Přístrojová podpora akutně selhávajích jater: současnost a budoucnost Eva Kieslichová KARIP, Transplantcentrum
Náhrada funkce jater • Klíčová úloha v intermediárním a energetickém metabolismu • Metabolismus sacharidů, lipidů • Syntéza proteinů, hemokoagulační rovnováha • Tvorba a vylučování žluče • Biotransformace xenobiotik a látek endogenního původu • Imunitní funkce • Zásoby mědi a železa, vitaminy rozpustné v tucích
Syntetická funkce albumin, koagulační faktory
Detoxikační funkce • toxiny rozpustné ve vodě amoniak • toxiny vázané na bílkoviny/albumin bilirubin, žlučové kyseliny hydrofóbní amino a mastné kyseliny
akutní selhání jater chronické onemocnění jater regenerace
acute-on-chronic liver failure ikterus jaterní encefalopatie koagulopatie hyperdynamická cirkulace hepatorenální syndrom sklon k infekci MODS
end-stage liver disease
Chronické onemocnění jater: prognóza • Model for End-stage Liver Disease skóre (MELD): 0,957 × loge (s-kreatinin mg/dl) + 0,378 × loge (s-bilirubin mg/dl)+ 1,120 × loge (INR) + 0,643 transplantace jater: MELD > 15 • Child - Pugh scóre (C-P skóre): prognóza pacientů s chronickým jaterním onemocněním bilirubin, albumin, INR, ascites, jaterní encefalopatie body
Child-Pugh
přežití 1 rok
přežití 2 roky
5-6
A
100%
85%
7-9
B
81%
57%
10-15
C
45%
35%
Acute On Chronic Liver Failure
Hepatol Int 2009, 3:269–282
Acute On Chronic Liver Failure • Hospitalizační mortalita AOCLF vs chronické onemocnění jater: F.Nevens: A prospective cohort study investigating the natural history of AOC LF. J Hepatol 2010, 52: S77
AOCLF (70): mortalita 46% CHD (180): mortalita 10%
• Prognóza pacientů s AOCLF: Although more than 70% were evaluated for LT, only 18% could be successfully transplanted. Infectious complications were the main reasons for a refusal of LT and/or death on the waiting list. The postoperative outcome, however, was excellent with a 5- year survival rate of 85%. I. Graziadei: Liver transplantation for patients with AOC LF: an intention to treat analysis. J Hepatol, 2010, 52: S192
Transplantace jater (Orthotopic Liver Transplantation) • • • •
Evropa: 11% indikací, United Network Organ Sharing Registr: 7% 1-roční přežívání: 80%, 5 a 10-leté: 76% a 69%, štěpu: 65% a 59% všichni pacienti s ALF = potenciální kandidáti OLT indikační kritéria k OLT pro ALF: úmrtí bez OLT, přežití bez OLT Kingś College, Clichy, MELD, laktát, velikost jater KI OLT: refrakterní nitrolební hypertenze refrakterní sepse těžká extrahepatální komorbidita (malignity) ± psychiatrické a sociální faktory W. Bernal et al. J Hepatol 2009, 50: 306-13 G. Chan et al. Liver Transpl 2009, 15: 1696-1702
King´s College kriteria přežití < 20% při konzervativní terapii Intoxikace paracetamolem arteriální pH <7.30 po tekutinové resuscitaci
nebo: protrombinový čas >100 s (INR > 6.5), Skr > 300 μmol/l encefalopatie 3. a 4. stupně
Ostatní příčiny ASJ protrombinový čas >100 s (INR > 6.5) nebo: non-A, non-B hepatitida, drug-induced nebo nejasná etiologie interval ikterus encefalopatie > 7 dní věk < 10 nebo > 40 let protrombinový čas > 50 s (> 3,5 INR) Sbili > 300 μmol/l
O ´Grady, Gastroenterology 1989
akutní selhání jater chronické onemocnění jater regenerace
acute-on-chronic liver failure ikterus jaterní encefalopatie koagulopatie hyperdynamická cirkulace hepatorenální syndrom sklon k infekci MODS
end-stage liver disease
ELIMINAČNÍ METODY
plazmaferéza
hemoperfuze
dialýza
peritoneání dialýza
hemofiltrace
RRT
imunoadsorpce
hemodiafiltrace
hemodialýza
eliminační metoda při selhání jater → odstranění na bílkoviny vázaných substancí bilirubin, žlučové kyseliny, metabolity aromatických AMK, fenoly, MK se středně dlouhým řetězcem a cytokiny ideální cílová látka pro extrakorporální podporu jater = albumin = přednostní nosič toxinu
MARS + FPSA
kontinuální metody
CVVH
CVVHD
CVVHDF
CAVH/CAVHD
