosidy) závislá na koncentraci. Cílem dávkování je dosáhnout maximální expozice bakterií účinným koncentracím. V určitém rozmezí platí, čím vyšší koncentrace, tím vyšší účinek. Chinolony vykazují významný postantibiotický efekt umoţňující dávkovací íntervaly 12 aţ 24 hodin [1].

Spektrum: První generace chinolonů vykazovala antibakteriální účinnost pouze na gramnegativní patogeny, a to pouze v prostoru močových cest. Přičemţ zástupci druhé a třetí generace rozšířily spektrum účinnosti i o grampozitivní mikroorganismy. Také bakterie, které byly jiţ rezistentní oproti kyselině nalidixové, se staly opět citlivými. Jejich fyzikálně-chemické vlastnosti umoţnily distribuci antibiotika i do jiných tkání neţ jsou močové cesty. 5

Chemoterapeutika - látky s antimikrobním účinkem, na rozdíl od antibiotik čistě chemického původu [6]

26

Moxifloxacin je fluorochinolon čtvrté generace pouţívaný při akutních exacerbacích lokalizovaných i v intraabdominální oblasti. Navíc je účinný proti atypickým původcům, anaerobům i intracelulárním patogenům [2; 3]. Stále se zvyšující nárůst rezistence, který odráţí vysokou frekvenci uţívání v ambulantní i ústavní péči, je alarmujícím ukazatelem pro současnou preskripci, která by měla podléhat pravidlům regionální antibiotické politiky [1].

2.5.1 Nežádoucí účinky ovlivňující stav výživy Fluorochinolony jsou obecně dobře tolerovány a běţné neţádoucí účinky se objevují u malého procenta léčené populace. Nejčastějšími neţádoucími účinky jsou obtíţe gastrointestinálního traktu jako je nauzea, nechutenství, pálení ţáhy, bolest břicha nebo průjem. Méně často se můţe vyskytnout nadýmání, flatulence, zvracení a vzácněji i poruchy vnímání chuti. Ve výjimečných případech, spíše u imunokompromitovaných pacientů, můţe dojít k indukci enteritidy a pseudomembranózní kolitidy. V průběhu antimikrobiální terapie chinolony bylo v některých případech (především u diabetiků na léčbě perorálními antidiabetiky nebo inzulínem) pozorováno kolísání glykemie, a to jak hypoglykemie, tak hyperglykemie. Mechanismus tohoto účinku chinolonů není zcela znám. U diabetiků se doporučuje pečlivé sledování hladiny glukózy v krvi v průběhu léčby chinolonem. Kromě neţádoucích účinků postihujících trávicí ústrojí se vyskytují i poruchy funkcí centrální nervové soustavy jako bolest hlavy, neklid, závrať či poruchy spánku. V průběhu léčby chinolonovým chemoterapeutikem můţe dojít ke sníţení bdělosti a ztrátě pozornosti, a to především pokud se přípravek uţívá v kombinaci s alkoholem. Fluorochinolony také negativním způsobem zasahují do vývoje buněk chrupavky a svalových šlach. V dostupné literatuře je uváděno zvýšené riziko tendinitidy a ruptury šlach (Achillovy šlachy) v průběhu antibiotické léčby fluorochinolonem. Stran tohoto neţádoucího účinku na vývoj pohybového aparátu jsou chinolonová chemoterapeutika v těhotenství, období laktace a u dětí a mladistvích před ukončením růstu přísně kontraindikována [1; 4; 37; 44].

27

2.5.2 Vliv výživy na antibiotickou farmakoterapii Interakce na úrovni: 2.5.2.1 Absorpce léčiva (chinolonů) Protoţe jsou chinolonová chemoterapeutika výborně resorbovatelná ze zaţívacího traktu, podávají se výhradně perorálně. K parenterálnímu podání se přistupuje pouze v případech, kdy perorální aplikace není moţná. S jídlem by nemělo docházet k výraznému ovlivnění a však výjimkou jsou stejně jak u tetracyklinových antibiotik vícemocné kationty (dvoj-, trojmocné) obsaţené v mléku, mléčných výrobcích, ovocných šťavách fortifikovaných o vápník a v dalších přípravcích (multivitamíny, antacida, léčivé přípravky používané k suplementaci železa a přípravky s obsahem sukralfátu, doplňky stravy

s obsahem

minerálních

látek

atd.).

Současným

uţitím

chinolonového

chemoterapeutika s vícemocnými kationty by došlo k tvorbě komplexů s následným sníţením absorpce i celkové biologické dostupnosti a k dosaţení subterapeutické koncentrace chinolonu v krvi. Uţití by mělo být minimálně 1-2 hodiny před a 2-3 hodiny po konzumaci uvedených potravin či přípravků. Stejně tak i v případě enterální výţivy by měl být dodrţen interval mezi chemoterapeutikem, které je podáváno do sondy či stomie, od její samotné aplikace [45]. Avšak výjimkou je moxifloxacin, který dle SPC Aveloxu® nevykazuje ţádné klinicky relevantní interakce s jídlem včetně mléčných výrobků. Tento fakt potvrzuje experiment z roku 2001, kdy konzumace 250 g jogurtu nijak neovlivnila biologickou dostupnost moxifloxacinu, který byl podán bezprostředně po tomto mléčném výrobku. [1; 4; 46; 47]. Jedna německá studie potvrzuje, ţe strava sice nemá vliv na biologickou dostupnost fluorochinolonů (kromě stravy obsahující vícemocné kationty), ale můţe různě ovlivnit dobu vstřebávání léčiva do krve. Zajímavé je například srovnání vlivu tučného jídla, stravy s vysokým podílém sacharidů a stavu nalačno na absorpci enoxacinu. Výsledek tohoto experimentu ukázal, ţe vysokosacharidová dieta signifikantně prodlouţila dobu dosaţení maximální koncentrace enoxacinu v krvi oproti lačnění a tučnému jídlu [48]. 2.5.2.2 Metabolismu léčiva (chinolonů) Ciprofloxacin je substrátem v těle nejvíce zastoupeného a metabolicky nejaktivnějšího enzymu CYP3A4. Tento enzym je inhibován řadou léčiv a ze strany jídelníčku je to stejně jak u skupiny makrolidových antibiotik grapefruit/grapefruitová šťáva a červené víno. Při dostatečné konzumaci tohoto citrusového plodu/šťávy či vína dojde ke zpomalení 28

eliminace ciprofloxacinu na tomto enzymu a zvýšení jeho hladin v krvi. Jelikoţ ciprofloxacin nepatří mezi léčiva s úzkým terapeutickým oknem, nepředpokládáme projev zvýšené toxicity ciprofloxacinu. Můţe však dojít k zesílení jeho neţádoucích účinků. Za klinicky významnější lze povaţovat interakci s induktorem třezalkou tečkovanou, která podstatně urychlí metabolismus ciprofloxacinu na enzymu CYP3A4 za současného sníţení terapeutických koncentrací v krvi a sníţení antibiotického účinku léčiva. V průběhu terapie ciprofloxacinem je ţádoucí vyhnout se veškerým doplňkům stravy a čajům s obsahem této byliny uţívané často jako „přírodní― anxiolytikum. Dalším enzymem, na kterém chinolony figurují, je enzym CYP1A2. Jak je z dostupné literatury známo, jsou povaţovány za středně silné inhibitory tohoto enzymu (některé ze zdrojů uvádějí i inhibiční vliv ciprofloxacinu a levofloxacinu na enzym CYP2C9). Vesměs celá skupina chinolonových chemoterapeutik, kaţdý zástupce jinou měrou, inhibuje enzym CYP1A2. Substrátem tohoto enzymu jsou také metylxantiny, proto při opakované konzumaci kofeinových nápojů jako je káva, zelený/černý čaj či maté v průběhy antimikrobiální léčby mohou fluorochinolony svým inhibičním vlivem na metabolismus metylxantinů způsobit nárůst sérových hladin kofeinu i teofylinu a navodit tak stav odpovídající zvýšenému kofeinovému efektu, který je charakteristický například tachykardií , diurézou, zvýšenou nervozitou a bolestí hlavy [4; 49; 50; 51; 52; 2]. V souvislosti s tímto enzymem lze zmínit indukční vliv v jídelníčku běţně se vyskytující zeleniny čeledi brukvovité - konkrétně brokolice, květáku, růžičkové kapusty nebo hlávkového zelí. Konzumace tohoto druhu zeleniny zvyšuje aktivitu enzymu CPY1A2. Čistě hypoteticky lze uvaţovat nad situací, kdy v průběhu léčby fluorochinolony při současné konzumaci této zeleniny právě v takovém ekvivalentním mnoţství, kdy indukční efekt brukvovité zeleniny vyváţí inhibiční vliv fluorochinolonů, dojde k normalizaci aktivity enzymu CYP1A2. V tomto hypotetickém případě by nedošlo ke kumulaci metabolitů kofeinu v krvi i při opakované konzumaci kofeinových nápojů v průběhu antimikrobiální terapie [22; 53; 54]. 2.5.2.3 Exkrece léčiva (chinolonů) U vysokého dávkování ciprofloxacinu a norfloxacinu a za současného vzestupu pH moči nad 6 byla pozorována krystalurie. Její pravděpodobnost se zvyšuje dehydratací a sníţenými renálními funkcemi pacienta. Vypadávání krystalů fluorochinolonů je podmíněno alkalickým pH moči, které je z velké míry ovlivnitelné dietou. Tento fakt potvrzuje norský experiment jiţ z roku 1986 provedený na 6 dobrovolnících, kdy jim byl podán ciprofloxacin 29

ve vysoké dávce 1000 mg a následovně byla pozorována přítomnost krystalů v močovém sedimentu v závislosti na třech stravovacích reţimech, a to na racionální výţivě, acidifikující dietě doplněné o chlorid amonný a na zásaditém stravovacím reţimu s vyšším obsahem hydrogenuhličitanu sodného. V případě okyselujícího reţimu nedošlo k vypadávání krystalů, u racionální výţivy se krystaly fluorochinolonu objevily v 1 případě ze 6 a u alkalizační diety byla krystalurie pozorována u 5 případů z 6 [4; 55]. Všechny druhy ovoce a zeleniny, brambory, mléko a mléčné výrobky, celozrnné potraviny a z nápojů alkalické minerálky zvyšují pH moči. Všeobecně vegetariánská dieta se dá povaţovat za zásaditější neţ je racionální strava a veganská za ještě zásaditější neţ je vegetariánská. Prevencí krystalurie stran jídelníčku je především dostatečný pitný režim. Co se týká nadměrné alkality moči není třeba preventovat ţádnou intervencí, protoţe fyziologicky má moč spíše kyselé pH. A mimoto v takových případech, kdy je nutná úprava pH moči není pacient léčen v ambulantních podmínkách. Spíše pro dobrý pocit při vegetariánském

způsobu

stravování

je

moţné

v malé

míře

doplnit

pivem

(nealkoholickým), jelikoţ vykazuje mírně acidifikující efekt moči [4; 56; 57; 58]. Dle moderních poznatků o transportních proteinech je známo, ţe fluorochinolony patří mezi substráty P-glykoproteinu (Pgp), který v roli efluxní pumpy má za úkol exkreci některých léčiv (substrátů) na úrovni střevní sliznice, v ledvinných tubulech a v játrech. Tento transportní protein je inhibován celou řadou léčiv a jak jiţ bylo zmíněno dříve, tak i piperidinový alkaloid piperin (chemicky 1-piperoylpiperidin) hojně obsaţený v černém pepři signifikantně inhibuje aktivitu Pgp. Inhibičním vlivem na Pgp dochází ke sníţené exkreci léčiva, zvyšuje se jeho biologická dostupnost a narůstá tak jeho hladina v krvi. Hypoteticky tuto interakci s piperinem po poţití ostrého hodně opepřeného pokrmu lze charakterizovat vyššími hladinami fluorochinolonů v krvi a důsledkem můţe být zvýšená pravděpodobnost právě uváděné krystalurie či jiných neţádoucích účinků terapie [24; 59; 29]. Naproti tomu třezalka tečkovaná, grapefruit (např. flavonoid bergamotin) či čínská bylina škornice šípolistá (epimedium saggitatum) pouţívaná při léčbě erektilní dysfunkce jsou povaţovány některými zdroji za induktory Pgp [60; 61; 62]. Za podmínek klinicky významné indukce Pgp by mohlo dojít ke sníţení biologické dostupnosti chinolonů a nedostatečnému antibakteriálnímu efektu. Jiţ v této kapitole v souvislosti s CYP3A4 zmíněná grapefruitová šťáva působí indukčně na Pgp oproti inhibičnímu vlivu na enzym CYP3A4, kdy se sníţení jeho aktivity projeví nejdříve po 2-3 dnech podávaní v minimálním mnoţství 200 ml koncentrované grapefruitové šťávy za den, jiţ po jednorázovém podání v časovém intervalu 2 hodin před a po uţití chinolonového chemoterapeutika. 30

Lze tedy konstatovat, ţe grapefruitová šťáva má na farmakokinetiku chinolonů duální efekt, a to v závislosti na způsobu a době konzumace. Při pravidelném popíjení za účelem přísunu vitamínů z této citrusové šťávy v období nemoci dochází tedy ke sniţování aktivity enzymu CYP3A4, k prodlouţení eliminačního poločasu chinolonů a zvýšení jejich sérových hladin. Přičemţ při pouţití jednorázově většího mnoţství grapefruitové šťávy k zapití tablety, dochází

ve

střevě

ke zvýšení

aktivity

Pgp

a

indukci

exkrečních

mechanismů,

coţ má za následek niţší biologickou dostupnost chinolonů. Ovšem otázkou je, jaká bude výsledná hladina, v případě, kdy dojde ke kombinaci obou uvedených příkladů [63].

2.5.3 Dispenzační minimum Z SPC většiny flurochinolonových chemoterapeutik vyplývá, ţe tablety lze uţívat nezávisle na jídle – nalačno, během jídla či po něm. Z důvodu předejítí či sníţení míry projevu zaţívacích obtíţí se uţití antibiotika obvykle doporučuje s jídlem. Všeobecně však platí, ţe podání na lačný ţaludek vykazuje rychlejší vstřebatelnost léčiva z gatrointestinálního traktu do krve. Jediným významným omezením v souvislosti s jídlem je u celé skupiny chinolonových chemoterapeutik s vyjímkou moxifloxacinu dodrţení minimálně 2 hodinového intervalu od poţití mléka/mléčných výrobků a ostatních potravin/přípravků s obsahem dvojči trojmocných kationtů. Vzhledem k inhibiční aktivitě fluorochinolonů na enzymu CYP1A2 se v průběhu antibiotické terapie nedoporučuje opakovaná konzumace nápojů s obsahem metylxantinů jako je černý/zelený čaj, káva či maté. Z bezpečnostních důvodů by se měl pacient vyvarovat současného poţití alkoholických nápojů, jelikoţ alkohol v kombinaci s fluorochinolonem můţe negativně ovlivnit pozornost a sníţit bdělost. Z důvodu prevence výše diskutované krystalurie je vhodné zajistit dostatečnou hydrataci pacienta, a to dodrţováním řádného pitného režimu [2; 4].

31

2.6 Kombinace sulfametoxazol/trimetoprim Jedná se o fixní kombinaci sulfametoxazolu a trimetoprimu v poměru 1:5 v jedné dávce nazývanou jednoslovně kotrimoxazol, která inhibičně zasahuje na dvou úrovních syntézy bakteriální kyseliny listové. Tím se vyuţívá antimikrobního synergického účinku této kombinace. Jak sulfametoxazol, tak trimetoprim jsou chemoterapeutiky, kdy sulfametoxazol spadá do skupiny sulfonamidových chemoterapeutik a trimetoprim do benzylpyrimidinových. Obě látky se velmi dobře vstřebávají po perorálním podání a dál dobře pronikají do tělesných tkání. Obě sloţky kotrimoxazolu vykazují značnou podobnost ve farmakokinetice, díky které je umoţněna aplikace těchto dvou účinných látek současně.

Mechanismus účinku: Celkově skupina sulfonamidů, do nichţ patří sulfametoxazol, se podobají svojí strukturou bakteriální kyselině para-aminobenzoové (PABA), kterou bakterie zabudovávají do molekuly kyseliny dihydrolistové, která je nezbytným mezistupněm v syntéze kyseliny tetrahydrolistové. Jedná se tedy o kompetitivní antagonismus, kde sulfometoxazol jako strukturální analog kyseliny PABA s ní kompetuje o enzym dihydropteroátsyntetázu a brání tak tedy vzniku kyseliny dihydrolistové. Trimetoprim působí na dalším kroku syntézy kyseliny tetrahydrolistové, kde přímo inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu, který katalyzuje redukci kyseliny dihydrolistové na metabolicky aktivní tetrahydrofolát. Nedostatkem kyseliny tetrahydrolistové dochází v bakterii ke sníţené syntéze purinů a tymidinu, které jsou nezbytné pro vznik nukleových kyselin DNA a RNA. Samostatně jednotlivé sloţky vyvolávají bakteriostatický efekt, ale v kombinaci vykazují baktericidní vlastnosti.

Spektrum: Antimikrobní

spektrum

této

kombinace

zahrnuje

jak

grampozitivní

koky,

tak gramnegativních tyčky, z nichţ jsou dobře citlivé Escherichia coli, Klebsiella a Enterobacter. Proto se s výhodou vyuţívají především u infekcí močových cest a také u akutních bakteriálních bronchitid. Při monoterapii trimetoprimem hrozí rychlý rozvoj rezistence bakteriálních kmenů, avšak v kombinaci se sulfametoxazolem se její rozvoj

32

výrazně sniţuje.

Ovšem bakterie, které ke svému růstu kyselinu listovou syntetizovat

nepotřebují, jsou vůči kotrimoxazolu primárně rezistentní [1; 3; 4].

2.6.1 Nežádoucí účinky ovlivňující stav výživy Jelikoţ lidské buňky kyselinu listovou nesyntetizují, nýbrţ je nezbytné ji jako vitamín dodávat především ze stravy, sulfametoxazol ţádným způsobem nezasahuje do jejich metabolismu. Reduktáza kyseliny dihydrolistové, která je ovlivňována trimetoprimem, sice hraje v lidském organismu důleţitou roli, ale ve srovnání s bakteriální dihydrofolátreduktázou je vůči trimetoprimu mnohem méně citlivá. Z uvedených údajů vyplývá velmi dobrá snášenlivost na toto kombinované chemoterapeutikum. Neţádoucí účinky se vyskytují u 5-10 % pacientů. Nejčastěji se uvádějí gastrointestinální obtíţe jako je nauzea, nechutenství či zvracení. Typickým neţádoucím účinkem způsobeným deplecí kyseliny listové je změna krevního obrazu (trombocytopenie, leukopenie). Zejména zpočátku léčby můţe sulfametoxazol/trimetoprim vyvolat idiopatickou hypoglykémie, dokonce i u nediabetických pacientů, jejíţ pravděpodobnost se zvyšuje u podvyţivených pacientů, ledvninného a jaterního selhávání a u vysokodávkové terapie. U některých pacientů léčených kotrimoxazolem se vyskytly i případy přetrvávající hyperkalémie. Proto by v průběhu terapie kotrimoxazolem neměla být svévolně (pokud lékař neurčí jinak) podávána suplementa draslíku. Vzácně se můţe projevit krystalurie, jejíţ riziko se zvyšuje u dehydratovaných malnutričních pacientů s nízkým pH moče [2; 3; 4; 64; 65]. Z důvodu eventuálního nedostatku kyseliny listové v období těhotenství, laktace a u novorozenců do 2 měsíců věku je kotrimoxazol kontraindikován. Nebezpečím je potenciální teratogenicita, poruchy krvetvorby a jádrový ikterus dítěte po narození [4; 37]. Kotrimoxazol, především jeho trimetoprimová sloţka zasahující do syntézy kyseliny listové, v některých případech můţe ovlivnit i syntézu tetrahydrofolátu v lidských buňkách. Deficitem kyseliny listové jsou ohroţeni především podvyţivení pacienti, osoby s malaabsorbčním syndromem, chroničtí alkoholici, staří lidé a pacienti uţívající farmakoterapii, která zasahuje do syntézy tetrahydrofolátu. U této rizikové skupiny a u jedinců s jiţ stávajícím nedostatkem tohoto vitamínu hrozí rozvoj hematopetických neţádoucích účinků. Proto je během léčby kotimoxazolem nezbytné zváţit suplementaci kyseliny listové či alespoň doporučit zvýšenou konzumaci potravin s vyšším obsahem kyseliny listové [4; 5].