Přístrojová podpora akutně selhávajících jater • Racionální základ pro vývoj jaterní podpory: toxinová hypotéza, hypotéza kritické masy • Podpora funkce jater do spontánní regenerace bez nutnosti transplantace • Bridging k transplantaci • Podpora funkce jater při dysfunkci štěpu po transplantaci jater
• Artificiální systémy • Liver Dialysis • Molecular Adsorbent Recirculating Systém (MARS) • Prometheus
• Bioartificiální systémy • • • •
HepatAssist Extracorporeal Liver Assist Device (ELAD) Bioartificial Liver Support Systém (BLSS) Academic Medical Center – Bioartificial Liver (AMC-BAL)
Carpentier B. Gut 2009
Molecular Adsorbent Recirculating System • Stange a Mitzner 1993, užití u člověka 1996 • princip dialýzy, filtrace a adsorpce • nevyžaduje separaci plazmy ani přímou perfuzi plazmy přes sorbent • MARS Flux dialyzátor, tloušťka membrány 100 nm, velikost pórů 50 kDa, plocha 2,1 m2
• toxiny jsou po kontaktu s membránou uvolňovány podle koncentračního gradientu a přeneseny na druhou stranu membrány, kde jsou odstraněny z membrány dialýzou proti albuminem bohatému dialyzátu
Molecular Adsorbent Recirculating System • princip albuminové dialýzy, vychytávání látek vázaných na albumin v adsorbérech, není separace plazmy • 3 tekutinové kompartmenty: krevní okruh, okruh s lidským sérovým albuminem s adsorbéry, dialyzační/hemofiltrační okruh
• hlavní mechanismus odstraňování toxinů: adsorpce látek vázaných na albumin na membráně v kombinaci s hemodialýzou nebo hemofiltrací (látky rozpuštěné ve vodě)
MARS
• • • • •
urea, kreat, amoniak, bili, žlučové kyseliny zlepšení encefalopatie, ústup pruritu stabilizace hemodynamických parametrů snížení hladiny prozánětlivých cytokinů TNF-a, IL-10, a IL-6 trombocytopenie
Sen S, et al. Pathophysiological effects of albumin dialysis in acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled study. Liver Transpl 2004;10:1109–1119 Ambrosino G, et al. Cytokines and liver failure: modification of TNF-a and IL–6 in patients with acute on chronic liver decompensation treated with molecular adsorbent recycling system (MARS). Acta Biomed 2003;74(Suppl 2):7–9
SPAD (single pass albumin dialysis) • podobný systém jako MARS X krev pacienta je dialyzována proti mnohem více ředěnému roztoku albuminu • na albumin bohatý dialyzát není recyklován • obdobně jako u MARS lze přidat také CVVHDF • vzhledem k absenci recirkulace a recyklace roztoku jednodušší • účinnost detoxikace?
Sauer IM, et al. In vitro comparison of the molecular adsorbent recirculation system (MARS) and single-pass albumin dialysis (SPAD). Hepatology,2004,39:1408-14
Frakcionovaná Plazmatická Separace a Adsorpce Dialyzační modul AlbuFlow filtr s polysulfonovou membránou propustnost molekul do 250kDa
Prometh I neutrální pryskyřičný adsorbér žlučové kyseliny aromatické aminokyseliny fenolické substance toxiny
Prometh II iontový výměník (styren divinylbenzen kopolymer s prostorovou sítí 100 µm ) nekonjugovaný bilirubin
FPSA - Prometheus • • • •
• • • • •
zlepšení encefalopatie ústup pruritu Sbili, amoniaku, Skr, Surea zánětlivých cytokinů, markerů zánětu (CRP,PCT) bez vlivu na hemodynamiku bez trombocytopenie ČR 2005 KARIP TC IKEM: 20 terapií/rok prodloužení terapeutického okna
Počet dnů na waiting listu 26 24 22 20 18 16
** p < 0,01
14 12 10 8 6 4 2
Median 25%-75% Non-Outlier Range Outliers Extremes
0 -2
Kontrola
Studie
Kontrola: ASJ, standardní terapie (n=31): prům doba na WL 2,5 dne Studie: ASJ, standardní terapie + FPSA (n=11): prům doba na WL 7,5 dne
Eight patients with acute-on-chronic liver failure were treated alternately with MARS and Prometheus •Thirty-two treatments at identical blood and dialysate flow rates were evaluated •Clearance (a measure for cleaning efficiency) and reduction ratio (a measure of delivered treatment dose) were compared for bilirubin subfractions, ammonia and urea
MARS vs Prometheus biochemická účinnost (clearance)
amoniak urea
calculated from paired arterial and venous samples and from effective blood flow t bili