33

2.6.2 Vliv výživy na antibiotickou farmakoterapii Interakce na úrovni: 2.6.2.1 Absorpce léčiva (kotrimoxazolu) Obě sloţky kotrimoxazolu, jak jiţ bylo výše zmíněno, jsou charakteristické velmi dobrou vstřebatelností z gastrointestinálního traktu, a to u obou zástupců odpovídá asi 80 – 90 % . Současným poţitím kotrimoxazolu s jídlem nedochází k ţádným významným interakcím. Nanejvýš můţe dojít k prodlouţení doby potřebné k dosaţení maximální plazmatické koncentrace obou sloţek. Dle SPC přípravků je doporučováno podávání kotrimoxazolu s jídlem či po jídle pravděpodobně z důvodu prevence gastrointestinálních obtíţí. Na základě in vitro experimentu z roku 1993 byl zaznamenán vliv kyseliny askorbové na absorpci kotrimoxazolu, a to ve smyslu zvýšené vstřebatelnosti a biologické dostupnosti chemoterapeutika . Avšak vzhledem k nedostatečným a zastaralým informacím nelze tento fakt pouţít pro tvorbu doporučení [66] . 2.6.2.2 Distribuce léčiva (kotrimoxazolu) Sulfamethoxazol i trimetoprim se váţou z 65 % a 45 % na plazmatické bílkoviny. Přičemţ terapeutický účinek je připisován vţdy volné frakci. U malnutričních pacientů s nízkou hladinou plazmatických bílkovin je nutné brát v úvahu, ţe dojde ke změně farmakokinetiky oproti normonutričnímu jedinci. Po absorpci obvyklé dávky bude vyšší podíl volné antibakteriálně účinné frakce. V tomto případě můţe dojít ke zvýšení pravděpodobnosti výskytu některých neţádoucích účinku a zkrácení eliminačního poločasu léčiva. Tato situace vyţaduje zvýšenou pozornost při podávání kotrimoxazolu nejlépe s monitoringem hladin a individualizací dávkovacího reţimu. Jak jiţ bylo výše popsáno má kotrimoxazol hypoglykemizující účinky i u zdravých jedinců. Avšak u pacientů léčených perorálními antidiabetiky (deriváty sulfonylurey) je riziko hypoglykemie odůvodněné a podstatně vyšší. Kompeticí kotrimoxazolu s antidiabetiky na plazmatických bílkovinách se zvýší koncentrace volných molekul antidiabetika, přičemţ dojde k uvolnění většího mnoţství inzulinu a následně výraznějšímu poklesu glukózy v krvi neţ obvykle [4]. 2.6.2.3 Metabolismus léčiva (kotrimoxazolu) Z některých zdrojů je známo, ţe kotrimoxazol v kombinaci s alkoholem můţe přivodit stav svým charakterem podobný jako po poţití disulfiramu s ethanolem. Nějakým způsobem kotrimoxazol interaguje s metabolismem ethanolu a můţe tak dojít ke zvýšené hladině 34

acetaldehydu v krvi, která navodí stav podobný disulfiramové reakci charakteristický například návaly horka, palpitací, nevolností a zvracením [5; 67]. 2.6.2.4 Exkrece léčiva (kotrimoxazolu) Jiţ zmíněným vzácným, ale poměrně nepříjemným, neţádoucím účinkem typickým pro celou skupinu sulfonamidových chemoterapeutik je krystalurie. Podmínkou vypadávání krystalů je kyselé pH moči, ke kterému přispívá dehydratace pacienta, malnutrice, tak i hladovění. Tyto faktory ovlivňující hodnotu pH moči směrem k aciditě zvyšující riziko krystalurie a tvorby ledvinových kamenů. Mimo jiné hodnotu pH moče ovlivňuje také způsob stravování: rostlinná strava moč alkalizuje a ţivočišná dieta tzv. proteinová naopak acidifikuje. Z nápojů je to pivo, které má acidifikující vliv a naopak působí alkalické minerální vody. Alkalizací moči lze minimalizovat riziko tvorby krystalů sulfametoxazolu. Z důvodu moţné krystalurie drţitel registrace přípravku Biseptol® a Cotrimoxazol AL FORTE® v článcích přípravků uvádí, ţe v průběhu terapie není vhodné pít kyselé nápoje nebo poţívat kyselé potraviny. V prostředí odborné veřejnosti je často doporučováno vyloučení kyselých ovocných šťáv a citrusových plodů z jídelníčku v průběhu léčby kotrimoxazolu. Předmětem polemiky tudíţ můţe být, jakým směrem citrusové plody, současně jako kyselé potraviny a součást rostlinné stravy, ovlivňují pH moče. Pacientům v průběhu terapie kotrimoxazolem lze stran prevence krystalurie doporučit spíše vegetariánský způsob stravování s vyřazením kyselých potravin a nápojů v průběhu terapie. Nezbytné je dodrţování dostatečného pitného reţimu v takovém mnoţství, aby byla zajištěna produkce moči minimálně o objemu 1,5 l denně [4; 5; 56; 58].

2.6.3 Dispenzační minimum Vzhledem k minimalizaci zaţívacích obtíţí se léčivé přípravky s obsahem kotrimoxazolu doporučují uţívat s jídlem či bezprostředně po něm spolu s dostatečným objemem tekutiny. Na dodrţování dostatečného pitného režimu v průběhu celého dne by měli být pacienti také upozorněni. Spektrum nápojů v období léčby kotrimoxazolem lze s výhodou prevence krystaurie obohatit o minerální alkalickou vodu. Konzumace alkoholických nápojů v průběhu terapie se nedoporučuje s ohledem na eventuální disulfiramovou reakci. Stran zamezení krystalurie je vhodné doporučit vyloučení konzumace kyselých potravin a nápojů v průběhu terapie kotrimoxazolem [4; 67].

35

Ostatní antimikrobiální látky užívané v praxi 2.7 Metronidazol Metronidazol původně pouţívaný k léčbě protozoárních infekcí vykazuje i velmi významné baktericidní účinky vůči většině obligatorních anaerobů. Často je například uţíván k léčbě pseudomembranózní kolitidy způsobené Clostridium difficile. Díky svojí chemické struktuře (nitroimidazolový derivát) se řadí do skupiny imidazolových chemoterapeutik. Mechanismus účinku spočívá v inhibici replikace bakteriální DNA: Kumuluje se v citlivých bakteriích a jako akceptor elektronů se redukuje a v této formě přímo poškozuje bakteriální DNA. Rezistence se na metronidazol vyvíjí velmi pomalu [2; 3]. Typickými neţádoucími účinky z těch, co ovlivňují stav výţivy, je kovová pachuť v ústech, stomatitidy, nauzea, zvracení, nechutenství, průjem a tlak v oblasti epigastria. Vzhledem k moţnému potenciálnímu teratogennímu účinku je metronidazol kontraindikován v prvním trimestru těhotenství a v dalším průběhu gravidity je moţné ho podávat pouze v případě, kdy benefit převaţuje riziko. Vzhledem k potenciálnímu riziku mutagenity a kancerogenity se v průběhu terapie metronidazolem doporučuje přerušit laktaci [4; 5]. Metronidazol se po perorálním uţití velmi dobře resorbuje ze zaţívacího traktu. Podáním s jídlem se výrazně sníţí gastrointestinální dráţdění, ale částečně se sníţí i jeho biologická dostupnost, která však nalačno dosahuje téměř 100 %. Jeho průnik do tělených tkání i tekutin je výborný. Jeho dlouhý biologický poločas dovoluje dávkovací interval po 12 hodinách. Nejdůleţitější

interakcí,

které

lze

zabránit

dodrţováním

dietního

reţimu,

je s alkoholem. Metronidazol je typickým léčivem navozující nesnášenlivost alkoholu, stejně tak jako disulfiram pouţívaný k odvykací léčbě chronického alkoholizmu. Vazbou na enzym aldehyddehydrogenázu inhibuje jeho oxidační aktivitu a dochází tím k nahromadění acetaldehydu v krvi. Disulfiramová reakce se projevuje nauzeou, bolestí hlavy, zvracením, bušením srdce, zčervanáním kůţe i cyanózou aţ oběhovým kolapsem. Je nezbytně nutné vyhnout se konzumaci i minimálního mnoţství alkoholu například obsaţeného v lékové formě nějakého léčivého přípravku či doplňku stravy. Během celé léčby metronidazolem a alespoň jeden den po ukončení terapie musí být striktně dodrţena abstinence alkoholu [1; 3; 5].

36

2.8 Nitrofurantoin Nitrofurantoin je chemoterapeutikum řazené k tzv. močovým dezinficienciím. Chemicky se jedná o syntetickou sloučeninu nitrofuranu. Po perorálním podání se velmi dobře vstřebává, ale nevytváří v krvi ani ve tkáních účinné koncentrace. Proniká přímo do intersticia ledvin a terapeutické koncentrace dosahuje pouze v moči. Při renální insuficienci není nitrufurantoin opodstatněnou volbou, protoţe v tomto případě nedosáhne terapeutických hladin léčiva. Mechanismus účinku spočívá pravděpodobně v redukci nitro- skupiny přímo v bakteriální buňce za vzniku aktivního metabolitu, který uvnitř rovnou poškozuje bakteriální DNA. Antimikrobiní spektrum zahrnuje jak grampozitivní, tak gramnegativní bakterie. Nitrofurantoin se povaţuje za rezervní léčivo pro léčbu infekcí močových cest. Především se pouţívá k eradikaci E. coli, která je ve většině případů původcem močových infekcí. V současné době není nitrofurantoin registován jako ostatní léčivé přípravky, ale je zařazen do specifického léčebného programu povoleného MZ ČR na základě doporučení SÚKL. Do neţádoucích účinků ovlivňujících zaţívání lze zařadit především nauzeu, anorexii a dále méně časté nadýmání, zvracení, průjem či zácpu [1; 3; 5]. Aplikace

nitrofurantoinu

současně

s jídlem

či

mlékem

sniţuje

výskyt

gastrointestinálních obtíţí a současně zvyšuje biologickou dostupnost o 40 %. Dle dostupných informací hořečnaté kationty negativně ovlivňují vstřebatelnost nitrofurantoinu, coţ má za následek sníţení terapeutického účinku důsledkem poklesu koncentrace antibiotika v moči. Proto je ţádoucí dodrţet alespoň 2 hodinový odstup nitrofurantoinu od suplement magnézia a antacid s obsahem hořčíku [5; 68]. Je známo, ţe alkalický charakter moči sniţuje účinek nitrofurantoinu. Z ohledem na to, ţe fyziologicky je moč kyselá, za normálních okolností není třeba vyvíjet ţádná preventabilní opatření. Avšak teoreticky stran dietního reţimu by se potenciálnímu sníţení účinku dalo předcházet stravou převáţně ţivočišného původu tzv. proteinovou dietou [5; 69].

2.9 Klindamycin Jedná se o chlorované polosyntetické antibiotikum ze skupiny linkosamidů se zvláštní chemickou strukturou. Předchůdce klindamycinu linkomycin, který byl vyizolován z druhu Streptomyces, je jiţ obsolentní. Přestoţe se svojí strukturou od makrolidů liší, je klindamycin profilově srovnatelný s erytromycinem. Antibakteriální spektrum i neţádoucí účinky klindamycinu se z velké části shodují s makrolidy. Dokonce můţe vzniknout i zkříţená 37

rezistence mezi těmito dvěma skupinami antibiotik. Stejně tak jako makrolidy inhibuje vazbou na 50S ribozomální podjednotku časné stádium proteosyntézy. Klindamycin má primárně bakteriostatický účinek, ale ve vyšších koncentracích vůči vysoce citlivým kmenům působí také baktericidně. Mikrobiální spektrum klindamycinu zahrnuje především aerobní grampozitivní koky, ale působí i na některé gramnegativní anaeroby. Oproti makrolidům vykazuje obzvlášť výborný průnik do tkání, a to především do kosti, čehoţ se s dobrým výsledkem vyuţívá u osteomyelitid. Klindamycin slouţí jako rezervní léčivo, tzn. ţe není indikován jako antibiotikum první volby ani jako prefenrenční antibiotikum v empirické terapii [1; 2]. Častými neţádoucími účinky postihující zaţívací trakt je nechutenství, nauzea, zvracení, kovová pachuť v ústech a průjem. Stejně tak jako u podobných makrolidů nebo i u antibiotik z jiných skupin můţe klindamycin způsobit mírnou aţ ţivot ohroţující pseudomembranózní kolitidu vyvolanou Clostridium difficile. Při výskytu průjmu je proto nutné mít na paměti eventualní rozvoj tohoto závaţného neţádoucího účinku. Vzácněji se po perorální aplikaci klindamycinu můţe vyskytnout jícnový vřed. Není-li to nezbytné, uţívání klindamycinu se v období těhotenství a laktace nedoporučuje [4; 5]. Klindamycin se po perorální aplikaci bez ohledu na příjem stravy vstřebává velmi dobře. Jeho uţití se však doporučuje současně s jídlem, aby se tak zabránilo moţnému podráţdění jícnu. Jeho biologická dostupnost se uvádí aţ 90%. Jelikoţ se klindamycin vysoce váţe na plazmatické bílkoviny, je vhodné u malnutričních pacientů s nízkou hladinou celkové bílkoviny v krvi se změnou farmakokinetiky klindamycinu počítat. Dle amerického experimentu provedeného in vitro na lidských jaterních mikrosomech je klindamycin oxidován enzymem CYP3A4. Jako substrát tohoto enzymu by jeho farmakokinetika in vivo mohla být ovlivňena jak jeho inhibitory, tak induktory. Třezalka tečkovaná jako induktror CYP3A4 vyskytnuvší se v našem jídelníčku by mohla jeho hladiny teoreticky sníţit a naopak inhibiční vliv na metabolismus klindamycinu by mohl mít grapefruit, černý pepř, česnek či červené víno [4; 70].

2.10 Linezolid Linezolid je prvním antibiotikem zcela nové skupiny oxazolidinonů, který svojí vazbou na 50-S ribozomální podjednotku zabraňuje vzniku funkčního iniciačního komplexu, který je nezbytný pro proces translace, a inhibuje tak bakteriální proteosyntézu. Jedná se tedy o antibiotikum bakteriostatické. 38

Vzhledem ke svému antimikrobními spektru a obzvlášť vysoké aktivitě proti rezistentním grampozitivním kokům se linezolid povaţuje za tzv. rezervní antibiotikum. Indikace linezolidu jsou onemocnění vyvolaná rezistentními kmeny stafylokoků (MRSA), streptokoků, pneumokoků a enterokoků. Nejčastějšími hlášenými neţádoucími účinky na gastrostrointestinální trakt a dutinu ústní je průjem, nauzea, zvracení, dysgeusie a výskyt kandidózy. Dle provedených zkoušek linezolid přestupuje do mateřského mléka, proto se doporučuje přerušit kojení během terapie linezolidem. Jelikoţ nejsou k dispozici dostatečná data o bezpečnosti linezolidu v těhotenství lze ho pouţít pouze pokud předpokládaný benefit převýší potenciální riziko [1; 2; 4]. Vstřebatelnost linezolidu po perorálním podání je velmi dobrá a rychlá. Jeho biologická dostupnost po perorálním podání, stejně jak po intravenózním podání je úplná (dosahuje 100 %). Absorpce není významně ovlivněna současným příjmem stravy. Linezolid působí jako reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy6, a proto, aby se zamezilo riziku hypertenzní krize způsobené presorickým účinkem monoaminů, je nutné vyhnout se v průběhu terapie současné konzumaci potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu tzn. zralým sýrům (čedar, gorgonzola, parmazán), fermentovaným masným

výrobkům,

kvasnicovým

extraktům,

kysanému

zelí,

nedestilovaným

alkoholickým nápojům, fermentovaným produktům ze sojových bobů jako je sojová omáčka atd. Dle SPC přípravku Zyvoxid® bezpečné mnoţství tyraminu v průběhu terapie linezolidem je méně jak 100 mg za den. Ovšem studie z roku 2001, která hodnotila inhibiční vliv linezolidu na monoaminoxidázu, sice potvrdila prodlouţení clearance tyraminu po linezolidu oproti placebu, ale přesto uvádí, ţe v průběhu antibiotické terapie není nutné dodrţovat ţádná zvláštní dietní omezení [4; 5; 71].

6

Monoaminooxidáza (MAO) je enzym metabolizující monoaminy, k nimţ v organismu patří např. katecholaminy (noradrenalin, dopamin) a serotonin

39

3 Probiotika ve vztahu s antibiotickou terapií 3.1 Přirozená střevní mikroflóra Fyziologická střevní mikroflóra jako komplexní „ekosystém― sestávající se především z aerobních a anaerobních bakterií, ale i kvasinek, virů a dalších mikroorganismů během ţivota podléhá určitým změnám. Má značnou metabolickou aktivitu a velikou měrou ovlivňuje zdraví jedince. Význam těchto mikroorganismů byl v minulosti dlouhou dobu opomíjen. Příčina určité patologie se hledala vţdy mezi patogenními organismy. Avšak počátkem 30. let se pozornost odborné společnosti začala věnovat vlivu mikrobiální flóry střeva na zdravotní stav člověka. Povrch lidského těla má přibliţně 1,75 m2, přičemţ povrch gastrointestinálního traktu se uvádí okolo 150-200 m2. Počet samotných mikrobiálních kmenů obsaţených ve střevní mikroflóře dosahuje aţ 40 000, coţ znamená, ţe střevní mikrobiom obsahuje aţ 10x více buněk neţ je v celém lidském organismu. Toto mnoţství bakterií váţí 1-1,5 kg a můţe tvořit aţ 50 % fekální sušiny. Zatímco obsah bakterií v horní části travicího ústrojí je relativně nízký (0 aţ 105 CFU7/g), v tlustém střevě se celkový počet bakterií pohybuje okolo 1012 CFU/g [72; 73; 74].

3.1.1 Složení střevní mikroflóry Osídlení mikroorganismy zaţívacího traktu je v jednotlivých částech GIT rozdílné, coţ je detailně rozepsáno v tabulce 1. Bakterií nacházejících se v tenkém střevě, kam se dostávají převáţně ascendentně, je ve srovnání s kolon výrazně méně a jejich sloţení se podobá spíše mikrobiální flóře ţaludku. V tenkém střevě (v jejunu) převládají především aerobní a grampozitivní bakterie, přičemţ sestupně k tlustému střevu (distální ileum) se jejich počet postupně sniţuje a začínají převaţovat gramnegativní a anaerobní bakterie. Mezi aerobními bakteriemi dominují streptokoky, stafylokoky, enterokoky, Escherichia coli a další kmeny čeledi Enterobacteriacae. Z anaerobů jsou to např. bakteroidy, klostridia a bifidobakterie. Uspořádání bakteriální mikroflóry střeva zajišťuje určitou strukturálně-funkční provázanost vzájemné koeexistence. Poškozením aerobních mikroorganismů vede totiţ k následnému narušení i anaerobních bakterií v tlustém střevě [75; 74].

7

CFU z angl. zkr. Colony Forming Unit = kolonie tvořící jednotky

40

Tab. 1: Sloţení mikroflóry lidského GIT [75] Mikroorganizmy

Počty mikroorganismů CFU/g žaludek

celkový počet bakterií

0-10

3

jejunum 0-10

5

ileum 3

10 -10

kolon

9

1010-1012

aerobní bakterie čeleď Enterobacteriaceae

0–102

0–103

102 – 107

104 – 1010

streptokoky

0–103

0–104

102 – 106

105 – 1010

stafylokoky

0–102

0–103

102 – 105

104 – 109

3

4

0–10

2

10 – 10

3

106 – 1010

laktobacily

0–10

kvasinky

0–103

0–102

102 – 104

104 – 106

bakteroidy

vzácné

0–103

103 – 107

1010 – 1012

bifidobakterie

vzácné

0–104

103 – 109

104 – 1011

peptostreptokoky

vzácné

0–103

102 – 106

1010- 1012

klostridia

vzácné

vzácné

102 – 104

106 – 1011

eubakterie

vzácné

vzácné

vzácné

1010- 1012

anaerobní bakterie

3.1.2 Ontogeneze Střevní mikroflóru lze nazvat za „postnatálně získaný orgán―, jelikoţ trávicí trakt novorozenců před porodem je sterilní. První osidlování mikroorganismy se odehrává v porodních cestách a nadále je dotvořeno vlivem vnějšího prostředí. Císařský řez jako způsob porodu zpomaluje proces mikrobiální kontaminace zhruba o jeden měsíc. Významnou roli také hraje okolí novorozence (vysoká úroveň hygieny porodnic, inkubátory, pouţívání antibiotik). Výlučné kojení či umělá výţiva hraje také velkou roli ve sloţení mikrobiální flóry střeva. Intestinální flóra kojeného novorozence je tvořena především laktobacily a bifidobakteriemi, kdeţto postrádá enterobakterie, enterokoky a striktně anaerobní bakteroidy a klostridia na rozdíl od novorozenců uměle ţivených. Za převahu bifidobakterií a laktobacilů zodpovídá tzv. bifidogenní faktor mateřského mléka, díky němuţ je mateřskému mléku přisuzována prebiotická aktivita. Srovnatelného sloţení střevní mikroflóry s dospělými je dosaţeno mezi 1. aţ 2. rokem věku dítěte. Na základě rozsáhlých fyziologický změn ve stáří transformaci podléhá i mikrobiální flóra střeva, jak z hlediska jejího sloţení, tak i funkčnosti [72; 75; 76].

41

3.1.3 Význam střevní mikroflóry v těle Společně se slizniční střevní bariérou a se slizničním imunitním systémem tvoří střevní mikroflóra významný gastrointestinální metabolický celek, který zajišťuje mnoho funkcí jako je obranný mechanismus, který udrţuje přirozenou mikrobiální rovnováhu, stimulace imunitního systému, podpora motility a prokrvení střevní stěny, a neopomenutelný je i nutriční význam. Mikrobiální bariéra tvořena prospěšnými bakteriemi má schopnost tzv. autoregulace, která obecně spočívá v zábraně přerůstání „nepřátelských― mikroorganismů. Často je tato schopnost označována také jako kolonizační rezistence intestinální mikroflóry. Pomocí vlastních obranných mechanismů jako je kompetitivní inhibice adheze patogenních bakterií na sliznici střeva, syntéza baktericidních sloučenin (peroxid vodíku, sirovodík aj.), které brání růstu patogenní mikroflóry, a kompetitivní konzumpce ţivin potřebných pro vývoj patogenů brání přemnoţení jak primárním invazivním patogenům (salmonely, kampylobakter, shigely atd.), tak i potencionálním patogenům (klostridium, enterokoky, kandidy atd.). Potenciálním neboli oportunním patogenem je v tomto případě bakterie, která je za normálních okolností běţnou součástí střevní mikroflóry, avšak při jakémkoliv narušení rovnováhy ve střevě, můţe dojít k jejímu přemnoţení a rozvoji patogeneze [72; 75; 77]. Základní funkcí střevní slizniční bariéry je udrţení integrity střevního lumina a oddělení střevní bakteriální flóry od vnitřního prostředí hostitele. Těsná spojení epiteliálních buněk a sekrece hlenu zajišťují strukturální ochranu proti bakteriální translokaci přes střevní stěnu. Přítomnost přirozených bakteriálních kmenů napomáhá správné funkci slizniční bariéry. Vedle těchto neimunologických mechanismů existuje i imunitní obranný mechanismus intestinální mikroflóry. Nepřetrţitou stimulací mikrobiálními antigeny ve střevě dochází slizničním imunitním systémem k modulaci jak humorální (produkce slizniční protilátky imunoglobinu A) a buněčné imunity, tak i nespecifické imunitní odpovědi. Při eventuálním přechodu bakterie přes střevní stěnu dojde okamţitě k její fagocytóze buňkami nespecifického imunitního

systému

střeva.

Specifická

obrana

proti

intraluminálním

antigenům

je zabezpečena střevním imunitním systémem (GALT – z angl. Gut Associated Lymphoid Tissue), který je schopný rozpoznat rozdíl mezi antigenem invazivního mikroorganismu a antigenem prospěšných bakterií či bílkovin přijatých stravou [78]. Dle moderních vědeckých poznatků je také známo, ţe mikrobiální flóra střeva zasahuje také do procesů na úrovni genomu. Například bylo zjištěno, ţe se účastní exprese genů, které hrají roli v dozrávání epiteliálních buněk střeva. Dokonce Backhed a jeho kolektiv objevili

42

souvislost mezi regulací genové exprese bakteriemi intestinální mikroflóry a vznikem obezity či ukládáním tuků [79; 80]. Přirozená střevní mikroflóra hraje velkou roli i při trávení, kdy především anaerobní bakterie tlustého střeva jsou schopny štěpit rostlinnou vlákninu na energeticky vyuţitelné organické kyseliny s krátkým řetězcem, které se v tlustém střevě vstřebávají pasivní difuzí a zajišťují tak rychlý zdroj energie pro střevo. Další příznivý vliv na digesci mají bakterie mléčného kvašení, které pomocí vyprodukavané laktázy napomáhají štěpit laktózu a zlepšují tak částečně její toleranci. Nesporný nutriční význam představuje i bakteriální syntéza některých vitamínů (vitamín K, vitamíny skupiny B) [74; 81; 78].

3.1.4 Vliv antibiotik na střevní mikroflóru Faktorů, které zasahují do rovnováhy přirozené střevní mikroflóry, je celá řada. Fyziologické bakteriální spektrum střeva je z vnitřních faktorů ovlivňováno například i sloţením a produkcí slin, hodnotou pH ţaludeční šťávy, pankreatickými enzymy i střevní motilitou. Tudíţ patologie postihující jakoukoliv úroveň gastrointestinálního traktu jako jsou poruchy slinné sekrece, sníţená produkce ţaludeční kyseliny nebo nespecifické střevní záněty mohou výrazně ovlivnit střevní ekosystém. Vnější faktory, které také mají vliv na sloţení střevní mikroflóry, zahrnují kupříkladu způsob ţivotosprávy, výţivový stav, dietu včetně změn ve stravování, prostředí a ve velké míře i farmakoterapii. Mimo ostatní farmakologické skupiny léčiv jsou to především antibiotika a chemoterapeutika, které svým charakterem výrazně zasahují do přirozené mikrobiální flóry střeva. Ovšem i věk hraje v kolonizaci střeva velkou roli. Stárnoucí organismus má zvýšenou tendenci ke vzniku střevní dysmikrobie a následné kolonizaci střeva patogenními organismy. Mezi hlavní příčiny patří s narůstajícím věkem sníţená schopnost slizničních buněk se obnovovat

a

přirozený

pokles

počtu

střevních

bifidobakterií,

coţ

s vysokou

pravděpodobností vede k narušení mikrobiální rovnováhy střev ve stáří. K těmto příčinám mohou přispívat i s věkem přicházející změny jako je pokles sekrece slin , poruchy v motilitě střev, změny v imunologické odpovědi organismu, zpomalená regenerace buněk a přidruţené komorbidity. Tyto fakta mohou vysvětlovat důvod, proč se u starších lidí v souvislosti s antimikrobiální

farmakoterapií

můţe

náhle

vyvinout

stav

střevní

dysmikrobie

charakteristický především průjmy, přestoţe dříve v minulosti byla antibiotická léčba vţdy absolutně tolerována [75].

43

Působení antimikrobiální látky na bakterie střevní mikroflóry je dáno citlivostí konkrétního antibiotika k určitému zástupci mikrobiálního kmene. Na molekulární úrovni, dle svého mechanismu účinku, antibiotika zasahují buď do syntézy DNA či proteinů nebo do nějaké fáze růstu bakterie. Zásahem do bakteriálního metabolismu a pozastavením vývoje nebo přímo usmrcením bakterie dojde k narušení přirozené mikroflóry, která spolu se střevním epitelem tvoří slizniční ochranou bariéru. Porušením mikrobiální rovnováhy hrozí oslabení kolonizační rezistence, přerůstání gramnegativních kolonických bakterií do tenkého střeva a v důsledku poruchy střevní bariéry následný bakteriální přestup do krve. Tab. 2: Citlivost mikroorganismů k jednotlivým skupinám antibiotik [1; 4; 82; 83; 84] Bakterie

skupiny antimikrobiálních látek peniciliny cefalosporiny

makrolidy

tetracykliny chinolony kotrimoxazol

grampozitivní streptokoky stafylokoky laktobacily enterokoky bifidobakterie peptostreptokoky klostridia

+ + + + + -

+ + + + +

+ + + + +

+ + + + + +

+ + -

+ + + +

+

-

-

+ +

+ +

+ -

gramnegativní enterobakterie bakteroidy

Tabulka vztahuje obecně běžně citlivé bakteriální rody (bez reflexe sekundární rezistence) k celým skupinám antibiotik. K hodnocení byl vybrán z celých skupin jen reprezentativní vzorek jednotlivých antibiotik, která jsou v současné době v ambulantních praxích nejčastěji předepisována k léčbě běžných infekcí. Vzhledem k interindividuálním vlastnostem bakterií (sekundární rezistence, rozdílnost v citlivosti v rámci jednotlivých bakteriálních kmenů) i antibiotik v rámci skupin tento přehled nelze považovat za univerzálně použitelný zdroj informací. Slouží pouze k utvoření zevrubné představy, jak antibiotika teoreticky mohou ovlivňovat mikrobiální spektrum střeva.

Citlivost mikroorganismů intestinální flóry k jednotlivým antibiotikům je uvedena v tabulce 2. Zpravidla však širokospektré skupiny antibiotik (betalaktamy, tetracykliny) jsou schopny obsáhnout nejširší škálu bakteriální flóry. Je nutné ale vzít úvahu individuální i všeobecný vznik sekundární rezistence jednotlivých bakteriálních kmenů. Antibiotika 44

působící převáţně na aerobní bakterie (aminoglykosidy, makrolidy) naruší vzájemnou funkčně-strukturální podmíněnost koexistence aerobních bakterií s anaerobními. Poškozením aerobních kmenů se v prostředí anaerobních bakterií vyskytnou kyslíkové radikály, které jsou za normálních podmínek aeroby spotřebovávány. Dojde tak k následnému postiţení i anaerobních bakterií, které nejsou k eliminaci kyslíkových radikálů enzymaticky vybaveny. V tomto případě je provázanost tohoto rozsáhlého ekosystému nevýhodou. Fulminantní bakteriální translokace můţe vyústit aţ v systémovou bakterémii, způsobenou především Clostridium difficile produkujícího toxiny, která je známá pod pojmem pseudomembranózní kolitida. Jak jiţ bylo zmíněno výše, jedná se o bouřlivý zánět tlustého střeva, který je doprovázen silnými průjmy a celkovou systémovou reakcí. Základem je vysazení spouštějícího antibiotika, nasazení antibiotika přímo proti Clostridium difficile a symptomatologická léčba. Změna rovnováhy sřevní mikroflóry se však můţe projevit přerůstáním i jiného potenciálního patogena (E. coli, Candida albicans). Typickým neţádoucím stavem provázející antibiotickou terapii je právě kandidóza v dutině ústní či ve vagíně [3]. Pouze sníţením aktivity střevních bakterií antibiotiky můţe dojít k dysbalanci v zaţívacím traktu. A to v tom smyslu, ţe fyziologicky se bakterie tlustého střeva podílejí na přeměně nevstřebatelných sacharidů v mnoţství aţ 80 g/den. Tyto sacharidy jsou v normálním případě přeměněny na vyuţitelné organické kyseliny, které se společně s vodou bez nároků na energii v tlustém střevě jednoduše vstřebají. Ovšem jestli více neţ 80 g sacharidů za den (tzn. aţ ¼ normálního přísunu polysacharidů) není ve střevě vstřebáno, dojde k osmoticky podmíněnému průjmu. Vysoká tvorba plynů také svědčí o malabsorbci sacharidů. Z toho vyplývají typické neţádoucí účinky antibiotické terapie: průjem, flatulence a nadýmání. Další často související vedlejší účinky antibiotik je nauzea, tlak v epigastriu, nechutenství, zvracení a záněty dutiny ústní [4; 85]. Osmoticky podmíněný průjem se svým charakterem liší od tzv. sekretorického průjmu vyvolaného bakteriálními toxiny (Clostridium difficile, Vibrio cholerae). Působením těchto toxinů dojde ke zvýšení mnoţství cAMP (cyklický adenosinmonofosfát) v buňkách střevní sliznice, který přímým působením secernuje chloridové anionty do lumina střeva, coţ je příčínou extrémních vodnatých průjmů, u kterých hrozí nebezpečí ztráty vody a elektrolytů. Míra projevu neţádoucích účinků antibiotické terapie je ovlivněna celou řadou faktorů a to především celkovým stavem organismu tzn. stavem imunitního systému, přidruţenými komorbiditami, polypragmazií i samotný obrazem probíhající nemoci. 45

3.2 Probiotika Dle Světové zdravotnické organizace (WHO) jsou probiotika definována jako ţivé mikroorganismy, které při podání v adekvátním mnoţství mají příznivý vliv na zdravotní stav hostitele [86]. Ačkoliv je toto tvrzení všeobecně uznávané, Evropský úřad pro bezpečnost potravin (EFSA) k této problematice přistupuje zřejmě jinak. Navzdory kvalitním vědeckým poznatkům podloţených rozsáhlým klinickým výzkumem EFSA k předloţeným ţádostem o uznání zdravotních tvrzení týkajících se probiotik neustále zaujímá negativní stanoviska [87; 88]. Z etymologie je moţno se domnívat, ţe název probiotikum pravděpodobně vzniknul sloţením latinské předloţky „pro― a řeckého „βίος― (bios = ţivot), coţ se dá doslovně přeloţit jako „pro ţivot―. Uţ Ilja Mečnikov, laureát Nobelovy ceny za fyziologii a medicínu (1908), předpokládal blahodárný vliv jogurtů s obsahem laktobacilů na prodlouţení délky ţivota. Termín probiotika byl prvně pouţit uţ v 50. letech 20. století v souvislosti s úpravou postantibiotické dysmikrobie, a to ve formě fermentovaných potravin [89; 72]. Problematika probiotik je uţ dlouhou dobu diskutovaným tématem po celém světě. Ve vztahu k lidskému zdraví v sobě probiotika skrývají obrovský potenciál, na jehoţ úplném odhalení intenzivně pracuje celá řada vědeckých týmů. V posledních letech jsou v praxi hojně vyuţívána, a to především v oboru gastroenterologie, avšak jejich přínos pro lidký organismus je zkoumán i v jiných oblastech medicíny.

3.2.1 Prebiotika a synbiotika Prebiotika

představují

nestravitelné

selektivně

fermentované,

látky

obsaţené

v potravinách, které selektivně ovlivňují růst a/nebo aktivitu některých bakteriálních kmenů střevní mikroflóry. Jejich konzumace má příznivý fyziologický účinek na hostitele a celkově pozitivní vliv na zdraví [90; 91]. Mezi poţadavky na prebiotika patří rezistence vůči ţaludeční šťávě a hydrolytickým enzymům zaţívacího traktu, fermentovatelnost střevními bakteriemi a selektivní stimulace růstu/aktivity bakterií intestinální mikroflóry [92]. Zjednodušeně prebiotika představují jakousi „potravu― pro probiotické bakterie. Výše zmíněná kritéria však splňují pouze některé oligosacharidy. Pro člověka je prvním a nejvýznamnějším

zdrojem

oligosacharidů

mateřském

mléko,

jejichţ

koncentrace

se pohybuje mezi 6-15 g/l. Oligosacharidy mateřského mléka zastávají mnoho funkcí. Například podporují růst bifidobakterií ve střevě kojence, inhibují adhezi patogenních 46

mikroorganismů na střevní sliznici nebo napomáhají vstřebávání vápníku ze střeva kojence [93; 94]. Oligosacharidy společně s některými glykoproteiny jsou nazývány tzv. bifidogenním faktorem mateřského mléka. Vlivem jeho prebiotické aktivity je mikroflóra s převahou laktobacilů a bifidobakterií dotvořena během prvního měsíce ţivota kojeného dítěte. Struktura oligosacharidů mateřského mléka je odvozena od laktózy a vzhledem k jejich sloţitým molekulám je jejich umělá příprava nyní nemoţná. Bifidogenní účinek byl však zaznamenán i u derivátů inulinu - fruktooligosacharidů, galaktooligosacharidů, laktulózy a sojových oligosacharidů. Obohacení umělé kojenecké výţivy směsí výše uvedených prebiotik můţe přispět k dosaţení střevní mikroflóry, která se svým sloţením přibliţuje k mikroflóře plně kojených dětí. V dnešní době jsou prebiotika ve formě tzv. oligofruktózy přidávána i do dalších potravin, jako jsou kysané mléčné výrobky, sušenky, zmrzliny apod [95]. Prebiotického efektu laktulózy by se perspektivně mohlo s výhodou vyuţívat v léčbě jaterní encefalopatie. Příznivé působení laktulózy na laktobacily, bifidobakterie a jiné probiotické rody bakterií tlustého střeva, mají s vysokou pravděpodobností schopnost sniţovat aktivitu bakteriálních ureáz, coţ můţe vést k redukci tvorby amoniaku. Po podání synbiotik (např.

laktobacilů s laktulózou) byl v některých případech zaznamenán pokles

hyperamonémie a zlepšení celkových projevů minimální jaterní encefalopatie. V této indikaci můţe přinést benefit i kombinace frukto-oligosacharidů s bifidobakteriemi [96; 97]. Synbiotikum je produkt s obsahem jak probiotika, tak prebiotika. U kombinace těchto dvou sloţek se vyuţívá jejich synergického účinku. Jednoduchým příkladem synbiotika je jogurt s obsahem bifidobakterií a prebiotickou sloţkou oligofruktózou [98].

3.2.2 Charakteristika probiotik Probiotika lze definovat jako geneticky modifikované nepatogenní bakterie, které svoji účinnost zajišťují v místě výskytu. Uchycují se především v aborální části tenkého střeva, v oblasti ilea, v tlustém střevě i v konečníku. Aby byla jejich účinnost zachována, musí splňovat následující podmínky: vysokou schopnost kolonizace a adherence ke střevní sliznici, odolnost vůči působení ţaludečních, pankreatických a ţlučových šťáv a aplikace v dostatečném mnoţství (minimálně 108). Co se týče bezpečnosti musí probiotické kmeny vykazovat nulovou patogenitu, ţivotaschopnost, prokazatelnou nerizikovost pouţití a lidský původ [93; 99].

47

3.2.2.1 Probiotické kmeny Jako probiotické kultury se obvykle pouţívají bakteriální kmeny, které přirozeně osidlují lidský gastrointestinální trakt. Nejpouţívanějšími probiotickými mikrooragnismy jsou bakterie mléčného kvašení patřící především k rodům Lactobacillus (Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. gasseri, L. rhamnosus neboli Lactobacillus GG) a Bifidobacterium (Bifidobacterium bifidum, B. longum, B. breve, B. animalis ssp. lactis). Spektrum probiotických mikroorganismů je však mnohem pestřejší a zahrnuje i další bakteriální rody jako Streptococcus, Lactococcus, Enterococcus či Propionibacterium. Dále se k výrobě probiotik vyuţívaji i nepatogenní druhy Escherichia coli a v neposlední řadě i kvasinky (Saccharomyces boulardii, S. cerevisiae) a plísně (Aspergillus oryzae) [100; 93]. 3.2.2.2 Probitika v potravinách Probiotika jsou z potravy přirozeně dostupná v kysaných mléčných výrobcích (jogurty, kefíry, acidofilní mléko atd.), kysaném zelí, sýrech a fermentovaných masných výrobcích. Aby byl potravinový výrobek povaţován za probioticky účinný musí splňovat dostatečný obsah ţivých probiotických bakterií v dostatečném počtu aţ do konce expirační doby výrobku. U kysaných mléčných výrobků se za účinný povaţuje alespoň 106 ţivotaschopných buněk v gramu potraviny. Kysané mléčné výrobky mají nesporný význam ve výţivě, jelikoţ obsaţené bakterie mléčného kvašení podstatně sniţují obsah laktózy v potravině a umoţňují tak příjem mléčných výrobků i konzumentům trpícím laktózovou intolerancí (přirozené „low lactose― mléčné výrobky). Kultury probiotických bakterií jsou v dnešní době do potravin běţně přidávány (především rod Lactobacillus a Bifidobacterium). Kvalitou probiotických potravin se v České republice zabývá Společnost pro probiotika a prebiotika (SPP) [100; 101; 102; 103]. 3.2.2.3 Probiotika v doplňcích stravy a léčivých přípravcích Rovněţ jsou probiotika dostupná v doplňcích stravy ve formě kapslí, lyofilizovaných prášků, ţvýkacích tablet, roztoků či rozpustných granulátů. Sloţení těchto preparátů je různé a liší se mezi sebou počtem a druhem probiotických kultur a mnoţstvím probiotických bakterií v dávce. Většinou probiotický doplňek stravy obsahuje tři aţ jedenáct probiotických kmenů v mnoţství mezi 107– 10x109 (Biopron Forte®) [104]. S obsahem probiotických kultur jsou v současné době v ČR registrovány 3 léčivé přípravky s kódem SÚKL. Lacidofil® obsahuje probiotické kmeny Lactobacillus acidophilus z 5 % a L. rhamnosus z 95 %, přičemţ celkové mnoţství bakteriální kultury je uváděno 2– 6x109 v jedné tobolce. Jeho terapeutickou indikací je obecně léčba a prevence průjmových 48

onemocnění. Léčivý přípravek ve formě perorálního roztoku Hylak forte® obsahuje bakteriální kmeny Escherichia coli, Enteroococcus faecalis, Lactobacillus acidophilus a L. helvetica v poměru asi 2:1:1:4. Spektrum terapeutických indikací přípravku Hylak forte® je poněkud rozmanitější neţ u předchozího přípravku. Je indikován například u meteorismu, průjmu, obstipaci, dyspepsie, kolitidě, také během léčby a po léčbě antibiotiky či při salmonelové enteritidě u dětí. Jediným přípravkem s obsahem probiotického kmene kvasinek (Saccharomyces boulardii) v mnoţství 1x109 je přípravek Enterol®. Vedle podpůrné léčby a prevence průjmů se pouţívá k léčbě syndromu dráţdivého tračníku a v kombinaci s kauzální léčbou antibiotiky i k léčbě kolitidy způsobené Clostridium difficile [4; 105]. 3.2.2.4 Mechanismus účinku Mechanismus účinku probiotik v lidském organismu je sloţitý a poměrně rozmanitý, coţ je také odrazem vlastností jednotlivých probiotických kmenů. Charakter jejich působení je pochopitelně obdobný jako u bakteriálních kmenů přirozené mikroflóry s tím rozdílem, ţe účinkují pouze po dobu podávání. Poté postupně dochází k postupnému zániku a zůstává jenom mikrobiální flóra tělu vlastní. Mezi

hlavní

funkce

probiotických

bakterií

patří

rozpoznání

patogenního

mikroorganismu a vyvolání včasné reakce předcházející propuknutí infekce. Obecné mechanismy působení probiotik představují produkci antimikrobiálních substancí, sníţení vnímavosti organismu vůči některým endotoxinům a kompetici o adhezivní místa a ţiviny s patogenní mikrobiální flórou. K udrţení bariérové funkce střeva přispívá i syntéza krátkých mastných kyselin (butyrát) pro výţivu kolonocytů. Produkty jejich metabolismu podporují aktivitu mikrobiálních enzymů a motilitu střeva. Zastávají i důleţitou roli ve smyslu stimulace imunitní odpovědi na patogen (vliv na fagocytózu, sekreci protilátek a cytokinů) [93; 100]. Například bifidobakterie patřící k sacharolytickým bakteriím tlustého střeva zastávají produkcí silných kyselin (laktát, acetát) a sníţením pH okolního prostředí antimikrobiální funkci. Plní částečně i digestivní úlohu syntézou enzymů, jako je kaseinfosfatáza a lysozym. Konkrétně, laktobacily dokáţí exprimovat adhezivní faktory, díky kterým vynikají svou kolonizační schopností v tlustém střevě, a produkcí peroxidu vodíku a bakteriocinů8 zabraňují růstu patogenní mikroflóry [72].