unc bili
• • • • con bili
amoniak celkový bili nekonjugovaný bili konjugovaný bili
Prometheus has significantly higher clearance than MARS for all investigated parameters Krisper et al, J Hepatol 2005, 43(3): 451-457
Vliv přístrojové podpory na přežití Kontroverze: malé studie, nekontrolované, bez randomizace rozdíly: indikace, endpoint, protokoly • příznivý vliv MARS na přežití AOCLF - malá studie Heeman U, et al. Albumin dialysis in cirrhosis with superimposed acute liver injury: a prospecktive, controlled study. Hepatology 2002, 36: 949-958
• vliv Prometheus na přežití: AOCLF (n=14), ALF (n=9) retrospektivní analýza (2006-2009), celkové přežití 26 %, přežití ALF vs AOCLF: 44 % vs 22 %, p=0,022 Oppert M, Rademacher S, et al. Extracorporeal liver support therapy with Prometheus in patients with liver failure in the intensive care unit. Ther Apher Dial 2009, 13: 426-30
• systematic rewiew, explorativní analýza: redukce mortality AOCLF, artif + bioartif systémy bez efektu na mortalitu ALF 12 studií randomizovaných, 8 studií nerandomizovaných, artif, bioartif Kjaergard LL, et al. Artificial and bioartificial support systems for acute and acute on chronic liver failure. A systematic rewiew. JAMA 2003, 289: 217-222
meta-analýza MARS: bez signifikantního snížení mortality (4 randomizované + 2 vybrané nerandomizované)
Khuroo MS, et al. Molecular adsorbent recirculating system for acute and acute-onchronic liver failure: a meta-analysis. Liver Transpl 2004;10:1099–1106
explorativní analýza: snížení mortality AOCLF vs SMT (14 studií, 588 pts, ELS vs SMT, ALF, AOCLF, Cochranova databáze, metodologická kvalita?) In subgroup analyses, artificial support systems appeared to reduce mortality by 33% in acute on-chronic liver failure, but not in acute liver failure. Liu JP, et al. Artificial and bioartificial support systems for liver failure. Cochrane Library 2009, Issue 1
meta-analýza: zlepšení přežití ALF (p = 0,05, RR 0,7), signifikantní benefit pro pacienty AOCLF neprokázán (p=0,37, RR 0,87) (ALF 198 pts, AOCLF 157pts, 74 klinických studií, 5 case-control studií, 52 kohortních studií, Cochranova databáze 1995 - 2010), randomizované kontrolované studie ELS vs SMT, Liver Dialysis, MARS, Prometheus, ELAD, HepatAssist Stutchfield BM et al. Systematic review and meta-analysis of survival folloving extracorporeal liver support. Br J Surg 2011, 5:623-631
Randomized controlled multicenter trial evaluating the efficacy and safety of albumin dialysis with MARS® in patients with fulminant and subfulminant hepatic failure. FULMAR study studie prospektivní, kontrolovaná, randomizovaná, Aug 2004 – Dec 2007 Francie, 16 center, 102 pts ALF, King´s College criteria, Clichy, SMT 49, MARS 53 MARS+SMT vs SMT, 6 měsíční přežívání nezávisle na OLT
Conclusion: trend to better 6-month survival in MARS group (ns)
Saliba F et al, Hepatol 2008,48:LB1
EXTRACORPOREAL LIVER SUPPORT WITH THE MOLECULAR ADSORBENT RECIRCULATING SYSTEM (MARS) IN PATIENTS WITH ACUTE-ON-CHRONIC LIVER FAILURE (AOCLF). THE RELIEF TRIAL R. Bañares, F. Nevens, F.S. Larsen, R. Jalan, A. Albillos, M. Dollinger
Relief Study Group • multicentrická, randomizovaná studie • 189 pacientů AOCLF, MELD 28 • MARS (n=95) až 10 kúr, 6-8 hodin, standard therapy (ST) (n=94) • endpoint 28-enní přežití
MARS: • • •
větší poklesSkr, Sbili, zlepšení encefalopatie 28-denní mortalita MARS vs SMT: 40,8% vs 40,0% signifikantní vliv na přežívání nebyl prokázán (OR:0,77,95% CI: 0,37-1,59) J Hepatol, Supplement 1, 2010, 52: S459
EXTRACORPOREAL LIVER SUPPORT BY FRACTIONATED PLASMA SEPARATION AND ADSORPTION (PROMETHEUS®) IN PATIENTS WITH ACUTE-ON-CHRONIC LIVER FAILURE (HELIOS STUDY): A PROSPECTIVE RANDOMIZED CONTROLLED MULTICENTER STUDY K. Rifai, A. Kribben, G. Gerken, S. Haag, S. Herget-Rosenthal, et al. for the HELIOS Study Group
• • • •