8

bakteriociny – produkty probiotických bakterií, které působí na receptory citlivých patogenních bakterií a různými mechanismy patogeny ničí [6]

49

3.2.3 Význam a použití probiotik Probiotika se v současné době vyuţívají nejenom k prevenci průjmu a obnově mikrobiální flóry po antibiotické léčbě, ale pozitivní ohlasy účinku probiotických kultur byly zaznamenány i u mnoha dalších patologických stavů. Podávání probiotik se dle dostupných studií významně osvědčilo při léčbě nespecifických zánětů střeva, při eradikaci Helicobacter pylori, u akutních infekčních a cestovatelských průjmů, u laktózové intolerance či potravinových alergií, podpůrné léčby dráţdivého tračníku a divertikulární choroby i při zácpě. Dokonce čerstvé vědecké poznatky ukazují, ţe probiotika svým působením mohou zasahovat do patogeneze kolorektálního karcinomu a bránit tak jeho vzniku [106]. Mimo gastrointestinální trakt se podávání probiotika můţe s benefitem projevit i u akutní pankreatitidy, jaterní encefalopatie, diabetu mellitu nebo u hypercholestrolémie [75; 107; 108]. U výše zmíněné divertikulární choroby tračníku současné podávání probiotik vykazuje významný efekt. K tomu přispívá fakt, ţe stáza střevního obsahu v divertiklech snáz vede ke změnám střevní mikroflóry v těchto místech. V jednom experimentu například podávání probiotického kmene Escherichia coli Nissle signifikantně prodlouţilo remisi ze 2 na 14 měsíců [109]. V poslední době se také stává diskutovaným tématem vliv mikrobiální flóry střeva v kontextu obezity a jiných metabolických poruch. Některé experimenty například poukazují na negativní vliv stravy s vysokým obsahem tuků na stav intestinální mikroflóry, na vyšší riziko nadváhy v dětství v souvislosti s niţším osídlením střeva bifidobakteriemi po narození nebo na celkově sníţenou kolonizaci střeva probiotickými bakteriemi u diabetiků (DM typ 2) a obézních lidí ve srovnání s lidmi štíhlými a zdravými. Lze tedy najít vzájemný vztah mezi sloţením střevní mikroflóry a fenotypem hostitelem ve vztahu k obezitě. Na základě mnohých výzkumů v této oblasti vyplývá, ţe probiotika a prebiotika mají velký nutriční a famakologický potenciál v prevenci nebo léčbě obezity či cukrovky [110]. Rovněţ byl posuzován probiotický efekt na lipidové spektrum, konkrétně na sniţování hladiny cholesterolu v krvi. Závěry provedených studií však jsou nejednotné. Bylo prokázáno, ţe podávání některých konkrétních kmenů probiotik i prebiotik můţe mít příznivý vliv na optimalizaci lipidového spektra, avšak u jiných probiotik se tento účinek neprokázal. Názory na toto téma jsou spíše kontroverzní [107].

50

3.2.4 Význam probiotika v souvislosti s antibiotickou léčbou Antimikrobiální terapie jako kauzální nenahraditelná moţnost léčby v boji s infekcí s sebou však nese rizika porušení přirozené mikrobiální flóry těla, přičemţ pravděpodobnost se zvyšuje v souvislosti s uţíváním širokospektrých antibiotik, u polymorbidních imunokompromitovaných a geriatrických pacientů. Příčinou postantibiotických neţádoucích účinků je přerůstání oportunních patogenů, nejčastěji Clostridium difficile, a kvasinek. Dysbalance bakteriální flóry organismu se můţe manifestovat gastrointestinálními potíţemi jako je především antibiotiky indukovaný průjem, přerůstáním mykotické flóry v dutině ústní či ve vagíně a také závaţnou postantibiotickou kolitidou. Incidence průjmových onemocnění po podání antibiotické léčby se pohybuje mezi 5-30 %. Význam uţívání probiotik tkví jednak v prevenci antibiotiky vyvolané dysmikrobie tak i v podpůrné léčbě postantibiotických neţádoucích účinků. Efekt podávání probiotik za účelem obnovy antibiotiky narušené intestinální flóry byl prokázán jak výsledky mnoha experimentálních studií, tak i běţným pouţíváním v praxi. V současné době se pouţívání probiotik v této indikaci jeví jako zcela racionální postup [72; 93]. 3.2.4.1 Prevence postantibiotických průjmů Metaanalýza zahrnující více neţ 2000 osob sloţená z devíti randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studií zkoumala vliv probiotických kultur v prevenci průjmu navozeného antibiotickou léčbou. Ve čtyřech studiích byly pouţity kmeny laktobacilů, v dalších čtyřech byl zkoumán vliv kvasinky Saccharomyces boulardii a v jedné studii kmen enterokoků. Ve všech devíti studiích bylo probiotikum podáváno v době antimikrobiální terapie, přičemţ kontrolní skupiny dostávaly placebo. Výsledek této metaanalýzy prokázal přínosný efekt probiotik v prevenci průjmového onemocnění indukovaného antibiotickou léčbou [111] Preventivní účinky probiotik v tomto kontextu potvrdila také velká randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie z roku 2007. V této studii participovalo 135 hospitalizovaných pacientů s věkovým průměrem 74 let, kteří současně uţívali antibiotika. Účastníci studie v průběhu antimikrobiální léčby a ještě následující týden po jejím ukončení konzumovali dvakrát denně 100 g probiotického nápoje s přesně daným obsahem kmenů Lactobacillus casei, L. bulgaricus a Streptococcus thermophilus. Pouze u 12 % pacientů z probiotické skupiny došlo k rozvoji průjmu spojeného s antibiotickou léčbou o proti 34 % pacientů z kontrolní skupiny. Přičemţ u nikoho z probiotické skupiny se nevyskytla kolitida způsobená Clostridium difficile na rozdíl od 17 % pacientů skupiny s placebem. Z výsledků 51

studie vyplývá, ţe podávání probiotického nápoje v průběhu antibiotické terapie signifikantně zredukovalo riziko průjmu a klostridiální kolitidy [112]. Lactobacillus rhamnosus, který byl podáván v dávce 1-2x1010 CFU dětem ve věkovém rozmezí od 6. měsíce aţ do 10 let po dobu 10 dní právě v průběhu antimikrobiální terapie, také významě sníţil incidenci akutního průjmového onemocnění z 26 % na 8 % a současně zkrátil dobu trvání onemocnění z 5,88 dne na 4,7 [113] . Význam v prevenci postantibiotických průjmů má také podávání Saccharomyces boulardii, coţ svými výsledky potvrzuje jedna z velkých metaanalýz z roku 2005. Zaznamenala pokles rizika antibiotiky indukovaného průjmu z 17,2 % na 6, 7 %. Podávání kvasinky Saccharomyces boulardii za stejným účelem u kriticky nemocných pacientů s enterální výţivou také vykázalo signifikantní význam v prevenci průjmu v souvislosti s antibiotickou léčbou [114; 115]. Vzhledem k závěrům početných studií zaměřených na toto téma lze konstatovat, ţe k prevenci průjmů souvisejících s antimikrobiální léčbou lze pouţít různých probiotických kmenů v různých formách. 3.2.4.2 Obnova mikroflóry střeva po antimikrobiální terapii Substituce probiotik nabízí velmi efektivní a kauzální moţnost léčby průjmů způsobených nerovnováhou bakteriální mikroflóry střeva po antibiotické terapii. Jejich působení je omezeno na dobu podávání a jejich účinnost je podmíněna substitucí v dostatečných dávkách. Dávkovací reţim pro poţadovaný efekt se odvíjí od jednotlivého druhu probiotika (konkrétní probiotická kultura, mnoţství probiotika v jednotlivé dávce), míry dysmikrobie a individuálnímu stavu postiţeného. Například u registrovaného léčivého přípravku Lacidofil® s obsahem Lactobacillus acidophilus a Lactobacillus rhamnosus 2 - 6 x 109 CFU v jedné tobolce je dávka pro léčebné účely u dětí starších dvou let a dospělých stanovena na 1 aţ 2 tobolky 3krát denně. Vzhledem k tomu, ţe postantibiotické průjmy obvykle trvají po dobu 2-8 týdnů po skončení antimikrobiální léčby v závislosti na míře narušení přirozené střevní mikroflóry, je nezbytné z důvodu moţného relapsu podávat probiotika i dostatečnou dobu po vymizení gastrointestinálních obtíţí [4; 93]. Pozitivní efekt probiotik vychází z velkého mnoţství hodnocení řady různých probiotických rodů (laktobacilů, streptokoků, enterokoků, bifidobaktérií, včetně kvasinky Saccharomyces boulardii). Dokonce česká studie jiţ z roku 1994 zaznamenala velmi dobrý efekt podávání L. acidophilus v mnoţství 2x109 CFU za den na normalizaci dysmikrobie

52

a sníţení dyspepsie způsobené postantibiotickou mikrobiální nerovnováhou přetrvávající i po ukončení antimikrobiální léčby [93; 116; 117]. 3.2.4.3 Léčba a prevence průjmového onemocnění způsobeného Clostridium difficile Vzhledem k tomu, ţe za jednou čtvrtinou případů průjmových onemocnění inciovaných antimikrobiální terapií stojí právě oportunní patogen Clostridium difficile a ekonomické náklady na léčbu této postantibiotické komplikace jsou značně vysoké, je zapotřebí věnovat větší pozornost prevenci a způsobu, jak tuto terapii zefektivnit [116]. Postantibiotická

kolitida

způsobená

toxickými

kmeny

Clostridium

difficile

má u predisponovaných pacientů (vyšší věk, imunosuprese, polymorbidita) tendenci k recidivám u opakovaném podávání antibiotik (peniciliny, cefalosporiny, klindamycin atd.). Léčení spočívá v přerušení podávání antibiotika indukujícího klostridiovou kolitidu a v kauzálním nasazení antibiotika mířeného proti Clostridium difficile (metronidazol, vankomycin, fidaxomicin). V poslední době se s benefitem pouţívá kombinace antibiotika s probiotikem. Uţívání probiotika v průběhu léčby průjmového onemocnění způsobeného Clostridium difficile výrazně zlepšilo subjektivní stav nemocných (symptomatická úleva) a objektivně sníţilo počet relapsů při podávání v remisi [118; 119]. U podpůrné léčby probiotickou kvasinkou Saccharomyces boulardii bylo zaznamenáno také celkové zkrácení doby trvání klostridiové kolitidy o proti placebu [120]. Probiotický účinek v této indikaci je nejčastěji posuzován u Lactobacillus GG a Saccharomyces boulardii, přičemţ větší význam v tomto případě je přisuzován spíše Saccharomyces boulardii [121; 116]. Mechanismus

účinku

této

kvasinky

pravděpodobně

spočívá

v inhibici

působení

klostridiových toxinů, a to konkrétně přímou destrukcí toxinů a jejich receptorů v kartáčovém lemu [72]. Přerůstání kvasinkových kultur v dutině ústní, především u starších a oslabených pacientů, je častým neţádoucím účinkem antibiotické terapie. Avšak probiotické kmeny Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus casei nebo Bifidobacterium infantis vykázaly protektivní efekt vůči kvasince Candida albicans u imunodeficientních myší. Podávání probiotik v prevenci orální kandidózy u lidí můţe být předmětem zkoumání dalších experimentálních studií [93; 122]. 3.2.4.4 Vliv probiotik na vaginální a orální mikroflóru Stav přirozené mikroflóry těla ovlivňuje, jak celkovou obranychopnost organismu, tak také četnost urogenitálních obtíţí u ţen. Příjem probiotických kultur ovlivňuje 53

jak mikrobiální flóru střeva, tak i sloţení mikroflóry ve vagíně [123; 124]. Na základě vědeckého zkoumání je známo, ţe substituce probiotik, především laktobacilů, v perorálním podání signifikantně sniţuje výskyt vaginálních obtíţí i pozitivně ovlivňuje průběh léčby vaginóz.

Především

pravidelně

podávané

kmeny

Lactobacillus

rhamnosus GR-1

a Lactobacillus fermentum RC-14 měly významný vliv na normalizaci bakteriální mikroflóry u ţen s asymptomatickou bakteriální vaginózou [125; 126]. Po šedesátidenní perorální aplikaci výše uvedených kmenů laktobacilů u 64 ţen v randomizované dvojitě zaslepené studii došlo ke zlepšení kolonizace vaginální sliznice přirozenými kmeny laktobacilů, k úbytku patogenních kvasinek a k signifikantnímu sníţení výskytu koliformních bakterií oproti placebu [127]. Některé ze studií prokázaly, ţe lokální aplikace laktobacilů neměla takový pozitivní vliv na kurativu bakteriální vaginózy jako laktobacily perorálně podávané [128]. 3.2.4.5 Závěr a dispenzační minimum k probiotikům Z výše uvedených údajů vyplývá, ţe podávání probiotik v souvislosti s antimikrobiální terapií má nepopiratelný význam jak v prevenci dysmikrobie či klostridiové kolitidy, tak v její léčbě či úpravě přirozené mikrobiální flóry organismu obecně. Preventivní

podávání

probiotických

kultur

je

obzvášť

opodstatněné

u tzv. predisponovaných jedinců tzn. starší lidé, osoby s oslabenou imunitou, lidé, kteří mají v anamnéze postantibiotickou klostridiovou kolitidu či jiné konkrétní obtíţe spojené s antibiotickou terapií, polymorbidní pacienti atd. Preventivní se v tomto kontextu rozumí zahájit podávání probiotika jiţ buď před plánovaným nasazením antibiotické profylaxe nebo současně v začátku s antibiotickou terapií za účelem zabránění potenciální antibiotiky indukované dysmikrobie u predisponovaných jedinců. Dávkování v preventivním reţimu se liší od léčebného, dávka je zpravidla niţší. U léčivého přípravku Lacidofil® se doporučuje uţívat jedna tobolka s obsahem 2 - 6 x 109 CFU o proti dávce léčebné, která je 3-6x vyšší. Probiotikum by v průběhu antibiotické léčby mělo být podáno asi v polovině dávkovacího reţimu antibiotika, aby nedošlo ke kontaktu s antibiotikem a zamezilo se eventuální deaktivaci probiotika v případě, kdyby bakteriální kmeny probiotického přípravku vykazovaly citlivost vůči podávanému antibiotiku. Například u 6 hodinového intervalu antibiotika podat probiotikum alespoň s 2 aţ 3 hodinovým odstupem od uţití antibiotika. Podávání probiotik za účelem úpravy jiţ vzniklé dysmikrobie či podpůrné léčby klostridiové kolitidy je zpravidla ve vyšších dávkách a v častějších intervalech. Aplikace probiotických preparátů je v zásadě nezávisle na jídle, ale vzhledem k zrychlené motilitě 54

gastrointestinálního traktu postprandiálně je jeho uţití doporučováno společně s jídlem nebo po jídle. Vzhledem k niţším koncentracím probiotických kultur v probiotických potravinách ve srovnání s léčivými probiotickými přípravky či doplňky stravy se z hlediska adherence pacienta doporučuje k potravinovému zdroji určitě přidat probiotikum i v jiné formě (aby bylo dosaţeno dostatečného příjmu probiotika z potravy musel by jedinec zkonzumovat například alespoň 1 kg probiotického jogurtu). Dle farmakoepidemiologického výzkumu podávání probiotik výrazně sniţuje náklady na zdravotní péči, morbiditu a mortalitu při preventivním podávání u predisponovaných osob. Na základě výsledků klinických studií i poznatků z praxe probiotika prokazatelně pomáhají předcházet komplikacím antibiotické léčby, zkracují dobu rekonvalescence a celkově zlepšují imunitní odpověď organismu [4; 93; 101].

55

PRAKTICKÁ ČÁST

4 Cíl práce Cílem praktické části bakalářské práce bylo zhodnotit informovanost dotázaných, do jaké míry spolu příjem stravy a antibiotická terapie souvisejí a ovlivňují se. Záměrem také bylo zjistit, zda byli respondenti seznámeni se způsobem uţívání jejich antibiotické terapie ve vztahu ke stravovacímu reţimu a zda mají povědomí o některých limitech stran jejich jídelníčku v průběhu antibiotické léčby, kterou naposledy prošli. Součástí průzkumu bylo zachycení četnosti a charakteru neţádoucích účinků především na úrovni gastrointestinálního traktu, které provázely antibiotickou terapii dotázaných. Posledním dílčím cílem této práce bylo především posouzení povědomí dotázaných o významu probiotik v souvislosti s antimikrobiální léčbou a četnosti jejich uţívání ve vztahu s antibiotickou léčbou u dotázaných.

5 Metodika Sběr dat pro podklad praktické části bakalářské práce byl realizován pomocí dotazníkové metody, a to písemnou formou. Dotazníkové šetření proběhlo od září 2013 do ledna 2014. Dotazník tvořilo 19 otázek, přičemţ 3 otázky byly otevřené k individuální slovní odpovědi. Úvodní část dotazníku je zaměřena na identifikační obecné otázky. Následující otázky byly zaměřeny na aspekty související s antibiotickou terapií respondenta (neţádoucí účinky, uţívání léčivého přípravku ve vztahu s jídlem, změny jídelníčku v průběhu léčby, potraviny nevhodné pro konzumaci v období terapie). Závěrečná část dotazníku je věnována otázkám týkajících se probiotik ve vztahu s antibiotickou léčbou. Dotazník je součástí přílohy 11. 1. Kaţdý respondent po vyplnění dotazníku obdrţel edukační leták, který v kostce shrnoval zásady antibiotické terapie, potravinové interakce s jednotlivými antimikrobiálními přípravky a význam uţívání probiotik v souvislosti s antimikrobiální léčbou. Edukační materiál je součástí přílohy 11. 2.

56

5.1.1 Vyšetřovaný soubor Soubor dotázaných zahrnoval celkem 477 respondentů. Byla vytvořena i samostatná skupina, kterou tvoří studenti LF MU a zdravotničtí pracovníci (lékaři, zdravotní sestry), která z důvodu zachování

maximální variability první skupiny dotazovaného vzorku, bude

v některých otázkách hodnocena zvlášť. Dotazník byl zaměřen pouze na dospělou populaci. Samostatná skupina zahrnuje 92 studentů (studenti 3., 4. a 5. ročníku oboru Nutriční terapeut a 4. a 5. ročníku mediků) a 75 zdravotníků (lékaři a zdravotní sestry).

5.1.2 Zpracování dat Dotazník byl původně vytvořen v Google Dokumentech, jeho obsah následně převeden do Microsoft Word a vytisknut. Po ukončení sběru odpovědí byla data převedena do online souboru v Google Dokumentech, kde se automaticky řadila do formátu MS Excel, v kterém byla následně vyhodnocena.

57

6 Výsledky 6.1 Obecná charakteristika vyšetřovaného souboru Graf 1: Znázornění charakteristiky souboru dle věku a pohlaví 180

163

Počet respondentů

160 140 120 100 80 60

muž 58 46

40

24

25

žena

51

45 23

19 23

51 - 60 let

61 let a více

20 0 18 - 30 let

31 - 40 let

41 -50 let

Věk

Z celkového počtu 477 respondentů dotazník vyplnilo 328 ţen (69 %) a 149 muţů (31 %). Graf demonstruje věkové a pohlavní zastoupení respondentů.

Graf 2: Procentuální znázornění charakteristiky souboru dle vzdělání

6%

36 %

základní 58 %

středoškolské vysokoškolské

Dotazníku se zůčastnilo 279 respondentů se středoškolským vzděláním (58 %), dále 171 s vysokoškolským (36 %) a nejméně dotázaných bylo se základním vzděláním (27 = 6 %).

58

6.2 Vyhodnocení otázek související s antibiotickou terapií Tab. 3: Legenda ke grafu 3: účinná látka/skupina antibiotik

Skupiny názvů HVLP přípravků z dotazníku

penicilin V amoxicilin (+ klavulanát) cefalosporiny klaritromycin azitromycin doxycyklin kotrimoxazol chinolony metronidazol

Ospen/V-penicilin/Penbene Amoksiklav/Augmentin/Duomox Zinnat/Xorimax/Duracef Klacid/Fromilid/Klaritromycin Azitromycin/Azitrox/Azibiot/Sumamed Doxybene/Deoxymykoin/Doxyhexal Biseptol/Sumetrolim/Cotrimoxazol Ciplox/Ciprinol/Gyrablock/Nolicin/Ofloxin Entizol

Graf 3: Odpovědi respondentů na otázku č. 5: Vyberte skupinu, do které spadá antimikrobní přípravek, který jste užíval/a

138

140

Počet respondentů

120 100 80

88 76

60 40

36 22

22

30

24

20

8

22 2

9

0

Graf 3 znázorňuje četnost jednotlivých antibiotik (skupin), které respondent vybral ze seznamu HVLP přípravků. Z celkového počtu 477 dotázaných 22 respondentů nikdy neuţívalo ţádné antibiotikum. Nejčastější odpovědí na tuto otázku byla moţnost nevzpomenu si (138 respondentů). Dle tohoto grafu respondenti nejvíce uţívali přípravek s amoxicilinem (88) a následně s penicilinem V (76 odpovědí). Obě látky spadají do skupiny penicilinů.

59

Graf 4: Výskyt nežádoucích účinků doprovázejících antibiotickou terapii obecně

42%

bez obtíží obtíže v průběhu terapie

58%

Respondentů, kteří v průběhu antibiotické léčby nezaznamenali ţádné obtíţe, byla většina – a to 266 (58 %) z 455. Červená část koláče grafu znázorňuje odpovědi 189 dotázaných (42 %), kteří uvedli některé z neţádoucích účinku antibiotické terapie.

Graf 5: Celkové spektrum výskytu nežádoucích účinku bez ohledu na skupiny antimikrobních přípravků 54 60

52

51

vaginální obtíže

četnost NÚ

50 40 30 20 10

28

24

22

22 16

9

7

9

8

2

6

0

Nejčastějším neţádoucím účinkem dle odpovědí dotázaných je nechutenství (54x), nevolnost (52x) a průjem (51x). Přičemţ jeden respondent mohl trpět více neţ jedním neţádoucím účinkem. Moţnost jiné zvolilo 16 dotázaných a 6 z nich dle slovních odpovědí vypovídá o vaginálních obtíţích.

60

Graf 6.1: Zastoupení nečastějších nežádoucích účinků (NÚ) u betalaktamů (penicilin V, amoxixilin(+ klavulanát), cefalosporiny)

betalaktamy nechutentství 23

nevolnost

43

silný průjem→ukončení léčby průjem

20 21

jiné

2

Neţádoucí účinky betalaktamů se vyskytly u 46 % respondentů, kteří je uţívali. Nejčastějším NÚ bylo nechutenství (v 23 případech), průjem u 21 respondentů a nevolnost se vyskytla u 20 dotázaných. Výseč jiné zahrnuje komplex ostatních NÚ jako nadýmání, pocit plného ţaludku, sucho v ústech atd.

Graf 6.2.: Zastoupení nečastějších nežádoucích účinků u makrolidů (klaritromycin, azitromycin)

makrolidy 8

7

nechutentství

6

9

8

nevolnost změna vnímání chuti průjem

8

nadýmání jiné

Výskyt NÚ u respondentů uţívajících makrolidová antibiotika byl 52 %. Nejčastěji se objevila nevolnost (9x), průjem a změna vnímání chuti vţdy u 8 respondentů. Sedm respondentů trpělo nechutenstvím a u 6 se vyskytlo nadýmání. Souhrn jiných NÚ představuje např. sucho v ústech a pocit plného ţaludku.

61

Graf 6.3.: Zastoupení nečastějších nežádoucích účinků u tetracyklinů (doxycyklin)

tetracykliny

5 6

nechutentství nevolnost

3

nadýmání 2

průjem

Četnost NÚ u tetracyklinů byla 50 %. Nejčastěji respondenti trpěli nechutenstvím a průjmem. Dále v menší míře nadýmání a nevolností.

Grafy 6.1., 6.2., 6.3. zobrazují nejčastější neţádoucí účinky u nejfrekventovanějších skupin antibiotik našeho vzorku, které jsou současně charakteristické největší četností neţádoucích účinků (tzn. kolik respondentů uţívající stejnou antibiotickou terapii trpělo uvedeným neţádoucím účinkem) .

62

Graf 7: Názorně zobrazuje odpověď na otázku č. 9: Dával/a jste v průběhu antibiotické léčby svévolně přednost některé potravině?

ne probiotické ml. výrobky ovoce

4

5 7 422

33

čaj 17

jiné

Odpověď na tuto otázku byla slovní. Respondentů, kteří uvedli nějakou potravinu/nápoj bylo 33 (pouze 7 %). V 17 případech upřednostňovali probiotické mléčné výrobky, v 5 ovoce, ve 4 čaj a zbývajících 7 uvedlo něco jiného (např. česnek, med, meruňkovice).

Graf 8: Názorně zobrazuje odpověď na otázku č.10: Odmítal/a jste svévolně některé potraviny, které se ve Vašem jídelníčku běžně objevují?

ne 18 408

4

citrusové plody 6

47

mléčné výrobky akohol

19

jiné

Otázka č. 10 byla rovněţ koncipována pro slovní odpověď. Většina respondentů otázku vynechala (tzn. odpověď byla ne). Pouze 47 dotázaných (10 %) se vyhýbala některé potravině/nápoji, a to nejvíce citrusovým plodům (19 případů), dále mléku a mléčným výrobkům (18 případů). Alkohol uvedli 4 dotázaní a jiná odpověď se vyskytla u 6 respondentů (např. maso, pálivá a těţká jídla).

63

Graf 9: Procentuální zobrazení informovanosti respondentů o správném užívání antibiotického přípravku obecně a ve vztahu s jídlem

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

informovaní respondenti o užívání přípravku ve vztahu s jídlem 61%

5%

30%

ano

ne

4%

nevím

Celkem 413 (91 %) respondentů z 455, co prošlo antibiotickou terapií, bylo seznámeno s uţíváním antibiotického přípravku, přičemţ z nich 278 (61 %) uvedlo konkrétní údaj o uţívání ve vztahu s jídlem (nalačno, s jídlem, nezávisle na jídle atd.). Respondentů s negativní odpovědí bylo 24 (5 %) a s odpovědí nevím 18 (4 %).

Graf 10: Procentuální zastoupení nevhodných potravin v průběhu antibiotické léčby dle odpovědí na otázku č. 11: Dozvěděl/a jste se o některých potravinách/nápojích nevhodných pro konzumaci v průběhu Vaší antibiotické léčby? mléko a mléčné výrobky

2%

1% 8%

26%

kyselé nápoje a citrusové plody alkohol

41%

22%

bylinné čaje (třezalka tečkovaná) grapefruit červené víno

Většina respondentů tzn. 51 % (232 z 455) odpověděla, ţe se dozvěděla o některé potravině/nápoji, která negativně interaguje s jejich antibiotickou léčbou. Ve většině případů respondenti udávali alkohol (41 %). Další „problémovou― skupinou potravin dle dotazované populace bylo mléko a mléčné výrobky (26 %) a 22 % představují kyselé nápoje a citrusové plody. grapefruit byl uváděn pouze v 8 % procentech, červené víno tvoří pouze 2% místo ve spektru potravinových interakcích a třezalka pouze 1 %.

64

Graf 11.1: Barevné zobrazení jednotlivých antibiotik (v pořadí původních skupin) dle existence potravinové interakce. Vycházeno z Tab. 4: Klinicky významné potravinové interakce s antibiotiky (viz přílohy) 88

Počet respondentů

76 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

bez potravinové interakce 36 22

30

24

22

s potravinovou interakcí 8 2

Graf 11.2: Barevné zobrazení odpovědí respondentů dle toho, zda uvedli, že byli upozorněni na některou z uvedených nevhodných potravin (vztaženo k jednotlivým antibiotikům v pořadí původních skupin) či nikoliv 138 140 120 100

76

88

90

80 60 40 20

40

uvedli některou z nevhodných potravin

48 36 22

18

11

0

22

24

8

16

30

23

8 7

neuvedli žádnou nevhodnou potravinu 2 1

Z grafu 9.1 a 9.2 vyplývá, ţe odpovědi dotázaných (99 tzn. 21 %), kteří uváděli u betalaktamových antibiotik (penicilin V, amoxicilin, cefalosporiny), ţe byli upozorněni na nějakou z nevhodných potravin, nemohou být zaloţené na pravdivé skutečnosti. Respondenti, kteří si v úvodu nevzpomněli na antibiotický přípravek, který uţívali, uváděli, ţe byli upozorněni na nevhodnou potravinu v 90 případech (20 %).

65

Graf 12.1: Hypotetické rozdělení antimikrobiálních přípravků (v celku), které respondenti užívali, na dvě části dle faktické existence potravinové interakce (z grafu vyloučena skupina dotázaných, kteří si nevzpoměli na antimikrobiální přípravek a skupina, kteří užívali jiné antibiotikum)

122 bez potravinové interakce 186

s potravinovou interakcí

Koláčový graf zahrnuje celkem 308 dotázaných a zobrazuje totéţ co graf 9.1, ale v celku bez rozlišení jednotlivých antimikrobiálních skupin. Do modrého pole spadají betalaktamy (penicilin V, amoxicilin, cefalosporiny), u kterých dotazovaní (186) neměli udávat žádné nevhodné potraviny. Červené pole představuje dohromady respondenty (122) uţívající některou ze skupin antibiotik (klaritromycin, azitromycin, doxycklin, chinolony, kotrimoxazol, metronidazol), u kterých měli/mohli být upozorněni na „problémovou― potravinu ve vztahu s jejich antibiotickou terapií.

Graf 12.2: Skutečné rozdělení dle odpovědí dotázaných, zda uvedli některou z „problémových potravin“

51

87

71

SPRÁVNĚ neuvedli žádnou problémovou potravinu NESPRÁVNĚ uvedli některou z problémových potravin

99

SPRÁVNĚ uvedli některou z problémových potravin NESPRÁVNĚ neuvedli žádnou z problémových potravin

V barevných výrazných částech naproti sobě je zobrazen počet respondentů (87 + 71), kteří správně neuvedli a správně uvedli nějakou „problémovou― potravinu vzhledem k jejich antimikrobiální terapii. Zbývající transparentní části koláčového grafu znázorňují dotázané (51 + 99), kteří nesprávně neuvedli a nesprávně uvedli problémovou potravinu. Co se týká zobrazení výrazné červené části, která představuje respondenty, kteří uvedli správně nějakou „problémovou― potravinu, nelze hodnotit absolutně správně. Není v tomto grafu totiţ hodnocena správnost konkrétní interakce potravina - antibiotikum. Z tohoto grafu vyplývá, ţe maximálně 191 (87+57) tzn. 62 % dotázaných bylo správně informováno vzhledem k potravinovým interakcím v rámci antibiotické léčby.

66

Graf 13: Zobrazení podílu respondentů, kteří si ve vztahu s antibiotickou léčbou ne/uvědomovali konkrétní potravinové interakce 58 1

60

Počet respondentů

50 40 30 20

24

24

13

15

30

30

18

14

respondenti, kte ří si byli vědomi interakce 8

10

3

0

8

2 2

Na ose x jsou uvedeny konkrétní klinicky významné potravinové interakce s antibiotikem/ skupinou (vycházeno z Tab. 4). Sloupce grafu znázorňují celkový počet respondentů, kteří určité antibiotikum uţívali, a červený podíl sloupce zobrazuje počet respondentů, kteří si byli vědomi té dané interakce antibiotikum-potravina/nápoj/bylina v průběhu jejich terapie.

Graf 14: Znázornění znalosti o konkrétní interakci potravinaX antibiotikum celkový počet respondentů užívající skupiny antibiotik s existencí nějaké potravinové interakce

37% 63%

počet respondentů, kteří si byli vědomi konkrétní interakce

Z celkového počtu respondentů (122) uţívajících antibiotika/skupiny s existencí potr. interakce (makrolidy, doxycyklin, kotrimoxazol, chinolony, metronidazol) pouze 46 z nich tzn. 37 % (červená barva) vědělo alespoň o jedné potravinové interakci s antibiotikem, co uţívali (někteří z respondentů věděli o 2 – např. u doxycyklinu uvedli i mléko i alkohol). Zbývajících 63 % nebylo informováno.

67

Graf 15: Zobrazení zdrojů informací o nevhodné potravině pro respondenta (vztaženo pouze na 46 dotazovaných, kteří si byli vědomi potravinové interakce)

6 příbalový leták

21

lékař

19

lékárník

Většina dotazovaných (21) se o potravinové interakci dozvědělo v lékárně, 19 respondentů přímo od lékaře a 6 z nich si informaci vyhledalo v příbalovém letáku přípravku.

Graf 16: Rozložení dotázaných dle správnosti užívání antibiotické terapie ve vztahu s jídlem (vztaženo pouze na 308 respondentů, kteří uvedli konkrétní ATB přípravek)

87, 28% 175, 57%

respondenti, z antibiotických skupin bez existence potravinové interakce, kteří neuvedli žádné potravní omezení respondeti, kteří si byli vědomi potravinové interakce

46, 15% ostatní

Koláčový graf dělí dotazovanou populaci na tři části. Modrá část představující 87 respondentů zahrnuje ty, kteří uţívali antibiotika bez existence potravinové interakce (betalaktamy) a současně neuvedli ţádnou potravinu, která by byla nevhodná. Červený je tvořen respondenty, kteří věděli o nevhodné potravině s jejich terapií. Zelená největší část (nazvaná ostatní) je tvořena 175 respondenty, kteří buď neuvedli nevhodnou potravinu a bylo to na místě, anebo uvedli nevhodné potraviny, ale vzhledem k jejich léčbě není známá ţádná klinicky významná potravinová interakce.

68

6.3 Vyhodnocení otázek týkajících se probiotik 6.3.1 Vyhodnocení vzorku respondentů (celkem 310) bez skupiny zdravotníků a studentů LF MU Graf 17: Grafické znázornění otázky č. 14: Víte, co je to probiotikum? a následující otázky se slovní odpovědí: Jaký význam má podle Vás jejich užívání ve vztahu s antibiotickou léčbou?

216

250

počet respondentů

200

150

94

150

správná slovní odpověď

100

50

0 NE

ANO

Z celkového počtu dotázaných (310) většina respondentů tzn. 216 (70 %) ví, co je probiotikum, a 150 (48 % celkově) z nich správně vystihlo jeho význam ve vztahu s antibiotickou léčbou. Téměř jedna třetina dotázaných (94 tzn. 30 %) na otázku č. 14 odpověděla záporně a č. 15 vynechala.

69

Graf 18: Grafické zobrazení odpovědi na otázku č. 16: Bylo Vám doporučeno užívání probiotika v souvislosti s antibiotickou léčbou? ano, užíval/a jsem v průběhu léčby 102

120

45

21

22

ano, s užíváním jsem začal/a po skončení léčby ano, ale neužíval/a jsem ho ne nevím

Téměř polovině dotazovaných (145 tzn. 47 %) bylo určitě doporučeno uţívání probiotika ve vztahu s antibiotickou terapií.

U 45 respondentů (15 %) uţívání probiotika nebylo vůbec

doporučeno a 120 dotazovaných něvědělo.

Graf 19: Grafické zobrazení odpovědi na otázku č. 17: Kdy jste probiotikum užíval/a? (pouze respondenti (102), co užívali v průběhu terapie)

8

ve stejný čas jako antibiotický přípravek 20

s 2 hodinovým odstupem od antibiotika

21

22

31

s 4 hodinovým odstupem od antibiotika

jak jsem si vzpomněl/a nevím

Z odpovědí na tuto otázku vztahující se pouze na respondenty, kteří začali uţívat jiţ v průběhu antibiotické terapie, vyplývá, ţe 53 (52 %) dotazovaných uţívalo probiotikum s 2 nebo 4 hodinovým rozestupem od antibiotika. Současně s antibiotikem probiotikum uţívalo 20 (20 %) respondentů, 21 dotázaných jak si vzpomnělo a 8 z nich nevědělo.

70

Graf 20: Grafické zobrazení odpovědi na otázku č. 19: Jaký efekt na Vás mělo užívání probiotika?(pouze respondenti (124), kteří užívali probiotikum v průběhu léčby nebo po skončení) zmírnění/vymizení zažívacích obtíží (průjem, nadýmání, zácpa) eliminace zánětů dutiny ústní, jazyka

34

9

79

2

prevence propuknutí kvasinkové infekce (vagína) nemohu posoudit

Otázka byla určena především pro respondenty, kteří jiţ měli nějakou zkušenost s antibiotickou terapií bez podávání probiotika. Většina z nich (79 případů 64 %) uváděla moţnost zmírnění/ vymizení zaţívacích obtíţí, 9 ţen uvedlo prevenci vaginózy, u 2 dotázaných probiotikum pomohlopředejít zánětům v dutině ústní a 34 z nich nemohlo posoudit. (zřejmě neměli předešlou zkušenost s antibiotickou terapií bez podávání probiotik).

Graf 21: Procentuální zobrazení odpovědi na otázku č. 18: Myslíte, že užívání probiotika (by) mělo nějaký význam?

ano

29% 4%

67%

ne

nevím

Odpověď na tuto otázku byla vyhodnocena u všech dotazovaných, kteří věděli, co je probiotikum (v této skupině je to 216 respondentů). Dle 67 % dotazovaných má probiotikum v souvislosti s antibiotickou léčbou nějaký význam. Polovina respondentů nevěděla a 7 % z nich si myslela, ţe nemá ţádný význam.

71

6.3.2 Vyhodnocení samostatné skupiny zdravotníků a studentů LF MU (celkem 167) Graf 22: Grafické znázornění otázky č. 14: Víte, co je to probiotikum? a následující otázky ze slovní odpovědí: Jaký význam má podle Vás jejich užívání ve vztahu s antibiotickou léčbou? 157 160

Počet respondentů

140 120

128

100 80

správná slovní odpověď

60 40

10

20 0 NE

ANO

Z celkového počtu respondentů jich 157 (94 %) znalo význam probiotika a 128 (81 % celkově) z nich slovně vystihlo roli probiotika ve vztahu s antibiotickou léčbou. Pouze 10 dotázaných (6 %) zvolilo v otázce č. 14 odpověď ne.

72

Graf 23: Procentuální zobrazení odpovědi na otázku č. 16: Bylo Vám doporučeno užívání probiotika v souvislosti s antibiotickou léčbou? ano, užíval/a jsem v průběhu léčby 18

45

ano, s užíváním jsem začal/a po skončení léčby 9

77

ano, ale neužíval/a jsem ho

18

ne nevím

Z celkového počtu (167) v této skupině bylo 72 dotazovaných (43 %) doporučeno uţívání probiotika v souvislosti s antibiotickou léčbou. Téměř polovině (77 tzn. 46 %) nebylo doporučeno uţívat probiotikum a 18 z nich (11 %) nevědělo nic o doporučení.

Graf 24: Grafické zobrazení odpovědi na otázku č. 17: Kdy jste probiotikum užíval/a? (pouze respondenti (45), co užívali v průběhu terapie) ve stejný čas jako antibiotický přípravek 8

7

11

s 2 hodinovým odstupem od antibiotika 14

s 4 hodinovým odstupem od antibiotika

5 jak jsem si vzpomněl/a

nevím

Respondenti, kteří uţívali probiotikum jiţ v průběhu antibiotické terapie (45 dotazovaných), v počtu 19 (42 %) dodrţovali 2 nebo 4 hodinový interval od podání antibiotika. 11 dotazovaných (24 %) uţívalo probiotikum, jak si vzpomnělo, 7 z nich (15 %) ve stejný čas jako antibiotikum a 8 z nich něvědělo časové určení.

73

Graf 25: Grafické zobrazení odpovědi na otázku č. 19: Jaký efekt na Vás mělo užívání probiotika?(pouze respondenti (54), kteří užívali v průběhu léčby nebo po skončení) zmírnění/vymizení zažívacích obtíží (průjem, nadýmání, zácpa) eliminace zánětů dutiny ústní, jazyka

20 29 4

prevence propuknutí kvasinkové infekce (vagína)

1

nemohu posoudit

Odpověď na tuto otázku odráţela jiţ předešlá zkušenost respondenta s antibiotickou terapi bez současného podání probiotika. Většina z nich (29 případů 53 %) uváděla moţnost zmírnění/ vymizení zaţívacích obtíţí, 4 ţeny uváděly prevenci vaginózy, a pouze 1 respondent uvedl eliminaci zánětů v dutině ústní. Zbytek respondentů (20 tzn. 37 %) nemohlo posoudit, protoţe zřejmě neměli předešlou zkušenost s antibiotickou terapií bez podávání probiotik.