multicentrická, randomizovaná studie, 145 pts AOCLF, průměr MELD 27 FPSA (n=77) 8 - 11 kúr, min 4 hodiny, n = 145 pts versus standardní terapie (SMT) (n=68) endpoint: 28/90 days survival irrespective of liver transplantation
FPSA: • 28 denní přežití FPSA vs SMT: 66% vs 63% • 90 denní přežití FPSA vs SMT: 47% vs 38% • OLT během studie: FPSA 15 pts, ST 13 pts
J Hepatol,Supplement 1, 2010, 52: S3
HELIOS study subgroup analysis: podskupina HRS I (n=45)
(p=0,04) 90 dní p<0.05
HELIOS study subgroup analysis: podskupina MELD > 30 (n=48)
(p=0,02)
90 dní p<0.05
Hybridní systémy - Bioartificial liver • kombinace biologických tkání s využitím nebiologických materiálů • experimenty na zvířeti, klinické studie, terapeuticky na člověku • systémy obsahující živé jaterní buňky bioreaktory: hepatocyty imobilizované v systému dutých vláken
• normální lidské hepatocyty • linie hepatoblastomu C3A • zvířecí hepatocyty (prasečí)
Hepat Assist (Circe Biomedical, Lexington) systém s plazmaseparací, perfuzí přes aktivní uhlí s modulem s kryoprezervovanými prasečími buňkami
MELS (Modular Extracorporeal Liver Support, Hybrid Organ GmbH, Berlín) bioreaktor, dialýza a modul albuminové dialýzy bioreaktor AMC (Amsterdam Medical Center, Nizozemsko) využívá plazmatickou separaci a průchod plazmy bioreaktorem s prasečími hepatocyty
ELAD (Extracorporeal Liver Assist Device, VitaGen, La Jolla) používá linii C3A lidského hepatoblastomu
bb v extrakapilárním prostoru, od plazmy odděleny kapilární membránou plazma před vstupem do bioreaktoru prochází kolonou s aktivním uhlím a membránovým oxygenátorem.
Bioartificial liver Otázky: • • • • • • •
zdroj hepatocytů bb čerstvé/kryoprezervované dávka metabolicky aktivních bb načasování a trvání terapie udržení viability bb testování funkčnosti přenos zoonóz, nádorů
Hodnocení studií: různorodost použitých systémů sledování různých kritérií odlišné časové intervaly
O.Liver Performer, Rand, Itálie Ryska M, Kieslichová E et al. Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2006,5:201-206
Možné indikace přístrojové podpory • • • • • • • •
Akutní selhání jater Acute-on-chronic liver failure Bridging k OLT Dysfunkce/nonfunkce štěpu po OLT Hepatorenální syndrom Intoxikace na bílkoviny vázanými latkami Refrakterní cholestatický pruritus Jaterní encefalopatie
ALF a AOCLF v Evropě • The European Acute Liver Failure Practice Questionnaire Julia Wendon, Wiliam Bernal (London, UK)
• CLIF Acute-oN-ChrONic LIver Failure in Cirrhosis (CANONIC) Core Study Richard Moreau (Clichy, France), Pere Ginès (Barcelona, Spain), François Durand (Clichy, France), Rajiv Jalan (London, United Kingdom), Marco Pavesi (Barcelona, Spain) and Vicente Arroyo (Barcelona, Spain)
multicentrická, observační, prospektivní 1200 konsekutivních pacientů v 32 centrech Cíl: lépe definovat etiologii acute-on-chronic selhání jater a zhodnotit jeho prevalenci, vyvolávající mechanizmy, rizikové faktory vývoje, krátkodobé a střednědobé přežití a rizikové faktory mortality
Závěr • artificiální podpora funkce jater je bezpečná a biochemicky účinná metoda pro pacienty s ASJ a AOLF • studie RELIEF a HELIOS: účinná clearance urey, kreatininu, amoniaku a bilirubinu, příznivé ovlivnění encefalopatie u pacientů s AOCLF, efekt na celkové přežití pacientů prokázán nebyl • hodnocení podskupin ve studii HELIOS: benefit terapie FPSA pro přežívání pacientů s MELD>30 a pacientů s HRS I. typu • pacienti s ALF: málo studií, efektivní náhrada detoxikační funkce jater • kauzální léčba pro pacienty s ALF je transplantace jater → terapie přístrojovou podporou v návaznosti na transplantační centrum • ekonomicky náročná léčba
Přístrojová podpora akutně selhávajících jater: otázky • indikace, načasování terapie? • frekvence a optimální délka trvání kúry? • vliv na přežití? • role podpůrných metod v zařazování pacientů na čekací listinu k OLT? • směřování vývoje bioartificiálních systémů, klinické využití?
→ potřeba randomizovaných kontrolovaných studií s náležitě velkým souborem