Graf 26: Procentuální zobrazení odpovědi na otázku č. 18: Myslíte, že užívání probiotika (by) mělo nějaký význam?

ano 34%

3%

ne 63%

nevím

Odpověď této otázky byla vyhodnocena u všech respondentů, kteří znali význam probiotika (v této samostatné skupině je to 157 z 167). Většina (63 %) dotazovaných zvolila moţnost ano, 3 % z nich si myslí, ţe probiotikum nemá význam v souvislosti s antibiotickou léčbou a 34 % z nich neví.

74

7 Shrnutí Výhodou průzkumu dotazníkovou metodou je poměrně rychlé zjištění dat. Avšak nevýhodou můţe být uvádění nepravdivých údajů, ať záměrně či bezdůvodně. V odpovídání na dotazníkové otázky hraje podstatnou roli samotný lidský faktor, z kterého můţe pramenit neochota, nezájem, ostych a na druhé straně snaha vyhovět a uspět (při představě dotazník = test). Vzhledem k těmto moţným okolnostem můţe dojít ke zkreslení obsahu dotazníku a k odchylkám v jeho vyhodnocení. V případě papírových dotazníků jsou vynechané některé otázky také komplikací při vyhodnocení dotazníku. Z grafu 1 je zřejmé, ţe vyplnění tohoto dotazníku se zůčastnily především ţeny (z 69 %). Přičemţ nejsilnější věkovou skupinou jsou mladí lidé mezi 18. a 30. rokem věku (46 %) a z toho jenom mladé ţeny zastupují 34 % ze všech dotázaných. Vzhledem k tomu, ţe do obecné charakteristiky souboru je zařazena i skupina studentů, odráţí se tento fakt i na celkovému rozloţení respondentů dle věkové kategorie. Většina respondentů, kteří se účastnili dotazníku, má nejvyšší dosaţené vzdělání středoškolské (279 tzn. 58 %). Vysokoškoláků se zapojilo 171 (36 %) a dotazovaných s ukončeným základním vzděláním bylo pouze 27 (6 %). Pro lepší orientaci v grafu 3 byly skupiny s názvy HVLP antibiotických přípravků zastoupeny samostatným názvem antibiotika nebo celkovou skupinou antibiotik (viz Tab. 3). Z grafu 3 vychází, ţe největší četnost má odpověď nevzpomenu si. Téměř 30 % respondentů (138) si nemohla vybavit antibiotický přípravek, který naposledy uţívala, a tudíţ nemohla vybrat skupinu HVLP, kam by spadal. Uţ při tvorbě tohoto dotazníku bylo zřejmé, ţe většina respondentů nebude znát název přípravku. Avšak s přihlédnutím k hodnocení jednotlivých aspektů terapie je potřebné znát alespoň skupinu, do které antibiotický přípravek spadá. Je pochopitelné, ţe laická veřejnost nemá příliš podnětů, proč se o svoji terapii v období nemoci zabývat. Nejsilnějším momentem při uţívání antibiotického přípravku je zlepšení celkového stavu nebo případný výskyt některého z neţádoucích účinků terapie. Faktor času hraje také velkou roli jak u laické veřejnosti, tak u odborné. Dotázaní, kteří uţívali antibiotika před více neţ 5 lety, nejčastěji uváděli moţnost nevzpomenu si. Z grafu 3 je zřetelné, ţe nejvíce dotazovaných (39 % z 477), kteří si pamatovali název antibiotického přípravku, bylo léčeno skupinou betalaktamů (širokospektré peniciliny a cefalosporiny). Další početnou skupinou byly makrolidy u 58 respondentů (12 % z celku), následuje kotrimoxazol u 30 dotázaných (6%) a doxycyklin u 24 respondentů (5 %). 75

Metronidazol uvedli pouze 2 dotázaní a skupinu jiná antibiotika 9 respondentů (mezi uváděnými přípravky byl např. dalacin, nitrofurantoin). Nikdy dle odpovědí dotazovaných neprošlo antibiotickou terapií 22 respondentů (téměř 5 %). Jejich odpověď však můţe být zkreslena opomenutím dětských bakteriálních onemocnění nebo celkovou neznalostí přípravků, které jim lékaři předepisovali. Následující grafy (graf 4 a 5) znázorňují četnost neţádoucích účinků. Dle odpovědí respondentů (58 %) se u většiny z nich v průběhu terapie neobjevila ţádná obtíţ stran gastrointestinálního traktu, ani ţádné jiné soustavy organismu. Vzhledem k tomu, ţe jedna třetina respondentů, z těch co neuvedli ţádný neţádoucí účinek, si nepamatovala antibiotický přípravek, je moţné, ţe stejně tak mohli opomenout i ostatní okolnosti léčby, a to především v případě mírného projevu moţného neţádoucího účinku či jeho zastření celkovým stavem nemocného. Z odpovědí 189 dotázaných (42 %), kteří na sobě zaznamenali nějaký neţádoucí účinek antibiotické léčby, vychází graf 5. Graf zobrazuje četnost jednotlivých neţádoucích účinků bez ohledu na skupiny antibiotických přípravků. Nejčastěji respondenty provázelo nechutenství (uvedli 54x), nauzea (52x) a průjem (51x). Dále se objevovala i změna vnímání chuti, sucho v ústech, pocit plného ţaludku a nadýmání. Moţnost jiné měla prostor pro slovní specifikaci. Tuto moţnost zvolilo 16 respondentů, přičemţ z šesti jejich odpovědí bylo zřejmé, ţe se jednalo o vaginální obtíţe. Respondenti uváděli i více neţádoucích účinků neţ jeden. Grafy

6.1.,

6.2.,

u nejfrekventovanějších

6.3.

skupin

zobrazují antibiotik

nejčastější našeho

neţádoucí

vzorku,

které

účinky jsou

(NÚ)

současně

charakteristické největší četností NÚ tzn. kolik respondentů uţívajících stejnou antibiotickou terapii trpělo uvedeným NÚ. U betalaktamových antibiotik byla četnost NÚ 46%, jedním nebo více NÚ trpělo 86 ze 186 respondentů, co uţívali penicilinová nebo cefalosporinová antibiotika. Nejčastějším NÚ u betalaktamů byla v 23 případech nechutenství, průjem u 21 dotazovaných a nevolnost u 20 respondentů. Jedině u betalaktamů se dvakrát objevil silný průjem s horečkami vedoucí k ukončení léčby, který má v odborné terminologii představovat (pseudomembranózní) kolitidu. Jeden případ se vyskytl při terapii penicilinem V a jeden případ u cefalosporinů. V obou situacích se jednalo o ţenu starší 61 let, coţ vypovídá o přirozeně sníţených schopnostech střevní mikroflóry ve stáří. Vzhledem k tomu, ţe oba antibiotické přípravky se díky svému rozsahu působení řadí mezi širokospektrá antibiotika a obě ţeny v průběhu léčby neuţívaly ţádné probiotikum, bylo v tomto případě za účelem prevence dysmikrobie na místě podpořit

mikrobiální flóru a probiotické kultury

76

suplementovat. Kategorii jíné představuje více NÚ jako např. nadýmání, pocit plného ţaludku nebo sucho v ústech. Výskyt neţádoucích účinků u respondentů, kteří uţívali makrolidová antibiotika (klaritromycin,

azitromycin)

byl

52%.

Tuto

skupinu

antibiotik

uţívalo

celkem

58 dotazovaných a u 30 z nich se objevil některý z uvedených NÚ. Nejčastěji je provázela nauzea (9x), průjem a změna vnímání chuti v 8 případech, anorexie u sedmi respondentů a 6x bylo uvedeno nadýmání. Jiné NÚ zahrnovalo např. sucho v ústech a pocit plného ţaludku. Tetracyklinové antibiotikum (doxycyklin) uţívalo sice jenom 24 respondentů, ale četnost NÚ byla 50%, obtíţe se vyskytly totiţ u 12 dotazovaných. V 6 případech trpěli nechutenství, 5 z respondentů obtěţoval průjem, ve 3 případech trpěli nadýmání a ve 2 nauzeou. Výsečový graf 7 se zobrazením jednotlivých dílů výseče znázorňuje odpověď na otázku, zda respondent dával v průběhu jeho antibiotické terapie svévolně přednost některé potravině. Otázka byla koncipována pro slovní odpověď. Většina respondentů (422) tuto otázku vynechala, coţ znamenalo odpověď ne. Pouze 7 % všech respondentů (33) vypsalo slovní odpověď. Sedmnáct tzn. 4 % všech dotázaných preferovala v průběhu léčby probiotické mléčné výrobky. Jejich odpovědi vypovídají o povědomí důleţitosti suplementace probiotických kultur v průběhu antibiotické léčby.

Pouze 2 z nich uvedli, ţe neuţívali

probiotika v průběhu antibiotické léčby, tedy 15 z nich pravidelně uţívalo v průběhu antibiotické léčby probiotika. Z dotazníku nelze vyvodit, zda probiotické kultury suplementovali pouze prostřednictvím kysaných mléčných výrobků nebo i některým přípravkem či doplňkem stravy s obsahem probiotických kultur. Dále 5 respondentů upřednostňovalo ovoce a 4 z nich uváděli pouze čaj. Zbývajících sedm dotazovaných zmiňovalo např. česnek, med nebo meruňkovici. Následující graf 8 je stejného charakteru jako ten předchozí s tím rozdílem, ţe otázka je směřována přesně opačně, a to zda svévolně odmítali některou potravinu, která se v jejich jídelníčku obvykle vyskytuje. Většina respondentů (408) tuto otázku přeskočila a pouze 10 % z dotázaných (47) konkrétně uvedlo některou potravinu. V 19 případech se vyhýbali konzumaci kyselých potravin včetně citrusových plodů, avšak vzhledem k interakci kotrimoxazol-kyselé potraviny pouze u 3 případů z 19 byla opatření opodstatněná. Pouze tři ţeny totiţ uţívaly kotrimoxazolové antibiotikum. Vzhledem k dalším výsledkům dotazníku je tato potravinová interakce známá a dodrţována je i v průběhu jiných antibiotických terapií, kde to není zapotřebí. Další nejpočetnější skupinou, kterou dotazovaní uváděli, byly mléčné výrobky (18 případů), avšak vzhledem k interakci chinolony/tetracykliny-potraviny 77

s obsahem dvoj-a troj-mocných kationtů bylo toto opatření na místě opět pouze ve 3 případech (jeden student LF MU uţívající Ciplox® a 2 respondenti s léčbou doxycyklinem - 1 z nich zdravotník). Čtyři dotazovaní uvedli alkohol a vzhledem k jejich léčbě (betalaktamy) nešlo o mířený postup k zabránění váţné interakci (jako např. u metronidazolu). Toto opatření lze hodnotit spíše kladně vzhledem k celkovému stavu nemocného v průběhu léčby infekčního onemocnění. Ostatní (6 respondentů) nekonzumovali např. maso, těţká a kořeněná jídla. Informovanost respondentů o uţívání antibiotického přípravku (dávkovací interval, aplikace ve vztahu s jídlem) je zobrazena v grafu 9. Celkem 413 z 455 tzn. 91 % bylo seznámeno s uţíváním přípravku a 61 % (278) uvedlo konkrétní údaj aplikace antibiotika ve vztahu s jídlem (nalačno, po jídle, nezávisle na jídle atd.) Vzhledem k tomu, ţe do vyhodnocení této otázky bylo zahrnuto i 138 respondentů, kteří v úvodu nezařadili jejich antibiotický přípravek, nelze vyhodnotit správnost u těchto odpovědí. Mimoto kaţdý drţitel registrace daného přípravku můţe uvádět jiné dispenzační minimum, i kdyţ se jedná o stejnou antimikrobiální účinnou látku. Nebylo informováno pouze 5 % respondentů a 4 % z nich nevěděli, zda byli poučeni. Vzhledem k dalším výsledkům dotazníku je evidentní, ţe potraviny uváděné (232 respondenty tzn. 51 %) jako nevhodné v průběhu antibiotické léčby nejsou podloţené pravdivou skutečností zaloţenou na skutečnosti interakce potravina-antibiotický přípravek respondenta. Graf 10 spíše zobrazuje, o jakých potravinách má veřejnost povědomí jako o „problémových― ve vztahu s NĚJAKOU antibiotickou terapií. Z 41 % byl zmiňován alkohol, coţ je vzhledem k jeho povaze a všeobecné pověsti v roli na zdraví pochopitelné. Z 26 % respondenti uváděli mléko a mléčné výrobky a kyselé nápoje a citrusové plody z 22 %. Tyto dvě interakce jsou veřejnosti, jak laické, tak i odborné nejznámější. Od odborné veřejnosti (lékaři, lékárníci atd.) se tyto informace šíří dál, ovšem uţ bez spojitosti s konkrétním antibiotickým přípravkem. Tento dotazník je toho dokladem. Získanou informaci někdy v minulosti o nějaké potravinové interakci respondenti poté aplikují na všechny antibiotické přípravky bez ohledu na pravdivou skutečnost. Bylinné čaje s obsahem třezalky tečkované zmínili 3 respondenti, přičemţ jeden z nich ve správném kontextu – s makrolidy. Třezalka tečkovaná totiţ způsobuje indukci CYP3A4 a zrychluje tak metabolismus makrolidů a chinolonů, coţ se můţe projevit sníţením jejich hladin. Grapefruit a červené víno z celkového koláče tvoří pouze 10 %. O grapefruitu ani o červeném víně není dále pojednáváno, protoţe jako inhibitoři CYP3A4 mohou maximálně zvýšit hladiny makrolidů a chinolonů v krvi. Avšak vhledem k tomu, ţe to nejsou léčiva s úzkým 78

terapeutickým oknem, jejich efekt se projeví maximálně zvýšením výskytu neţádoucích účinku. Jejich působení se v tomto případě nedá povaţovat za potraviny způsobující klinicky významné interakce s antibiotickou léčbou. Graf 11.1 barevně rozděluje skupiny antibiotik bez existence potravinové interakce a se známou potravinou, která nějakým způsobem ovlivňuje osud antibiotika v organismu. Z grafu 11.2 lze vyčíst, kolik respondentů v rámci antibiotických skupin, které uţívali, uvedli některou z uvedených nevhodných potravin. Zvolením některé z potravin respondent dle koncepce otázky sděluje/souhlasí, ţe na ni byl někde nebo od někoho upozorněn. Avšak vzhledem k výsledku je zřejmé, ţe zvolili potravinu/y na základě všeobecného povědomí. Dle různých kombinací odpovědí lze říci, ţe respondenti zde pravděpodobně ve velké většině pouze tipovali se snahou správné odpovědi. O tom také svědčí odpovědi respondentů, kteří v úvodu ani nedokázali zařadit jejich antibiotický přípravek do příslušné skupiny. Je totiţ velmi málo pravděpodobné, ţe by si zapamatovali konkrétní údaj z dispenzace tohoto přípravku. Také u perorálně uţívaných betalaktamů, kde není známá ţádná klinicky významná interakce s potravinou, ji uvedlo 99 respondentů. Z hodnocení pro grafy 12.1 a 12.2 byli vyřazeni respondenti (138), kteří si nevzpomněli na antimikrobiální přípravek a skupina dotázaných, kteří uţívali jiné antibiotikum (9). Graf 12.1 zobrazuje to stejné, co graf 11.1 akorát bez rozlišení jednotlivých antibiotických skupin. Červenou plochu koláče zahrnují antibiotika se známou potravinou s interakčním potenciálem a modrou část grafu tvoří betalaktamy bez známé potravinové interakce. Graf 12.1 zobrazuje totéţ, akorát navíc znázorňuje odpovědi respondentů. Transparentní výseče grafu znázorňují nesprávné odpovědi dotázaných. Zbývající výrazné části zobrazují správné odpovědi respondentů, avšak červená část ne absolutně, protoţe v tomto grafu není hodnoceno, zda potraviny, které uvedli jsou opravdu nevhodné v kontextu s jejich léčbou. Z tohoto grafu vyplývá, ţe dotazovaní nemají velké povědomí o potravinových interakcích v rámci jejich antibiotické léčby. Správnost odpovědí vzhledem ke konkrétní nevhodné potravině v průběhu jejich léčby vyhodnocuje graf 13. Na ose x grafu jsou uvedeny jednotlivé klinicky významné interakce antibiotikum/skupina-potravina/nápoj. Sloupce představují celkový počet respondentů, kteří antibiotický přípravek z dvojice interakce antibiotikum-potravina uţívali. Červená část sloupců představuje respondenty, kteří ji v předešlé otázce správně uvedli. Její existence si mohli být vědomi, avšak s vysokou pravděpodobností si ji mohli jen náhodně tipovat. Následující koláčový graf znázorňuje procentuální poměr respondentů, kteří si byli vědomi konkrétní interakce vůči těm, kteří o existenci interakce potraviny s jejich antibiotickým 79

přípravkem nebyli seznámeni nebo tuto informaci nevstřebali (63 %). Tedy maximálně 46 respondentů (37 %) ze 122 si bylo vědomo alespoň jedné potravinové interakce s antibiotikem, které uţívali. Někteří respondenti znali/uvedli i dvě potravinové interakce např. u doxycyklinu alkohol a mléko. I výsledek tohoto grafu můţe být zkreslen nahodilým výběrem z moţností v dotazníku. Pro vyhodnocení grafu 15, který demonstruje zdroj informace o nevhodné potravině s jejich antibiotickou léčbou, bylo pouţito pouze 46 respondentů, kteří vzhledem ke znalosti nevhodné potraviny byli zřejmě řádně poučeni. Většina dotazovaných (21) uvedla, ţe obdrţela informaci o nevhodné potravině v rámci dispenzačního minima v lékárně. Devatenáct z nich bylo dle odpovědí v dozazníku poučeno přímo od lékaře a zbývajících 6 z nich získalo informaci z příbalového letáku. Avšak je otázkou, zda zdroje informací jsou respondenty uvedené dle pravdivé skutečnosti, a také zda si tyto detaily ohledně dispenzace antibiotika i v nejsilnějším průběhu infekčního onemocnění mohou pamatovat. K zamyšlení je i fakt, ţe téměř polovina dotazovaných si nesla informaci o potravinové interakci jiţ od lékaře. Výpovědní hodnota výsledků můţe být zase narušena skutečností, ţe se mohlo jednat pouze o kombinaci náhodných odpovědí. Avšak vhledem k tomu, ţe většina respondentů, z těch co si byli vědomi potravinové interakce, byli mladí lidé v rozmezí 18 – 30 let a ţeny ve věku 51 – 60 let, lze jejich odpovědi hodnotit spíše za relevantní. Poslední graf kapitoly Vyhodnocení otázek související s antibiotickou terapií zobrazuje celou skupinu dotazovaných (308 respondentů, u kterých se daly hodnotit potravinové interakce s antibiotikem) rozdělenou do tří částí. Červená výseč představuje 46 dotázaných, kteří věděli o potravinové interakci. Dva respondenti z této skupiny toto omezení nerespektovali, tudíţ pouze 44 dotázaných se řídilo pokyny buď lékaře, lékárníka nebo z příbalového letáku. Z koláčového grafu 14 tedy vyplývá, ţe 87 respondentů, kteří uţívali betalaktamy, u nichţ není známá ţádná interakce s potravinou, a zároveň ji ani neuvedli, plus výše zmíněných 44 respondentů bylo adherentních k antibiotické terapii vzhledem ke stravovacímu reţimu. Z celého hodnoceného vzorku je to 43 % dotázaných. Otázky týkající se probiotické části dotazníku jsou hodnoceny ve zvláštní kapitole a skupina sestávající se ze studentů LF MU a zdravotnických pracovníků je vyňata z původního vzorku respondentů (477). Zbývající skupina respondentů (310) bude nazývána jako laická veřejnost, i kdyţ součástí tohoto vzorku dotázaných můţou být i respondenti z řad odborné veřejnosti. Na otázku číslo 14 (Víte, co je to probiotikum?) většina z této skupiny (216 respondentů tzn. 70 %) odpověděla ano, přičemţ 150 z nich (48 % z celku) uměla správně slovně vystihnout význam probiotika ve vztahu s antibiotickou léčbou. Zbývajících 80

94 respondentů (30 %) uvedlo, ţe neví, co je to probiotikum, a následující otázku se slovní odpovědí vynechala. Více jak 60 % respondentů, kterým byl termín probiotik neznámý, bylo mladších 50ti let a vzhledem k tak mediálně známému tématu v současné době (reklamy na probiotické nápoje, jogurty se ţivou kulturou atd.) je 30% neznalost výsledkem poměrně neuspokojivým. Vzdělání v této otázce nehrálo ţádnou roli. V obou skupinách (s odpovědí ano či ne) bylo spektrum úrovně vzdělání přibliţně srovnatelné. V grafu 22 je vyhodnocena skupina odoborné veřejnosti a procento kladných odpovědí je pochopitelně vyšší (94 % tzn 157 respondentů). Z nich 128 (81 % z celku) dotazovaných správně definovalo význam probiotik v souvislosti s antimikrobiální léčbou. Celkem 10 dotazovaných (6 %) ani nevědělo, co je probiotikum. Rozdíl mezi těmito skupinami byl zjevný i ze slovních odpovědí na otázku č. 15 (Jaký význam má podle Vás jejich užívání ve vztahu s antibiotickou léčbou). Odpovědi studentů či zdravotníků zahrnovaly odbornější terminologii a celkově byly přiléhavější. Velmi často se objevovaly definice jako prevence dysmikrobie, prevence pseudomembranózní kolitidy, průjmů a dalších gastrointesinálních obtíţí, obnova/optimalizace/úprava střevní mikroflóry, zvýšení obranyschopnosti organismu atd. Naproti tomu odpovědi druhé skupiny zahrnovaly spíše neodborné názvosloví např. zlepšují trávení, přísun dobrých bakterií do střeva, podpora přirozené střevní mikroflóry, ochrana střev atd. Grafy 18 a 23 zobrazuje odpovědi obou skupin na otázku Bylo Vám doporučeno užívání probiotika v souvislosti s antibiotickou léčbou? Z grafu 18 vyplývá, ţe laické veřejnosti bylo doporučeno uţívání probiotik současně s antibiotickou léčbou u 145 respondentů (47 %), z nichţ 102 dotazovaných (33 %) respektovalo doporučení a probiotikum uţívalo v průběhu léčby antibiotikem. U 22 respondentů (7 %) bylo doporučení akceptováno aţ po skončení léčby, coţ zdůvodňuje 70% výskyt NÚ (15 z nich uvádělo GIT obtíţe). O pozitivním významu probiotik ve vztahu s jejich léčbou se nedozvědělo 15 % respondentů a 120 dotazovaných (39 %) nevědělo, zda dostali nějaké doporučení. U skupiny studentů a zdravotníků doporučení dostalo 43 % respondentů (72), coţ je přibliţně stejně jako v první skupině, přičemţ 45 (27 %) z nich uţívalo probiotikum v průběhu terapie a 9 z nich (5 %) začalo aţ po skončení. Téměř polovině (46 % tzn. 77 respondentů) nebylo doporučeno uţívání probiotika. Tato otázka je vzhledem k dotazovanému zavádějící, protoţe často odborné veřejnosti nejsou vznášena ţádná doporučení. Avšak vzhledem ke stejnému procentuálnímu výsledku v uţívání probiotik v souvislosti s antibiotickou terapií u laické i odborné veřejnosti, bylo zřejmě jisté doporučení poskytnuté (budoucím) zdravotníkům

81

určitě zapotřebí. Výsledkem by bylo moţná i zvýšení uţívání probiotika v souvislosti s antibiotickou léčbou. Mimo to se od nich uţitečná informace můţe šírit dál. Grafy 19 a 24 byly vyhodnocovány pouze z odpovědí respondentů, kteří probiotikum uţívali jiţ v průběhu antibiotické terapie. Graf znázorňuje, kdy bylo probiotikum uţíváno ve vztahu s aplikací samotného antibiotika. U laické veřejnosti probiotikum uţívalo ve správném rozestupu od antibiotika 53 respondentů (52 %) tzn. s 2 aţ 4 hodinovým odstupem. Jedna pětina dotázaných uţívala probiotikum současně s antibiotickým přípravkem, kde mohlo dojít k ovlivnění ţivotaschopnosti probiotických bakterií. Zbytek respondentů (29 %) nedodrţoval v uţívání probiotika zřejmě ţádný harmonogram. U odborné veřejnosti správný odstup od antibiotického přípravku dodrţovalo 42 % (19 respondentů). Téměř 43 % respondentů uţívalo probiotikum, jak si vzpomněla či uţ si nepamatovala okolnosti. U 15 % hrozilo sníţení účinnosti probiotika současně podaným antibiotickým přípravkem. Výsledky tohoto grafu u obou skupin jsou téměř srovnatelné. Otázka č. 20 (Jaký efekt na Vás mělo užívání probiotika?) je zaměřena především na respondenty, kteří jiţ v minulosti měli zkušenost s antibiotickou terapií bez současného uţívání probiotika. Úmyslem při tvorbě tohoto dotazníku bylo, ţe respondent srovná dva průběhy antibiotické terapie bez a poté s uţíváním probiotika. Avšak otázka mohla být špatně pochopena a brána obecně jako význam podávání probiotik s antibiotickou léčbou. Graf 20 hodnotil tedy pouze 124 respondentů, kteří v průběhu terapie uţívalo probiotika. V 79 (64 %) případech probiotikum předešlo projevům zaţívacích obtíţí, ve 2 (2 %) zánětům dutiny ústní a u 9 (7 %) ţen zabránilo propuknutí vaginální kandidózy. Ostatní (34 respondentů tzn. 27 %) pravděpodobně neměli předešlou zkušenost s antibiotickou terapií provázející zmíněné neţádoucí projevy léčby bez současného podávání probiotik. U skupiny zdravotníků a studentů LF MU graf 25 zobrazuje podobné rozloţení efektu probiotika. Respondenti zaznamenali efekt na zmírnění neţádoucích účinků v 53 %, ve 2 % na eliminaci zánětů dutiny ústní a u 7 % ţen probiotikum pomohlo předejít propuknutí vaginózy. Nemohlo posoudit zřejmě 37 %. Rozdíl mezi porovnávanými skupinami u této otázky také není zřejmý. Grafy 21 a 26 zobrazují procentuální rozloţení názoru na význam uţívání probiotika v průběhu antibiotické léčby. Tato otázka byla hodnocena u respondentů, kteří věděli co je probiotikum (celkem u 373). Mezi názorem laiků a skupinou studentů a odborníku také nebyl signifikantní rozdíl. Laická veřejnost hodnotila význam uţívání probiotika s antibiotickou terapií kladně v 67 %, přičemţ odborná veřejnost v 63 %. Záporně hodnotila jeho význam 4 % laiků a 3 % studentů nebo zdravotníků. Názor němělo 29 % laiků a 34 % respondentů z druhé skupiny. 82

8 Závěr Dle dotazníkového průzkumu lze říci, ţe za všeobecně nejznámější potravinovou interakci s antibiotickou terapií je povaţován alkohol, dále kyselé potraviny a nápoje a také mléko s mléčnými výrobky. Avšak je pochopitelné, i z dotazníku vycházející, ţe laická veřejnost jednotlivé interakce nepřiřazuje k příslušnému antibiotiku (skupině). Z celého vzorku respondentů (308), u kterého bylo známé konkrétní antibiotikum, dodrţovalo jejich antibiotickou terapii vzhledem ke stravovacímu reţimu celkem 131 respondentů, tzn. 43 % dotazovaných bylo dle tohoto dotazníku plně adherentní ke své antibotické léčbě vzhledem k potravinovým omezením. Z výsledků dotazníkového průzkumu vyplývá, ţe o nevhodné potravině vědělo a navíc respektovalo související opatření pouze 36 % respondentů (uţší skupiny, která uţívala antibiotikum s existencí potravinové interakce). Obecně vzato, vzhledem k moţným významným klinickým interakcím s potravinou (nápojem) s výsledným negativním dopadem na účinnost terapie nebo na zvýšení rizika výskytu neţádoucích účinků, lze předestřít, ţe komplikace způsobené touto potravinovou interakcí prodlouţí či subjektivně zhorší průběh choroby nemocného a celkově zvýší náklady na léčbu. Z tohoto závěru lze apelovat na zdůraznění „problémové― potraviny a opatření s tím související při preskripci či dispenzaci antibiotika s potravinovým interakčním potenciálem. Z části dotazníku zabývající se probiotickou otázkou ve vztahu k antimikrobiální léčbě vyplývá, ţe celková informovanost vzorku respondentů je relativně dobrá (téměř 80 %). Přičemţ skupina odborné společnosti s problematikou probiotik v souvislosti s antibiotickou léčbou byla pochopitelně seznámena více. Avšak tento fakt neměl ţádný dopad na zvýšení četnosti uţívání probiotik v průběhu antibiotické léčby, či po ní, ve srovnání s laickou veřejností. Dokonce celkové hodnocení významu suplementace probiotických kultur v průběhu antimikrobiální terapie bylo naprosto srovnatelné s laickou veřejností. Více jak polovina respondentů (65 %) z celého vzorku dotazovaných sice závěrem uvedla, ţe podávání probiotik má význam ve vztahu s antibiotickou léčbou, ale skutečně jej uţívalo pouze 39 % dotázaných, z nichţ 32 % v prevenci dysmikrobie a 7 % respondentů v léčebném reţimu jiţ vzniklých komplikací. Téměř tři čtvrtiny respondentů (73 %), kteří preventivně uţívali probiotikum, zaznamenali jeho pozitivní efekt ve srovnání s antibiotickou terapií v minulosti bez suplementace probiotických kultur, a to především ve smyslu zmírnění 83

zaţívacích obtíţí. Tato cifra vycházející ze zkušenosti respondentů tohoto dotazníku potvrzuje značný význam probiotik ve vztahu s antibiotickou léčbou.

84

9 Použitá literatura [1] Lincová, D. a Farghali, H. Základní a aplikovaná farmakologie. Praha : Galén, 2002, 601. [2] Adams, M.P., Holland, L.N. a Urban, C.Q. Pharmacology for nurses : a pathophysiologic approach. Upper Saddle River N.J. : Pearson Education, 2011, 912. [3] Lüllmann, H. Farmakologie a toxikologie. Praha : Grada, 2004, 728. [4] Databáze léků. Státní ústav pro kontrolu léčiv. [Online] [Citace: 6. 6 2013.] Dostupné z: . [5] Pronsky, Z. M. Food-medication interactions: the foremost drug-nutrient interaction resource. Birchrunville : Food-Medication Interactions, 2008, 380. [6] Vokurka, M. a Hugo, J. Velký lékařský slovník. Praha : Maxdorf, 2009, 1147. [7] McCracken, G.H. a Ginsburg, Ch.M. Pharmacologic evaluation of orally administered antibiotics in infants and children: effect of feeding on bioavailability. Pediatrics. 1978, 62: 738-743. [8] Sutherland, R. a Croydon, E. Amoxycillin: a new semi-synthetic penicillin. British medical journal. 1972, 3: 13-16. [9] Sommers, D.K. a Wyk, M. Influence of food and reduced gastric acidity on the bioavailability of bacampicillin and cefuroxime axetil. British journal of clinical pharmacology. 2012, 18: 535-539. [10] Bradley, J.S. a Wassel, R.T. Intravenous ceftriaxone and calcium in the neonate: assessing the risk for cardiopulmonary adverse events. Pediatrics. 2009, 123: 609-613. [11] Trocha, M. a Merwid-Ląd, A. Impact of malnutrition on drugs’ action. Gastroenterologia Polska. 2010, 17: 11-16. [12] Foster, T.S. a Raehl, C.L. Disulfiram-like reaction associated with a parenteral cephalosporin. American Journal of Health-System Pharmacy. 1980, 37: 858-859. [13] Fekety, F.R. Safety of parenteral third-generation cephalosporins. The American journal of medicine. 1990, 88: 38-44. [14] Lipsky, J.J. N-methyl-thio-tetrazole inhibition of the gamma carboxylation of glutamic acid: possible mechanism for antibiotic-associated hypoprothrombinaemia. The Lancet. 1983, 322: 192-193.

85

[15] Alitalo, R., Ruutu, M. a Valtonen, V. Hypoprothrombinaemia and bleeding during administration of cefamandole and cefoperazone: Report of three cases. Annals of Medicine. 1985, 17: 116-119. [16] Dive, A. a Miesse, C. Effect of erythromycin on gastric motility in mechanically ventilated critically ill patients: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Critical care medicine. 1995, 23: 1356-1362. [17] Sarna, S.K. a Soergel, K.H. Gastrointestinal motor effects of erythromycin in humans. Gastroenterology. 1991, 101: 1488-1496. [18] Chiragh, S. a Begum, A. Prokinetic effect of clarithromycin and azithromycin-in vitro study on rabbit duodenum. Biomedica. 2006, 22: 130-134. [19] Smith, A.J. a Nissan, A.M. Prokinetic effect of erythromycin after colorectal surgery. Diseases of the colon & rectum. 2000, 43: 333-337. [20] Foulds, G., Luke, D.R. a Teng, R. The absence of an effect of food on the bioavailability of azithromycin administered as tablets, sachet or suspension. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996, 37: 37-44. [21] Edelbroek, M.A., Horowitz, M. a Wishart, J. Effects of erythromycin on gastric emptying, alcohol absorption and small intestinal transit in normal subjects. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. 1993, 34: 582-588. [22] Dostálek, M. Farmakokinetika. Praha : Grada, 2006, 219. [23] Cheng, K.L., Nafziger, A.N. a Peloquin, Ch.A. Effect of grapefruit juice on clarithromycin pharmacokinetics. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1998, 42: 927929. [24] Dostálek, M. a Turjap, M. Lékové interakce léčiv uţívaných v interní medicíně na úrovni biotransformačních procesů. Postgraduální medicína. [Online] [Citace: 30. 3 2013.] Dostupné

z


uzivanych-v-interni-medicine-na-urovni-biotransformacnich-procesu-459221>. [25] Piver, B., Bethou, F. a Dreano, Y. Inhibition of CYP3A, CYP1A and CYP2E1 activities by resveratrol and other non volatile red wine components. Toxicology letters. 2001, 125: 83-91. [26] Balayssac, D., Authier, N. a Cayre, A. Does inhibition of P-glycoprotein lead to drug-drug interactions? Toxicology letters. 2005, 156: 319-329. [27] Garver, E., Hugger, E.D. a Shearn, S.P. Involvement of intestinal uptake transporters in the absorption of azithromycin and clarithromycin in the rat. Drug Metabolism and Disposition. 2008, 36: 2492-2498. 86

[28] Hughes, J. a Crowe, A. Inhibition of P-glycoprotein-mediated efflux of digoxin and its metabolites by macrolide antibiotics. Journal of pharmacological sciences. 2010, 113: 315324. [29] Bhardwaj, R.K., Glaeser, H. a Becquemont, L. Piperine, a major constituent of black pepper, inhibits human P-glycoprotein and CYP3A4. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2002, 302: 645-650. [30] Foster, B.C., Foster, M.S. a Meredith, S. An in vitro evaluation of human cytochrome P450 3A4 and P-glycoprotein inhibition by garlic. J Pharm Pharm Sci. 2001, 4: 176-184. [31] Wakasugi, H., Yano, I. a Ito, T. Effect of clarithromycin on renal excretion of digoxin: Interaction with P-glycoprotein. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1998, 64: 123-128. [32] Dasta, J.F. a Armstrong, D.K. Variability in aminoglycoside pharmacokinetics in critically ill surgical patients. Critical care medicine. 1988, 16: 327-330. [33] Gaby, Alan. A-Z guide to drug-herb-vitamin interactions: improve your health and avoid side effects when using common medications and natural supplements together. New York : New York : Three Rivers Press, 2006: 338. [34] Weir, M.R., Keniston, R.C. a Enriquez, J.I. Sr. Depression of vitamin B6 levels due to gentamicin. Veterinary and human toxicology. 1990, 32: 235-238. [35] Smetana, S., Khalef, S. a Kopolovic, G. Effect of interaction between gentamicin and pyridoxal-5-phosphate on functional and metabolic parameters in kidneys of female SpragueDawley rats. Renal failure. 1992, 14: 147-153. [36] Nožinová, E. Léky v těhotenství a při kojení. Lékárníci. [Online] [Citace: 16. 6 2013.] Dostupné

z
KONZULTACE-(1)/PORADENSTVI---KONZULTACE-(2)/Doporuceny-postup---Leky-vtehotenstvi-a-pri-kojen/DP_tehotenstvi_V1-1.pdf.aspx>. [37] Toršová, V. a Chmelařová, E. Antibiotika v těhotenství. Interní medicína pro praxi. 2001, 12: 550-552. [38] Neuvonen, P.J. Interactions with the absorption of tetracyclines. Drugs. 1976, 11: 45-54. [39] Matilla, M.J., Laisi, U. a Linnoila, M. Effect of alcoholic beverages on the pharmacokinetics of doxycycline in man. Acta Pharmacologica et Toxicologica. 1982, 50: 370-373. [40] Pentilla, O., Neuvonen, P.J. a Lehtovaara, R. Interaction between doxycycline and some antiepileptic drugs. British medical journal. 1974, 2: 470-472.

87

[41] Bassi, P.U., Onyeji, C.O. a Ukponmwan, O.E. Effects of tetracycline on the pharmacokinetics of halofantrine in healthy volunteers. British journal of clinical pharmacology. 2004, 58: 52-55. [42] Windsor, A.C.M., Hobbs, C.B. a Treby, D.A. Effect of tetracycline on leucocyte ascorbic acid levels. British medical journal}. 1972, 1: 214-215. [43] Ceccaldi, B., Coutant, G. a Lecoules, S. Hypovitaminosis K during treatment with doxycycline. Presse medicale. 1998, 27. [44] Stahlmann, R. Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones. Toxicology letters. 2002, 127: 269-277. [45] Wright, D.H., Pietrz, S.L. a Konstantinides, F.N. Decreased in vitro fluoroquinolone concentrations after admixture with an enteral feeding formulation. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 2000, 24: 42-48. [46] Lomaestro, B.M. a Bailie, G.R. Absorption interactions with fluoroquinolones. Drug Safety. 1995, 12: 314-333. [47] Stass, H. a Kubitza, D. Effects of dairy products on the oral bioavailability of moxifloxacin,

a

novel

8-methoxyfluoroquinolone,

in

healthy volunteers.

Clinical

pharmacokinetics. 2001, 40: 33-38. [48] Deppermann, K.M. a Lode, H. Fluoroquinolones: interaction profile during enteral absorption. Drugs. 1993, 45: 65-72. [49] Fuhr, U., Strobl, G. a Manaut, F. Quinolone antibacterial agents: relationship between structure and in vitro inhibition of the human cytochrome P450 isoform CYP1A2. Molecular pharmacology. 1993, 43: 191-199. [50] Zhang, L., Wei, M. a Zhao, C. Determination of the inhibitory potential of 6 fluoroquinolones

on CYP1A2 and CYP2C9 in

human liver microsomes.

Acta

Pharmacologica Sinica. 2008, 29: 1507-1514. [51] Carbó, M., Segura, J. a De la Torre, R. Effect of quinolones on caffeine disposition. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1989, 45: 234-240. [52] Carrillo, J. a Benitez, J. Clinically significant pharmacokinetic interactions between dietary caffeine and medications. Clinical pharmacokinetics. 2000, 39: 127-153. [53] Lampe, J.W., King, I.R. a Li, S. Brassica vegetables increase and apiaceous vegetables decrease cytochrome P450 1A2 activity in humans: changes in caffeine metabolite ratios in response to controlled vegetable diets. Carcinogenesis. 2000, 21: 1157-1162.

88

[54] Kall, M., Vang, O. a Clausen, J. Effects of dietary broccoli on human in vivo drug metabolizing enzymes: evaluation of caffeine, oestrone and chlorzoxazone metabolism. Carcinogenesis. 1996, 17: 793-799. [55] Thorsteinsson, S.B., Bergan, T. a Oddsdottir, S. Crystalluria and ciprofloxacin, influence of urinary pH and hydration. Chemotherapy. 1986, 32: 408-417. [56] Vlček, J. a Fialová, D. Klinická farmacie I. Praha : Grada, 2010, 368. [57] Dwyer, J., Foulkes, E. a Evans, M. Acid/alkaline ash diets: time for assessment and change. Journal of the American Dietetic Association. 1985, 85: 841-845. [58] všeobecná fakultní nemocnice v Praze . Konkrementy močových cest. [Online] [Citace: 12.

12

2013.]

Dostupné

z
mocovych-cest.pdf>. [59] Naruhashi, K., Tamai, I. a Inoue, N. Active intestinal secretion of new quinolone antimicrobials and the partial contribution of P-glycoprotein. Journal of pharmacy and pharmacology. 2001, 53: 699-709. [60] Dürr, D., Stieger, B. a Kullak-Ublick, G.A. St John's Wort induces intestinal Pglycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2000, 68: 598-604. [61] Zhou, S., Li, L.Y. a Chowbay, B. Herbal modulation of P-glycoprotein. Drug metabolism reviews. 2004, 36: 57-104. [62] Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 – interakce. Suchopár, J. Praha : autor neznámý, 2013. [63] Fialová, D. Vliv potravy na terapeutickou hodnotu léčiv ve vyšším věku. Česká geriatrická revue. 2013, 1: 20-26. [64] Greenberg, S., Reiser, I.R. a Chou, S-Y. Trimethoprim-sulfamethoxazole induces reversible hyperkalemia. Annals of internal medicine. 1993, 119: 291-295. [65]

Poretsky,

L.

a

Moses,

A.C.

Hypoglycemia

associated

with

trimethoprim/sulfamethoxazole therapy. Diabetes Care. 1984, 7: 508-509. [66] Boullata, J. Natural health product interactions with medication. Nutrition in clinical practice. 2005, 20: 33-51. [67] Heelon, M.W. a White, M. Disulfiram-Cotrimoxazole Reaction. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 1998, 18: 869-870. [68] Naggar, V.F. a Khalil, S.A. Effect of magnesium trisilicate on nitrofurantoin absorption. Clinical pharmacology and therapeutics. 1979, 25: 857-863.

89

[69] Paul, M.F., Harrington, C. a Bender, R.C. Effect of pH and of Urea on Nitrofurantoin Activity. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1967, 125: 941947. [70] Wynalda, M.A., Hutzler, J.M. a Koets, M.D. In vitro metabolism of clindamycin in human liver and intestinal microsomes. Drug metabolism and disposition. 2003, 31: 878-887. [71] Antal, E.J., Hendershot, P.E. a Batts, D.H. Linezolid, a novel oxazolidinone antibiotic: assessment of monoamine oxidase inhibition using pressor response to oral tyramine. The Journal of Clinical Pharmacology. 2001, 41: 552-562. [72] Nevoral, J. Probiotika a jejich praktické uţití. Postgraduální medicína. 29. 1 2009, 11: 14-23. [73] Mai, V. a Draganov, P. Recent advances and remaining gaps in our knowledge of associations between gut microbiota and human health. World Journal of Gastroenterology. 2009, 15: 81-85. [74] Trojan, S. a kolektiv, a. Lékařská fyziologie. Praha : Grada, 2003, 772. [75] Lata, J. a Juránková, J. Střevní mikroflóra, slizniční bariéra a probiotika. Praktické lékárenství. 2011, 7: 212-217. [76] Favier, Ch.F., Vaughan, E.E. a De Vos, W.M. Molecular Monitoring of Succession of Bacterial Communities in Human Neonates. Applied and Environmental Microbiology. 2002, 68: 219-226. [77] Van der Waaij, D., De Vries, J.M.B. a De Vries, J.E.C.L. Colonization resistance of the digestive tract and the spread of bacteria to the lymphatic organs in mice. The Journal of hygiene. 1972, 70: 335-342. [78] Guarner, F. a Malagelada, J.R. Gut flora in health and disease. The Lancet. 2003, 361: 512-519. [79] Bäckhed, F., Ding, H. a Wang, T. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004, 101: 15718-15723. [80] Ley, R.E., Bäckhed, F. a Turnbaugh, P. Obesity alters gut microbial ecology. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005, 102: 11070-11075. [81] Gilliland, S.E. Health and nutritional benefits from lactic acid bacteria. FEMS Microbiology Letters. 1990, 87: 175-188. [82] Higaki, S., Kitagawa, T. a Kagoura, M. Characterization of Peptostreptococcus species in skin infections. Journal of international medical research. 2000, 28: 143-147. 90

[83] Charteris, W.P., Kelly, P.M. a Morelli, L. Antibiotic susceptibility of potentially probiotic Bifidobacterium isolates from the human gastrointestinal tract. Letters in applied microbiology. 1998, 26: 333-337. [84] —. Antibiotic susceptibility of potentially probiotic Lactobacillus species. Journal of Food Protection. 1998, 61: 1636-1643. [85] Silbernagl, S. a Lang, F. Atlas patofyziologie. Praha : Grada, 2012, 416. [86] Schlundt, J. Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. Córdoba : Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria, 2001. [87] Rijkers, G.T., De VOs, W.M. a Brummer, R.J. Health benefits and health claims of probiotics: bridging science and marketing. British Journal of Nutrition. 2011, 106: 12911296. [88] Reid, G. OPINION PAPER: Quo vadis--EFSA? Beneficial microbes. 2011, 2: 177-181. [89] Hamilton-Miller, J.M.T., Gibson, G.R. a Bruck, W. Letter to the Editor Some insights into the derivation and early uses of the word ‘probiotic’. British Journal of Nutrition. 2003, 90: 845. [90] Gibson, G. a Roberfroid, M.B. Dietary modulation of the colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. Journal of Nutrition. 1995, 125: 1401-1412. [91] Gibson, G., Probert, H.M. a Van, L.J. Dietary modulation of the human colonic microbiota: updating the concept of prebiotics. Nutrition Research Reviews. 2004, 17: 259275. [92] Roberfroid, M. Prebiotics: the concept revisited. The Journal of nutrition. 2007, 137: 830S-837S. [93] Lee, K.Y. a Salminen, S. Handbook of probiotics and prebiotics. Hoboken : John Wiley and Sons, 2009, 596. [94] Zopf, D. a Roth, S. Oligosaccharide anti-infective agents. The Lancet. 1996, 347: 10171021. [95] Moro, G., Minoli, I. a Mosca, M. Dosage-related bifidogenic effects of galacto-and fructooligosaccharides in formula-fed term infants. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2002, 34: 291-295. [96] Solga, S.F. Probiotics can treat hepatic encephalopathy. Medical hypotheses. 2003, 61: 307-313.

91

[97] Malaguarnera, M., Gargante, M.P. a Malaguarnera, G. Bifidobacterium combined with fructo-oligosaccharide versus lactulose in the treatment of patients with hepatic encephalopathy. European journal of gastroenterology and hepatology. 2010, 22: 199-206. [98] Schrezenmeir, J. a de Vrese, M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics—approaching a definition. The American Journal of Clinical Nutrition. 2001, 73: 361s-364s. [99] Jirásek, R. a Kotlářová, L. PROBIOTIKA – PŘEHLED POUŢITÍ V KLINICKÉ PRAXI. Edukafarm. 2011, °1: 54. [100] Rada, V. Vyuţití probiotik, prebiotik a synbiotik. Medicína pro praxi. 2011, 8: 10-15. [101] Vyhláška č. 77/2003 Sb. ze dne 1.7. 2003, kterou se stanoví poţadavky pro mléko a mléčné výrobky, mraţené krémy a jedlé tuky a oleje. Sbírka zákonů. 2003, Příl.2, 32. [102] Lin, D.C. Probiotics as functional foods. Nutrition in clinical practice. 2003, 18: 497506. [103] Společnost pro probiotika a prebiotika. [Online] [Citace: 6. 1 2014.] Dostupné z . [104] Suchopár, J. a kol., a. Volně prodejné přípravky. Praha : Edukafarm, 2011, 478. [105] Databáze léků. Státní ústav pro kontrolu léčiv. [Online] [Citace: 1. 1 2014.] Dostupné z . [106] Fotiadis, C.I., Stoidis, C.N. a Spyropoulos, B.G. Role of probiotics, prebiotics and synbiotics in chemoprevention for colorectal cancer. World journal of gastroenterology. 2008, 14: 6453-6457. [107] Ooi, L.G. a Liong, M.T. cholesterol-lowering effects of probiotics and prebiotics: a review of in vivo and in vitro findings. International journal of molecular sciences. 2010, 11: 2499-2522. [108] Cani, P.D. a Neyrinck, A.M., Fava, F. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia. 2007, 50: 2374-2383. [109] Fricu, P. a Zavoral, M. The effect of non-pathogenic Escherichia coli in symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon. European journal of gastroenterology and hepatology. 2003, 15: 313-315. [110] Delzenne, N.M., Neyrinck, A. M. a Bäckhed, F. Targeting gut microbiota in obesity: effects of prebiotics and probiotics. Nature Reviews Endocrinology. 2011, 7: 639-646. [111] D'Souza, A.L., Rajkumar, C.R. a Cooke, J. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ. 2002, 324: 1361-1364.

92

[112] Hickson, M., D’Souza, A. a Muthu, N. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. Bmj. 2007, 335: 80-83. [113] Vanderhoof, J.A., Whitney, D.B. a Antonson, D.L. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. The Journal of pediatrics}. 1999, 135: 564-568. [114] Szajewska, H. a Mrukowitz, J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea. Alimentary pharmacology and therapeutics. 2005, 22: 365-372. [115] Bleichner, G., Blehaut, H. a Mentec, H. Saccharomyces boulardii prevents diarrhea in critically ill tube-fed patients. Intensive care medicine. 1997, 23. [116] Katz, J.A,. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile diarrhea. Journal of clinical gastroenterology. 2006, 40: 249-255. [117] Kocián, J. Lactobacilli in the treatment of dyspepsia due to dysmicrobia of various causes. Vnitřní lékařství. 1994, 40: 79. [118] Frič, P. Probiotika a prebiotika-renesance terapeutického principu. Postgraduální medicína. 2005, 7: 472-477. [119] Pochapin, M. The effect of probiotics on Clostridium difficile diarrhea. The American journal of gastroenterology. 2000, 95: S11-S13. [120] McFarland, L.V. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA. 1994, 271: 1913-1918. [121] Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. The American journal of gastroenterology. 2006, 101: 812-822. [122] Wagner, R.D., Dohnalek, M. a Hilty, M. Effects of probiotic bacteria on humoral immunity to Candida albicans in immunodeficient bg/bg-nu/nu and bg/bg-nu/+ mice. Revista Iberoamericana de Micologia. 2000, 17: 55-59. [123] Antonio, M.A., Rabe, L.K. a Hillier, S.R. Colonization of the rectum by Lactobacillus species and decreased risk of bacterial vaginosis. Journal of Infectious Diseases. 2005, 192: 394-398. [124] Morelli, L., Zonenenschain, D. a Del Piano, M. Utilization of the intestinal tract as a delivery system for urogenital probiotics. Journal of Clinical Gastroenterology. 2004, 6: S107-S110. 93

[125] Reid, G., Bruce, A.W. a Fraser, N. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2001, 30: 49-52. [126] Reid, G., Beuerman, D. a Heinemann, C. Probiotic Lactobacillus dose required to restore and maintain a normal vaginal flora. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2001, 32: 37-41. [127] Reid, G., Charbonneau, D. a Erb, J. Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2003, 35: 131-134. [128] Falagas, M.E., Betsi, G.I. a Athanasiou, S. Probiotics for the treatment of women with bacterial vaginosis. Clinical microbiology and infection. 2007, 13: 657-664. [129] Lee, A.J. a Maddix, D.S. Rhabdomyolysis secondary to a drug interaction between simvastatin and clarithromycin. The Annals of pharmacotherapy. 2001, 35: 26-31. [130] Lee, K.Y.. a Salminen, S. Handbook of probiotics and prebiotics. Hoboken : John Wiley and Sons, 2009, 596.

94

10 Seznam zkratek ATB

-

antibiotikum

EFSA

-

Evropský úřad pro bezpečnost potravin (European Food Safety

Authority GIT

-

gastrointestinální trakt

LF MU -

Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity

MRSA -

meticilin rezistentní Stafylococcus aureus

NÚ

neţádoucí účinky

SPC

-

souhrnný údaj o přípravku

Pgp

-

P –glykoprotein

WHO

-

Světová zdravotnická organizace (World Health Organization)

95

11 Seznam příloh 11. 1 Dotazník na téma antibiotika versus potraviny 11. 2 Edukační leták 11. 3 Tab

4:

Klinicky

významné

potravinové

interakce

s antibiotiky

96

11.1 DOTAZNÍK na téma ANTIBIOTIKA versus POTRAVINY a

Váţená paní, váţený pane, prosím Vás o vyplnění následujícího dotazníku, který je součástí šetření Ústavu preventivního lékařství Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně a zabývá se změnami ve stravovacím reţimu, skladbou jídelníčku a obtíţemi spojenými s příjmem stravy v průběhu antibiotické léčby. Veškeré údaje budou podkladem pro zpracování závěrečné práce s názvem Potravinové interakce v rámci antibiotické terapie. Dotazník je anonymní, jeho vyplnění Vám zabere asi 5 minut. Děkuji Vám za ochotu a Váš věnovaný čas! Mgr. Tereza Daňková koordinátor šetření Zvolte vţdy jednu moţnou odpověď, pokud není uvedeno jinak. 1. Pohlaví

o o

ţena muţ

2. Věk

o o o o o

18 – 30 let 31 – 40 let 41 – 50 let 51 – 60 let 61 let a více

3. Nejvyšší dosažené vzdělání

o o o

základní středoškolské vysokoškolské

4. Kdy jste užíval/a antibiotika?

o o o o o o

poslední měsíc poslední rok 1 – 5 let víc jak 5 let nikdy (dále zodpovězte pouze otázku 14, 15) nevím

5. Vyberte skupinu, do které spadá antimikrobní přípravek, který jste užíval/a

o

Ospen/V-penicilin/Penbene 97

o o o o o o o o o o

Amoksiklav/Augmentin/Duomox Zinnat/Xorimax/Duracef Klacid/Fromilid/Klaritromycin Azitromycin/Azitrox/Azibiot/Sumamed Doxybene/Deoxymykoin/Doxyhexal Ciplox/Ciprinol/Gyrablock/Nolicin/Ofloxin Biseptol/Sumetrolim/Cotrimoxazol Entizol nevzpomenu si Jiné:

6. Provázela vás během antibiotické léčby některá z uvedených obtíží?

(více moţných odpovědí) o nechutenství o nevolnost o změna vnímaní chuti (kovová pachuť) o sucho v ústech o zánět sliznice dutiny ústní či jazyka o problémy s polykáním o zvracení o pocit plného ţaludku o průjem o silný průjem s horečkami, který vedl k ukončení léčby o zácpa o nadýmání o ţádná o nevím o jiné: 7. Byl/a jste seznámen/a se správným užíváním přípravku?

(časový interval, ve vztahu s jídlem) o ano o ne o nevím 8. Váš přípravek se ve vztahu s jídlem měl užívat:

o o o o o o

nalačno s jídlem bezprostředně po jídle nezávisle na jídle nevím Jiné:

98

9. Dával/a jste v průběhu antibiotické léčby svévolně přednost některé potravině?

(pokud ne, otázku vynechejte)

o

jaké:

10. Odmítal/a jste svévolně některé potraviny, které se ve Vašem jídelníčku běžně

objevují? (pokud ne, otázku vynechejte)

o

jaké:

11. Dozvěděl/a jste se o některých potravinách/nápojích nevhodných pro

konzumaci v průběhu Vaší antibiotické léčby? o ano, u lékaře o ano, v lékárně o ano, z příbalového letáku o ne o nevím 12. Byl/a jste upozorněn/a na některé z uvedených potravin?

(více možných odpovědí) o mléko, mléčné výrobky o kyselé potraviny, nápoje a citrusové plody o alkohol o bylinné čaje (s obsahem třezalky tečkované) o grapefruit o červené víno o ne 13. Řídil/a jste se doporučeními tohoto typu?

o o o

ano ne nevím

14. Víte, co je to probiotikum?

o o

ano ne

15. Jaký význam má podle Vás jejich užívání ve vztahu s antibiotickou léčbou?

(zda nevíte, otázku vynechejte)

99

16. Bylo Vám doporučeno užívání probiotika v souvislosti s antibiotickou léčbou?

o o o o o

ano, uţíval/a jsem v průběhu léčby ano, s uţíváním jsem začal/a po skončení léčby ano, ale neuţíval/a jsem ho ne nevím

17. Kdy jste probiotikum užíval/a?

(pouze pro respondenty, co v předchozí otázce zvolili první moţnost) o ve stejný čas jako antibiotický přípravek o s 2 hodinovým odstupem od antibiotika o s 4 hodinovým odstupem od antibiotika o jak jsem si vzpomněl/a o nevím

o

18. Myslíte, že užívání probiotika (by) mělo nějaký význam?

o o o

ano ne nevím

19. Jaký efekt na Vás mělo užívání probiotika?

(více moţných odpovědí)

o o o o

zmírnění/vymizení zaţívacích obtíţí (průjem, nadýmání, zácpa) eliminace zánětů dutiny ústní, jazyka prevence propuknutí kvasinkové infekce (vagína) nemohu posoudit

Zda Vás výsledky mého průzkumu zajímají, napište svoji emailovou adresu a jeho zpracování Vám ráda poskytnu.

100

11.2 Edukační leták Jak správně užívat antibiotika a na jaké potraviny/nápoje si dát v průběhu léčby pozor?  Dbát pokynů správného užívání antibiotika od vašeho lékaře/lékárníka či z příbalovém letáku přípravku!  Dodržovat interval užívání antibiotika (nastavený lékařem) mezi jednotlivými dávkami  Nikdy léčbu antibiotiky nepřerušovat/předčasně ukončovat - i po vymizení příznaků nemoci nebo zlepšení vašeho stavu (hrozí návrat infekce a snížení účinnosti antibiotika)  Ve prospěch účinnosti antibiotika respektovat doporučení o jeho užívání ve vztahu s jídlem (nalačno, po jídle, s jídlem)

Potraviny, na které si dát pozor - u přípravků:  mléko a mléčné výrobky  Doxybene/Doxyhexal/Deoxymykoin/Ciplox/Ciprinol/Gyrablock/Nolicin/Ofloxin → současná konzumace výrazně sníží účinnost terapie → dodržovat od sebe 2-3 hodinový odstup!!!

 kyselé potraviny a nápoje  Biseptol/Cotrimoxazol/Sumetrolim 101

→ konzumace většího množství může zvýšit výskyt nežádoucích účinků  alkohol – všeobecně není vhodná jeho konzumace v průběhu léčby (zátěž pro organismus, snížení účinnosti a zvýšení něžádoucích účinků)  Entizol → v průběhu

terapie

je

doporučeno

absolutní

vyloučení

konzumace alkoholu → nebezpečí závažných nežádoucích účinků  Doxybene/Doxyhexal/Deoxymykoin → nedoporučuje se v průbehu léčby konzumovat alkohol → snížení účinosti terapie

 třezalka tečkovaná (čaj, doplňky stravy)  Klacid/Azitrox/Sumamed/Ciplox/Ciprinol → v průběhu léčby vyloučit konzumaci čajů a doplňků stravy s jejím obsahem → snížení účinnosti terapie

Jaký význam má užívání probiotika v souvislosti s antibiotickou léčbou?  užívání

probiotika

v průběhu

antibiotické

léčby

chrání

přirozenou bakteriální mikroflóru našeho těla a tím zabraňuje propuknutí zažívacích obtíží (průjem, nevolnost), kvasinkových infekcí (dutiny ústní, jazyka, vagíny)  užívání po skončení léčby napomáhá urychlovat regeneraci mikroflóry střeva (ústup zažívacích obtíží)  preventivní nasazení probiotika je vhodné u tzv. širokospektrých antibiotik (např. Augmentin/Ospen/ Zinnat/Doxybene), která mohou výrazněji narušovat přirozenou mikroflóru našeho těla probiotikum je vhodné užívat 2-4 hodiny od antibiotika

102

11.3. Tab. 4: Klinicky významné potravinové interakce s antibiotiky antibiotikum (skupina antibiotik) makrolidy

potravina či nápoj

charakter potravinové interakce

mechanismus interakce

důsledek

předmět dispenzace

chinolony [2; 4; 5; 22]

tetracykliny [4; 39]

třezalka tečkovaná [2; 5; 22]

mléko, mléčné výrobky + jiné potraviny či přípravky s obsahem dvoja troj-mocných kationtů

třezalkou vyvolaná indukce CYP3A4

vznik nevstřebatelných komplexů

zrychlení metabolizace makrolidu → zkrácení eliminačního poločasu

metronidazol [4]

kotrimoxazol [4; 5; 56]

linezolid [4]

alkohol

mléko, mléčné výrobky + jiné potraviny či přípravky s obsahem dvoja troj-mocných kationtů

třezalka tečkovaná

kofeinové nápoje (káva, čaj, maté atd.)

alkohol

alkohol

snížení vstřebatelnosti

vznik nevstřebatelných komplexů

třezalkou vyvolaná indukce CYP3A4

chinolonem vyvolaná inhibice CYP1A2

disulfiramová reakce

Riziko disulfiramové reakce

zvýšení rizika krystalurie

linezolid jako reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy

navázání dvoja troj-mocných kationtů na molekulu tetracyklinu

snížení absorpce tetracyklinů z GIT

zpomalení zrychlení navázání dvojmetabolismu a troj-mocných metabolizace metylxantichinolonu → kationtů nů →nárůst zkrácení sérových na molekulu eliminačního hladin chinolonu poločasu kofeinu

inhibice enzymu aldehyddehydrogenázy →kumulace acetaldehydu

inhibice enzymu aldehyddehydrogenázy →kumulace acetaldehydu

snížení pH moče

riziko hypertenze způsobené presorickým účinkem monoaminů

možné snížení terapeutických hladin makrolidu

snížení biologické dostupnosti tetracyklinu

snížení biologické dostupnosti tetracyklinu

snížení biologické dostupnosti chinolonu

možné snížení terapeutický ch hladin chinolonu

zesílený kofeinového efekt

precipitace moči

zvýšení tlaku až hypertenzní krize

vyloučit čaje a ostatní přípravky s obsahem třezalky tečkované

dodržovat 2 - 3 hodinový odstup od konzumace potravin a přípravků s obsahem dvoja troj-mocných kationtů

vyloučit konzuma-ci alkoholickýc h nápojů

dodržovat 2 - 3 hodinový odstup od konzumace potravin a přípravků s obsahem dvoj- a trojmocných kationtů

vyloučit čaje a ostatní přípravky s obsahem třezalky tečkované

upozornit na riziko při opakované konzumaci kofeinových nápojů

nauza, bolest hlavy, nauza, bolest hlavy, zvracení, tachykardie až zvracení, tachykardie až oběhový kolaps oběhový kolaps

striktní abstinence alkoholu v průběhu léčby a min. 1 den po ukončení léčby

striktní abstinence alkoholu v průběhu léčby a min. 1 den po ukončení léčby

kyselé potraviny a nápoje

potraviny a nápoje s vysokým obsahem tyraminu

zamezit konzumaci maximální konzumace kyselých potravin a tyraminu do 100 mg/ nápojů v průběhu den léčby

103